Новые функционализованные аминогидроксипиперидины, синтез и стереохимия тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Веселов, Иван Сергеевич
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Москва
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2006
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
МОСКОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ имени М.В.ЛОМОНОСОВА
ХИМИЧЕСКИЙ ФАКУЛЬТЕТ
Веселов Иван Сергеевич
НОВЫЕ ФУНКЦИОНАЛИЗОВАННЫЕ АМИНОГИДРОКСИПИПЕРИДИНЫ. СИНТЕЗ И СТЕРЕОХИМИЯ
02.00.03 - органическая химия
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
На правах рукописи
Москва - 2006
Работа выполнена на кафедре органической химии Химического факультета Московского государственного университета им. М.В.Ломоносова
Научный руководитель: Официальные оппоненты:
Ведущая организация:
доктор химических наук, профессор Гришина Г.В.
доктор химических наук, профессор Бауков Ю.И.
(Российский государственный медицинский университет)
доктор химических наук, профессор Брегадзе В.И.
(ИНЭОС им. А.Н. Несмеянова РАН)
ГУ НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАМН
Защита диссертации состоится 20 октября 2006 года в 12 час. 00 мин. на заседании Диссертационного совета Д 501.001.97 по химическим наукам при Московском государственном университете им. М.В. Ломоносова по адресу: 119992, Москва, Ленинские Горы, д.1, стр.3, Химический факультет МГУ, аудитория 446.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Химического факультета МГУ им. М.ВЛомоносова.
Автореферат разослан «20» сентября 2006 года.
Ученый секретарь л
Диссертационного совета, в
кандидат химических наук А ■>- Ю.С.Кардашева
лооеа-
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. В последние годы чрезвычайно возрос интерес к гидроксилированным и азагидроксилнрованным производпым пиперидина, которые являются биомиметиками пиперидиновых алкалоидов: каштаноспермина (I), дезокенноджеримицияа (П), фагомина (Ш) псевдодистоминов А-Р (1У-1Х). Соединения этого класса алкалоидов являются сильными ингибиторами ряда глюкозидаз и родственных энзимов, проявляют антираковую и антивирусную активность, в частности, анти-ВИЧ активность.
он он
но,., А. ,.,он А. ,„он
Ч Д^ОП
но,,
КЛШТАНОСПЕРМИН (I)
он
Л:11-П', Ц.»ИС(1У) 11: и = И', Йлрапс (V)
К
1-ДЕ30КСИ110ДЖЕР11М1ЩНН (11) ОН
ХГ
СзП-Н'рЛ)
ФЛГОМШ1 (III) ОН
В:!)-!)', З-трахс < VII)
Р:К,-1У(1Х) к1"
НСЕВДОДНСТОМННЫ А-И н>"
Например, галак/ио-2-дезокси-2-аминоизофагомин (X) селективно ингибируст |3-Зидазу. Азааналог 1-дезоксиноджеримицина XI селективно шгибирует Р-1М-шпокомшшдазу.
н,|ч,
глюкоЗидазу. ацеталглюкомшшдазу
Синтетический препарат цисаприд (XII), включающий З-гидрокси-4-аминный фрагмент, является бпокатором серотониновых 5-НТ рецепторов и применяется для стимуляции перистальтики кишечника, при этом не обладает побочным антагонистическим действием на Ог дофаминовые рецепторы.
Замещенные транс-З-амино-4-гидроксипиперидины XIV и транс-4-амино-З-гидроксипиперидины XV являются биомиметиками весамикола (XIII) - блокатора пресинаптических холинергическнх функций.
(СН,),0-1).Г-Г1| ЦИСАПРИД (XII)
6""
он
О"
<Г
МП'П"
N«'11"
(У"
ВЕСАМИКОЛ (ХШ)
■О1
XIV
Несмотря на столь огромный потенциал 3- и 4-аминогидроксипроизводных пиперидина, в настоящее время известно лишь несколько коротких и эффективных путей синтеза данных классов соединений. В основном для синтеза полигидроксилированных аминопиперидинов используют природные сахара, что приводит к синтезу только одного стерсоизомера и делает синтетическую схему чрезвычайно трудоемкой и многостадийной. Для получения транс-3,4-аминогидроксипиперидинов - аналогов весамикола, используют 1-ацил- или 1-карбамоил-3,4-эпоксипиперидины, нуклеофильное раскрытие которых, как правило, неселективно и всегда приводит к смеси региоизомеров.
РОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ БИБЛИОТЕКА С.-Петербург
ОЭ 20(как.^А
Поэтому развитие направленных стереоселективных путей синтеза 3- и 4-аминогидроксипроизводных пиперидина является актуальным.
Цель работы. Главной целью настоящей работы являлся регио- и стереоселективный синтез транс-4-амино-З-гидрокси- и (Зг,41,5с)-4-амино-3,5-дигидрокси11Шшридинов [или по номенклатуре ИЮПАК (3R,4r,5S)] аминолизом 1-алкил-3,4-эпоксипиперидинов. В связи с этим принципиальной задачей являлась разработка эффективного пути получения малоизученного класса 1-алкил-3,4-эпоксипипсридинов и 1-алкил-3-гидрокси-4,5-эпоксипиперидинов и исследование их потенциала в синтезе целевых аминогидроксипиперидинов. Использование развитых подходов для синтеза хиральных нерацемических транс-4-амино-З-гидроксипиперидинов требуемой стереохимии.
Научная новнзна. Впервые разработан высоко регио- и стереоселективный синтез транс-4-амино-З-гидрокси- и (Зг,4(,5с)-4-амино-3,5-дигидроксипиперидшюв раскрытием оксираиового цикла 1-бензил-3,4-эпоксипиперидинов под действием широкого ряда аминов в присутствии перхлората лития.
Впервые исследована стереохимия раскрытия оксираиового цикла 1-бензил-3,4-эпоксипиперидинов N, С и S-нуклеофилами в присутствии таких кислот Льюиса как перхлорат лития, трифлат итгербия (III) и тетраизопропилат титана. Установлено, что в присутствии перхлората лития и тетраизопронилата титана раскрытие 1-бсизил-3,4-эпоксипиперидинов и 1-бензил-5-гидрокси-3,4-эпоксипиперидинов N, С и S-нуклеофилами протекает высоко регио- и стсреоселективно и приводит к транс-4-амино-З-гидрокси- и (Зг,41,5с)-4-амино-3,5-дигидроксипиперидинам, В рамках этого исследования проведен расчет геометрии предполагаемого комплекса иона лития с 1-бснзил-3,4-эпоксипиперидином. На основании расчетных и экспериментальных данных сделан вывод, что причиной высокой региоселектишюсти процесса является одновременная координация иона лития по атому азата и кислорода 1-бензил-3,4-эпоксишшеридинов.
Получена большая серия новых транс-4-амино-З-гидрокси- и (3r,4t,5c)-4-aMHHO-3,5-дигидроксипиперидинов, являющихся потенциально биологически активными веществами.
Методом спектроскопии ЯМР проведен конформационный анализ 1-бензил-3,4-эноксипиперидинов, 1-бензил-3-гидрокси-4,5-эпоксипиперидинов и целевых транс-4-амино-3-гидрокси- и (Зг,41,5с)-4-амино-3,5-дигидроксипиперидинов Найдены спектральные критерии, позволяющие сделать вывод о пространственной ориентации заместителей в пиперидиновом цикле 1-бензил-3,4-эпоксипиперидинов и 1-бензил-3-гидрокси-4,5-эпоксипиперидинов.
Впервые найдены условия получения и выделения ранее крайне мало изученных и труднодоступных субстратов - 1-бензил-3.4-эпоксипиперидинов окислением 1-бетпил-1,2,3,6-тетрагидропиридинов.
Впервые выполнено кинетическое разделение рацемического 1-бензил-3,4-эпокешшперидииа под действием хиральных амидов лития, приводящее к хиральным нерацемическим (311,48)-1-бензил-3,4-эпоксипиперидину и (3 R)-1 -бензил-1,2,3,6-тстрагидропиридину. Найдены условия, в которых (311,48)-1-бензил-3,4-эпоксипиперидин был получен в оптически чистом виде.
Из (3R,4S)-1 -бензил-3,4-эпоксипиперидина впервые осуществлен синтез (3R,4R)-1-бепзил-4-амино-З-гидроксипиперидинов в оптически чистой форме.
Практическая значимость. Транс-З-гидрокси-4-аминопиперидины и (3r,4t,5c)-4-амино-3,5-дигидроксипиперидины, которые являются биомиметиками пиперидиновых алкалоидов, могут найти применение в качестве пролекарств, а так же в тонком органическом синтезе.
Химический потенциал стабильных 1-бензил-3,4-эпоксипиперидинов и 1-бензил-З-гидрокси-4,5-эпоксипиперидинов может быть использован в различных областях тонкого органического синтеза.
Закономерности, обнаруженные между величинами КССВ протонов пиперидинового цикла и строением 1-бензил-3,4-эпоксипиперидинов и 1-бензил-3-гидроксп-4,5-эпоксипиперидинов, могут служить простым и эффективным критерием при установлении структуры новых соединений рассматриваемых классов.
Кинетическое разделение 1-бепзил-3,4-эпоксипиперидина является первым удобным методом синтеза хиральных нерацемичсских (3R,4S)-1 -бензил-3,4-эпоксипиперид1ша и (3R)-1 -бензил-1,2,3,6-тетрагидропиридина.
Результаты исследования могут быть использованы в институтах и лабораториях, занимающихся тонким органическим синтезом, асимметрическим синтезом и поиском новых биологически активных соединений.
Публикации и апробация работы. По материалам диссертации опубликовано 2 статьи в российских реферируемых журналах. Основпые результаты работы доложены на Третьей молодежной школе-конференции по органическому синтезу (YSCOS-3) (Санкт-Петербург, 2002), Международной конференции студентов и аспирантов по фундаментальным наукам "Ломоносов-2003" (Москва, 2003), 4-ом Всероссийском симпозиуме по органической химии (теплоход Москва-Углич 2003), Международной конференции по химии гетероциклических соединений (Москва, 2005), International symposium on advanced science in organic chemistry (ASOC) (Ukraine, Crimea, Sudak, 2006).
Структура и объем диссертации. Работа состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы. Диссертация изложена на 150 страницах машинописного текста, включая 27 таблиц и 28 рисунков. Список цитируемой литературы содержит 126 ссылок.
Автор выражает особую благодарность к.х.н., доц. Трушкову И.В. за неоценимую помощь в проведении квантовохимических расчетов. , , ,
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Стратегия синтеза настоящей работы представлена схемой, ключевыми соединениями в которой являются 1-бензил-3,4-эпоксипиперидины В. Последующая трансформация эпоксидов В в аллиловые спирты пиперидинового ряда С открывает пугь к гидроксиэпоксидам О, Целевые аминогидроксипиперидины Е, Р получены аминолизом эпоксилроизводных В и Б. _
О
Ю|
Вп
1.1-Бешил-3,4-эпоксипнпериднны.
Синтез Х-бснзил-З^-эиоксипипсридшюв реализован эпоксидированием трнфторацегатов тетрагидропиридинов 1-5 2.4-кратным избытком трифторнадуксусной кислоты при -5 - 0°С в течение 15-20 минут. В этих условиях получена серия новых и стабильных 1-бензил-3,4-эпоксипиперидинов 6-10 с выходами 60-72%.
СН2С12 Вп
1: R = H 2: R = 5-СН3 3: R = 4-СН3 4: R = 2-CIIj 5: R = 2-CHjOBn
О»
N
/ N
Bn II CFJCOJ'
1)CFjC03H
2)Na2S03, NaHCO,
CH2CI2
9a, 10a - mic 9G, 106-1 pane
6: R = II 7: R = 3-CUj 8: R = 4-CHj 9a,6: R = 6-CH3 10a,6: R = 2-CH2OBn
Трифторнадуксусную кислоту получали in situ взаимодействием 50% перекиси водорода с 2.2 экв. трифторуксусного ангидрида в абсолютном хлористом метилене.
Эпоксиды 9 и 10 выделены с выходом 65 и 70 % соответственно в виде двух цис- и транс-изомеров 9а,б и 10а,б, с одинаковой хроматографической подвижностью в равном соотношении.
Варьирование условий эпоксидирования тетрагидропиридинов 1-5 показало, что решающим фактором получения чистых эпоксидов является строгий временной контроль реакции. Окисление тетрагидропиридинов 1-4 протекает полностью за 10-15 минут, что установлено по исчезновению сигналов винильных протонов в области 5-6 м.д. в спектрах ПМР. Так, хромато-масс-спсктральный контроль реакционных проб в процессе окисления 1-бензил-5-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридина 3 показал, что через полтора часа основными продуктами реакции являются 1-бензил-3-метил-3,4-дигидроксипиперидин и его монотрифторацетат. В количестве 7% обнаружены целевой эпоксид 7 и N-оксид исходного тетрагидропиридина.
Полученные нами новые эноксиды 6-10 оказались вполне устойчивыми при выделении и очистке на силикагеле, а так же при хранении в течение нескольких лет при комнатной температуре. Химическая индивидуальность эпоксидов 6-10 подтверждена данными элементного анализа соответствующих пикратов.
Таблица 1. Характеристики эпоксиниперидинов 6-10
№ R Выход, % Хнм. сдвиг, S, м.д.; CDCb
CH3 H-2a H-2c H-3 H-4 H-5a H-5e H-6a H-6e
6 Н 72 - 2.67 3.01 3.18-3.23 a) 1.99 2.03 2.19 2.32
7 3-СНз 61 1.30 2.66; 2.740) - 3.04 1.93 2,00 2.22-2.26a)
8 4-CHj 60 1.34 2.57 3.08 3.02 - 1.90 1.90 2.14 2.38
9а 6-CHj 65 1.08c) 1.85 2.09 .a>
96 6-CHj 1.01° 1.71 2.00 -
10а 6-CHiOHn 70 2.83 3.02 3.12 3.24 2.00-2.1 la) 2.92 -
106 6-CHjOBn - 2.77 3.04 3.10 3.27 1.95 2.06 2.79 -
а) - сложный мультиплет, б) - АВ-система, с) ■ конкретному изомеру провести не удалось.
Отнесение сигналов к
Конформацнонным анализ 1-бетил-3,4-эпокс1шш1ерндинов.
В 3,4-эпоксшшперидинах 6-10 конформационное равновесие может быть представлено в виде двух син- и антом-конформаций полукресла. Термины син- и анти- были введены для обозначениия конформеров 3,4-эпоксипиперидинов со сближенными (син-конформер) и удаленными (анти-конформер) атомами кислорода эпоксидного цикла и азота пнперидннового цикла.
*=* - ч /у \ У
СИП- КОПФОРМЕР Л/Ш/-КОПФОГМЕГ
Расчет неэмпирическим методом №/6-3 Ю** по оптимизации геометрии и энергии син- и анти-конформеров незамещенного эпоксида 6 показал, что энергетически более выгодным (Д Е = 1.6 ккап/моль) является ¿шти-конформср.
син-6 анти-6
Рассчитанные значения • КССВ ■ 3Ш2Н3 для син- и анти-6 имеют йнтибатную зависимость: .
син-6 3Л-12°Н3 = 3.2 Гц > 3Л-12еН3 = 2.1 Гц анти-6 3Ш2аН3= 1.4 Гц < 3Л12сН3 - 6.0 Гц Экспериментально найденные значения КССВ 3Ш2Н3 для ряда эпоксидов 9а,10а четко коррелируют с расчетными данными для сш/-конформера 6, а КССВ 3Ш2Н3 ряда эпоксидов 6-8,96 и 106 с рассчитанными значениями для анти-конформера 6: 9а,10а 3Ш2аН3 ~ 3.8 Гц > 3Ш2сН3 ~ 0.0 Гц
6-8,96,106 3Л-РН3~О.ОГц < 3Ш2сН3 ~ 3.9-4.7 Гц Сравнение экспериментальных и расчетных данных показывает, что 3,4-эпоксипиперидины 9а и 10а находятся в конформации полукресла с син-ориентацией атомов кислорода и азота, а в 6-8,96 и 106 ян/мн-полукресловидной конформации.
В эпоксидах 9а,6 и 10а,6 КССВ 3Ш5аН6 протонов Н-5а Н-6 порядка 7-8 Гц свидетельствует о псевдоаксиальной ориентации протона Н-6 и, следовательно, псевдоэкваториальной ориентации заместителя при С-6. Для пар 9а,10а и 96,106, с установленными син- и а/тш-коиформациями соответственно, псевдоэкваториальная ориентация заместителя при С-б возможна, если эиоксиды 9а и 10а относятся к цис-, а 96 и 106 к транс-ряду.
V
9а,б: И = 6-СН3
10а,6: II = 2-СЩОВа Вп—N
Н
9а, 10а 96,106
2.1-Ьензнл-5-гндроксн-3,4-эпоксипипернднны.
Синтез 1-Бе113нл-3-П1др0ксн-1,2)3>6-тетрагндр0ннрндш10в. Новые 1-бензил-З-гидрокси-1,2,3,6-тетрагидропиридины, являющиеся функционально более сложными субстратами тетрагидропнридинового ряда, получены перегруппировкой эпоксипроизводных 6-10 под действием диизопропиламида лития, которая протекает через шестичленное переходное состояние с синхронным переносом Р-сгш-протона к атому азога и атома кислорода к иоиу лития.
Прибавление эпоксидов 6-9 при -30 "С к 2.2-кратному избытку диизопропиламида лития в тетрагидрофуране в атмосфере аргона и последующее выдерживание реакционной смеси 12 ч при +10 "С приводит к 1-бензил-3-гидрокси-1,2,3,б-тетрагидропиридинам 11-14, которые после очистки на колонке с силикагелем выделены с выходами 61-80%.
6,11: 11= И 7,12: Н = 3-СН3 8,13:1* = 4-СН3 9а,Мя: И = 6-СН3 (цне) 96,146: К-6-СН3(трапс)
Ццс- и транс-1-бензил-3-гидрокси-6-метил-1,2,3,6-тетрагидрониридины 14а,б, образующиеся из эквимолярной смеси цне- и транс-б-метил-3,4-эпоксипиперидинов 9а,б, хроматографически выделены в индивидуальном виде.
Перегруппировка эквимолярной смеси цис- и транс-6-бензилоксиметилзамещенных эпоксипроизводных 10а,б в аналогичных условиях приводит к целевым цис- и трансизомерам аллилового спирта 15а,б и исходному цис-изомеру эпоксида 10а в соотношении 0.9:1:1 (по данным ПМР) с суммарным выходом 45 %.
1) П>гг1Ч Ы, ТИР
ЗДИЦС1.Н,О 1J + XI + 1/
ВпОН,<Г ВпОН2С ^ ВпОН,«^ N
Вп Вп 1!п Вп
10а,6 10а 15а 156
Суммарный выход целевых соединений заметно надает при увеличении времени реакции. При температуре - 10°С перегруппировывается только транс-изомер 106, при этом недоступный ранее цис-элоксид 10а, а также целевой спирт 156 легко разделяются хроматографически. Меньшая реакционная способность цис-изомера 10а, по-видимому, связана со стерическим влиянием цис-6-бензилоксиметилыюго заместителя, затрудняющим элиминирование сын-прогона при С-5.
Таблица 2. Результат перегруппировки смеси изомеров 10а,б.
№ 1Л)А, экв. Время, ч. 1, °С 10а 15а 156 Общин выход, %
1 2.2 2.5 +10 0.9 1.0 1.0 45
2 2.2 5 + 10 0.7 1.0 1.0 20
3 1.1 5 -10 0.9 0.1 1.0 90
Химическая индивидуальность аллиловых спиртов 11-15 подтверждена данными элементного анализа соответствующих пикратов. Присутствие в ИК спектрах полос валентных колебаний при 1655-1665 и 3380-3340 см"' говорит о наличии двойной связи и гидроксилыюй группы соответственно. Образование гидроксиаллильных систем в
V
Вп 6-9
2) 1УН4С1, ИгО
ОН
Вп 11-14а,б
соединениях 11-15 также подтверждается появлением двух характерных сигналов в спектрах ЯМР 13С в области 122-135 м.д., соответствующих С-4 и С-5 атомам двойной связи и сигнала в области. 63-68 м.д., соответствующего С-3 атому углерода, связанного с гидроксагруппой.
Таблица 3. Характеристики аллиловых спиртов 11-15.
№ И Выход, % Хим. сдвиг, б, мл.; СОСЬ
СП, Н-2 Н-2' Н-3 Н-4 Н-5 Н-б Н-б'
11 Н 79 - 2.53 2.71 4.05 5.85 5.76 2.76 3.05
12 з-сн, 61 1.20 2.24 2.73 - 5.72 5.67 2.67 3.15
13 4-СНз 80 1.78 2.43 2.83 3.78 - 5.44 2.66 3.08
14а б-СН, 31 1.28 2.40 2.85 3.91 5.78 5.65 3.01
14Ь б-СНз 33 1.12 2.36 2.94 4.05 5.78 5.67 3.22 -
15а 6-СНгОВп 15 - 2.46 2.86 3.93 6.01 5.86 3.20 -
156 6-СНгОВп 45 - 2.32 3.04 4.07 5.89 5.83 3.32 -
Для отнесения изомеров 14а,б к цис- и транс-ряду были использованы данные ЯМР 13С. Наблюдаемое антибатное изменение хим. сдвига атома углерода метальной группы на 3.8 м.д. в изомере 14а и на 4.5 м.д. в изомере 146 при переходе от СВСЬ к ОМЭО <1б свидетельствует об изменении ее ориентации. В изомере 14а в БМЗО с!б 6-метильная группа имеет пссвдоаксиапьную, а в изомере 146 псевдоэкваториальную ориентацию.
Растворитель 14а 146
СБСЬ 19.2 14.5
БМвО ай 15.4 19.0
Рассмотрев теоретически возможное для цис- и транс-изомеров 14а,б конформационное равновесие, было сделано предположение о том, что в полярном ОМЭО преобладают конформеры цис-В и транс-Б с псевдоэкваториапьной ОН-группой.
В экспериментах ЬЮЕ в БМЭО для изомера 14а при облучении б-метильной группы наблюдается увеличение интегральной интенсивности (1.2%) протона Н-2а (2.48 м.д), что следует ожидать для цис-изомера (конформер В). Облучение 6-метильной группы трансизомера 146 в БМБО с1б не дает отклика протонов при С-2, т.е. предпочтительным является конформер Б транс-изомера 146.
В неполярном СБС1з в серии экспериментов КОЕ дня цис-изомера 14а при облучении 6-метильной группы наблюдалось лишь незначительное увеличение интегральной интенсивности (0.2 %) протона при С-2, что говорит о преобладании конформера А. В то же время для транс-изомера 146 в СОСЬ наблюдалось заметное (1.3%) увеличение интегральной интенсивности протона при С-2 (2.35 м.д.) при облучении 6-метильной группы, т.е. преобладает конформер С.
Подтверждение сделанных на основании данных ЯМР выводов о цис- и трансстроении изомеров 14а,б получено с помощью расчета полуэмпирическим методом РМЗ оптимальной геометрии и энергии предпочти гельных конформеров изомеров 14а,6. Согласно полученным рассчетным данным, предпочтительными являются конформации А и
мво 1
г^тЧ ^ ..Лг^
СВС1, Ч'^м' 'Ч
цис-(ЛВ) в
N015 1.3 V.
У
Г ВМ50
I Т
ОН
С трансфер) в
А (Е=-12.17 ккал/моль) в (Е—10.05 ккал/моль)
С с псевдоаксиальной ориентацией гидроксильной группы. Несколько большая стабильность конформаций А и С может быть связана с возможностью существования внутримолекулярной водородной связи гидроксильной группы со свободной электронной парой азога.
Результаты молекулярного
моделирования хорошо
согласуются с экспериментально найденными закономерностями о преобладании цис- и трансизомеров 14а и 146 в СОСЬ в конформациях А и С соответственно с
нсевдоаксиальной ориентацией гидроксильной группы.
Предпочтительность конформеров А и С в неполярной среде можно объяснить стабилизацией
внутримолекулярной водородной связью гидроксильной группы с неподеленной парой атома азота пиперидинового цикла. В диметилсульфоксиде равновесие смещается в сторону конформеров В и Ю с псевдоэкваториальной ориентацией гидроксигрупп, что связано, по-видимому, с образованием межмолекулярных водородных связей с растворителем.
Следовательно, по данным конформационного анализа и молекулярного моделирования аллиловые спирты 14а, 146 являются цис- и транс-изомерами соответственно, для которых на конформационное равновесие существенно влияет полярность растворителя.
На основании полной аналогичности спектров ПМР пар изомеров 14а-15а и 146-156 с весьма близкими значениями КССВ 3Ш2Н3, 3Ж2'Н3, 3Л-13Н'1 и 3Ш5Н6 (максимальное отличие 0.7 Гц), изомер 15а отнесен к цис-. а 156 к транс-ряду.
Таблица 5. Сравнение КССВ протонов диастереомеров 14а,б и 15а,6 в СОСЬ.
С (Е=-12.25 ккал/моль) й (Е==_Ш6 ккал/моль)
№ Значение КССВ, Гц |
14а 15п 146 156 |
'«ГиРН* 2.6 2.3 5.1 5.8 I
МНГН3 3.0 2.8 4,0 4.3
3Л13Н" 5.0 4.9 2.8 3.5
1 ■,лн5н6 2.0 2.3 3.4 2.8 I
Синтез 1-бс113ил-5-гндрокс11-3,4-эп()кси11Ш1сридннов. Синтез 1 -бензил-5-гидрокси-3,4-эпоксипиперидинов 16-19 выполнен окислением трифторацетатов аллиловых спиртов 11,13,14 пятикратным избытком трифторнадуксусной кислоты.
п?
[+8
СН2С12
Вп
11,13,14а,0
„Л^СОО"
СНгС12
ОН 16:Я=Н
17: И = 4-СНч
18: И = 2-СН3 (Р) 19: I* = 2-СН3 (а)
16-19
При хромато-масс-спектрометрапьном анализе сырых эпоксиспиртов 16-19 в каждом случае установлено образование единственного соединения с ожидаемыми молекулярными массами (М*' 205 для спирта 16 и М*' 219 для спиртов 17-19), т.е. окисление гидроксиаллильных систем 11,13,14 протекает диастереосеяективно.
Образование 3,4-эпоксишшеридинов подтверждено наличием сигналов в области 5060 м.д., характерных для углеродных атомов эпоксидного цикла.
Таблица 6. Характеристики эпоксиспиртов 16-19.
№ Я Выход, % Хим. сдвиг, 6, м.д.; СИСЬ 1
СНз Н-2а Н-2с Н-3 Н-4 Н-5 Н-ба Н-бс 1
16 н 63 - 2.75 2.81 3.40 3.40 3.96 2.22 2.51 |
17 4-СНз 72 1.45 2.73 2.90 3.21 - 3.89 2.23 2.57
18 2-СНз 65 1.25 - 2.97 3.31 3.44 3.95 2.49 2.31
1 » 2-СНз 58 1.27 2.88 - 3.16 3.38 3.95 2.09 2.61
Конформационный анализ 1-бе113ил-5-гидрокси-3,4-Э1шкс1ШШ1еридинов.
Определение ориентации 2-метильной группы в изомерах 18 и 19 провели сравнительным анализом их хим. сдвига в спектрах ЯМР 13С. Сигнал атома углерода метальной группы в изомере 19 наблюдается на 4 м.д. (16.68 м.д.) в более слабом поле по сравнению с эпоксиспиртом 18 (12.59 м.д.). Следовательно, в изомере 18 2-метильная группа является псевдоаксиальной, а в изомере 19 псевдоэкваториальпой.
Для всей серии эпоксиспиртов 16-19 наблюдается практически одинаковая величина КССВ Ш5,Н6°, порядка 7-8 Гц, что характерно для псевдоаксиальной ориентации протонов при С-5 и С-6 и, следовательно, псевдоэкваториальпой ориентации гидроксильной группы при С-5.
Так же как и 3,4-эпоксипиперидины 6-10, эпоксиспирты 16-19 могут находиться в одной из двух возможных конформаций полукресла. При этом для транс-изомера псевдоэкваториальная ориентация гидроксигруппы возможна в син-конформере, а для цис-изомера в яшии-конформере.
Далее, для установления предпочтительной конформации эпоксиспиртов 16-19 была рассмотрена КССВ протона эпоксидного цикла при С-3 с протонами при С-2.
Для незамещенного и 4-метилзамещенного эпоксиспиртов 16 и 17 наблюдается близкое к нулю значение КССВ аШ2аН3 и значение КССВ 3Л-12еН3 3.6 и 3.2 Гц. В 2-метилзамещенных эпоксиспиртах 18 и 19 в положении 2 находится единственный атом водорода. Как было установлено ранее, метальная группа при С-2 имеет псевдоаксиальную и псевдоэкваториальную ориентацию в 18 и 19 соответственно. Следовательно, атом водорода при С-2 имеет для 18 псевдоэкваториальную, а для 19 псевдоаксиальную ориентацию. Именно поэтому КССВ 3Ш2Н3 = 3.6 Гц в эпоксиспирте 18 относится к взаимодействию Н-2е - Н-3, а в эпоксиспирте 19 (3Ш2Н3 0.0 Гц) к Н-2а - И-3.
В то же время для 3,4-эпоксипроизводных 6-8,96,106 предпочтительной является аншк-конформация полукресла, при этом наблюдаемые значения КССВ 3Ш2аН3 приблизительно равны нулю, а 3Ш2еН3 попадают в диапазон 3.9-4.7 Гц. Это позволяет утверждать, что для всей серии эпоксиспиртов 16-19 так же предпочтительной является антн-конформация полукресла.
>д
синькой ФО РМ К Р ЛМТ/АКОНФОРМЕР
(ТРАНС) (ЦИС)
ОД Ги ол Ги
Д .АЛ. А,
16: Я к и 17: II - МС
Учитывая установленную псевдоэкваториальную ориентацию гидроксигруппы и предпочтительную гштн-конформацию, был сделан вывод, что вся серия полученных эпоксисииртов 16-19 имеет цис-ориентацию эпокси- и гидроксигрупп, т.е. эпоксидирование протекает диастереоселективно.
Цис-ориентация гидроксигруппы и эпоксидного цикла в эпоксиспиртах 16-19, вероятно, является следствием того, что в процессе окисления гидроксильная группа аллилового спирта образует водородную связь с кислородом надкислоты, что и играет определяющую роль в формировании стереохимии образующихся продуктов.
3. Аминогидроксиниперидины.
Синтез тряас-З-гндрокси-4-аминопиперидннов. Для реализации подхода к целевым гидроксиаминопиперидинам исследовано взаимодействие эпоксидов 6-8,10а с аминами.
Взаимодействие эквимолярных количеств эиоксида 6 и бензиламина в ацетонитриле в присутствии 1 экв. безводного перхлората лития в качестве кислоты Лыоиса при комнатной температуре завершается в течение суток, что было определено методом ТСХ по отсутствию стартового эпоксида 6. В аналогичных условиях был проведен аминолиз эпоксида 6 серией алифатических, ароматических и гетероциклических аминов.
N11,1^
^¡МН
лон
Таблица 7. Результаты аминолиза эпоксида 6.
Продукт № №N11 Время реакции, ч. Выход, % кссв\ш3ан4а, Гц 8, м.д. Н-За, 8, м.д. Н-4а,
20 СКн, 24 86 9.1 3.43 2.33
21 Рд—N11, 24 82 8.9 3.31 2.20
22 съ ' N11, 24 93 9.1 3.37 2.21
23а,б о-с 48 96 9.3" 9.5° 3.35" 3,40° 2.36° 2.066
24 лл 48 88 9.8 3.59 2.18
25 /^Л м«—ц^уш 48 83 10.0 3.58 2.20
26 48 97 10.1 3.59 2.21
27 О-о р 48 96 9.9 3.65 2.28
28 ск> 48 95 9.9 3.66 2.29
29 о 48 89 9.9 3.49 2.21
30 ■ю-О 48 81 9.6 3.57 2.17
31 Е\ К1 72 52 9.8 3.51 2.28
32 о™. 24 83 8.2 3.54 3.19
33 1- 72 67 7.9 3.64 3.25
Аминолиз эпоксида б алифатическими, ароматическими и гетероциклическими аминами в присутствии перхлората лития протекает как высоко регио- и стереоселективный процесс и приводит к образованию только транс-З-гидрокси-4-аминопиперидинов 20-33.
Хромато-масс-спектральный анализ реакционных смесей в каждом случае показал наличие единственного соединения с [М]+', соответствующим молекулярной массс аминоспиртов 20-33.
Методом спектроскопии ПМР с использованием двойных резонансов показано, что хим. сдвиг протона при С-3 для всей серии аминоспиров 20-33 находится в области 3.6-3.4 м.д., характерной для СН-1-ругшы, связанной с гидроксилом. Сигнал протона при С-4 наблюдается при 2.2-2.3 мд для аминоспиртов с алкиламино- (20-31) и 3.2-3.3 м.д. с ариламиногруппой (32,33). КССВ 3Л-13Н'1 протонов в положении 3 и 4 пиперидинового цикла порядка 8-Ю Гц соответствует их трапс-диаксиальному расположению и, следовательно, транс-диэкваториальной ориентации 3-гидрокси и 4-аминогрупп.
При взаимодействии эпоксида 6 с оптически активным (8)-а-фспилэгиламином по данным ЯМР 'Н образуется диастереомсрная пара транс-1-бензил-3-гидрокси-4-(а-фенилэтиламино)пиперидина 23а,б состава 1:1, что установлено по соотношению интегральных интенсивностей метановых протонов а-фепилэтильной группы диаоереомеров 23а и 236 (3.89 м.д. и 3.96 м.д). Диастереомсры 23а и 236 были выделены в индивидуальном виде колоночной хроматографией на силикагеле.
Раскрытие эпоксида 6 такими нуклеофилами как тиофенол, азид- и цианид-ионы, в присутствии перхлората лития протекает также регио- и стереоспецифично и приводит к образованию транс-З-гидрокси-4-замещенных производных пиперидина 34-36.
У
И..Х XV011 34:№,»СТ<
35: N0 ¡=N3
УСЮ,, СЩСК Ч^ 36: N11 8141
Вп Вп
6 34-3«
Регио- и стереоспецифичность аминолиза наблюдается и при переходе к 3-метильному эпоксиду 7, в результате реакции образуются икгаочитсльно транс-З-гидрокси-4-аминопиперидины 37-39.
(Ш> №
гГ-^ № 0 0^
МсОУ, исю, н
I
Вп 7
(37)
(33) (39)
Раскрытие б-бензилоксиметильного эпоксида 10а бензиламином приводит к образованию функционализованного аминоспирта 40.
ВпГШ^ЫСЮ,
сн3о!
ГЧНВп
Аг01Г
I
Вп
(Оя 40
Индивидуальные транс-аминоспирты 20-40 бьши выделены в виде соответствующих гидрохлоридов или свободных оснований, химическую чистоту подтвердили данными элементного анализа.
Таблица 8. Характеристики аминоспиртов 34-40.
№ Выход, % Хим. сдвиг, 8, м.д.; СПСЬ
СНз Н-2а Н-2с Н-За Н-4а Н-5а Н-5е Н-ба Н-бе
34 51 - 2.35 2.81 3.92 2.60 1.82 2.09 2.40 2.65
35 56 - 2.15 2.87 3.60 3.31 1.65 1.99 2.20 2.68
36 69 - 2.16 3.05 3.58 2.93 1.67 2.08 2.19 2.68
37 оо да 1.22 2.03 2.59 - 2.43 1.42 1.97 2.18 2.66
38 75 1.25 .■) - 3.36 1.54 2.02 .а>
39 76 1.31 1.89 - 2.34 1.56 2.02 2.91
40 86 - -
а> Сигнал протона попадает в сложный муяыттяет.
При аминолизе эпоксида 8, в котором в 4-ом положении имеется метальная группа, бензиламином и 1-(2-фторфенил)пиперазином в присутствии перхлората лития образуются, по данным хромато-масс-спектрометрии и спектроскопии ЯМР 'Ы, 4-аминоизомеры 41а,42а и 3-амшюизомеры 416,426 в соотношении 1:1.
Х.ОН X.-
Ме. РН
МеСР), Ь1СЮ4
7
Вп 41а 42а
7
Вп 410 426
!?,!!,N11-
(41)
(42)
Для определения факторов, определяющих столь высокую региоселекгивность аминолиза, было проведено раскрытие эпоксида 6 аминами в присутствии трифлата иттербия.
N11,1», он нн,
б
ВДМ), УЬ(ОТОд(Юшо1%) СН.С1,
Вп 20,24
?
Вп 43,44
6
(20,43) (24,44)
Аминолиз эиоксида 6 бензиламином и морфолином в присутствии трифлата иггербия (10 мольных %) приводит к смеси транс-4-амино- и гранс-3-аминоспиртов 20,43 и 24,44. В спектрах ПМР для реакционных смесей наблюдаются два набора сигналов, один из которых соответствует полученным ранее транс-4-аминоизомерам 20,24 (З-На при 3.4-3,6 м.д., 4-На при 2.2-2.4 м.д.), во втором наборе сигналов хим. сдвиг протона З-На наблюдается при 2.3 м.д., а 4-На при 3.5 м.д., при этом величина КССВ 3JH3H1 порядка 9-Ю Гц. Это позволяет утверждать, что аминоспирты 43,44 действительно являются транс-З-амипо-4-гидроксиизомерами. Ввиду одинаковой хроматографичсской подвижности, пары региоизомеров 20,43 и 24,44 были выделены в виде смесей гидрохлоридов с суммарными выходами 87 и 91 % соответственно.
Причины высокой репшеелекпшноети аминолнза 1-бснзпл-3,4~ эиоксишшеридииов в присутствии перхлората лития. Нужно отмстить, что по литературным данным раскрытие нуклеофилами 3,4-эпоксипипсридипов 45 с N-амидной или N-карбаматной группой всегда протекает с образованием смеси региоизомеров.
Мы предположили, что высокая региоселективность процесса раскрытия оксиранового цикла N-алкильных эпоксидов 6,7,10а различными нуклеофилами в присутствии перхлората лития является следствием одновременной координации в переходном состоянии 46 иона лития с атомами кислорода оксиранового цикла и азота пиперидинового цикла. При этом связь С4-0 эпоксида оказывается более разрыхленной и поляризованной, что и играет определяющую роль в направлении атаки нуклеофила по С^ атому пиперидинового цикла.
f^N LI+, Nil
ТГ
Lin
4fi
I
COR 45
ByV
Cr°"
Подтверждение правильности нашей версии мы получили и из расчета геометрии предполагаемого комплекса сг/н-конформера эпоксида 6 с катионом лития при минимизации энергии, выполненного неэмпирическим методом HF/6-31G**. Из расчета следует, что связь С4-О (1.437 А) оксиранового цикла действительно удлиняется по сравнению со связью С3-О (1.427 А). Длины связей С-4-0 и С-З-О, рассчитанные для ешмеонформера самого эпоксида 6 равны 1.406 и 1.397 А соответственно.
син-6 комплекс 46
Экспериментальное подтверждение участия свободной электронной пары атома азота в регионаправленности процесса получено при аминолизе эпоксида 6 бензиламином в присутствии тстраизопропилата титана. Известно, что в присутствии тетраизопропилата титана происходит раскрытие только таких эноксидов, которые в р-положении имеют гидрокси-, кето- или карбоксигруппы, координирующие по катиону титана. В результате
реакции был получен единственный регио- и стереоизомер, спектральные характеристики которого идентичны описанному выше аминоспирту 24, что может подтверждать участие свободной электронной пары атома азота пиперидинового цикла в этом процессе.
ТЦОЬРг),, сн.сц
о
НО
/
47
48
I
Вп
6 24
В литературе мы нашли и другие модели, подтверждающие влияние гетероатома со свободной электронной парой в р-положении на региоселективносгь раскрытия оксиранов.
Так аминолиз 3,4-эпокситетрагидропирана 47 (кислородного аналога эпоксипиперидина 6) в присутствии перхлората лития протекает высоко региоселективно и приводит к образованию транс-3-гидрокси-4-аминотетрагидропиранов, что связывают с координацией иона лития одновременно с обоими атомами кислорода в эпокситетрагидропиране. Алифатический эпоксид 48 так же можно рассматривать как ациклический аналог 1-бензил-3,4-эпоксипиперидинов 6. При этом, доминирующим направлением раскрытия оксиранового цикла систем типа 48 в присутствии перхлората лития или алкоголятов титана является атака нуклеофила по 3-му атому углерода, аналогичному 4-му положению в 1-бензил-3,4-эпоксипипсридинах 6-10.
Отсутствие региоселективности при раскрытии незамещенного эпоксида 6 бензиламином и морфолином при катализе трифлатом иттербия, по-видимому, связано с большим радиусом катиона УЬ3+. При этом координация катиона УЬ3+ одновременно по кислородному и азотному центрам эпоксипиперидина 6 оказывается менее выгодной, чем 1л+, и активированный комплекс типа 46 не образуется. Координация катиона УЬ3+ только по атому кислорода эпоксидного цикла приводит к одинаковому разрыхлению и поляризации связей С4-0 и СЗ-О, что делает благоприятной атаку нуклеофила как по С-3, так и по С-4 центру.
Синтез 1-бе11311л-3,5-д11П1Дрокси-4-ам1Шопнпсриди11ов.
Из-за наличия гидроксилыюй группы раскрытие оксиранового цикла 1-бензил-5-гидрокси-3(4-эпоксипиперидинов может протекать по двум направлениям, реализующимся из различных переходных состояний.
М-.Ки^-
„ м.
II 4 N..
но^^А^ои
г 11«
ж
.О-' '-0-
J
т
"Ъ
Показано, что раскрытие оксиранового цикла эпоксиспиртов 16,18,19 бензиламином и тиофенолом в абсолютном ацетонитриле при комнатной температуре в присутствии двух эквивалентов перхлората лития протекает высоко региоселективно и приводит к
образованию исключительно 4-замещенных 3,5-дигидроксипиперцдинов 49,51-53, т.е. реализуется путь а.
Образование изомерного 5-аминодиола 54 в качестве минорного компонента (1:4) зафиксировано при раскрытии эноксиспирга 16 диаллиламином, однако и в этом случае преимущественным направлением реакции остается путь а. Индивидуальные 4-диаплиламино- и 5-лиаллиламино-3,4-дигидрокси-пиперидины 50 и 54 выделены хроматографически с выходами 64 и 12% соответственно.
N11 он
МО-^Л^-ОП НО^А ,МАИ,
■ XX, + и
°х1.
Null
16,18,19
UCIO,CH,CN или
fi(OIPr)„CH1Cl1
т
Bll
N I
Bn
1С: I! -II 18: П - Mr (p) 19: К ^ Mp (a) 49: Nu^NI№n,K=II 50:Nu-NAIIv И-Н 5I:Nu~SPh, R - II 52:Nu-Nllnii,H-Me (ß) S3: Nu - NHBn, R = Mt (a)
рсгиосслектипность раскрытия диаллиламином и тиофенолом
49-53 54
В присутствии тстраизопропила га титана оксиранового цикла эпоксиспирта 16 бензиламином сохраняется, реализуется путь а. Как и п случае с перхлоратом лития были получены единственные регио- и стереоизомеры - 4-бензиламино- и 4-фенилтио-производные 49 и 51. Соотношение 4-диаллиламино- и 5-диаллиламиноизомеров 50 и 54 составило 3,4:1 соответственно. Таким образом, замена перхлората лития на теграизопропилат титана не оказывает заметного влияния на селективность раскрытия нуклеофилами эпоксиспирта 16.
Химическая чистота полученных соединений 49-54 подтверждена данными элементного анализа.
| № Выход, % Хим. сдвиг, 8, м.д.
СН3 Н-2а Н-2е 11-3:1 Н-Зе П-4а Н-5а Н-ба Н-бе
49») 70 - 1.78 2.78 4.79 - 2.15 4.79 1.78 2.78
50" 64 - 1.89 2.99 3.70 - 2.44 3.70 1.89 2.99
51"' 71 - 2.15 3.04 3.49 - 2.69 3.49 2.15 3.04
52г) 65 1.06 - 3.14 3.66 - 2.68 3.69 2.49 2.71
53гУ 55 1.36 2.21 - 3.21 - 2.40 3.63 1.92 2.95
54" 12 - 2.15 3.02 - 4.04 3.46 3.12 1.90 2.93
Из данных спектров ЯМР 13С соединений 49-51 вытекает симметричное расположение гидроксигрупн, что видно по совпадению хим. сдвигов пар атомов углерода С-2.С-6 и С-3,С-5 пиперидинового цикла. Так для аминодиола 49 в спектре ЯМР 13С присутствуют только 3 сигнала углеродных атомов пиперидинового цикла: 59.3 м.д. (С-2, С-6), 67.7 м.д. (С-4), 69.8 м.д. (С-3,С-5). В спектрах ПМР аминодиолов 49-51 так же наблюдается эквивалентность пар протонов (Н-2а, Н-ба), (Н-2е, Н-бе), (Н-5а, Ы-За). Значения КССВ протонов при С-5 и С-3 с протоном при С-4 для 49-51 равны 9.2-9.6 Гц, следовательно, ориентация 3- и 5-гидроксильных групп и заместителя при С-4 экваториальная.
Строение несимметричных аминодиолов 52,53,54 доказано на основании спектров ПМР. Значения КССВ 3Л-13Н4 и 3Л-Г'Н5 в мстилзамещенных аминодиолах 52,53 порядка 9-10 Гц, что характерно для транс-диаксиальной ориентации протонов нри С-3, С-4 и С-5, и, следовательно, транс-диэкваториальной ориентации бензиламино- и гидроксигрупп. Экваториальная ориентация протона при С-2 в аминодиоле 52 установлена по величине КССВ 3Л12Н3\ равной 4.3 Гц, что однозначно указывает на аксиальную ориентацию 2-метильной группы. Напротив, в изомере 53 КССВ 3Ш2Н1а равна 8.1 Гц, что соответствует экваюригшьной ориентации 2-метилыюй группы.
В минорном 3,4-дигидрокси-5-диаллиламинопШ1еридине 54 транс-диэкваториальная ориентация заместителей при 4 и 5 атомах углерода пиперидинового цикла установлена по КССВ 3Ш5Н6а и 3Ш5Н4, равными 10.9 и 10.6 Гц соответственно. Значение КССВ Ш3Н4, равное 3.3 Гц, соответствует экваториальной ориентации протона при С-3 и, следовательно, аксиальной ориентации гидроксильной группы при С-3.
4. Оптически активные транс-З-гидрокси-4-аминониперидины.
Кнпстнчсскос разделение рацемического 1-бензил-3,4-эпоксшшпериднна под действием хиральных амидов лития.
Асимметрическую перегруппировку (±)-1-бензил-3,4-эпоксипиперидина б в условиях кинетического разделения (КР), проводили с помощью синтезированных из (8)-пролина хиральных амидов лития 1Л-55-57.
Процесс КР эпоксида б (1.00 экв.) под действием 0.20 экв. (+)-(8)-2-(пирролидин-1-ил)метилпирролидида лития 1Л-55 в ТГФ в атмосфере аргона проводили в интервале -15- -10°С. Хроматографическая неизменность достигалась выдерживанием реакционной смеси при +5 °С в течение 12 ч. В процессе выделения при рН 9 целевые эпоксид б* и аллиловый спирт 11* легко отделяются от хирального амина 55.
По данным ЯМР 'Н в реакционной смеси соотношение эпоксид б* - аллиловый спирт 11* составило 5.25:1, что установлено сравнением интегральных интснсивностей сигналов бензильных протонов эпоксида при 3.44 м.д. и аллилового спирта при 3.58 м.д. С примерно таким же весовым соотношением (5.27:1) химически индивидуальные эпоксид б* и аллиловый спирт 11* выделены с помощью колоночной хроматографии на сшшкагеле с общим выходом 94 %. Эпоксид б* и аллиловый спирт 11*, полученные при кинетическом разделении (16 % конверсия1' 1 экв. рацемического эпоксида б при действии 0.20 экв. 1Л-55),
'' Термин конверсия (И) мы использовали для обозначения мольной доли аллилового спирта 11* от суммарного количества аллилового спирта 11* и эпоксида 6*, установленной по данным ПМР смеси сырых продуктов реакции.
(-)-И*
6
(-)-6*
н 57
оказались оптически активными с удельным вращением [а]ц20 (-)-0.52° и (-)-52.9° и энангиомерным избытком (е.е.)2' 59.8 и 11.1% соответственно (таблица 10, эксп. 1).
Более глубокая конверсия приводит к увеличению энантиомерного избытка эпоксида 6* и снижению е.е. аллилового спирта 11*. Так в присутствии амида Li-55 и 75 % конверсии удается получить эпоксид 6* и спирт 11;' с е.е. равным 83.1% и 28.1% соответственно. Добавка ДБУ в количестве эквивалентном диамину 55 привела к некоторому увеличению е.е. продуктов реакции. Даже при 31 % конверсии е.е. аллилового спирта 11 * был 61.9 % (таблица 10, эксп. 5), что па 2 % выше е.е. для 11*, полученного при 16 % конверсии без добавки ДБУ (таблица 10. эксп. 1). Максимальное значение е.е. эпоксида 6* (98.7 %) получено при действии 0.95 экв. Li-55 и ДБУ на 1.00 экв. эпоксида 6 при 84 % конверсии (таблица 10, эксп. 7). Применение в качестве хиральнмх реагентов диаминов 56,57 дает более низкие значения е.е. целевых соединений 6* и 11* (таблица 10, эксп. 8-11).
Таблица 10. Результаты кинетического разделения рацемического эпоксида 6.
№ Амин (экв) со, % Эпоксид (-)- (3R,4S)-6 Спирт (-)- (3R)-11 |
[а]„2° (СНСЪ) е.е. (%) Выход, % [ab10 (снсь) е.е. (%) Выход, %
1 5S (0.20) 16 (0-0.52 0 11.1 79 (0-52.9 0 59.8 15
2 55 (0.40) 34 (-)-1.34° 28.2 61 (0-49.9 0 56.4 31
3 55 (0.60) 51 (-)-2.28 ° 48.9 44 (0-42.9 0 48.5 45
4 55 (0.80) 75 (-)-3.87 ° 83.1 23 (0-24.9 0 28.1 68
5 55 (0.40) +0.40 экв DI3U 31 (0-1.26° 27.0 62 (0-54.80 61.9 27
6 55 (0.80) +0.80 экв DBU 70 (0-3.84 ° 82.4 27 (0-32.2 0 36.4 60
7 55 (0.95) Ю.95 экв DBU 84 (0-4.60 ° 98.7 14 (0-16.2° 18.3 73
8 56 (0.25)+0.25 экв DBU 21 (0-0.62 0 13.3 74 (0-44.8 ° 50.7 19
9 56 (0.70) +0.70 экв DBU 50 (0-1.91 0 41.0 45 (0-37.3 0 42.1 46
10 57 (0.25) +0.25 экв DBU 20 (0-0.51 0 10.9 69 (0-38.5 ° 43.5 17
11 57 (0.70) +0.70 экв DBU 63 (0-1.73 ° 37.2 34 (0-19.3 0 21.2 58
Для определения абсолютной конфигурации полученных соединений из аллилового спирта 11 * ([аЬ20 =(-)-49.9°, ее = 56.4 %) гидрированием над палладием на угле был получен с выходом 92% (+)-энантиомер 3-гидроксипиперидина 58 ([а]|>20 = (+)-4.8°). В литературе описан (-)-энантиомср 3-гидроксшшнсридина, для которого была установлена (38)-конфигурация. Следовательно, полученный нами (+)-энантиомср 3-гидроксипиперидина 58 и аллиловый спирт И* имеют (3 {^-конфигурацию.
н
I
Bll <-)-11
Pd/C 10%
И„ МсОН
е
(+)-58
ОН
4 ЭнангиомерныИ избыток эпоксида 6* с [а ] D 20 (0-3.87°, равный 83.1% (таблица 10, эксп. 4), и
аллилового спирта И* с [а]о20 (->52.9°, рашшй 59,8% (таблица 10, эксп. 1), определен методом ВЭЖХ на
колонках с хиральнымн фазами. Рассчитанные на основании этих данных удельные вращения оптически
чистых эпоксида (-)-<>* и спирта (0-11* составили (0-88.5" и (-)-4.б6° соответственно. Определение е.е.
нелепых соединений мы проводили в соответствии с этими реперными значениями.
На основании этого стереохнмическая направленность кинетического разделения (±)-1-бензш1-3,4-эпоксишшеридина б под действием хиральных амидов лития 1Л-55-57 может быть представлена следующим образом: (-)-(ЗЯ)-энантиомер аллилового спирта 11* образуется из (38,4Я)-энантиомера эпоксида б, следовательно в реакционной смеси накапливается менее реакционноспособный (311,45)-энантиомер эпоксида б*.
Синтез оптически активных транс-3-П1Дрокси-4-аминошшеридшюв. Аминолизом оптически чистого (-)-(311,45)-1-беюш1-3,4-эпоксипипернднна б* в условиях, отработанных ранее для рацемических аналогов, были получены оптически чистые (-)-(ЗЯ,4Я)-1-бензил-3-гидрокси-4-(2-гидроксиэтиламино)пиперидин 59 ([а ]0 20 (-)-19.3°), (-)-(311,4К.)-1-бензил-3-гидрокси-4-бецзиламинопиперидин (-)-20 ([а ]0 20 (-)-58.5°) и (-)-(ЗЯ,4К)-1-бензил-3-п1дрокси-4-((Г8)-Г-фс1шлэтиламино) пиперидин (-)-23б ([а ]о 20(-)-71.8°) с выходами 75,85 и 87 % соответственно.
Отнесение полученных нами энантиомеров аминосииртов к (311,411)-ряду основывается на (ЗК,48)-конфигурации 1-бензил-3,4-эпоксипиперидина и стереонаправлениости реакции аминолиза.
Прямое подтверждение правильного отнесения транс-аминоспиртов к (ЗК,411)-ряду было получено рептгеноструктурным анализом гидробромида аминоспирта (-)-23б, содержащего 1 Б-фенилэтильную группу в качестве хиралыюй метки.
(-)-(ЗК,4Э)-б (-НЗП)-П _1
.О II
РСЛ (-)-(ЗИ,4^-236
выводы
1. Развит эффективный путь синтеза стабильных 1-бензил-3,4-эпоксипииеридинов, ключевым моментом которого является эпоксидирование трифторацстатов 1-бензил-1,2,3,6-чеграгидропиридинов трифторнадуксусной кислотой при четком временном контроле.
2. Эпоксидирование трифторацетатов 1 -бсизил-З-гидрокси-1,2,3,6-теграгидропиридицов трифторнадуксусной кислотой приводит к образованию 1-бензнл-З-гидрокси-4,5-эпоксипиперидинов с цис-ориентцией эпокси- и гидрокешрупп.
3. Значения КССБ прогонов пнперидшювого цикла 1-бсизил-3,4-эпоксишшсридинов и 1-бснзил-3-гидрокси-4,5-эпоксипиперидинов могут служить простым и эффективным критерием для установлении структуры новых опоксипипсридинов.
4. Аминолиз 1-бензил-3,4-эпоксшшперидинов и 1-бензил-3-гидрокси-4,5-эпоксипиперидинов под действием ряда первичных и вторичных алифатических, гетероциклических и ароматических аминов в присутствии перхлората лития является высоко регио- и стереоселективным методом синтеза транс-4-амино-З-гидроксипиперидинов и (Зг,41,5с)-4-амино-3,5-дигидроксигшперидинов с возможностью широкого варьирования функциональных групп.
5. Высокая региоселективность раскрытия оксиранопого цикла 1-бензил-3,4-эпоксипиперидинов и 1-бензш1-3-гидрокси-4,5-эпоксипипсридинов'Н, С и Б-пуклсофилами в присутствии перхлората лития обусловлена одновременной координацией иона лития по атому азота пиперидинового цикла и атому кислорода эпоксидного цикла субстрата. Показано, что наличие гидроксигруппы в 1-бензил-3-гидрокси-4,5-эпоксипиперидинах не влияет на региоселсктивность аминолиза и приводит к (Зг,41,5с)-4-амино-3,5-дигидроксипиперидинам.
6. Кинетическое разделение рацемического 1-бешип-3,4-эноксипиперидииа под действием хиральных амидов лития является удобным методом получения хиральных нерацемических (ЗИ,48)-1-бензил-3,4-эпоксипииеридина и (ЗК)-1-бензил-1,2,3,6-тетрагидропиридина. Найдены условия, в которых (ЗЯ,48)-1-бензил-3,4-эпоксшшперндин полнен с энантпомерным избьпком 98.7 %.
7. Высоко региоселектипный аминолиз оптически чистого (ЗГМЭ)-1 -бензил-3,4-эпоксипиперидина в присутствии перхлората приводит к широкому ряду хиральных нерацемичсских (3 ГМК)-1 -бензил-4-амипо-З-гидроксипииеридинов.
СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ
1. Г.В. Гришина, АЛ. Борисенко, З.Г. Носань, Л.Д. Ашкинадзе, И.С. Веселое, Н.С. Зефиров, Е.В. Карамов, Г.В. Корнилаева. транс-Днгидроксипиперидины. Синтез, стереохимия и анти-Вич активпость. II ДАН РАН, 2003,391, № 4, с. 487-491.
2. Г.В. Гришина, А.А, Борисенко, И.С. Веселое, А.М. Петренко. З-Гидрокси-1,2,3,6-тетрагидропиридины. Синтез и стереохимия. И ЖОрХ, 2005,41, с. 281-287.
3.1.S. Veselov, A.A. Boriscnko, G.V. Grishina. l-Benzyl-3,4-epoxypiperidines. Synthesis and reactivity. // Третья молодежная школа-конференция по органическому синтезу (YSCOS-3), Санкт-Петербург, 2002 г., Тез.докл., с. 84.
4. И.С. Весслов, A.A. Борисенко, A.M. Петренко, Г.В. Гришина. Энантиоселективный синтез хирапьных З-гидрокси-1,2,3,6-тетрагидропиридинов. // Международная конференция студентов и аспирантов по фундаментальным наукам "Ломоносов-2003". Москва, 2003 г., Тез.докл., с. 61.
5. И.С. Веселов, A.A. Борисенко, Г.В. Гришина. Энантиоселективный синтез хиральных З-гидрокси-1,2,3,6-тетрагидропиридинов. // 4-й Всероссийский симпозиум по органической химии, теплоход Москва-Углич, 2003 г., Тез.докл., с. 32.
6. И.С. Веселов, Г.В. Гришина. Функционализовашше производные пиперидина. Синтез и стереохимия. // Международная конференция по химии гетероциклических соединений "Кост-2005". Москва, 2005 г., Тез.докл., с. 139.
7. Г.В. Гришина, И.С. Веселов. Биомиметики пиперидиновых алкалоидов. Стереонаправлснный синтез и стереохимия функционапизованных производных пиперидина. // International symposium on advanced science in organic chemistry (ASOC)" (Ukraine, Crimea, Sudak, 2006), Тез.докл., с. У-04.
Отпечатано в копицентре «СТ ПРИНТ» Москва, Ленинские горы, МГУ, 1 Гуманитарный корпус. www.stprint.m e-mail: zakaz@stprint.ru тел.: 939-33-38 Тираж 100 экз. Подписано в печать 15.09.2006 г.
ДООЁЙ
91 6 4 §7 •|9Ag7
1. Введение.
2. Обзор литературы.
2.1 Незамещенные З-амино-4-гидрокси- и 4-амино-З-гидроксипиперидины.
2.2 2-Замегценные 5-амино-4-гидроксипиперидины.
2.3 Пептидомиметики пиперидинового ряда.
2.4 Аминоазасахара - полигидроксилированные аминопиперидины.
3. Обсуждение результатов.
3.1 1-Бензил-3,4-эпоксипиперидины.
3.1.1 1 -Бензил-1,2,3,6-тетрагидропиридины.
3.1.2 Синтез 1-бензил-3,4-эпоксипиперидинов.
3.1.3 Конформационный анализ.
3.2 1 -Бензил-5-гидрокси-3,4-эпоксипииеридины.
3.2.1 1-Бензил-3-гидрокси-1,2,3,6-тетрагидропиридины.
3.2.2 Синтез 1-бензил-5-гидрокси-3,4-эпоксипиперидинов.
3.2.3 Конформационный анализ.
3.3 Аминогидроксилированные пиперидины.
3.3.1 Транс-З-гидрокси-4-аминопиперидины.
3.3.2 Причины высокой региоселективности аминолиза 1-бензил-3,4-эпоксиииперидинов в присутствии перхлората лития.
3.3.3 Хиральные нерацемические транс-З-гидрокси-4-аминопиперидины.
3.3.4 1-Бензил-3,5-дигидрокси-4-аминопиперидины.
4. Экспериментальная часть.
5. Выводы.
6. Литература.
В последние годы чрезвычайно возрос интерес к гидроксилированным и азагидроксилированным производным пиперидина, которые являются биомиметиками пиперидиновых алкалоидов: каштаноспермина, 1-дезоксиноджеримицина, фагомина, псевдодистоминов A-F. Соединения этого класса алкалоидов являются сильными ингибиторами ряда глкжозидаз и родственных энзимов, проявляют антираковую и антивирусную активность, в частности, анти-ВИЧ активность. он но,. он
КАШТАНОСПЕРМНИ ОН
NH,
11 R
A: R = R1, 8-цнс В: R = R1, 8-траис F:R = RJ
1-ДЕЗОКСИНОДЖЕРИМИЦИИ ОН
NH,
N Н
С: R = R2
Е: R = R\ 8-транс
ПСЕВДОДИСТОМИНЫ A-F
ФАГОМНН ОН гг i N II
D:R = R', 8-транс
Несмотря на столь огромный потенциал 3-й 4-аминогидроксипроизводных пиперидина, в настоящее время известно лишь несколько коротких и эффективных путей синтеза данных классов соединений. В основном для синтеза полигидроксилированных аминопиперидинов используют природные сахара, что приводит к синтезу только одного стереоизомера и делает синтетическую схему чрезвычайно трудоемкой и многостадийной. Для получения транс-3,4-аминогидроксипиперидинов, используют 1-ацил- или 1-карбамоил-3,4~ эпоксипиперидины, нуклеофильное раскрытие которых, как правило, неселективно и всегда приводит к смеси региоизомеров.
Поэтому развитие направленных стереоселективных путей синтеза 3- и 4-аминогидроксипроизводных пиперидина является актуальной задачей.
2. 3(4)-Амино-4(3)~гидроксипроизводные пиперидина. Методы синтеза и биологическая активность обзор литературы)
В настоящем обзоре литературы представлены сведения о синтезе и биологической активности природных и синтетических 3(4)-амино-4(3)-гидроксипроизводных пиперидина.
В первой части обзора представлены наиболее простые З-амино-4-гидрокси- и 4-амино-3-гидроксипиперидины, часть из которых используются в качестве строительных блоков в тонком органическом синтезе, другие представляют самостоятельный интерес как потенциальные или применяемые лекарства.
Так, цисаприд 1 является блокатором серотониновых 5-НТ рецепторов и используется для стимуляции перистальтики кишечника. В отличие от исследованного ранее метоклопрамида 2, цисаприд 1 не обладает побочным антагонистическим действием на D2 дофаминовые рецепторы, что позволяет избежать таких побочных эффектов как подавление ЦНС, паркинсонизм и других [1-3].
МсО,
N I
СН ) O-p-F-Ph
И OMc
HN^ А V
1 •N4 1 С'1
Me цисаприд (1) мтоклопрамид (2)
Замещенные транс-З-амино-4-гидроксипиперидины 3 являются биомиметиками весамикола 4 - блокатора пресинаптических холинергических функций [4,5]. он sNR'R" N
Аналоги Весамикола (3) Весамикол (4)
Во второй части обзора рассмотрены синтетические подходы к 2-замещенным 5-амино-4-гидроксипиперидинам, повышенный интерес к которым вызван чрезвычайно широким спектром биологической активности выделенных из морских организмов I псевдодистоминов А [6,7], В [6,8], С [9], D,E,F [10] 5-10, пиперидиновых алкалоидов, имеющих структуру 5-амино-4-гидроксипиперидинов с ди- и полиеновой цепью во втором положении. Например, псевдодистомины А и В проявляют высокую антираковую активность. он
NH,
R N H
A: R = R', 8-цис (5) B: R = R', 8-транс (6) F:R = R2(7)
R> =
Псевдодистомины A-F OH л-NH,
C: R = R2 (8)
E: R = R1,8-транс (9)
R2 =
OH
ГУ
R N H
NH,
D: R = R1,8-транс (10)
Кроме того, 6-замещенные 5-ацетамидо-4-гидроксипиперидин-2-карбоновые кислоты 13, являясь азааналогами N-ацетилнейраминовой кислоты (12) и ее открытой формы - сиаловой кислоты (11), оказались сильными ингибиторами бактериальной сиалидазы - фермента, обеспечивающего связывание бактерии с клеткой-хозяином [11]. он он он со2н
OH NHAc Сиаловая кислота (II)
AcHN
Т = О ; ХО,Н - Н ОН 2 ОН
N-Ацетилнеираминовая кислота (12)
Rv -со н
Производные 2-оксоаминогидроксипиперидинов, используемые, например, в качестве пептидомиметиков стилостатина [12], а также в синтезе антибиотика 14 пептидной природы семейства стрептотрицина [13], представлены в третьей части настоящего обзора.
Vo о он ( H2N }-Д т,
H2N 4—<
Стрсптотрнцин F (14)
В заключительной части рассмотрены 3- и 4-аминополигидроксипиперидины -аминоазасахара. Лавинообразный поток работ по синтезу и исследованию свойств азасахаров - полигидроксилированных производных пиперидина был вызван открытием алкалоидов семейства каштаноспермина, таких как каштаноспермин 16, 1-деоксиноджеримицин 15 и их аналогов [14]. он ОН он но, Л ,он НОч к /ОН N ^^ Н он но но о он
Ноджиримицин (15) Каштаноспермин (16) Глюкоза (17)
Эти алкалоиды являются сильными ингибиторами глюкозидаз, проявляют антидиабетическую и антивирусную активность, в частности, анти-ВИЧ активность [14].
Введение одной или нескольких аминогрупп, т.е. переход к ди- и полиаминоазасахарам, позволяет получать селективные ингибиторы определенных видов глюкозидаз и гексаминидаз, что определило чрезвычайный интерес к этому классу соединений. гяяя/с/и0-Изофагомин 19 20
18)
Так, галакто-изофагомин (18) является ингибитором р-галактозидазы, в то время как его азааналог 19 проявляет селективную ингибирующую активность к р-глюкозидазе [15]. Азааналог 20 1-дезоксиноджеримицина селективно ингибирует (3-N-ацетилглюкоминидазу и не проявляет ингибирующей активности к другим видам глюкозидаз [16].
5. Выводы
1. Развит эффективный путь синтеза стабильных 1-бензил-3,4-эпоксипиперидинов, ключевым моментом которого является эпоксидирование трифторацетатов 1 -бензил-1,2,3,6-тетрагидропиридинов трифторнадуксусной кислотой при четком временном контроле.
2. Эпоксидирование трифторацетатов 1-бензил-З-гидрокси-1,2,3,6-тетрагидропиридинов трифторнадуксусной кислотой приводит к образованию 1-бензил-3-гидрокси-4,5-эпоксипиперидинов с цис-ориентацией эпокси- и гидроксигрупп.
3. Значения КССВ протонов пиперидинового цикла 1-бензил-3,4-эпоксипиперидинов и 1-бензил-3-гидрокси-4,5-эпоксипиперидинов могут служить простым и эффективным критерием для установлении структуры новых эпоксипиперидинов.
4. Аминолиз 1-бензил-3,4-эпоксипиперидинов и 1-бензил-3-гидрокси-4,5-эпоксипиперидинов под действием ряда первичных и вторичных алифатических, гетероциклических и ароматических аминов в присутствии перхлората лития является высоко регио- и стереоселективным методом синтеза транс-4-амино-З-гидроксипиперидинов и (3^4г,58)-4-амино-3,5-дигидроксипиперидинов с возможностью широкого варьирования функциональных групп.
5. Высокая региоселективность раскрытия оксиранового цикла 1-бензил-3,4-эпоксипиперидинов и 1-бензил-3-гидрокси-4,5-эпоксипиперидинов N, С и S-нуклеофилами в присутствии перхлората лития обусловлена одновременной координацией иона лития по атому азота пиперидинового цикла и атому кислорода эпоксидного цикла субстрата. Показано, что наличие гидроксигруппы в 1-бензил-З-гидрокси-4,5-эпоксипиперидинах не влияет на региоселективность аминолиза и приводит к (3^4г,58)-4-амино-3,5-дигидроксипиперидинам.
6. Кинетическое разделение рацемического 1-бензил-3,4-эпоксипиперидина под действием хиральных амидов лития является удобным методом получения хиральных нерацемических (311,48)-1-бензил-3,4-эпоксипиперидина и (3 R)-l-бензил-1,2,3,6-тетрагидропиридина. Найдены условия, в которых (3R,4S)-l-6eH3Hn-3,4-эпоксипиперидин получен с энантиомерным избытком 98.7 %.
7. Высоко региоселективный аминолиз оптически чистого (3R,4S)-l-6eH3nn-3,4-эпоксипиперидина в присутствии перхлората приводит к широкому ряду хиральных нерацемических (ЗК,4К)-1-бензил-4-амино-3-гидроксипиперидинов.
1. Kato S., Morie Т., Hino K., Naruto S., Yoshida N. Novel benzamides as selective and potent gastric prokinetic agents. 1. Synthesis and structure-activity relationships of N-(2-morpholinyl)alkyl.benzamides. 1. J. Med. Chem. 1990. V.33. P.1406 - 1413.
2. Buchheit K, Gamses R., Giger R., Hoyer D., Klein F, Kloppner E., Pfannkuche H., Mattes H. The serotonin 5-HT4 receptors. 1. Design of a new class of agonists and receptors map of the agonists recognition site. // J. Med. Chem. 1995. V.38. P.2326 2330.
3. Efange. S.M.N, Mach R.H., Smith C.R, Khare A.B, Foulon C, Akella S.K., Childers S.R, Parson S.M. Vesamicol analogues as sigma ligands. // Biochem. Pharmacol. 1995. V.49. P.791 798.
4. Efange. S.M.N, Michelson R.H, Khare A.B, Thomas J.R. Synthesis and tissue distribution of (m-l25I.iodobenzyl)trozamicol ([125I]MIBT): potential radioligand for mapping central cholinergic innervation. II J. Med. Chem. 1993. V.36. P.1754 1760.
5. Kiguchi T, Yuumoto Y, Ninomiya I, Naito T. Syntheses of proposed structure of pseudodistomin A triacetate and its regioisomers on dienyl side-chain. // Helerocycles. 1996. V.42. P.509 512.
6. Kiguchi T, Yuumoto Y, Ninomiya I, Naito T, Deki K, Ishibashi M, Kobayashi J. Pseudodistomin B: Revised structure and first total synthesis. // Tetrahedron Lett. 1992. V.33. P. 7389-7390.
7. Kobayashi J, Naitoh K, Doi Y, Deki K, Ishibashi M. Pseudodistomin C, a new piperidine alkaloid with unusual absolute configuration from the okinawan tunicate Pseudodistoma kanoko. II J. Org. Chem. 1995. V.60. P.6941 6945.
8. Freyer A.J., Patil A.D., Killmer L., Troupe N., Mentzer M., Carte В., Faucette L., Johnson R.K. Three new pseudodistomins, piperidine alkaloids from the ascidian Pseudodistoma megalarva. II J. Nat. Prod. 1997. V.60. P.986 990.
9. Baumberger F., Vasella A., Schauer R. 47. Synthesis of new sialidas inhibitors, 6-amino-6-deoxysialic acids // Helv. Chim. Acta. 1988. V.71. P.429 445.
10. Forns P., Piro J., Cuevas C., Garcia M., Rubiralta M., Giralt E., Diez A. Constrained derivatives of stylostatin 1.1. Synthesis and biological evaluation as potential anticancer agents. // J. Med. Chem. 2003. V.46. P.5825 5833.
11. Kusumoto S., Imaoka S., Kambayashi Y., Shiba T. Total synthesis of antibiotic streptothricin F. // Tetrahedron Lett. 1982. V.23. P.2961 2964.
12. Lohse A., Jensen H., Bach P., Bols M. Synthesis of 3-substituted isofagomine analogues using an unusual syn hydrogenation reaction. // J. Chem. Soc. Per kin Trans. 1, 2000. P.659 666
13. Beraotas R.C., Ganem B. (3R,4R,5S)-5-Acetamido-3,4-piperidinediol: a selective hexosaminidase inhibitor. // Carbohydr. Res. 1987. V.167. P.312 316.
14. Dubey S. K., Knaus E. E. Stereospecific vicinal oxyamination of N-substituted 1,2,3,6-tetrahydropyridines and 1,2-dihydropyridines by N-chloro-N-metallcarbamates. // Can. J. Chem. 1983. V.61. P.565 572.i
15. Boto A., Hernandez R., de Leon Y., Murguia J. R., Rodriguez-Afonso A. Synthesis of functionalized nitrogen heterocycles from p- and y-amino acids by radical decarboxylation. // Tetrahedron Lett. 2004. V.45. P.6841 6845.
16. Boto A., Hernandez R., de Leon Y., Murguia J. R„ Rodriguez-Afonso A. Synthesis of functionalized nitrogen heterocycles by radical decarboxylation of |3- and y-amino acids. // Eur. J. Org. Chem. 2005. P.673 682.
17. D'Andrea S. V, Michalson E. Т., Freeman J. P., Chidester C. G., Szmuszkovicz J. Trans-3,4-diaminopiperidines. Azacyclohexane congeners of к agonist U-50488. // J. Org. Chem. 1991. V56. P.3133 -3137.
18. Efange S. M. N, Khare A, Parsons S M, Bau R, Metzenthin T. Nonsymmetrical bipiperidyls as inhibitors of vesicular acetylcholine storage. // J. Med. Chem, 1993. V.36. P.985 989.j
19. Ни X.E. Lewis acid promoted regio- and stereoselective hetero nucleophilic addition to a piperidinyl aziridine. Synthesis of trans 3-amino-4-substituted piperidines. // Tetrahedron Lett. 2002. V.43. P.5315 5318.
20. Ни X.E., Kim N.K., Ledoussal В., Colson A. Regio- and stereo-controlled copper organometallic addition to a piperidinyl aziridine: synthesis of trans 3-amino-4-alkyl-piperidines. // Tetrahedron Lett. 2002. V.43. P.4289 4293.
21. Kim J., Pyun D. K., Jung H. J., Kwak H. J., Kim J. H., Kim E. J., Jeong W. J., Lee С. H. Practical synthesis of ethyl cis-4-amino-3-metoxy-l-piperidine carboxylate, a key intermediate of cisapride. // Syn. Commun. 2001. V.31. P.1081 1089.
22. Ghosh A., Mckee S. P., Sanders W. M. Stereoselective reduction of a-hydroxy oxime ethers: a convenient route to cis-l,2-amino alcohols. // Tetrahedron Lett. 1991. V.32. P.711-714.
23. Schroer J., Sanner M., Reymond J.-L., Lerner R. A. Design and synthesis of transition state analogs for induction of hydride transfer catalytic antibodies. // J. Org. Chem., 1997. V.62. P.3220 3229.
24. Cossy J., Molina J.L., Desmurs J. A shot synthesis of cisapride: a gastrointestinal stimulant derived from m-4-amino-3-methoxypiperidine. // Tetrahedron Lett. 2001. V.42. P.5713 5715.
25. Krishnaswamy D., Govanse V. V., Rakeeb A., Deshmukh A. S. 4-Formylazetidin-2-ones, synthon for the facile synthesis of enantiopure 4-aminopiperidin-2-ones. // Synthesis. 2003. V.12. P.1903 1908.
26. Langlois N., Calvez O. A short and efficient synthesis of (3S, 4S)-l-benzyl-4-N-benzylamino-3-hydroxypiperidine. II Syn. Commun. 1998. V.28. P.4471 -4477.
27. Naito Т., Yuumoto Y., Ninomiya I., Kiguchi T. First total synthesis of pseudodistomin tetrahydroacetate. // Tetrahedron Lett. 1992. V.33. P.4033 4036.j
28. Naito Т., Yuumoto Y., Kiguchi Т., Ninomiya I. Photocyclisation of enamides. Part1 2
29. General strategy for the synthesis of pseudodistomins: synthesis of triacetate of (+/-)tetrahydropseudodistomin and proposed structures of pseudodistomins A and B. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1996. V.3. P.281 -288.
30. Knapp S., Hale J.J. Synthesis of (+)-Tetrahydropseudodistomin. // J. Org. Chem. 1993. V.58.P.2650-2651.
31. Haddad M., Larcheveque M., Tong H.M. A stereoselective approach to the synthesis of pseudodistomin D. // Tetrahedron Lett. 2005. V46. P.6015 6017.
32. Doi Y., Ishibashi M., Kobayashi J. Total synthesis of pseudodistomin С, a sphingosine-related piperidine alkaloid from tunicate Pseudodistoma kanoko. II Tetrahedron. 1996. V.52. P.4573 4580.
33. Langlois N. Stereoselective formal synthesis of pseudodistomin C. // Org. Lett. 2002. V.2.P.185- 188.
34. Langlois N., Calvez O. Intramolecular Mitsunobu reaction in the regio- and stereoselective synthesis of c;'s-4,5-disubstituted piperidin-2-ones. // Tetrahedron Lett. 2000. V.41. P.8285 8288.
35. Kiguchi Т., Ikai M., Shirakawa M., Fujimoto K., Ninomiya I., Naito T. Asymmetric synthesis of (2R,4R,5S)-tetrahydropseudodistomin and stereoisomers by cycloaddition of nitrone to vinylglycinol1 // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1998. V.5. P.893 -900.
36. Ma D., Sun H. Diastereoselective synthesis of 2,4,5-trisubstituted piperidines from enantiopure b-amino esters. // Tetrahedron Lett. 1999. V.40. 3609 3612.
37. Ma D., Sun H. General route to 2,4,5-trisubstituted piperidines from enantiopure b-amino esters. Total synthesis of pseudodiston В triacetate and pseudodiston F. // J. Org. Chem. 2000, V.65. P.8009 6016.
38. Naito Т., Tajiri K., Harimoto Т., Ninomiya I., Kigushi T.Radical cyclizations of oxime ethers connected with aldehydes or ketones: a new entry to cyclic amino alcohols. // Tetrahedron Lett. 1994. V.35. P.2205 2206.142i
39. Kiguchi Т., Okazaki M., Naito T. Radical cyclization in heterocycle synthesis. 7.1 Synthesis of chiral 2-substituted 5-amino-4-piperidinols via radical cyclization. // Heterocycles. 1999. V.51. P.2711 -2722.
40. Barry M., Fandrick D.R. DYKAT of vinyl aziridines: Total synthesis of (+)-Pseudodistomin D. // Org. Lett. 2005. V.7. P.823 826.
41. Clinch K., Vasella A., Schauer R. Synthesis of (2R,4S,5S)-5-acetamido-4-hydroxy-pipecolinic acid as a potential inhibitor of sialidases. // Tetrahedron Lett. 1987. V.21. P.6425 6428.
42. Glaenzer B.I., Gyoergydeak Z.B., Bruno V.A. 34. Analogues of sialic acids as potential sialidase inhibitors. Synthesis of C6 and C7 analogues of N-acetyl-6-amino-2,6-dideoxyneuraminic acid. /I Helv. Chim. Acta. 1991. V.74. P.343 369.
43. Parr В., Horestein B. A. New Electronic Analogs of the Sialyl Cation: Nfunctionalized 4-acetamido-2,4-dihydroxypiperidines. Inhibition of bacterial sialidases. // J.i
44. Org. Chem. 1997. V62. P.7489 7494.
45. Nishimura Y., Satoh Т., Adachi H., Kondo S., Takeuchi Т., Azetaka M., Fukuyasu H., Iizuka Y. The first L-iduronic acid-type 1-N-iminosugars having inhibitory activity of experimental metastasis. II J. Am. Chem. Soc. 1996. V.l 18. 3051 3052.
46. Nishimura Y., Satoh Т., Adachi H., Kondo S., Takeuchi Т., Azetaka M., Fukuyasu H., Iizuka Y. Synthesis and antimetastatic activity of L-iduronic acid-type 1-N-iminosugars. // J. Med. Chem. 1997. V.40. P.2626 2633.
47. Kusumoto S., Tsuji S., Shiba T. Synthesis of streptolidine (roseonine, geamine) // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1974. V.47. P.2690-2695.
48. Kusumoto S., Tsuji S., Shiba T. Synthesis of streptolidine (roseonine, geamine) I I Tetrahedron Lett. 1974. V.15. P.1417- 1420.
49. Kinoshita M., Suzuki Y. Synthesis of streptolidine lactam, a guanidine-containing amino-acid lactam moiety of streptothricin antibiotic group. // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1977. Y.50. P.2375 -2378.
50. Kusumoto S, Imaoka S, Kambayashi Y, Yoshizawa K, Shiba T. Synthesis of Ng-streptolidyl gulosaminide a new evidence for the proposed structure of antibiotic streptothricin. // Chem. Lett. 1981. P.1317- 1320.
51. Piro J, Rubiralta M, Giralt E, Diez A. 3-Amino-2-piperidones as constrained pseudopeptides: preparation of a new Ser-Leu surrogate. // Tetrahedron Lett. 1999. V.40. P.4865 -4868.
52. Piro J, Forns P, Blanchet J, Bonin M, Micouin L, Diez A. Asymmetric synthesis of b-pseudopeptides from chiral 3,4-aziridinolactams. // Tetrahedron Asymmetry. 2002. V.13. P.995 1004.
53. Wolfrom M.L, Minor J.L, Szarek W.A. Synthesis of diamino sugars from 1,2-diamino-l,2-dideoxyalditols. 4,5-diacetamido-4,5-dideoxy-L-xylose. // Carbohydr. Res. 1965. V.l. P.156 163.
54. Hanessian S. Sugars containing nitrogen in the ring. // Carbohydr. Res. 1965. V.l. P.178 180.
55. Brimacombe J.S, Mofti A.M. Nucleofilic displacement reactions in carbohydratespart XVI1. Synthesis of 3,5-diacetamido-3,5-dideoxy-D-ribose and 3,5-diacetamido-3,5idideoxy-D-xylose derivatives. // Carbohydr. Res. 1971. V16. P.167- 174.
56. Brimacombe J.S, Mofti A.M. Nucleofilic displacement reactions in carbohydrates part XVIII1. Syntheses of derivatives 3,5-diacetamido-3,5-dideoxy-L-arabinose and 3,5-diacetamido-3,5-dideoxy-L-lyxose. II J. Chem. Soc. C. 1971. P.1634- 1638.
57. Okumura H, Kiso M, Hasegawa A. The behavior of some 2-acetamido-2-deoxy-furanoses in the presence of alkaline ion-exchange resine. // Agric. Biol. Chem. 1983. V.47. P.839 846.
58. Hasegawa A, Aritake N, Kiso M. Synthesis of a 2-acetamido-5-amino-2,5-dideoxy-D-xylopyranosyl derivative. // Carbohydr. Res. 1980. V.80. P.277 284.
59. Hasegawa A, Tanahashi E, Kiso M. Synthesis 'of 2-acetamido-5-amino-2,5-dideoxy-D-gluco- and -L-ido-pyranose derivatives. // Carbohydr. Res. 1980. V.81. P.249 -260.
60. Streith J., Augelmann G., Fritz H., Strub H. A facile three-step synthesis of a racemic 4,5-dideoxy-a-D-, b-L-lyxopyranose. // Tetrahedron Lett. 1982. V.23. P.1909 1912.
61. Defoin A., Schmidlin C., Streith J. Syntheses of racemic diamino-dideoxy-lyxopyranose derivatives using acylnitroso dienofiles. // Tetrahedron Lett. 1984. V.25. P.4515 -4518.
62. Defoin A., Fritz H., Schmidlin C., Streith J. Syntheses of diamino-dideoxylyxose derivatives using acylnitroso dienofiles. // Helv. Chim. Acta. 1987. V.70. P.554 569.
63. Augelmann G., Streith J., Fritz H. Syntheses of racemic diaminosugar derivatives starting from 1,2-dihydropyridines and from nitrobenzene. // Helv. Chim. Acta. 1985. V.68. P.95 103.
64. Dureault A., Greek C., Depezay J.C. Diastereospecific synthesis of diaziridines from D-mannitol. Access to chiral a-aminoacids. // Tetrahedron Lett. 1986. V.27. P.4157 -4160.
65. Dureault A., Tranchepain, I., Greek C., Depezay J-C. Nucleophilic opening of chiral bis-aziridines: a rout to enantiomerically pure a-amino acids and polusubstituted piperidines. // Tetrahedron Lett. 1987. V.28. P.3341 3344.
66. Dureault A., Tranchepain I., Depezay J-C. Nucleophilic opening of chiral bis(aziridines): a rout to enantiomerically pure a-amino aldehydes or acids and polusubstituted piperidines. IIJ. Org. Chem. 1989. V.54. P.5324-5330.
67. Fitremann J., Dureault A., Depezay J. 2,3-Disubstituted pyrrolidines from D-mannitol-derived bis-aziridines. // Tetrahedron Lett. 1994. V.35. P.1201 1204.
68. Yokomatsu Т., Suemune K., Shibuya S. Stereoselective synthesis of diamino diol derivatives with Сг-axis of symmetry. // Heterocycles. 1993. V.35. P.577 580.
69. Campanini L., Dureault A., Depezay J-C. One step synthesis of sulfur and nitrogen linked aza-disaccaride precursor from D-mannitol derived bis-aziridine. // Tetrahedron Lett. 1996. V.37. P.5095 5098.
70. Smith R. D., Thomas N. E. A convenient synthesis of N-substituted trihydroxypiperidines from bis-epoxides: nucleophilic opening of l,2:4,5-dianhydropentinols. IISynLett. 2000. V.2. P. 193 196.
71. Concellon J. M, Riego E, Rivero I. A, Ochoa A. Synthesis of chiral amino epoxyaziridines: useful intermediates for the preparation of chiral trisubstituted piperidines. // J. Org. Chem. 2004. Y.69. P.6244-6248.
72. Kang S.H, Ryu D.H. Intramolecular cyclization of C2 symmetric and meso-iodo amino alcohols: A synthetic approach to azasugars. // Tetrahedron Lett. 1997. V.38. P.607 -610.
73. Fleet G.W.J, Smith P.W, Nash R.J, Fellows L.E, Parekh R.B, Rademacheri
74. T.W. Synthesis of 2-acetamido-l,5-imino-l,2,5-trideoxy-D-mannitol and of 2-acetamido-l,5-imino-l,2,5-trideoxy-D-glucitol, a potent and specific inhibitor of a number of b-N-acetylglucosaminidases. // Chem. Lett. 1986. P. 1051 1054.
75. Swaleh S, Liebscher J. New strategy for the synthesis of iminoglycitols from amino acids. II J. Org. Chem. 2002. V.67. P.3184 3193.
76. Swaleh S, Liebscher J. An all-cis 3,4-dihydroxy-5-aminopiperidine by a novel route to deoxydiamino sugars. // Tetrahedron Lett. 1999. V.40. P.2099 2100.
77. Furneaux R.H, Gainsford G.J, Lynch G.P, Yorke S.C. 2-Acetamido-l,2-dideoxynodjirimycin: an improved synthesis. // Tetrahedron. 1993. V.49. P.9605 9612.
78. Godskesen M, Lundt I, Soetofte I. Unusual ring contraction by substitution of 4-0-activated-pentono-l,5-lactams with cyanide. Stereospecific synthesis of 6-amino-l,4,5,6-tetradeoxy-l,4-iminohexytols. // Tetrahedron: Asymmetry. 2000. V.l 1. P.567 580.
79. Boeshagen H., Heiker F-R., Schueller A. M. The chemistry of the 1ideoxynojirimycin system. Synthesis of 2-acetamido-l,2-dideoxynojirimycin from 1-deoxynojirimycin. // Carbohydr. Res. 1987. V.164. P.141 148.
80. Gradnig G., Legler G., Stuetz A.E. A novel approach to the 1-deoxynojirimycin system: synthesis from sucrose of 2-acetamido-l,2-dideoxynojirimycin, as well as some 2-N-modified derivatives. // Carbohydr. Res. 1996. V. 287. P.49 58.
81. Ishida H., Kitagawa M., Kiso M., Hasegawa A., Azuma I. Synthesis and immunoadjuvant activity of N-2-0-(2-acetamido-l,2,3,5-tetradeoxy-l,5-imino-D-glucitol-3-yl)-D-lactoyl.-L-alanyl-D-isoglutamine. // Carbohydr. Res. 1990. V.208. P.267-272.
82. Schueller A.M., Heiker F-R. Synthesis of 2-acetamido-l,2-dideoxy-D-galacto-nojirimycin (2-acetamido-l,2,5-trideoxy-l,5-imino-D-galactitol) from 1-deoxynojirimycin. // Carbohydr. Res. 1990. V.203. P.308 313.
83. Kiess F-M., Poggendorf P., Picasso S., Jaeger V. Synthesis of iminopolyols via Henry reaction: a shot route to the a-mannosidas inhibitor l,4-dideoxy-l,4-imino-D-mannitol and to amino analogues. // Chem. Commun. 1998. V.l. P.l 19 120.
84. Чумаков Т.И. транс-Гидроксилированные пиперидины-новые анти-ВИЧ средства. // Диссертация. МГУ им. М.В. Ломоносова. Химический Факультет. 2000.
85. Anderson P.S., Krueger W.E., Lyle R.E. Mechanism of sodium borohydride reduction of pyridinium ions. III. Formation of piperidines. // Tetrahedron Lett. 1965 V.6. P. 4011 -4017
86. Quick J., Khandelwal Y., Meltzer P.C., Weinberg J.S. Synthetic studies on the lythraceae alkaloids. 11. Model studies for the synthesis of lythrancine V. // J. Org. Chem. 1983. V.48.P.5199-5203.
87. Diez A., Vilaseca L., Lopez I., Rubiralta M. Preparation of new chiralpiperidine epoxides. II Heterocycles. 1991. V.37. P.2139 2149.t
88. Ferrer M., Sanchez-Baeza F., Messenguer A., Rubiralta M. Use of dioxiranes for the chemoselective oxidation of tertiary amines bearing alkene moieties. // Chem. Soc., Chem. Commun. 1995. P.293-294.
89. Kratzel M., Hiessbuock R. l-Acyl-2-alkyl-3,4-epoxy-l,2,3,4-tetrahydroquinolines synthesis and reactions with N-nucleophiles. // Heterocycles 1995. V.41. P.897 -909.
90. Thummel R.P., Rickborn B. Stereochemistry of the base-induced rearrangement of epoxides to allylic alcohols. // J. Am. Chem. Soc. 1970. Y.92. P.2064 2067.
91. Mordini A., Rayana E.B., Margot C., Schlosser M. Facile isomerization of oxiranes to allyl alcohols by mixed metal bases. // Tetrahedron. 1990. V.46. P.2401 2410.
92. Yamada J.-I., Yumoto M., Yamamoto Y. Aminolead compounds as a new reagent for regioselective ring opening of epoxides. // Tetrahedron Lett. 1989. V.30. P.4255 -4258.
93. Overman L.E., Flippin L.A. Facile aminolysis of epoxides with diethylaluminium amides. // Tetrahedron Lett. 1981. V.22. P. 195 198.
94. Fiorenza M., Ricci A., Taddei D., Tassi D. Regiospecific convertion of oxiranes into primary alcohols via reaction with organotin derivatives. // Synthesis. 1983. P.640 641.
95. Carre M.C., Houmounou J.P., Caubere P. A convenient preparanion of (3-aminoalcohols from epoxides and halomagnesium alkylamides. // Tetrahedron Lett. 1985. V.26. P.3107-3110.
96. Posner G. H., Rogers D. Z. Organic reactions at aluminia surfaces. Mild and selective opening of epoxides by alchohols, thiols, benzeneselenol, amines, and acetic acids. // J. Am. Chem. Soc. 1977. V.99. P.8208 8218.
97. Harrrak Y., Pujol M. D. Mild cleavage of aliphatic epoxides with substituted anilines on aluminia. // Tetrahedron Lett. 2002. V.43. P.819 822.
98. Meguro M., Asao N., Yamamoto Y. Ytterbium triflate and high pressure-mediated ring opening of epoxides with amines. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1994. P.2597-2601.
99. Chini M., Crotti P., Macchia F. Metal salts as new catalysts for mild and efficient aminolysis of oxyranes. // Tetrahedron Lett. 1990. V.31. P.4661 4664.
100. Hou X-L., Wu J., Dai L-X., Xia L-J., Tang M-H. Desymmetric ring-opening of meso-epoxides with anilines: a simple way to chiral |3-amino alcohols. // Tetrahedron: Asymmetry. 1998. V.9. P.1747 1752 1
101. Caron M., Sharpless К. B. Ti(0-z'-Pr)4-Mediated nucleophilic openings of 2,3-epoxy alcholos. A mild procedure for regioselective ring opening. // J. Org. Chem. 1985. V.50. P.1557 1560.
102. Chini M., Crotti P., Gardelli C., Macchia F. Regiochemical control of the ring opening of 1,2-epoxides by means of chelating processes. 6. Opening reactions of 3,4-epoxytetrahydropyran. // Tetrahedron. 1994. V.50. P.1261 1274.
103. Hendrie S.K., Leonard J. Preparation of proline derived lithium amide bases and their use in enantioselective deprotonation of meso epoxides. // Tetrahedron. 1987. V.43. P.3289 3294.I
104. Asami M. An asymmetric transformation of cyclohexene oxide to (S)-2-cyclohexen-l-ol by chiral lithium amides. // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1984. P.829 832.
105. Asami M., KiriharaH. An asymmetric transformation of symmetrical epoxides to both enantiomers of allylic alcohols by chiral lithium amides. // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1987. P.389 392.
106. Asami M., Inoue S. Reconfirmation of high enantiomeric excesses in the enantioselective transformation of meso-e poxides. // Tetrahedron. 1995. Y.51. P. 11725 -11730.
107. Leonard J., Hewitt J.D., Ouali D., Simpson S.J. Enantioselective opening of spirojepoxides derived from cis bicyclo3.3.0.octan-3,7-dione using chiral lithium amides. // Tetrahedron Lett. 1990. V.31. P.6703 6706.
108. Asami M. Asymmetric transformation of symmetrical epoxides to allylic alcohols by lithium (S)-2-(N,N-disubstituted aminomethyl)pyrrolidide. // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1990. V.63.P.721 -727.
109. Asami M., Kanemaki N. A kinetic resolution of racemic epoxides by a chiral lithium amide. // Tetrahedron Lett. 1989. V.30. P.2125 2128.
110. Deane C.C., Inch T.D. The stereospecific synthesis of S(-)piperidin-3-ol. // Chem. Commun. 1969. P.813.
