Новые гетероциклические системы на основе производных арилбигуанидов

Либерман, Михаил Михайлович

Новые гетероциклические системы на основе производных арилбигуанидов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Либерман, Михаил Михайлович АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Воронеж МЕСТО ЗАЩИТЫ

2006 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Новые гетероциклические системы на основе производных арилбигуанидов»

Автореферат диссертации на тему "Новые гетероциклические системы на основе производных арилбигуанидов"

На правах рукописи

ЛИБЕРМАН МИХАИЛ МИХАЙЛОВИЧ

НОВЫЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СИСТЕМЫ НА ОСНОВЕ ПРОИЗВОДНЫХ АРИЛБИГУАНИДОВ

02.00.03 — органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Воронеж - 2006

Работа выполнена в Воронежском государственном университете

Научный руководитель:

доктор химических наук Шихапиев Хидмет Сафарович

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Боев Виктор Иванович

кандидат химических наук, Заварзин Игорь Викторович

Ведущая организация

Уральский государственный технический университет - У ПИ

Защита состоится 27 октября 2006 г в 1400 часов на заседании диссертационного совета Д 212.038.19 по химическим наукам при Воронежском государственном университете по адресу: 394006, г. Воронеж, Университетская пл., 1, ауд № 290.

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке ВГУ.

Автореферат разослан «2^» сентября 2006 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Крысин М.Ю.

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. В настоящее время химия гетероциклических соединений является одной из интенсивно развивающихся областей органической химии. Это вызвано тем, что именно наличие гетероциклического фрагмента обуславливает физиологическую активность многих веществ, как природных, так и синтетических. Внимание ученых привлекает синтез все более сложно построенных гетероциклических систем, содержащих как один, так и несколько одинаковых или различных гетероатомов. Огромное количество как полностью синтетических, так и модифицированных природных соединений находит применение в качестве биологически активных и лекарственных препаратов, антиоксидантов, фунгицидов и инсектицидов и др.

Безусловный лидер среди разнообразных гетероциклических систем, как в теоретическом, так и в прикладном аспекте, - азотсодержащие гетероциклы. Количество публикаций отечественных и зарубежных исследователей, посвященных вопросам синтеза новых азагетероциклов, их исследованию и применению, чрезвычайно велико. Вместе с тем не утрачивают актуальности проблемы, связанные с поиском легкодоступных, полифункциональных субстратов, позволяющих вести направленный синтез разнообразных гетероциклических структур. В этой связи обращают на себя внимание производные бигуанидов, которые содержат высоко реакционно способные бинуклеофильные 2,4-N,N- и 4,5-N,N-rpynnHpoBKH. Исходя из принципов химической комбинаторики, подбором соответствующих циклизующих агентов, на основе бигуанидного фрагмента возможен синтез разнообразных линейно связанных и поликонденсированных гетероциклических систем. Литературные данные об этой группе реакций достаточно многочисленны, однако разрозненны и несистематичны, многие перспективные направления остаются нераскрытыми.

Настоящая работа выполнена в контексте указанных проблем и представляет собой часть плановых научных исследований, проводимых на кафедре органической химии Воронежского Университета по теме «Разработка методов синтеза и исследование новых биологически активных соединений на основе кислород-, серу- и азотсодержащих гетероциклов» (Per. №01.9.90001112).

Цель настоящего исследования заключалась в разработке стратегии и тактики синтеза новых линейно связанных и конденсированных гетероциклических систем на основе арилбигуанидов, в изучении закономерностей протекания реакций с различными циклизующими агентами, в исследовании возможностей дальнейшей модификации полученных азагетероциклов, в изучении их свойств, строения, механизмов образования.

Научная новизна. Установлена хемо- и региоселективность, предложены и обоснованы вероятные схемы протекания реакций:

арилбигуанидов с (3-дикарбонильными соединениями (дикетонами и производными ацетоуксусного эфира);

арилбигуанидов с различными изатинами;

арилбигуанидов с 5,5-диметил-2-(4-толуидинометилен)-1,3-

циклогександионом и этоксиметиленцианоацетатом.

Циклизацией Ы-(1,6-дигидропиримидин-6-он)-2-ил-Н'-арилгуанидинов с арилальдегидами получена новая гетероциклическая система: 2-анилино-8-метил-4-фенил-1,4-дигидро-6#-пиримидо[1,2-а][1,3,5]триазин-6-он.

Исследованы синтетические возможности хлорметильных производных сю1-триазинов (синтезированных на основе бигуанидов) в реакциях с широким набором 1Ч,0,8-нуклеофилов.

Впервые синтезированы неизвестные ранее 2-амино-4-ариламино-6-бензо[Ь]фуран-2-ил-1,3,5-триазины путем алкилирования 2-амино-4-ариламино-б-хлорметил-1,3,5-триазинами салицилового альдегида или о-гидроксиацетофенона с последующей внутримолекулярной конденсацией.

Практическая значимость работы. Разработал ряд новых препаративно доступных способов получения новых производных 2-амино-4-ариламино-1,3,5-триазинов, 2-ариламино-4-арил-8-метил-1,4-дигидро-

пиримидо[1,2-а]триазин-6-онов, 2-амино-4-ариламино-6-бензо[Ь]фуран-2-ил-1,3,5-триазинов и др.

На основании виртуального скрининга /и яШсо полученных соединений выявлены структуры с высокой степенью вероятности проявления различных видов биологической активности.

На защиту выносятся результаты:

- разработки методов синтеза новых линейно связанных и конденсированных гетероциклических систем на основе арилбигуанидов, арилпиримидилгуанидинов, 2-амино-4-ариламино-1,3,5-триазинов;

- изучения хемо- и региоселективности и обсуждения возможных схем взаимодействия арилбигуанидов с р-дикетонами и производными ацетоуксусного эфира, различными изатинами, толуидинометилен - 1,3 -циклогександионом и этоксиметиленцианоацетатом; арилпиримидилгуанидинов с арилальдегидами; 2 - амино - 4 - ариламино - 6 -хлорметил-1,3,5-триазинов с различными Ы,8,0-нуклсофилами.

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались на IV Всероссийской конференции молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Саратов, 2003); Международной конференции по химии гетероциклических соединений, посвященной 90-летию со дня рождения проф. А.Н. Коста (Москва, 2005).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 8 работ: 6 статей (все в рецензируемых журналах), 2 тезиса докладов конференций различных уровней.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 120 страницах машинописного текста, включая введение, выводы и обзор цитируемой литературы из 126 наименований; состоит из 3 глав, содержит 21 таблицу, 2 рисунка.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Арилбигуаниды представляют собой удобные исходные соединения для синтеза разнообразных гетероциклов, поскольку легко доступны, устойчивы в виде свободных оснований; они представляют собой полинуклеофилы, циклизация которых, в зависимости от используемого реагента, возможна как по «бигуанидному» фрагменту А (Ы2-Ы4), так и по «гуанидиновому» фрагменту Б (Ы4-№).

А Б

1. Гетероциклические системы на основе продуктов циклизации арилбигуанидов по фрагменту N2-144.

Циклизацию молекул арилбигуанидов 1 по центральному Ы2-Ы4-бинуклеофильному фрагменту можно с успехом осуществлять, замыкая сим-триазиновое кольцо, при помощи сложных эфиров различных кислот. Гетероциклические соединения на основе триазина проявляют широкий спектр биологической активности и находят применение в агрохимии в качестве гербицидов и инсектицидов, в фармакологии (противоопухолевые, противомалярийные, противотуберкулезные препараты), в резиновой и анилинокрасочной промышленности и т.д. В этой связи дальнейшие исследования в этом направлении представляются весьма перспективными. В нашей работе использовался способ формирования сим-триазинового кольца с помощью метиловых эфиров трифторуксусной и монохлоруксусной кислот.

Установлено, что реакция циклизации арилбигуанидов 1 с эфирами трифторуксусной и монохлоруксусной кислот легко протекает уже при комнатной температуре с использованием в качестве растворителя метанола. При использовании эфира трифторуксусной кислоты продуктами реакции, как и ожидалось, с выходами 39-45%, являются 2-амино-4-ариламино-б-трифторметил-1,3,5-триазины 2а,б, содержащие фармакоформную трифторметильную группу.

х4 Т (I И + СрзСООМе ш ш

1а, б

1,2аХ = Н, 6Х = 4-Ме

К'

-И

г т

2 а,б СР3

Наибольший интерес в данном случае вызывает циклизация бигуанидов эфиром монохлоруксусной кислоты, так как образующиеся при этом 2-амино-4-ариламино-6-хлорметил-1,3,5-триазины За-л содержат активный атом хлора, легко подвергающийся нуклеофильному замещению.

1,3 Аг = Я-РЬ; а Я = Н; б Я = 4-Ме; вЯ = 2-Ме; г Я = 2,3-диМе; д И = 4-С1; еЯ = 4-Р; жЯ = 2-Ме,3-С1; з Я = 4-МеО; и Я = 4-ЕЮ; к Аг = р-нафтил; л АгЫ = тетрагидрохинолил (ТГХ) В плане исследования реакций функционализации полученных на основе арилбигуанидов азагетероциклов были изучены реакции хлорметилтриазинов 3 с N. Б, О — нуклеофилами. В качестве N — нуклеофилов использовались вторичные алифатические и алициклические амины (морфолин, пиперидин и его производные, гексаметиленимин, изотетрагидрохинолин), Ы-замещенные пиперазины, фталимид.

4 Аг = 4-МеОРЬ, А1к' = Ме, А1к2 = циклогексил; 5 Аг = 2-Ме,3-С1РЬ; б а Аг = 4-МеОРЬ, Я1 = Ме, б АгЫ = ТГХ, Я1 = фуроил, в Аг = РЬ, Я1 = РЬСН2, г Аг = 2-Ме,3-С1РЬ, Я1 = РЬ, д Аг = 3,4-(ОСН2СН2С))Р11, Я1 = РЬ2СН; е Аг = З-МеОРЬ, Я1 = 2-Ру; 7 Аг = 4-МеОРЬ; 8 Аг = 4-МеОРИ; 9 а Аг = РЬ, Я2 = Н, б Аг = 2,3-ди-МеРЬ, Я2 = 4-С(ЖН2, в Аг = 4-С1РЬ, Я2=3-

С наиболее активными аминами (морфолин, пиперидин) реакция протекает в диметилформамиде уже на холоду (реакция экзотермична). При этом целесообразно брать 2 моль амина на 1 моль 3, связывая таким образом выделяющийся хлороводород. Реакция с пиперазинами протекает при умеренном нагревании (60-70 °С) в течение 1-2 часов, реагенты брались в эквимольном количестве, в качестве акцептора НС1 использовался 3-кратный

С02Е1

избыток триэтиламина. Фталимид использовался в виде К- или Ыа-вой соли, реакция проводилась при 80-90 °С в течение 5-6 часов (контроль по ТСХ).

В качестве в-нуклеофилов в реакцию с хлорметилтриазинами 3 вводились дитиокарбаматы щелочных металлов, являющиеся производными алифатических или алициклических аминов, морфолина, пиперазина; гетерилмеркаптаны Не!8Н, Не^Нег'-Не!10, меркаптоэтанол.

А1к^А1к

М-^И 11

ЕЮОС—(( х)—

Не!'^

Не!1

N-1-1

V 6

О" О-«^ ^

■^Не^ Не!7 Не!8 Не!«

10 а Аг = 4-МеОРЬ, X = СН2, б Аг = 4-МеРЬ, X = О, в Аг = 4-МеОРЬ, X = ЫСНз, г Аг = 2-Ме,3-С1РЬ, X = ЫРЬ; 11 Аг = РЬ, А1к, = А1к2 = Е!; 12 а Аг = 4-ЕЮРЬ, Не! = Не!1, б Аг = (5-нафтил, Не! = Не!2, в Аг = 2,3-ди-МеРЬ, Не! = Не!3; г Аг = 4-С1РЬ, Не!=Не!4, д АгЫ = ТГХ, Не! = Не!5, е Аг = 4-МеОРЬ, Не! = Не!6, ж Аг = 2-Ме,3-С1РЬ, Не! = Не!7, з Аг = 4-РРЬ, Не! = Не!8, и Аг = 4-ЕЮРЬ, Не! = Не!9, к Аг = РЬ, Не! = Не!10; 13 Аг - 4-РРЬ; 14 Аг = 4-РРЬ, Я = тиснил

Растворителем во всех случаях служил диметилформамид. Дитиокарбаматы вводились в реакцию без дополнительного акцептора, в случае меркаптанов для связывания хлороводорода использовался триэтиламин. Продуктами реакции являются соответствующие эфиры дитиокарбаминовых кислот 10, 11, гетарилмеркаптометилентриазины 12, триазинометиленмеркаптоэтанол 13. Ацилирование последнего хлорангидридами ароматических и алифатических кислот гладко протекает в диметилацетамиде уже при комнатной температуре без акцептора и приводит

к соотвествующим сложным эфирам 14. В ИК-спектре соединения 13 наблюдаются следующие полосы поглощения: 3370, 3100 см"1 (v NH и NH2); полоса при 3250 см"1, исчезающая после адилирования (соед.14), соответствует, очевидно, гидроксильной группе. А в соединениях типа 14 появляется полоса поглощения карбонильной группы 1720 см"1, отсутствующая у соединений 13.

В качестве О-нуклеофилов в реакции с хлорметилтриазинами 3 использовались 4-метоксифенол и 7-гидроксихинолин. Меньшая нуклеофильность кислорода по сравнению с азотом и серой требовала более жестких условий проведения реакции: нагревание в течение 2-3 часов при 7080 °С в ДМСО с едким кали, или кипячение в диметилацетамиде с поташом.

15 Аг = 2,3-С6Нз(СНЗ)2; 16 Аг = РЬ Нами также было изучено алкилирование посредством хлорметилтриазинов 3 гидроксилсодержащих аренов, имеющих в орто-положении карбонильную группу: салицилового альдегида и о-гидроксиацетофенона. В этом случае, с учетом СН-кислотности метиленовой группы, связанной с триазиновым кольцом, можно было ожидать протекания дальнейшей реакции внутримолекулярной циклизации. Установлено, что при кипячении реагентов в диоксане в присутствии поташа в течение 4-6 ч были выделены только линейные продукты алкилирования 17,

х За-Г ^ У^ т

^ X 17а,б Т^ X 18 а,б

ЗаХ = Н, 6Х = 4-Ме, вX = 2,4-ди-Ме, гХ = 4-МеО; 17аX = Н,Я = Н, б X = 4-МеО, Я = Ме; 18 а X = 4-Ме, II = Ме; б X = 2,4-ди-Ме, Я = Н тогда как при проведении реакции в кипящем безводном диметилацетамиде образующиеся вначале соединения 17 уже через 20-30 мин претерпевали внутримолекулярную циклизацию с образованием бензофуран-2-ил-1,3,5-триазинов 18.

В спектрах ЯМР 'Н соединений 18 а,б отсутствуют синглеты протонов метиленовой группы, что однозначно свидетельствует о циклической структуре последних.

Помимо эфиров трифторуксусной и монохлоруксусной кислот, в нашей работе в роли одноатомного циклизующего агента был исследован циануксусный эфир.

Н Н /-СИ

ЕЮ2ССН2СН МеОН^

гш ын н \

19а-в ^

19 а Аг = РЬ, б 4-МеРЬ, в 4-С1РИ В образующихся (4-амино-6-ариламино-1,3,5-триазин-2-ил) ацетонитрилах 19 активность метиленовой группы повышается настолько, что они вступают в межмолекулярную конденсацию с альдегидами, причем реакция протекает на холоду с выходом 2-(4-амино-6-ариламино-1,3,5-триазин-2-ил)-3-фенил-2-пропеннитрилов 20, близким к количественному.

20 а Аг = 4-ЕгРЬ, б 4-02КРЬ При использовании салицилового альдегида в условиях основного катализа реакция не останавливается на стадии конденсации, происходит внутримолекулярная циклизация с образованием триазинилиминокумаринов 21. Таким образом, триазинилацетонитрилы 19 могут служить исходными соединениями для получения новых структур указанного типа.

Неожиданным оказался результат взаимодействия арилбигуанидов 1 с 5,5-диметил-2-(4-толуидинометилен)-1,3-циклогександионом и

этоксиметиленцианоацетатом, который так же привел к образованию производных 4-амино-6-ариламино-1,3,5-триазина. 5,5-диметил-2-(4-толуидинометилен)-1,3-циклогександион, который, как известно из литературы, взаимодействует с незамещенным гуанидином с образованием 2-амино-5-оксотетрагидрохиназолина, реагируя с арилбигуанидом, не привел к дизамещенному гуанидину 22. Результатом взаимодействия этоксиметиленцианоацетата с арилбигуанидом так же не стал арилгетерилгуанидин 23. В обоих указанных случаях вместо ожидаемых продуктов циклизации был получен 2-амино-4-ариламино-сгш-триазин 24. Этот же продукт образуется в результате циклизации бигуанида ортомуравьиным эфиром, однако в случае использования 5,5-диметил-2-(4-толуидинометилен)-1,3-циклогександиона и этоксиметиленцианоацетата

CO,Et

NHHN

H H 23

NH nVS

H H 22

24 а X = H, б X = 4-Me, в X = 4-MeO

реакция протекает значительно быстрее (20-40 мин кипячения в этаноле) и со значительно большим выходом (70-80%), чем при использовании непосредственно ортоэфира (8-10 часов, 20-30%). Таким образом, в данном случае толуидинометиленциклогександион и этоксиметиленцианоацетат являются эффективными синтонами ортоэфира. Интересно, что при добавлении в реакционную смесь арилбигуанида и ортоэфира небольших количеств димедона, заметно увеличивается скорость протекания реакции и выход продукта 24.

По-видимому, образование аминотриазина 24 в рассмотренных случаях может протекать по следующему механизму.

НС(ОЕ1)3

х:ЬгО-

ЕЮ

СО,Et

йт8г*нг

NH N _

EWG

н н

Т 7Г

EWG EWG

EWG

EWGLl

Образующийся на первой стадии интермедиат, представляющий собой продукт сшивки бигуанида через метановое звено с метиленактивным соединением (EWG- электроноакцепторные группы: -CO-, -C02Et, -CN), претерпевает внутримолекулярное присоединение по Михаэлю иминогруппы

к активированной двойной связи. В результате последующего сигматропного переноса протона происходит отщепление метиленактивного компонента и образование триазина 24, стабилизированного за счет ароматизации.

Изучение взаимодействий производных ацетоуксусного эфира, содержащих во втором положении меркаптоарильный (меркаптогетерильный) заместитель: Аг = 4-МеРЬ; Ш = Ш1 - Ш3 с арилбигуанидами 1 также дало неожиданные результаты (исследование взаимодействий производных ацетоуксусного эфира с арилбигуанидами описано в части 2). Предполагаемые продукты реакции - гуанидины 25 - не были получены. Вместо этого во всех случаях были выделены 2-амино-4-ариламино-6-арил(гетерил)тиометилен-1,3,5-триазины 12. Эти же соединения синтезированы встречным путем из 2-амино~4-ариламино-б-хлорметилен-1,3,5-триазинов 3 (их получение описано выше), и соответствующих арил(гетерил)меркаптанов в присутствии триэтиламина.

H H H H H 9 9

r NTNYN O ^N N NH, П

У^^-А^Гу^^ LAr

4QrVsCHjC02M=

pti

S-Ar(Het)

12 NH,

Het' Het2 Het3 *

fYV- H'4V

N-N \=/Yr-N

По-видимому, образование соединений 12 вместо ожидаемых N-(1,6-дигидропиримидин-6-он)-2-ил-Ы'-арилгуанидинов 25 можно объяснить расщеплением кетоэфиров, дополнительно активированных наличием акцепторной тио-группы во 2-м положении, в растворе сильного основания, каковым является бигуанид, по кислотному типу, и циклизацией полученных производных арил(гетерил)меркаптоуксусной кислоты с бигуанидом. Для проверки этого предположения был проведен еще один встречный синтез соединения 12а взаимодействием арилбигуанида 1 (Аг = 4-EtOPh) с метил-( 1,3-бензотиазол-2-илсульфанил)-ацетатом.

2. Гетероциклические системы на основе продуктов циклизации арилбигуанидов по фрагменту N4^5

В литературе содержатся лишь весьма отрывочные и разрозненные сведения по вопросу циклизации арилбигуанидов дикарбонильными соединениями. В настоящей работе подробно исследованы реакции

гетероциклизации арилбигу анидов 1, содержащих различные заместители в ароматическом кольце (X = Н, Alk, OAlk, Hlg, OPh, 0CH2CH20, EtOCO, N02, а- и ß-нафтил), с ß-дикарбонильными соединениями: дикетонами (R',R2 = Ме; R1 = Ме, R2 = CF3; R1 = CF3, R2 = тиофен-2-ил) и кетоэфирами -производными ацетоуксусного эфира, замещенными во 2-м и/или 4-м положениях. Установлено, что реакция бигуанидов с ß-дикетонами в кипящем метаноле протекает селективно по концевому амидиновому фрагменту N4-N5 и приводит к образованию ^(пиримидин-2-ил)-М'-арилгуанидинов (26 а-д) (выход 40-70 %).

Н Н ' ,

YyV1

NH N^J 26 а-д [

NH NH

NH,

АЛ —Qr

R1 R2 :

26 а X = Н, RI = R2 = Ме; б X = 4-ЕЮ, ^ = Ме, R2 = СР3; в X = 4-Р110, RI = Ме, R2 = СР3; г X = 4-МеО, Rl = СР3, R2 = тиофен-2-ил; д X = 3-СР3, R1 = R2 = Ме

Бензоилацетон в указанных условиях с бигуанидами не взаимодействует, а в более жестких - многочасовое кипячение в бутаноле - дает трудноразделимую смесь неидентифицированных продуктов. Дибензоилметан в данную реакцию ввести не удалось. Уменьшение реакционной способности р-дикетонов в ряду СР3СОСН2СОСН3 = СН3СОСН2СОСН3 > РЬСОСН2СОСН3 > РЬСОСН2СОРЬ, в реакции циклизации с арилбигуанидами может быть связано с увеличением содержания енольной формы соотвествующего дикетона, дополнительно стабилизируемой сопряжением с бензольными кольцами.

Строение соединения 26а подтверждено встречным синтезом: присоединением анилина к 2-цианамино-4,6-диметилпиримидину в солянокислой среде.

,СНэ ^ ?Нз СИ,

/ \ _^ NH PhCOCl l м,

СULK-™

СН, 26а н Н 3 27 Н Н 3

aXi -

HNy° СИ

"N N N СН, 28 Н Н 3

aN N ,!

N N N СН, 29 Н Н 3

Взаимодействие Т^Ы'-дизамещенного гуанидина (26а) с электрофильными реагентами: бензоилхлоридом, тозилхлоридом и 3,4-дихлорфенилизоцианатом идет по свободной, обладающей наибольшей куклеофильностью, иминогруппе гуанидинового фрагмента и приводит, соответственно, к Ы-ацил-Ы'-(4,б-диметилпиримидин-2-ил)^"-

фенилгуанидину (27), 1\(-[(4,6-диметилпиримидин-2-иламино)-

фениламинометилен]-4-толилсульфонамиду (28), 1-(3,4-дихлорфенил)-3 [(4,6-диметилпиримидин-2-иламино)-фениламинометилен]-мочевине (29).

Взаимодействие арилбигуанидов с р-кетоэфирами протекает в метаноле уже при комнатной температуре и приводит к N-(1,6-дигидропиримидин-6-он)-2-ил-Ы'-арилгуанидинам (ЗОа-о). Структура гетероциклического фрагмента в форме б-гидроксяпиримидина (30') может быть исключена благодаря наличию в спектре ЯМР Н синглета олефинового протона (Я2 = Н) у С5 — пиримидинового кольца в области б 5.5-6.2 м.д. Характерно, что этот сигнал отсутствует в спектрах соединений 26, имеющих ароматизированное кольцо, и в веществах 30, у которых водород у С5 замещен другой группой, например, метильной в соединении ЗОе. Выбор между о-хиноидной (А) и п-хиноидной (Б) структурами на основе спектров ЯМР 'Н затруднителен, однако, как показано в литературе в подробном исследовании амид-амидной Ы3-Н -м- Ы'-Н таутомерии пиримидин-4-онов, предпочтительной является структура (А).

Н Н Н

1ЧН N. 30 а-п | ~ Я2 >4! И1 А

'рч

я н №1 N^4.

X 30

я2

я1

Не!' Не!2 Не^ V ^

П:У- (>кН -О

30 Я1 = Ме, Я2 = Н, X = Н (а); Я1 = Рг, Я2 = Н, X = З-Ме (б); Я1 = РЬ, Я2 = Н, X = 4-ЕЮ (в); К1 = СН3ОСН2, Я2 = Н, X = 4-МеО (г); Я1 = СН3ОСОСН2, Я2 = Н, X = 2-МеО (д); Я1 = Я2 = Ме, X = 4-МеО (е); Я1 + Я2 = (СН2)4, X = З-Ме (ж); Я1 + Я2 = (СН2)3, X = 4-МеО (з); Я1 = Ме, Я2 = РИСН2, X = (2-Ме, 3-С1) (и); Я1 = Ме, Я2 = (СН2)гС02Е!, X = 4-ЕЮ (к); Я1 = 4-С1С6Н48СН2, Я2 = Н, X = 4-РЬО (л); Я1 = Не^СН,, Я2 = Н, X = Н (м); Я1 = Не128СН2, Я2 = Н, X = 3-С1 (н); Я1 = Не138СН2, Я2 = Н, X = 4-ЕЮ (о); Я* = Не^СНг, Я2 = Н, X = 4-И (п)

В ИК-спектре соединения 30а наблюдаются полосы поглощения, соответствующие валентным колебаниям иминогрупп (3300 см'1), полосу при 3080 см"1 можно отнести к валентным колебаниям амидной группы («амид II»), что находится в соответствии с предполагаемой структурой, полоса поглощения карбонильной группы при 1660 см"1 соотвествует полосе «амид I». Наблюдаются также полосы деформационных колебаний иминогрупп, перекрывающиеся с полосами ароматического кольца (область 1640-1450 см"1).

Использование коммерчески доступного 4-хлорацетоуксусного эфира позволяет существенно расширить синтетические возможности данной реакции. Замещением хлора при взаимодействии последнего с подходящими нуклеофилами, в частности, арил- и гетерилмеркаптанами (Не^БН - НеТ^Н), получены соответствующие производные ацетоуксусного эфира, которые были также успешно введены в реакцию гетероциклизации с арилбигуанидами с образованием соединений 30 л-п.

Гуанидины 30 гладко ацилируются по свободной иминогруппе ангидридами или хлорангидридами кислот (в последнем случае в присутствии акцептора - пиридина) в безводном диметилацетамиде с образованием К-( 1,6-дигидропиримидин-6-он)-2-ил-М'-арил-№ '-ацилгуанидинов 31. Уширенный синглет с 5 11.0-11.3 м.д. относится к группе Ы'-Н пиримидинового кольца.

31 а X = 3,4-ОСН2СН2С>, У = Я2 = Н, Я, = н-С3Н7; б X = 3-С1, У = Я2 = Н, Я, = Нй28СН2; в X = 3-С1, У = 4-Ме, Я2 = Н, Я, = СН3ОСН2; г X = 2,4-ди-Ме, У = 4-МеО, Я2 = Н, Я,+Я2 = (СН2)4

Положение этого сигнала после ацилирования гуанидинов 30 остаётся неизменным. В то же время характер сигналов, соответствующих протонам гуанидинового фрагмента, меняется: вместо уширенного сигнала, соответствующего протонам двух ИН-групп появляется синглет одного протона в области 5 14.1-14.3 м.д., а синглет третьего протона смещается на 8 3 м.д. в область слабого поля. Возможно, это связано с существованием соединений 31 в таутомерной форме Б.

Н Н

3. Гетероциклические системы на основе продуктов циклизации арилбигуанидов по фрагменту Ш-Ш и N4^5

Циклизация М-арилбигуанидов 1 по фрагментам N2-N4 и М4-М5 была осуществлена нами при изучении взаимодействия между описанными ранее арилпиримидилгуанидинами 30 и арилальдегидами. В арилпиримидилгуанидинах 30 «гуанидиновый» фрагмент скрыт в цикле, что позволяет осуществить селективную циклизацию по бинуклеофильному «бигуанидному» фрагменту. Реакцию проводили при длительном (15-25 часов, в зависимости от строения исходных веществ) кипячении в диметилформамиде. Так как исходные арилпиримидилгуанидины 30 могут существовать в двух таутомерных формах, полученным продуктам циклизации можно приписать структуры 2-ариламино-4-арил-8-метил-1,4-дигидро-пиримидо[ 1,2-а][ 1,3,5]триазин-6-онов 32 или 2-ариламино-4-арил-6-метил-1,4-дигидро-пиримидо[1,2-

а][1,3,5]триазин-8-онов 32'.

32 а Х=4-Ме, У=Н, б Х=4-Ме, У=4-С1, в Х=4-Ме, У=3-МеО, г Х=2,3-Ме, У=Н, д Х=2,3-Ме, У=4-Ш, е Х=2,3-Ме, У=3-МеО

Как описано ранее, предпочтительной структурой исходных соединений является о-хиноидная форма 30, и поэтому наиболее вероятной представляется структура 32. Этот факт подтверждает анализ спектров двумерной ЯМР. Так, в спектре НМВС соединения 326 наблюдается кросс-пик между протоном метанового углеродного атома 6 в триазиновом цикле и карбонильным углеродом 1 в пиримидиновом ядре. В структуре 32' такой пик не может проявиться вследствие пространственной удаленности указанных групп. Подобное протекание реакции может служить дополнительным подтверждением существования соединений 30 в виде оксо-пиримидинов с о-хиноидной структурой.

Нами также было проведено подробное исследование продуктов взаимодействия бигуанидов 1 с еще одним классом дикарбонильных соединений - изатинами.. Описанные в литературе исследования его реакций с аза-бинуклеофилами (мочевина, семикарбазид, тиосемикарбазид) показали,

что первой вступает в реакцию более активная р-карбонильная группа, но возможна и дальнейшая циклизация получаемых продуктов за счет а-карбонильной группы. В литературе указывается, что Ы-метштизатин вступает в циклизацию с арилбигуанидами, образуя спироконденсированные системы вида 34, однако с самим изатином продукты циклизации не выделены. В настоящей работе изучены реакции арилбигуанидов с изатином и его К-производными; показано, что тот или иной путь циклизации определяется наличием или отсутствием заместителя у атома азота в молекуле изатина, а так же строением молекулы бигуанида. Так при взаимодействии арилбигуанидов 1 с изатинами, в молекулах которых у атома азота нет ни одного протона, циклизация идет по фрагменту И2-Ы4 молекулы арилбигуанида с образованием спиротриазинов 34. Таким образом, Ы-замещенные изатины для арилбигуанидов являются одноатомными циклизующими агентами, причем циклизация идет за счет наиболее реакционно способного р-карбонила. Реакцию проводили в кипящем изопропиловом спирте в течение 2-3 часов.

При введении в эту реакцию незамещенного изатина, имеющего протон у атома азота, была выделена трудноразделимая смесь продуктов. При использовании же бигуанидов, в молекулах которых у Ы' имеется два заместителя, удалось выделить индивидуальные продукты. По аналогии с предыдущей реакцией предполагалось взаимодействие по центральной №-N4 части с образованием продуктов 34, однако реакция пошла по концевому N4-N5 фрагменту, приводя к К2-имино(диалкиламино)метилимидоазо[4,5-Ь]индол-2-аминам 35.

* Н

Й= Ме, Ас Н

СП ^

хги хтти ^^ хт^п

ШШ ^ N "О 1 ¿1

я1=Н

аАДд

35а-в ^

34 а Аг = РЬ, Л = Н, Я1 = Ме; б Аг = 2-МеОР1г, К = Н, И1 = Ас; 35 а Аг = РЬ, Я = Ег; б Аг = К = РЬ; в Аг + Я = индолил

Очевидно, что такое направление реакции гетероциклизации связано с тем, что для Ы-незамещенных изатинов возможна лактим-лактамная таутомерия и они могут участвовать в реакциях циклизации как а-дикарбонильные соединения.

4. Результаты виртуального скрининга in silico

В целях поиска возможностей практического использования полученных соединений осуществлен их виртуальный скрининг с помощью программы PASS, разработанной в ИБМХ РАМН (г. Москва http://www.ibmc.iTisk.ru/PASS/'). Компьютерное прогнозирование было осуществлено для 42-х полученных соединений. Из 1033 видов биологической активности, прогнозируемых в настоящее время программой PASS, 15 предсказаны с вероятностью, превосходящей 70%. Из прогноза следует, что исследуемые соединения с высокой вероятностью могут являться антагонистами лейкотриенов С, агонистами имидазолиновых II рецепторов, проявлять ноотропную, антипротозойную, антигельминтную, антисекреторную и другие виды биологической активности. Побочные и токсические эффекты, предсказываемые наиболее часто для некоторых веществ данного ряда, включают канцерогенность, мутагенность, раздражающее действие, гематотоксичность и т. д.

ВЫВОДЫ

1. Проведено комплексное исследование по разработке методов направленного синтеза новых линейно связанных и конденсированных полигетероциклических систем на основе арилбигуанидов.

2. Установлено, что взаимодействие арилбигуанидов с р-дикарбонильными соединениями (дикетонами и производными ацетоуксусного эфира) идет по концевому фрагменту N4-N5; с 5,5-диметил-2-(4-толуидинометилен)-1,3-циклогександионом и этоксиметиленцианоацетатом - по центральному фрагменту N2-N4; с производными изатина, в зависимости от строения молекулы реагента, реакция может идти либо по фрагменту N4-N5 либо по фрагменту N2-N4

3. На основании алкилирования 2-амино-4-ариламино-6-хлорметил-1,3,5-триазинами салицилового альдегида или о-гидроксиацетофенона с последующей внутримолекулярной конденсацией найдены подходы к синтезу неизвестных ранее 2-амино-4-ариламино-б-бензо[Ь]фуран-2-ил-1,3,5-триазинов.

4. Найдены удобные методы получения сложных линейносвязанных гетероциклических систем при исследовании синтетических возможностей хлорметильных производных сил«-триазинов (синтезированных на основе бигуанидов) в реакциях с широким спектром Ы,0,8-нуклеофилов.

5. Разработаны новые препаративные методы синтеза неизвестных ранее 2-ариламино-8-метил-4-арил-1,4-дигидро-6//-пиримидо [ 1,2-а] [ 1,3,5]триазин-6-онов на основе циклизации К-(1,6-дигидропиримидин-6-он)-2-ил-Ы'-арилгуанидинов с арилальдегидами.

6. На основе виртуального скрининга in silico (программа PASS) полученных соединений выявлены структуры с высокой степенью вероятности проявления различных видов биологической активности.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

1. Либерман М.М. Арилбигуаниды в синтезе линейных триазинсодержащих гетероциклических систем / Д.В. Крыльский, Х.С. Шихалиев, М.М. Либерман, A.C. Соловьев // Изв. вузов. Химия и хим. технология. - 2003. -Т. 46, вып. 5.-С. 108-111.

2. Либерман М.М. Арилбигуаниды в синтезе триазинсодержащих гетероциклов / Д.В. Крыльский, Х.С. Шихалиев, М.М. Либерман, A.C. Соловьев // Вестн. Воронеж, гос. ун-та. Сер. Химия. Биология. Фармация. -2003.-Х» 1.-С. 16-17.

3. Либерман М.М. 1Ч-Гетарил-К'-арилгуанидины: синтез и превращения / М.М. Либерман, Д.В. Крыльский, Х.С. Шихалиев, A.C. Шестаков // Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии : тез. докл. IV Всерос. конф. молодых ученых. — Саратов, 2003. — С. 84.

4. Либерман М.М. Взаимодействие 2-амино-4-ариламино-6-хлорметил-сим-триазинов с SjO-нуклеофилами / Д.В. Крыльский, Х.С. Шихалиев, М.М. Либерман, A.C. Соловьев // Изв. вузов. Химия и хим. технология. - 2003. -Т. 46, вып. 6.-С. 15-18.

5. Либерман М.М. Неожиданные циклизации в ряду арилбигуанидов / Д.В. Крыльский, Х.С. Шихалиев, М.М. Либерман, Ю.А. Ковыгин И Вестн. Воронеж, гос. ун-та. Сер. Химия. Биология. Фармация. - 2004. - № 2. - С. 38-40.

6. Либерман М.М. Синтез 2-амино-4-ариламино-6-бензо[Ь]фуран-2-ил-1,3,5-триазйнов / Х.С. Шихалиев, М.М. Либерман, Д.В. Крыльский // Изв. АН, Сер. Химическая. - 2004. - Т. 53, № 12. - С. 2758-2759.

7. Либерман М.М. Арилбигуаниды в реакциях гетероциклизации / Д.В. Крыльский, Х.С. Шихалиев, A.C. Шестаков, М.М. Либерман // Журнал общей химии. - 2005. - Т. 75, вып. 2. - С. 331-339.

8. Либерман М.М. Синтез азотсодержащих гетероциклов на основе взаимодействия арилбигуанидов с изатинами / М.М. Либерман, Д.В. Крыльский, С.М. Медведева, Х.С. Шихалиев // Тезисы международной конференции по химии гетероциклических соединений, посвящ. 90-летию проф. А.Н. Коста, 17-21 окт. 2005 г. -М., 2005. - С. 224.

Подписано в печать 19.09.2006. Формат 60x84/16. Усл. п. л. 1,25. Тираж 100. Заказ 704. Издательско-полиграфический центр Воронежского государственного университета. 394000, г. Воронеж, Университетская площадь, 1, ком.43, тел.208-853. Отпечатано в лаборатории оперативной печати ИПЦ ВГУ.

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Либерман, Михаил Михайлович

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. Литературный обзор.

1.1 Гетероциклические системы на основе гуанидинов.

1.1.1 Синтез семиатомных азагетероциклов.

1.1.2 Синтез шестиатомных азагетероциклов.

1.1.3 Синтез пятиатомных азагетероциклов.

1.1.4 Синтез четырехатомных азагетероциклов.

1.1.5 Трехкомпонентные реакции гетероциклизации.

1.2 Гетероциклические системы на основе бигуанидов.

ГЛАВА 2. Обсуждение результатов.

2.1. Гетероциклические системы на основе продуктов циклизации арилбигуанидов по фрагменту N2-N4.

2.2. Гетероциклические системы на основе продуктов циклизации арилбигуанидов по фрагменту N4-N5.

2.3. Гетероциклические системы на основе продуктов циклизации арилбигуанидов по фрагменту N2-N4 и N4-N5.

2.4 Результаты виртуального скрининга in silico.

ГЛАВА 3. Экспериментальная часть.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертация по химии, на тему "Новые гетероциклические системы на основе производных арилбигуанидов"

Безусловный лидер среди разнообразных гетероциклических систем, как в теоретическом, так и в прикладном аспекте, - азотсодержащие гетероциклы. Количество публикаций отечественных и зарубежных исследователей, посвященных вопросам синтеза новых азагетероциклов, их исследованию и применению, чрезвычайно велико. Вместе с тем не утрачивают актуальности проблемы, связанные с поиском легкодоступных, полифункциональных субстратов, позволяющих вести направленный синтез разнообразных гетероциклических структур. В этой связи обращают на себя внимание производные бигуанидов, которые содержат высоко реакционно способные бинуклеофильные 2,4-N,N- и 4,5-N,N-группировки. Исходя из принципов химической комбинаторики, подбором соответствующих циклизующих агентов, на основе бигуанидного фрагмента возможен синтез разнообразных линейно связанных и поликонденсированных гетероциклических систем. Литературные данные о данной группе реакций достаточно многочисленны, однако разрозненны и несистематичны, многие перспективные направления остаются нераскрытыми.

Научная новизна. Установлена хемо- и региоселективность, предложены и обоснованы вероятные схемы протекания реакций: арилбигуанидов с (3-дикарбонильными соединениями (дикетонами и производными ацетоуксусного эфира); арилбигуанидов с различными изатинами; арилбигуанидов с 5,5-диметил-2-(4-толуидинометилен)-1,3-циклогександионом и этоксиметиленцианоацетатом.

Циклизацией N-(1,6-дигидропиримидин-6-он)-2-ил-ТЧ'-арилгуанидинов с арилальдегидами получена новая гетероциклическая система: 2-анилино-8-метил-4-фенил-1,4-дигидро-6Я-пиримидо[1,2-а][1,3,5]триазин-6-он.

Исследованы синтетические возможности хлорметильных производных сгш-триазинов (синтезированных на основе бигуанидов) в реакциях с широким набором 1\Г,0,8-нуклеофилов.

Впервые синтезированы неизвестные ранее 2-амино-4-ариламино-6-бензо[Ь]фуран-2-ил-1,3,5-триазины путем алкилирования 2-амино-4-ариламино-6-хлорметил-1,3,5-триазинами салицилового альдегида или о-гидроксиацетофенона с последующей внутримолекулярной конденсацией.

Практическая значимость работы. Разработан ряд новых препаративно доступных способов получения новых производных 2-амино-4-ариламино-1,3,5-триазинов, 2-ариламино-4-арил-8-метил-1,4-дигидропиримидо[1,2-а]триазин-6-онов, 2-амино-4-ариламино-6-бензо[Ь]фуран-2-ил-1,3,5-триазинов и др.

На основании виртуального скрининга in silico полученных соединений выявлены структуры с высокой степенью вероятности проявления различных видов биологической активности.

На защиту выносятся результаты:

- изучения хемо- и региоселективности и обсуждения возможных схем взаимодействия арилбигуанидов с (3-дикетонами и производными ацетоуксусного эфира, различными изатинами, толуидинометилен-1,3-циклогександионом и этоксиметиленцианоацетатом; арилпиримидилгуанидинов с арилальдегидами; 2-амино-4-ариламино-6-хлорметил-1,3,5-триазинов с различными Н,8,0-нуклеофилами.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 8 работ: 6 статей, все в центральной печати (входят в преречень ВАК), 2 тезиса докладов конференций различных уровней.

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Либерман, Михаил Михайлович, Воронеж

1. Шихалиев Х.С. Молекулярный дизайн азогетероциклов на основе хиназолил-2-гуанидинов Х.С. Шихалиев, А.В. Фалалеев, А.С. Соловьёв Вестн. Воронеж, гос. ун-та. Сер. Химия. Биология. Фармация. 2000. Х» 2. 47-59.

2. Hale Т. The formation of pyrimidines by use of nitromalonis aldehyde T. Hale, U. Brill J. Am. Chem. Soc. -1912. V.34. P. 82.

3. Price L. Reactions of guanidines L. Price, M. Moos J. Am. Chem. Soc.-1945.-V. 67.-P.207.

4. Michael J. Cyclisation of guanidines and dicarbonilic compaunds J. Michael J. pract Chem. 1894. V. 2. (49). P. 26. 5.

5. Syntese von dimethylpyrimdine a.p. 168405, 293163 Deutsh (1893). Synthesis and biological evalution of benzothiazole derivatives of pyrimidines, acrylonitriles, and coumarins A.M. Youssef [et. al.] Heterocycles. 2 0 0 6 V 68 (2).-1115-1120.

6. Unified synthetic approach to 2-substituted 6-methylisocytosines and their 5-bromo derivatives Majima Ber. 1908. V. 41. P. 176.

7. Curd A. Synthesis 1-methyl-2-aminopyrimidones A. Curd, S. Rose J. Chem. Soc. 1946. V. 362. P. 341-345.

8. Jonak J.P. Synthesis and biological activity of some 5-substituted 2,4- diamino-6-alkylpyrimidines J.P. Jonak, S.F. Zakrgewski, L.H. Mead J. Med. Chem. 1972. Vol. 15. (6). P. 662 665.

9. Hong Chung H. Potential anticancer agents. VI. 5-Substituted pyrimidine-6-carboxaldehydes H. Hong Chung, C. Piantadosi, J.L. Irvin J. Pharm. Sci. 1970. V. 59. (11). P. 1637.

10. Carciun L. Structure and synthesis of 2-diethylamino-5,5,6-trimethyl4(5H)-pyrimidon L. Carciun, A. Horvat, S. Mager Stud. Univ. Babes-Bolyai. Chem.-1996.-V. 41.(1).-P.35.

11. Basterfield S. Studies in urethans. III. The preparation of various substituted urethans S. Basterfield, H.N. Wright J. Am. Chem. Soc. 1926. V. 48.-P. 2371-2375.

12. Hattori M. The preparation of guanidines M. Hattori, S. Sato J. Chem. Soc. Jap. 1975. V. 10. P.1780 1782.

13. Hale M. The constitution of dicyanodiamide M. Hale, С Vibrans J. Am. Chem. Soc. 1918. V. 40. P. 1060-1063.

14. Brown D.J. The Dimroth rearrangement. XIV. The preparation and rearrangement of l,6-dihydro-6-imino-l-methylpyrimidine. D.J. Brown, B.T. England J. Chem. Soc. 1971. V. 2. P. 250.

15. Birtwell H. Beziehungen zwischen algistatischer Aktivitat und physikalisch-chemischen Eigenschaften von 5-Amino-l-aryl-lH-tetrazolen H. Birtwell J. Chem. Soc. 1953. V. 42. P 1725-1728.

16. Wendelien W. Synthesis and structure investigations of potential sedative and anticonvulsant W. Wendelien, K. Shermanz, K. Schweiger Monatshefte fur Chemie.-1983.-V. 144.-P 1222-1226.

17. Kreutzberger A. Reactions of benzoilacetylacetones with substituted guanidines A. Kreutzberger, A. Burger Arch. Pharm. 1993. V. 326. (8). P. 473-475.

18. Reactions of methyluracil with ambidents nucleofils H. Kosaku [et al.] J. Chem. Soc. 1990. V. 1. P. 123-127.

19. Мамаев B.H. Ниримидины. XLVII. Новый метод синтеза 2- аминопиримидинов. B.H. Мамаев, А.Л. Вайс Химия Гетероциклических Соединений. -1975.-Т. 11. 1555-1558.

20. Cyclization of guanidines with a,f3-unsaturated ketones: improved synthesis of 2aminodihydropyrimidine derivatives containing guanidine moiety Kim Y.H., Yoon СМ., Lee N.J. Heterocycles. 1981. V.16. (1). P. 49-52.

21. Wendelin W. Special reactions of a,B-unsaturated ketones III [1]. Formation and structure elucidation of dimers of 2-arylmethyleneketones: (5E)-5benzylidene-9B-phenyl-trans-4a-l,2,3,4,4a,5,6,7,8,9a-decahydroxanthen-4aa-ol

22. Wendelien W. Reactions of guanidine and thiourea with unsaturated ketones W. Wendelien, H. Kerbl Monatshefte fur Chemie. 1984. V. 115. P. 309-325.

23. Wendelien W. Reaction of a,P-unsaturated ketones with guanidine W. Wendelien, A. Harler Monatsh. Chem. 1974. V. 105. P. 563.

24. Synthesis and structure elucidation of guanidines W. Wendelin [et al.] //Monatsh.Chem.- 1980.-V. 111.-P. 1399-1402.

25. Хиназолил-2-гуанидины в реакциях гетероциклизации. Х.С. Шихалиев [и др.] Химия Гетероциклических Соединений. 2002. Т.(2). 256.

26. Wendelien W. Reactions of guanidine and thiourea with unsaturated ketones W. Wendelien, H. Kerbl Monatshefte fur Chemie. -1984. V. 115. P. 309-325.

27. Wendelien W. Reaction of a,|3-unsaturated ketones with guanidine W. Wendelien, A. Harler Monatsh. Chem. 1974. V. 105. P. 563.

28. Synthesis and structure elucidation of guanidines Wendelin W. [et al.] //Monatsh.Chem. 1980.-V. 111.-P. 1399-1402.

29. Хиназолил-2-гуанидины в реакциях гетероциклизации.

30. Конденсация с альфа-, бета-непредельными карбонильными соедине-ниями Х.С. Шихалиев [и др.] Химия Гетероциклических Соединений. 2002. Т. 2 С 256.

31. Wendelien W. Reactions of phenylbutenones with guanidines W. Wendelien, A. Harler//Monatsh. Chem. 1975. V. 106. (3). -P.563-565.

32. Wendelien W. Reactions of a,(3-unsaturated derivates with guanidines W. Wendelien, K. Shermanz Monatsh. Chem. 1973. V. 104. (1). P. 650-654.

33. Farouk H. Reaction of a,P-unsaturated ketones with guanidine. Substituent effects on the protonation constants of 2-amino-4,6-diarylpyrimidines H. Farouk, S. Salim//J. Heterocyclic Chem. 1982. V. 19. P 1087-1092.

34. Takehiko N. Reactions of P-sulfenyl a,P-unsaturated ketones with guanidine, amidines, and diamines N. Takehiko, T. Tatsuhiro, O. Yoshimory J. Heterocyclic Chem. 1985. V. 22. P 405-407.

35. Wendelien W. Dihydropyrimidines by reaction of pentadienones and monosubstituted guanidines W. Wendelien, H.-W. Schramm, A. Blasi-Rabassa Monatsh. Chem. 1985. V. 116. P. 385-389. 36. 43715.

36. Wendelin W. 2-Pyrimidinamines and dihydro-2-pyrimidinamines by reaction of phenylbutenones and monosubstituted guanidines W. Wendelin, R. Riedl Monatsh. Chem. 1985. V. 116. (2). P. 237-240.

37. Wendehn W. Dihydropyrimidines and related structures. I. ЛKrapcho J., Chester F. US Patent 516306 Chem. Abstr. 1975.

38. Substituted 2-pyrimidinamines and dihydro-2-pyrimidinamines by reaction of phenylbutenones and monosubstituted guanidines W. Wendelin, K. Schermanz J. Heterocycl. Chem. 1984. V. 21. (1). -P.65-69.

39. Саркисьянц C.A. Методы получения химреактивов и препаратов А. Саркисьянц, Б.Г. Ясницкий М. Химия, 1970. Сб.21. 67 с. 40. 2,4-Diaminopyrimidines from dicyandiamide. IV. Condensation with bicyclic aromatic ketones S.K. Sengupta [et al] J. Org. Chem. 1972. V. 32. 9 P 1323-1326. 41. 42.

40. Перри Д.Р. Пат. СССР 1993701, C07D. 1977.239.3

41. Сугино К., Танака Т. Пат. Япония 23152, 1970. 16Е

42. Krylskii D.W., Shikhaliev Kh.S., Shestakov A.S., Falaleev A.V. Nitrogen-containing heterocycles and alkaloids. V.G. Kartsev, D. Sc. (Chem) and G.A. Tolstikov, Acad. (Editors), M. "Iridium Press", 2001. V. 1. 158 p.

43. Takahashi M. Cyclization of guanidines with a,|3-unsaturated ketones M. Takahashi, S. Onizava, R. Shioda J. Chem. Soc. Jap., Chem. and Ind. Chem. 1972.-V. 7 P 1259. 45. 46.

44. Kaes E., nolzer J. Пат. ФРГ 2215896, C07d 1973. 51

45. Billings W.G., US Patent 3 501 469, 1971. 77 11

46. Сугино К., Танака Т. Пат. Япония 18866, 16Е612 1970.

47. Saito S. N-Substituted phenanthroimidazolamines from the reaction of phenanthrequinone with monosubstituted quanidines S. Saito, H. Ozaki, H.E.A. Itano Chem. Pharm. Bull. 1982. V. 30. (11) P. 3890-3896.

48. Quirosa-Guillou C. Reaction des guanidines tricarbonyles vicinaux nouvel acces aux avec a les composes 2- composes squelette aminoimidazolique С Quirosa-Guillou, D.Z. Renko, C. Thai Tetrahedron. 1992.-V. 48 (31)-P. 6385-6392

49. Kimiaki I. Reactions of 3-isopropyl- and 3-isopropenyltropolone methyl ethers with guanidines I. Kimiaki, K. Yosuke, Bing-Zhu Y. BuIl.Chem. Soc. Jpn.-1987.-V. 60.-P. 185-186.

50. Nimura acetyltropolone R. Reactions ethers of 3-isopropyl-, 3-isopropenyl-, synthesis and of 3- methyl with guanidines, 9-H- cyclohepta[d]pyrimidin-9-ones and cycloheptimidazoles R. Nimura, N. Ishida, K.J. Imafuku Heterocycl. Chem. 1992. V. 29. (4). P. 795 800.

51. Zhong-Tian J. Reactions of 3-acrtylltropolone derivates with guanidines J. Zhong-Tian, I. Kimiaki, M. Hisashi J. Chem. Soc. 1982. V 4. P. 10371039.

52. Eicher T. Die dihydropirimidines aus diphenylyclopropenon und guanidinen T. Eicher, G. Franke Liebigs Ann. Chem. 1981. V. 8. P.13371522.

53. Morrin R.A. Cyclisations of ADCE with guanidines R.A. Morrin, J.D. Wallis//J. Chem. S o c 1981. V. 2 P 415-421.

54. Wendelien W. Uber die reaktionen von cyanoguanidin W. Wendelien, H.-W. Schramm, I. Zmolnig Monatshefte for Chemie. 1981. V. 112. (2). P. 853 866. 57. Die reaktionen von nitriles mit guanidin W. Wendelien [et al.] Monatshefte fur Chemie. 1981. V. 112. P 1091 1098.

55. Хиназолил-2-гуанидины реакциях гетероциклизации.

56. Взаимодействие с аминокислотами Х.С. Шихалиев [и др.] Химия Гетероциклических Соединений. 1999. Т. 7. 934 936.

57. Gautier J.A. The chemistry of amidines and imidates: in 14 J.A. Gautier, M. Miocque, C.C. Farnoux Wiley New York. -1975. V. 7. P. 283.

58. Pteridines. XXVI. Preparation and properties of some 3,4- and 5,6- dihydropteridines E.C. Taylor [et al] J. Amer. Chem. Soc. 1973. V. 95. (19).-P. 6413-6427.

59. Кириллова M.A. Трехкомпонентный синтез 5-фторурацила M.A. Кириллова, И.А. Маретина, А.А. Петров Журнал Органической Химии. 1971.-Т. 1.-С. 14.

60. Moharir I.E. Synthes simm-aminotriazyne I.E. Moharir Indian J. Chem. 1974. V. 12. (5) P. 490.

61. Pentimalli Z. The chemistry of alpha-haloketones and their utility in heterocyclic synthesis Z. Pentimalli, G. Milani Gazz. Chim. Ital. 1970. V. 100 (12)-P. 1106.

62. Аминоазолы в трехкомнонентном синтезе 7-замещенных 5-метил-6- этоксикарбонил-4,7-дигидроазоло[1,5-а]пиримидинов О.В. Федорова [и др.] Известия Академии наук. Серия химическая. 2003 Т. 8 1677-1685.

63. Синтез частично гидрированных 1,2,4-триазоло хиназолинонов конденсацией 3,5-диамино-1,2,4-триазола с ароматическими альдегидами и

64. Синтез 9-арил-6,6-диметил-5,6,7,9-тетрагидро-1,2,4-триазоло[5,1-Ь] хиназолин-8(4Н)-онов В.В. Линсон [и др.] Химия гетероциклических соединений. 2003. Т. 9. 1383-1388.

65. Smolin Е. М. -Triazine and derivatives Е. М. Smolin, L. Rapoport New York; London: Interscience, 1959. 642 p.

66. Rackmann K. Cyclisation of biguanides and oxalic ester K. Rackmann Lieb. Ann.- 1910. V. 163. P. 376.

67. Cohn G. Some reactions of phenylbiguanides G. Cohn J. Pr. Chem.1911.-V.-394.-P. 84.

68. Ridi M. Synthesis some derivatives of -triazine M. Ridi, S. Checchi Ann. Chimica. 1953. -V. 43. P. 807-809.

69. Shapiro S.L. Monomer synthesis. Triazines. A novel method for the reduction of halomethyl groups in the triazine series S.L. Shapiro, C.G. Overberger J. Am. Chem. Soc. 1954. V. 76, N. 1. P. 97-102.

70. Соколовская СВ. Производные алкилкарбоновых кислот. П. ю-(2,4-диамино-1,3,5-триазил-6)N-фенилбигуанида со Взаимодействие щавелевым эфиром СВ. Соколовская, В.Н. Соколова, О.Ю. Магидсон Журнал общей химии. 1957. Т. 27, вып. 3. 165-11 А.

71. Wagner Е.С Some reactions of amidines as ammono-carboxylic acids or esters /E.C. Wagner//J. Org. Chem.-1940. V. 5, N. 2. P.] 33-141.

72. Синтез и свойства производных сг-ш-триазина.

73. Синтез 2,4диамино-сгш-триазинов, содержащих фрагменты пространственно- затрудненного фенола В.И. Келарев [и др.] Химия гетероциклических соединений. 1992. J<i 10. С 1395-1399.

74. Синтез и свойства производных сг/;и-триазина.

75. Синтез 2-амино- и 2,4-диамино-си7и-триазинов, содержащих фрагменты пространственно- затрудненного фенола В.И. Келарев [и др.] Химия гетероциклических соединений. 1987. 10. С 1392-1397.

76. Синтез Ы-замещенных 2,4-диамино-1,3,5-триазинов, содержащих пиридильные радикалы В.Н. Кошелев [и др.] Журнал органической химии. 1995. Т. 32, вып. 2. 291-294. 79. Pat. 2830052 USA Britwell S., Hepworth W., Staccy G.J. C.A.-1959.53.-15109.

77. Синтез и свойства производных сгш-триазипа. Синтез N- замещенных 2,4-диамино-6-трихлорметил-1,3,5-триазинов /Р.А. Караханов [и др.] //1 Региональное совещание по хим. реактивам республик Средней Азии и Казахстана тез. докл., Душанбе, 24-26 апреля 1986 г.- Душанбе, 1986. 244.

78. Kreutzberger А. Reactions of -triazine derivatives A. Kreutzberger Adv. Chem. Soc. 1962. V. 34. P. 208.

79. Синтез и свойства производных сши-триазина.

80. Синтез пиридилзамещенных 2-амино- и 2,4-диамино-сгш-триазинов В.И. Келарев [и др.] Химия гетероциклических соединений. 1988. -Ш5.- 674-680.

81. Синтез и свойства производных сгш-триазина.

82. Синтез 2-амино- и 2,4-диамино-сиж-триазинов, содержащих фурановые фрагменты В.И. Келарев [и др.] Химия гетероциклических соединений. 1992. 9. 1250-1256.

83. Келарев В.И. Синтез и свойства производных сгш-триазина.

84. Синтез триазинов N-замещенных В.И. Келарев, 2,4-диамино-6-(бензотиазолил-2-тиометил)-симМ.А. Силин, О. А. Борисова Химия гетероциклических соединений. 2003. 5. 730-738.

85. Синтез N-замещенных 2,4-диамино-6-алкил-1,3,5-триазиноБ, содержащих длинные алкильные радикалы В.И. Келарев [и др.] Журнал органической химии. 1988.-Т. 24, вып. 5 С 1100-1106.

86. Chance L.H. Synthesis of some bromine-containing 2,4-diaminotriazines L.H. Chance //J. Chem. Eng. Data. 1980. V. 25, 4. P. 402.

87. Phenoxypropoxybiguanides, prodrugs of DHFR-inhibiting diaminotriazine antimalarials N.P. Jensen [et al] J. Med. Chem. 2001. V. 44, N. 2 3 P 3925-3931.

88. Schalit S. New dihydrotriazines of chemotherapeutic interest S. Schalit, R. A. Cutler J. Org. Chem. 1959. V. 24, N. 3. P. 573-577.

89. Takagi K. Reactions of triacetylmethane with monosubstituted hydrazines and amidine analogues. Syntheses of 4-acetyl-3,5-dimethylpyrazole amidinohydrazone and 1,3,5-triazine derivatives K. Takagi, A. Bajnati, M. Hubert-Habart J. Heterocycl. Chem. 1990. V. 27, N. 7. P. 1565-1568.

90. Reaction of biguanides and related compounds. XVI. Synthesis of striazinones and fused s-triazinones by carbonylation of biguanides and related compounds with diethyl azodicarboxylate Y. Kihara [et al.] J. Heterocycl. Chem. 1990. V. 27, N. 5. P. 1213-1216.

91. Furukawa M. The condensation of arylbiguanides with diketene M. Furukawa, S. Hayashi Synthesis. 1973. N. 9. P. 536.

92. Vanderhoek R. Bis(dimethylamino)-s-triazinyl antiinflammatory agents R. Vanderhoek, G. Allen, J.A. Settepani J. Med. Chem. 1973. V. 16, N. 11 P. 1305-1311.

93. Shah M.H. Synthesis anti diuretic activity of 2-amino-4-arylamino-6mercapto-s-triazines and related derivatives M.H. Shah, C.V. Deliwala, U.K. Sheth J. Med. Chem. 1968. V. 11, N. 6. P. 1167-1172.

94. Tolylbiguanid und it reactionen mit diketonen K. Burmistrov [et al.] Sci.pharm. 1994. V. 62, 2. P. 172. 95. El-Shaieb K.M. Phenylbiguanide as electron donor in heterocyclic synthesis K.M. El-Shaieb, A.E. Mourad, A.A. Hassan Heteroatom Chem. 2004.-V. 15, N I P 63-66.

95. King H. Antiplasmoidal action and chemical constitution. Part VIII. Guanidines and diguanides H. King, I.M. Tonkin J. Am. Chem. Soc. 1946. V. 6 8 P 1063-1069. 97. An expedient and facile one-step synthesis of a biguanide library by microwave irradiation coupled with simple product filtration. Inhibitors of dihydrofolate reductase S. Mayer [et al.] J. Comb. Chem. 2004. V. 6, N. 5. P. 776 -782.

96. Synthesis and antifilarial activity of N-[4-[[4-alkoxy-3-[(dialkylamino) methy]]phenyl]amino]-2-pyrimidinyl]-N-phenyl-guanidines M. Angelo [et al.] J. Med. Chem. 1983. -V. 26, N. 9. P 1258 1267.

97. Шамшурин A.A. Физико-химические свойства пестицидов. Справочник A.A. Шамшурин, М.З. Кример. М.: Химия, 1976. 328 с. 100. Мур В.И. Цианурхлорид и перспективы его применения В.И. Мур Успехи химии. 1964. Т. 33, вып. 2. 182-205.

98. Стабилизаторы и модификаторы органических материалов на основе производных сим-триазина В.И. Келарев [и др.] М. ЦНИИТЭнефтехим. 1996.-142 с.

99. Pomamacka Е. Syntheses of S,N-substituted 2-mercaptobenzene- sulfonamide derivatives with potential pharmacological activity E. Pomamacka, A. Kornicka Acta Pol.Pharm. 1998. -V. 55, N. 4. P. 297-304.

100. Husain M.I. Synthesis of 4-methyl-l-piperazino/piperidinobiguanidines as oral hypoglycemic agents M.I. Husain, V.P. Srivastava Indian J. Chem. Sect. B. 1984. V. 23, N. 8. P. 789-792.

101. Synthesis and structure-activity relationships of novel antiseptics H. Tsubouchi [et al.] Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997. V. 7, N. 13. P. 17211724.

102. Tayade D.T. Synthesis and biological activities of certain 1-(1,3,5triazino)-3-substituted thiocarbamides D.T. Tayade Oriental Joum. Chem. 1997.-V. 1 3 N 3 P 323-324.

103. Masquelin T. A facile preparation of a combinatorial library of 2,6disubstituted triazines T. Masquelin, Y. Delgado, V. Baumle Tetrahed. Let. 1998. V. 39, N. 32. P. 5725-5726. 107. Lee H.K. Microwave-assisted parallel synthesis of a 4,6-diamino-2,2dimethyl-l,2-dihydro-l-phenyl-5-triazine library H.K. Lee, T.M. Rana J. Comb. Chem. 2004. V. 6, N. 4. P. 504 -508.

104. Inhibitors of multiple mutants of plasmodium falciparum dihydrofolate reductase and their antimalarial activities S. Kamchonwongpaisan [et al.] J. Med. Chem. 2004. V. 47, N. 3. P. 673-680.

105. Синтез гетероциклических соединений на основе 2-иминокумарина А.В. Силин [и др.] Азотистые гетероциклы и алкалоиды под ред. В.Г. Карцева, Г.А. Толстикова. М., 2001. Т. 1. 521-526.

106. Рециклизация нуклеофильных 2-имино-2Н-1-бензопиранов Н. Коваленко [и под др.] действием Химия реагентов гетероциклических соединений. 2000. 9. 1175-1181. 114.2-Амино-5-оксо-5,6,7,8-тетрагидрохиназолины А.Я. Страков [и др.] Изв. АН Латв. ССР, сер. химическая. 1989. 5. 579-583.

107. Schramm H.W. Uber reactionen von p-tolylbiguanid mit benzil H.W. Schramm Sci. Pharm. 1991. -V. 59. P. 275-286.

108. Построение гетероциклов на основе N-(4,б-димeтилпиpимидин-2ил)-N-apилгyaнидинoв А.С. Шестаков [и др.] Вестн. Воронеж, гос. ун-та. Сер. Химия. Биология. Фармация. 2004. Х» 2. 63-68. 117.4,6-Диметил-2-цианоаминопиримидин в реакциях гетероциклизации А.С. Шестаков [и др.] 1 Всероссийская конференция по химии гетроциклов памяти А.Н. Коста тез. докл. Суздаль, 19-23 сент. 2000 г. М., 2000. 504.

109. Структура Метод ЯМР и амид-амидная таутомерия 4-гидроксипиримидинов. С в определении таутомерного состава Г.М. Хейфец [и др.] Журнал Органической химии. 2000. Т. 36, вып. 9. 1411-1424.

110. Квантово-химическое исследование пиримидин-4-онов.

111. Устойчивость в газовой фазе таутомеров пиримидин-2,4-диона, 2-тиоксо-, 2селеноксо-, 2-амино- и 2-ацетиламинопиримидин-4-онов, а также их 6-метили 6-фенилзамещенных М.Х. Мамарахмонов [и др.] Химия гетероциклических соединений. -2003. 10. 1517-1524.

112. Томчин А.Б. О строении нродукта реакции 1-«-нитробензоилизатина с гуанидином А.Б. Томчин, В.В. Марышева Журнал Органической химии. 1993. Т. 29, вын. 2. 444-446.

113. Томчин А.Б. О строении продукта реакции изатина с мочевиной А.Б. Томчин, В.В. Марышева Журнал Органической химии. 1989. Т. 25, вын. 10.-С. 2248-2249.

114. Иоффе И.С. Семикарбазоны и тиосемикарбазоны Р-тиосемикарбазонов гетероциклического ряда.

115. Строение и свойства изатина и N-метилизатина И.С. Иоффе, А.Б. Томчин, Е.Н. Жукова Журнал Общей химии. 1969. Т. 39, вып. 1. 70-78.

116. Иоффе И.С. Семикарбазоны и тиосемикарбазоны гетероциклического ряда.

117. Циклизация изатин-р-тиосемикарбазонов И.С. Иоффе, А.Б. Томчин, Е.И. Жукова Журнал Общей химии. 1969. Т. 39, вып. 1.-С. 78-83.

118. Иоффе И.С. Семикарбазоны и тиосемикарбазоны гетероциклического ряда.

119. Иревращения изатин-а-тиосемикарбазона и асемикарбазона И.С. Иоффе, А.Б. Томчин, Г.А. Широкий Журнал Органической химии. 1971. Т. VII, вын. 1. 179-183.

120. Romanchick W.A. Synthesis and alkylation of 6,7-dimethyl-5H-1,2,4triazino[5,6-b]indole-3(2H)thione W.A. Romanchick, M.M. Joullie Ие1егосус1е8.-1980.-У. 14,N. 8 P 1139-1144.

121. Жунгиету Г.И. Изатин и его производные Г.И. Жунгиету, М.А. Рехтер. Кишинев Штиинца, 1977. 79.