Новые мультифункциональные органические кислоты Бренстеда как катализаторы реакций образования C-C и C-N связей тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Гугкаева, Залина Таймуразовна
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Москва
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2008
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
УЧРЕЖДЕНИЕ РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ НАУК ИНСТИТУТ ЭЛЕМЕНТООРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ им. А. II. НЕСМЕЯНОВА РАН
11а правах рукописи 0034Ь4ГЧЗ 'МиГ*
Гугкаева Залнна Таймуразовна
Новые мультифункциональные органические кислоты Бренстеда как катализаторы реакций образования С-С и С^ связей
02.00.03 - Органическая химия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
Москва-2008
003454745
Работа выполнена в лаборатории асимметрического катализа Учреждения Российской академии наук Института элементоорганических соединений им
А. Н Несмеянова РАН
Научный руководитель:
доктор химических наук,
профессор Белоконь Юрпй Николаевич
Официальные оппоненты:
доктор химических наук Одннец Ирина Леоновна
ИНЭОС РАН
кандидат химических наук, с.н.с. Дильмац Александр Давидович
ИОХ РАН
Ведущая организация: Учреждение Российской академии наук Институт химической физики им. Н. Н. Семенова РАН
Защита диссертации состоится «17» декабря 2008 года в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 002.250.01 по присуждению ученой степени кандидата химических наук в Учреждении Российской академии наук Институте элементоорганических соединений им. А. Н Несмеянова РАН по адресу: 119991, ГСП-1, Москва, В-334, ул. Вавилова, д. 28.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИНЭОС РАН Автореферат разослан__ ноября 2008 года.
Ученый секретарь диссертационного совета Д 002.250 01, кандидат химических наук
Т. А.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы: Асимметрическое образование связей С-С, C-N и С-Н остается важной фундаментальной задачей органической химии. Необходимо также принять во внимание, что наиболее актуальными направлениями современной органической химии являются «atom economy», «chirality economy», «environmental friendly chemistry» и «green chemistry». Только при использовании каталитических методов для стереоселектявного образования химических связей появляется возможность учесть требования всех вышеуказанных направлений Бесспорно, одним из наиболее оригинальных методов достижения этой цели является органический асимметрический катализ, в первоочередные задачи которого входит развитие методологии асимметрического образования связи С-С и поиск эффективных хиральных органокатализаторов этих превращений.
Цель работы:
- разработка новых хиральных полифункциональных кислот Бренстеда как катализаторов асимметрического образования связи С-С (синтез энантиомерно обогащенных цианщдринов, раскрытие оксиранового кольца различными нуклеофилами, реакция Мукаямы, реакция Михаэля), представляющих собой производные (R.R)-ТАДДОЛа - а,а,а',а'-тетраарил-1,3-диоксолан-4,5-диметанола;
- конструирование новых органических катализаторов, представляющих собой кислоты Бренстеда с хиральным пролиновым фрагментом;
- исследование возможности использования катионов щелочных металлов в качестве кислот Льюиса для дополнительной активации хиральных полифункциональных кислот Бренстеда.
Научная новизна и практическая ценность работы: В рамках данной работы были синтезированы новые полифункциональные каталитические системы, содержащие в своем составе фрагменты кислоты Бренстеда и основания Бренстеда для одновременной активации и субстрата, и реагента. Было показано, что определяющим фактором, влияющим на ход реакций, является расстояние между двумя каталитическими центрами в молекуле катализатора. Было установлено, что катионы щелочных металлов увеличивают каталитическую активность (/?,/?)-ТАДДОЛов как кислот Бренстеда. Были получены ранее неизвестные катализаторы реакции альдольной конденсации на основе (5)-пролина.
Апробация работы: Отдельные результаты работы были представлены в виде докладов и тезисов на международных конференциях «International Symposium on Homogeneous Catalysis ISHC-XV», 2008, Florence (Italy) и «Statc-of the-Art Biotechnology in Armenia and ISTC contribution», 2008, Tsakhkadzor (Republic of Armenia)
Публикации: По теме диссертации опубликованы 1 статья и 3 тезиса докладов в сборниках научных конференций.
Структура диссертационной работы: Диссертация состоит из введения, трех глав (литературный обзор, обсуждение результатов и экспериментальная часть), выводов и списка цитируемой литературы Работа изложена на 155 страницах, включает 101 схему, 46 рисунков и 21 таблицу Библиография содержит литературные ссылки на 110 научных публикаций Литературный обзор посвящен основным достижениям в области органического асимметрического катализа
Работа выполнена с 2005 по 2008 год в лаборатории асимметрического катализа ИНЭОС РАН.
I, Выбор катализаторов, пх синтез и установление структуры
Важнейшей фундаментальной задачей современного органического синтеза остается разработка методологии асимметрического образования связей С-С, C-N, С-Н и поиск эффективных хиральных катализаторов этих превращений Несмотря на лавинообразный рост количества работ, посвященных асимметрическому катализу этих реакций, до настоящего времени очень мало работ концептуального характера, предлагающих новые принципы конструирования различных типов хиральных катализаторов. Использование би- и полиценгровых каталитических систем, совмещающих в себе хиральную кислоту Льюиса, кислоту Бренстеда(ЬАДЛ5) и/или сопряженное ей основание Бренстеда (LB/LA) с переменным и контролируемым расстоянием между хиральными каталитическими центрами, явилось бы новым «словом» в теории катализа, особенно асимметрического. При этом появилась бы возможность реализовывать одновременно и хиральное окружение нуклеофила (как анионной, так и нейтральной природы) за счет взаимодействия с хиральной кислотой Бренстеда/Льюиса, и активацию С=С (С=0, ON) связи фрагментом катализатора, обладающим Льюисовской кислотностью.
При выборе каталитических систем учитывалась их доступность и полифункциональность Анализ литературных данных показал, что работ по применению полиолов в органическом катализе ограниченное количество. К полиолам относятся такие хиральные кислоты Бренстеда, как а,а,а',а'-тетраарил-1,3-диоксолан-4,5-диметанолы ((Й,Я)-ТАДДОЛы), в которых кислотность одной гидроксильной группы повышается вследствие образования внутримолекулярной водородной связи с другой гидроксильной группой (см Рисунок 1).
Рисунок 1. Эффект внутримолекулярной водородной связи в молекуле ТАДЦОЛа.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Ph Ph
Изучение систем, содержащих два ТАДЦОЛьных фрагмента в одной молекуле, и установление влияния расстояния между центрами кислотности Бренстеда на эффективность катализа являлось первым шагом в создании концептуально новых каталитических систем.
Бис-ТАДДОЛы были получены на основе диацеталей диальдегадов различного строения. Наиболее простыми, удобными и доступными диальдегидами, которые могут жестко фиксировать два ТАДЦОЛьных фрагменты в одной молекуле, являются фталевые альдегиды. На схеме 1 показан синтез моно-(Д,Л)-ТАДДОЛа и бис-(АД)-ТАДДОЛов. Для их получения в качестве исходных соединений использовали природную (ДД)-винную кислоту, бензальдегид и три изомера фталевого альдегида. На первой стадии образуется диэтиловый эфир винной кислоты, который при обработке триметшгхлорсиланом в присутствии триэтиламина дает бис-О-силильное производное 3. Дальнейшая его конденсация с 1,2-, 1,3-, или 1,4-фталевыми альдегидами, или бензальдегидом в присутствии эфирата трехфтористого бора и трифторметансульфокислоты приводит к получению ацеталей, которые при обработке арилмагнийбромидом дают соответствующие (й,Д)-ТАДДОЛы.
С02Н НО-<
)-ОН Н02С
ЕЮН/ рсда Me,S.a
на но~< F.1,N
- У-ОН рьсНз о°с EtOjC
COjEt Me3SiO«<
PhCHO Et02C f02E t
>OS,Me3 ВГз^О,
9
4PhMgBr
6a 1,2-изомер, Ai=Ph, 6b 1,3-изомер, Ar=Ph, 6c. 1,4-изомер, Ar=Ph, 6d. 1,4-изомер, Ar=2-Naphtyl
ЕЮ2С
5a 1,2-, 5b. 1,3-; 5c- 1,4-изомер
Схема 1. Получение moho- и бис-(й,Д)-ТАДЦОЛов 7 и 6a-d
Строение полученных бис-ТАДЦОЛов было подтверждено данными элементного анализа, 'Н ЯМР и масс-спектрами. Структура соединений 5а и 6с была определена методом рентгено-структурного исследования (см. Рисунки 2 и 3). Данные рентгеноструктурного анализа пара-бис-ТАДЦОЛа бс (см. Рисунок 3) показывают, что, как и в 5а, в кристалле 6с наблюдаются две Рисунок 2. Общий вид бис-ацеталя 5а кристаллографически независимые молекулы. Соединение 6с кристаллизуется в виде сольвата с двумя молекулами метанола на одну независимую молекулу пара-бис-
ТАДЦОЛа В 6с в обоих ТАДДОЛьпых фрагментах одна из гидроксильных 1рупп участвует в образование внутримолекулярной водородной связи, между тем другая гидроксильная группа образует водородную связь с молекулой метанола
Рисунок 3 Фрагмент Н-связанной цепи пара-бис-ТАДДОЛа и сольватных молекул метанола в кристалле 6с.
К жестко фиксированным системам, можно отнести и полученные бис-(Д,Д)-ТАДДОЛы на основе дифенилметана и дифенилового эфира Схема синтеза соответствующих диальдегидов приведека ниже (си Схему 2).
1) НСОН, НВг, АсОН
2) Уротропин
3) Н30+
выход 68%
Т5
X = сн2, о
1) Т1СЦ, о °с, СНС12ОСН3
2)Н20
выход 35% (Х=СН2) выход 45% (Х= О)
Схема 2. Получение диальдегидов формилированием.
Для получения более лабильных систем было применено сдваивание двух молекул п-гидроксибензальдегида различными линкерами. В качестве сшивающих реагентов использовались 1,2-дибромэтан и 1,4-дибромбутан (см. Схему 3).
О
Вг(СН2)пВг, н-
К2С03, 4ч // Г \\
ДМФА, 110°С
Н
я:
п = 2, 4
Схема 3 Образование диальдегидов, исходя из п-гидроксибензальдегида
Для получения ацеталей из соответствующих диальдегидов метод, использованный ранее, т.е. катализ этой реакции ВИз^О, применить не удалось В случае производного дифенилметана ацеталь 9 был получен (см. Схему 4) кипячением соответствующего диальдегида 8 и диэтилового эфира винной кислоты в толуоле в присутствии толуолсульфокислоты с азеотропной отгонкой воды.
н"тхоЛн
ЕЮ2С £0;Е1
НО ОН То:[уол, Т$ОН^лгрса
ЕЮ^С,
ЕЮ,С'
8
РРгй
'СХде
Схема 4 Получение диацеталя 9.
Эффективным методом получения ацеталей оказалось взаимодействие диальдегида с триметилсилиловым эфиром диэтил-(Д,Л)-тартрата в присутствии каталитических количеств М-бромсукцшшмида. По этой методике с выходами от 63 до 98% были получены ацетали 10-12, изображенные на рисунке 4
ЕЮгС.
ЕЮр
°2а ЕЮгС
№
со^а
/■■«СС^ЕХ
11 - п-2
12 - п=4
Рисунок 4. Диацетали 10-12.
Обработка полученных диацеталей ArMgBr приводит к бис-ТАДЦОЛам (см. Схему 5). Строение полученных бис-ТАДЦОЛов было подтверждено данными элементного анализа, спектрами 'НЯМР, |3СЯМР, а также масс-спектрами
1) 8 /\iMgBr, С02Е{ ТГФ
'СОгЕ1
Я?
2) Н3О
13. X = О, Аг = РЬ,
14. X = СНь Аг = РЬ,
15. Х = СН2, Аг = 2-ЫарЫу1 Схема 5. Получение бис-(й,й)-ТАДЦОЛов.
16 Х = СКСН2)2-0,АГ=РЬ 17. X = 0-(СН2)гО, Аг = 2-ЫарЫу1 18 Х = 0-(СН2)4-0, Ат = РЬ
И. Изучение каталитической активности бис-ТАДЦОЛов в реакции триметилснлнлцланнрованпя бензальдегида н ацетофсиона
На начальном этапе была изучена каталитическая активность бис-ТАДЦОЛов 6а, 6Ь, 6с (на основе трех изомеров фталевого альдегида) и для сравнения моно-ТАДДОЛа 7 в реакции присоединения МезЗЮН к бензальдегиду (см. Схему 6).' Для мониторинга реакции использовалась 'Н ЯМР спектроскопия." реакцию проводили в дейтерированном бензоле в ампуле ЯМР спектрометра. Было установлено, что в отсутствии катализатора
' Соотношение РЬСНО: ТМБСК « 1/1.5 при концентрации бензальдегида 0 94 моль/л, 20 °С " За ходом реакции следили по исчезновению в спектре сигнала при 9 78 м д (протон при карбонильной группе бензальдегида) и появлению сигнала при 5 36 м д (а-протон триметилсилильного производного манделонитрила)
реакция не идет, в присутствии же 5% моль' бис-(Л,Л)-ТАДЦОЛов наблюдается образование О-силильного производного манделонитрила. При этом, судя по 'Н ЯМР спектрам реакционной смеси, регистрируемым через определенные промежутки времени, даже через 48 часов не наблюдается образования никаких побочных продуктов.
PhCHO
Me3SiCN, ТАДДОЛ
OSiMe3 Ph^CN
Выход,
50
45 ■
40 - 6с .
35 ■
30 ■
25 ■
20
15 -
10 •
5 6Ь 6=
0 I дН.р-----«»7
0 50 100 150 200
Время, ним
C6D6 (или CH2CI2)
Схема 6 Модельная реакция для изучения каталитической активности ТАДДОЛов.
Зависимость выхода О-триметилсилилманделонитрила от времени при катализе различными бис-ТАДДОЛами представлена на рисунке 5. Там же показано накопление продукта при катализе моно-ТАДДОЛом 7, взятом в двукратном количестве по сравнению с бис-ТАДДОЛами Как видно из представленных данных, пара-бис-ТАДДОЛ 6с является наиболее эффективным катализатором, превосходящим орто- (6а) и мета- (6Ь) изомеры, а также и моно-ТАДДОЛ 7. В ходе исследования было установлено, что ряд каталитической активности бис-ТАДДОЛов не изменяется при замене дейтеробензола на толуол, или хлористый метилен. Так, за 30 минут в хлористом метилене реакция проходит с выходом 85% при использовании 5% моль катализатора 6с, в то время, как бис-ТАДДОЛы 6а, 6Ь, а также моно- ТАДДОЛ 7, оказываются неэффективными при тех же условиях (выход продукта 0 %, 5 % и 10 % соответственно).
Энантиомерный избыток продукта при использовании бис-(Я,Л)-ТАДДОЛов не высок и при проведении реакции в СбЭб в течение 24 часов составляет 19%, лишь, при катализе 5% моль 6Ь. В толуоле максимальная асимметрическая индукция составила 29% при использовании в качестве катализатора 5% моль 6а в аналогичных условиях
Зависимость скорости реакции от количества катализатора (при использовании самого эффективного - 6с) представлена на рисунке 6.
Рисунок 5 Зависимость выхода продукта присоединения ТМЭСЫ к РЬСНО от времени с использованием 5% моль катализаторов ба-с и 10% мать 7 в СЙПЙ.
100
**
во 60 —10%моль* 5% моль*
1 / -2%мопь*
m 40 / ^ 1 • 1 1%МОЛЬ*
20 1.-::........
Di
Э 50 100 150 Время, мин 200 250
Рисунок 6 Зависимость выхода продукта присоединения ТМ5СК к РЬСНО от времени с использованием 1, 2, 5, 10% моль пара-бис-(Д,Д)-ТАДЦОЛа 6с в С60»
1 Количество бис-(Д,Л)-ТАДДОЛа и моно-(Д,Л)-ТАДДОЛа было выбрано таким образом, чтобы число гидроксильных групп в реакционной смеси было одинаковым
Как и предполагалось, с увеличением количества катализатора от 1% до 10% моль скорость реакции заметно возрастает.
Линеаризация кинетических кривых в логарифмических координатах позволяет рассчитать порядок реакции по катализатору. Как показано на рисунке 7, тангенс угла наклона прямой равен 1,89 (коэффициент корреляции в данном случае 0,9989), что позволяет говорить о втором порядке реакции по катализатору 6с
По-видимому, в переходном состоянии реакции катализатор 6с находится в ассоциированном состоянии, в виде димера, за счет образования меясмолекулярных водородных связей по аналогии с системой в 3), что вполне ожидаемо в малополярной среде. Аналогичное поведение характерно для моно-ТАДЦОЛа, образующего, как известно из литературных данных, хиральные клатраты в малополярных растворителях
Очевидно, в реакционной среде роль одной из молекул метанола как акцептора водородных связей может выполнять молекула бензальдегида, атом кислорода карбонильной группы которого достаточно основен (см. Рисунок 3) В переходном состоянии процесса триметилсилилцианид, атом кремния которого способен к гипервалентной координации, активируется кислородом ТДДДОЛьного фрагмента, как показано на рисунке 8. Таким образом, две молекулы 6с активируют карбонильную группу бензальдегида, делая ее сильным электрофилом, и, одновременно, акивируют триметилсилилцианид, облегчая образование из него нуклеофильной частицы - цианид иона. При этом поддерживается необходимая для проявления каталитической активности
взаимная фиксация реагирующих частиц в пространстве (см. Рисунок 8). Одной из причин большей каталитической активности 6с по сравнению с другими бис-ТАДДОЛами может быть стабилизация в переходном состоянии димерной частицы за счет не принимающих участия в реакции перифирийных ТАДДОЛьных фрагментов, как это представлено на рисунке 8.
0,9989
Рисунок 7. Зависимость логарифма начальной скорости реакции присоединения TMSCN к бензальдегиду от логарифма концентрации 6с.
одородных связей в кристалле 6с (см. Рисунок
рп
рп
Рисунок 8 Гипотетическое переходное состояние катализируемого бис-(К,Л)-ТАДДОЛ'ом 6с присоединения триметилсилилцианида к бензальдегиду.
То, что каталитическая активность 7, 6а и 6Ь значительно ниже но сравнению с бис-ТАДЦОЛом бс (см. Рисунок 5) можно объяснить тем, что в случае этих бис-ТАДДОЛов из-за стерических причин димерная частица оказывается каталитически не активной, или вообще не образуется
Принимая во внимание данные каталитической активности, можно сделать вывод, что существенное влияние на ход реакции оказывает расстояние между диоксолановыми фрагментами в молекуле бис-ТАДДОЛа. Эта зависимость продемонстрирована на примере использования в качестве катализатора в реакции присоединения триметил-силилцианида к бензалвдегиду бис-ТАДЦОЛа 14 на основе дифенилметана. В сравнении с ба-с бис-ТАДДОЛ 14 показал гораздо большую каталитическую активность (см. Рисунок 9) Полупериод реакции с использованием 5% моль катализатора 14 сократился до 7 мин по сравнению с 6с, где он составлял 180 мин.
Рисунок 9. Зависимость выхода продукта присоединения триметилсшталцианида к бензаль-дегиду от времени реакции в СбОб с использованием 5% моль катализаторов ба-с, 14 и 10% моль 7 при температуре 20 °С. [СбН3СНО]=0,94 моль/л, [Мез51Ш]=1.41 моль/л
В отличие от бензальдегида, каталитическое триметилсилилцианирование ацетофенона происходит труднее Эту реакцию из всех синтезированных ТАДЦОЛов катализирует только пара-бис-ТАДЦОЛ 6с в количестве 5% моль (см Схему 7), при этом выход продукта составил 54% за 48 часов при комнатной температуре.
PhCOMe
Me3SiCN
OSiMe3 Ph^blVIe
CH2CI2, 6C
Схема 7. Реакция триметилсилилцианирования ацетофенона, катализируемая бис-ТАДДОЛом 6с.
Так как в реакциях присоединения TMSCN к бензальдегиду и ацетофенону наиболее эффективными катализаторами оказались бис-ТАДДОЛы 14 и 6с, можно сделать вывод, что нужно активировать одновременно и бензальдегид (или ацетофенон), и TMSCN, а для этого необходимо два ТАДДОЛьных фрагмента. Более подробно механизм активации TMSCN пара-бис-ТАДЦОЛом будет рассмотрен в реакции раскрытия циклогексеноксида (см Рисунок 11).
III. Энантноселектнвная реакция Мукаямы
Исследование каталитической активности бис-ТАДДОЛов было продолжено на примере реакции Мукаямы, которая, как известно, промотирустся кислотами Бренстеда. В качестве одного из субстратов использовался третбутилдиметилсилиловый эфир енольной
формы диметиламвда пропионовой кислоты 20. На схеме 8 приведен его синтез, исходя из ангидрида пропионовой кислоты 19.
Л
ri
,0
о
Me2NH Н20
—N
\ 19
V
1.LDA
OTBDS
2. f-BuMe2SiCI
Vi
20
Схема 8. Синтез 1-третбугилдиметилсилокси-1-диметиламинопропена-1 20.
На первом этапе исследований каталитической активности синтезированных ТАДЦОЛов в качестве одного из субстратов был использован бензальдегид (см. Схему 9, Х=Н)
/
—N
OSifBuMe2
yS. +
Me
1 Кат, толуол, -78 °С, 48 часов
2 HF/MeCN
Me1"
•"ОН
20
"'ОН
anli
Схема 9. Реакция Мукаямы.
Реакцию проводили при -78 °С в толуоле в присутствии 10 и 5% моль соответственно моно- и бис-ТАДДОЛов Во всех случаях за 48 часов образовывался продукт с количественным выходом. Максимальная энантиомерная чистота a/iíí-изомсра составила 55% при использовании пара-бис-ТАДДОЛа 6d с нафтильными заместителями. Соотношение anti/syn изомеров практически во всех примерах было примерно одинаковым I/2 за исключением моно-ТАДДОЛа, где оно составило 1/1.
Таблица 1. Энантиомерная чистота продуктов реакции взаимодействия субстрата 20 с бензальдегидом, катализируемой ТАДДОЛами.
Катализатор 5% моль 7 ба 6Ь 6с 6d 14 16 18
ее (anti)% 35 32 35 38 55 22 10 12
ее (syn)% 3 6 9 14 15 6 0 0
При замене бензальдегида на 4-нитробензальдегид (см. Схему 9, Х=КС>2) в аналогичных условиях продукт также образуется с количественным выходом.
Исследования показали, что при использовании бис-ТАДДОЛов с нафтильными заместителями, как и в предыдущем примере, энантиомерный избыток продукта выше, по сравнению с их фенильными аналогами.
Максимальная асимметрическая индукция - 60% алгг-изомера была достигнута при катализе бис-ТАДЦОЛом 1^*на основе дифенилметана В подавляющем большинстве случаев соотношение аШ^уп изомеров составило 1/2
Таблица 2. Значения соотношений апй Ауп продукта и энантиоселективности реакции взаимодействия субстрата 20 с 4-нитробензальдегидом, катализируемой ТАДДОЛами,
Катализатор 1 6а 6Ь 6с ба 14 15 16 17 18
апп /зуп 1 / 1 1 /1.4 1 /1.8 1/2 1/2 1/2 1/2 1 /1 6 1 /1.9 1 /1 9
ее % (апН) 40 47 45 38 57 42 60 6 23 10
ее % (^уп) 2 4 10 0 12 6 24 0 10 0
Для определения сравнительной каталитической активности полученных катализаторов нами были проведены кинетические исследования реакции Мукаямы при помощи 'Н ЯМР спектроскопии Полученные результаты представлены в таблице 3.
Таблица 3. Сравнительная каталитическая активность ТАДЦОЛов в реакции Мукаямы при комнатной температуре (схема 9, Х= N02)
Катализатор _ 7 6а 6с 14 6(1 15
Выход продукта % 10 30 38 33 47 26 35
Без катализатора в таких же условиях был получен продукт с выходом не более 10% Как видно из таблицы, значительных различий в каталитической активности бис-ТАДДОЛов, в отличие от реакции триметилсилицианирования бензальдегида, не наблюдается
Несмотря на то, что, как и в реакции триметилситилцианирования, так и в реакции Мукаямы, в качестве одного из реагентов выступает бензальдегид, одни и те же катализаторы ведут себя совершенно по-разному. Это можно объяснить принципиально различными механизмами катализа данных реакций. Доя реакции Мукаямы решающе важным является, прежде всего, активация альдегида (см. Рисунок 10) Возможно, для этого достаточно одного фрагмента ТАДЦОЛа, поэтому бис-ТАДЦОЛы ничем не лучше моно-ТАДЦОЛа, взятого в двойном количестве по сравнению с бис-аналогами. В случае триметилсилилцианирования бензальдегида требуется активация, как субстрата, так и реагента, и поэтому бис-ТАДДОЛы превосходят моно-ТАДЦОЛ. Дальнейшие каталитические исследования ТАДЦОЛов были продолжены в модельных реакциях раскрытия оксиранового кольца ТМЭСЫ и пара-толуидином.
Р|1 РН / МечУ~ Ме V
н. Ме
и \ мв РН^Н Ме
Рисунок 10. Механизм активации
бензальдегида ТАДДОЛами в
реакции Мукаямы
IV. Изучение каталитической активности бис-ТАДДОЛов в реакции раскрытия оксираиового кольца
IV.1. Использование бис-ТАДДОЛов для катализа реакции раскрытия циклогексенокснда TMSCN
Примеров использования хиральных органических катализаторов для раскрытия эпоксидов на сегодняшний день нет, не считая, конечно, работ, посвященных гидролизу оксиранов под действием ферментов
В рамках данной работы исследована способность синтезированных бис-(Я,Я)-ТАДДОЛов катализировать реакцию раскрытия циклогексенокснда нуклеофилами, в частности Мс^СИ (см. Схему 10) Так же, как и при присоединении МсзЗ^СИ к альдегидам, в отсутствии катализаторов раскрытия эпоксида не происходит.
О
Me3SiCN, кат.
25 °С, С6Н6 (или СН2С12)
OSiMe3
CN
Схема 10. Модельная реакция раскрытия оксираиового цикла MejSiCN для сравнения каталитической активности моно- и бис-ТАДЦОЛов.
Оказалось, что из всего набора полученных катализаторов, лишь бис-(Д,/?)-ТАДДОЛ 6с в количестве 5% моль катализирует эту реакцию, обеспечивая за 4 суток при комнатной температуре количественный выход соответствующего нитрила как в хлористом метилене, так и в бензоле (см. Схему 10). Концентрация циклогексенокснда в хлористом метилене составляла 0.25 моль/л Согласно спектрам 'Н ЯМР никакой примеси изонитрила в продукте не было обнаружено, о чем свидетельствует отсутствие сигналов при 3.66 м.д и 3.37 м д, соответствующих изонитрилу и наличие сигналов с химическим сдвигом 3.70 м.д и 2.44 м.д соотвествующих нитрилу. При этом образуется рацемический продукт. На основании этих данных был предложен механизм, где пара-бис-ТАДДОЛ атомом кислорода одного из гидроксилов координирует по атому кремния триметилсилил-цианида и
одновременно «кислым» протоном
Рисунок 11 Гипотетический механизм реакции раскрытия циклогексенокснда TMSCN, катализируемой пара-бис-ТАДЦОЛом.
второго ТАДЦОЛьного фрагмента протонирует атом азота (см Рисунок 11). При этом связь кремний-углерод (БЮ*!) становиться слабой и легко разрывается под действием электронообогащенного атома кислорода эпоксида и одновременно происходит атака цианид ионом атома углерода. Согласно расчетам методом молекулярной механики, только пара-бис-ТАДДОЛ, благодаря геометрии расположения диоксолановых фрагментов, имеет возможность активировать триметилсилилцианид двояко, и по атому кремния, и по атому азота. Поскольку активной кислотой Льюиса становиться кремниевый катион, то образующаяся связь С-С располагается далеко от хиральных центров и асимметрической индукции не набтюдается Аналогичный механизм присутствует и в случае триметилсилилциалирования ацетофенона, катализируемого пара-бис-ТАДДОЛом (см. Схему 7)
1\'.2. Реакция раскрытия оксираиового кольца циклогексеноксида ТМБОЧ, катализируемая бис-ТАДДОЛами в присутствии сокатализаторов - солей щелочных металлов
Как уже отмечалось выше, одним из замечательных свойств кислот Бренстеда как катализаторов является их способность образовывать водородные связи с молекулой субстрата, активируя его. При этом принципиальным является кислотность катализаторов как фактор силы активации субстратов.
Соли щелочных металлов вполне способны к дополнительной активации ТАДДОЛов. Механизм такой активации можно представить в виде образования комплекса ион металла-ТАДЦОЛ, что ведет к повышению кислотности ТАДДОЛа и, как следствие, увеличению эффективности катализа (см. Рисунок 12).
В качестве источников ионов щелочных металлов - потенциальных активаторов ТАДДОЛов - были выбраны иВРЬ4 ШВР114, КВРЫ из-за их растворимости в органических растворителях, а также инертности
анионов этих солей.
[Кислота Льюиса)
Повышенная кислотность ! Бренстеда
Рисунок 12. Дополнительная активация ТАДДОЛа ионом металла
О'
М^СМ,
' ТАДДОЛ + МВРЬ4 ^Г^Мез
0 оад ^
Схема 11. Реакция раскрытия циклогексеноксида ТМЭСИ, катализируемая ТАДДОЛами в присутствии тетрафенилборатов щелочных металлов.
Каталитическая активность тетрафенилборатов щелочных металлов в реакции раскрытия циклогекссноксида TMSCN не велика, или полностью отсутствует (см Таблицу 4, № 1) Однако, использование их в качестве добавки к ТАДДОЛам резко повышает каталитическую активность последних Интересно отметать, чю основным продуктом реакции был, исключительно, изонитрил даже при использовании пара-ТАДЦОЛа 6с, который без сокатализатора обеспечивал образование нитрида (см Табчицу 4, № 5)
Таблица 4 Реакция ракрытия циклогексеноксида триметилсилилциашиом, катализируемая ТАДЦОЛами в присутствии и отсутствии сокатализаторов'
Выход продукта %
С сокаталнзаторачи
№ ТАДДОЛ Без сокат-раб КаВРЬ4:ТАДДОЛ 1:1' МВРЬ4 ТАДДОЛ 1:10"'
N3* К* ЬГ
1 - 0 30 5 6 0
2 7 0 53 25 8 0
3 6а 0 80 20 13 0
4 6Ь 0 88 30 15 0
5 6с 99 (нитрил) 98 45 26 0
6 6с1 0 98 20 0 0
7 14 0 65 35 10 0
8 16 0 71 45 11 0
" Условия' циклогексеноксид (0 25 ммоль), ТМЗСЫ (0 5 ммоль), катализатор (5 моль% в случае ба-с и 10 моль% в случае 7), СН2С12 (0.5 мл ) атмосфера аргона, 25 СС, 96 ч 6 В СбНб сохраняется та же активность катализаторов
Количество сокатализатора было выбрано таким образом, чтобы свести к минимуму катализ самими солями тетрафенилборатов щелочных металлов как кислот Льюиса, и использовать их исключительно как активаторы ТАДДОЛов Добавление 10% моль ХаВР1т4 и КВРЬц по отношению к катализатору в бензоле оказалось неэффективным, однако при переходе к хлористому метилену тетрафенилбораты щелочных металлов заметно повышали каталитические свойства ТАДДОЛов. Так, в присутствии всего ¿ишь 0.5% моль №ВР1ц все ТАДДОЛы начинали катализировать реакцию раскрытия циклогексеноксида триметилсилилцианидом (см Таблица 4) Увеличение количества сокатализатора КаВР1ц до 1/1 по отношению к ТАДЦОЛу позволило добиться количественного выхода продукта в случае 6с и 6(1 (см Таблицу 4, № 5-6). Как видно из представленных данных (см. Таблицу 4), выход продукта заметно снижается при
1 Количество МВРЬ4 составляет 5% моль " Количество МВРЬ« составляет 0 5% моль
использовании в качестве сокатализатора КВРЬ^, а при добавлении ЬгВРЫ продукта реакции не наблюдалось ни с одним из ТАДЦОЛов.
Причина ингибирования реакции при добавлении к пара-бис-ТАДЦОЛу ЬШРЫ связяна с тем, что литий, как более сильная кислота Льюиса, катализирует силилирование ТАДДОЛа, в результате чего ТАДЦОЛ теряет свою каталитическую способность и оказывается абсолютно не активным Катион №+ обладает недостаточной кислотностью Льюиса для того, чтобы способствовать силилированию ТАДДОЛа, но достаточной для активации эпоксида и дальнейшего взаимодействия с ТМЭСЫ по механизму, представленному на рисунке 13.
Предложенный механизм объясняет близкую каталитическую активность всех ТАДДОЛов, включая и моно-ТАДДОЛ, поскольку для активации субстрата достаточно одного ТАДЦОЛыюго фрагмента.
\
Рисунок 13. Гипотетический мехашта реакции раскрытия циклогексеноксид; ТМБО!, катализируемой ТАДДОЛами ] присутствии солей щелочных металлов.
1У.З. Реакция раскрытия оксиранового кольца циклогексеноксида п-толуидином, катализируемая бис-ТАДДОЛами
В реакции раскрытия циклогексеноксида пара-толуидином без использования сокатализатора все изученные ТАДДОЛы оказались не активными (см. Таблицу 5). При этом тетрафенилбораты лития и натрия сами по себе катализируют процесс. Однако, при добавлении всего лишь 10% моль по отношению к ТАДДОЛам ЫаВРК», или 1.1ВРЬ4 реакция протекает с количественным выходом. При добавлении же соли КВР114 реакция не идет В случае использования каталитической системы ЦВРЬ) и пара-бис-ТАДДОЛа, содержащего фенильный и нафтильный заместители, образуется продукт с энантиомерным избытком 25 и 40% соответственно (см. Таблицу 5, № 5-6). Наличие асимметричеческой индукции свидетельствует о том, что реальной каталитической частицей является комплекс ТАДДОЛа с МВР114.
Н2М,
О
ТАДЦОЛ+ КаВР114(иВРЬ4),
СН2С12,25 °С, 72 часа Н
Схема 12. Реакция раскрытия циклогексеноксида пара-толуидином. Таким образом, наблюдается принципиальное различие во влиянии добавок при ракрытии циклогексеноксида ТМБСМ и пара-толуидином, что объясняется разными механизмами процессов.
Таблица 5 Реакция раскрытия циклогексеноксида пара-толуидином, катализируемая ТАДДОЛамн в присутствии и отсутствии сокатализаторов а
Выход продукта (ее%°)
№ ТАДДОЛ Без С сокатализаторами
сокат-ра \aBPh4 ТАДДОЛ МВПц'ТАДДОЛ 1:10
1:1 Г\а* К* и*
1 - 0 80 37 0 80
2 7 0 90 80 0 77
3 6а 0 88 70 0 89
4 6Ь 0 90 88 0 90
5 6с 0 99 (ее=6) 98 0 97(ее=25)
6 6(1 0 90 99 0 98 (ее=40)
7 14 0 90 99 0 99
8 15 0 98 98 0 95
° Условия проведения реакции' циклогексеноксид (0.25 ммоль), пара-толуидин (0 18 ммоль), катализатор (5% моль в случае ба-с и 10% моль в случае 7), СНзСЬ (1 мл), атмосфера аргона, 25 "С, 72 ч
ьее продукта определяли методом ВЭЖХ с использованием катанки СШЛАЬСЕЬ ОО-Н
Как видно из данных, приведенных в таблице 5, определяющим является Льюисовская кислотность катиона металла, которая увеличивает кислотность ТАДЦОЛьного фрагмента и тем самым сильнее активирует субстрат В отличие от реакции раскрытия оксиранового цикла ТЫБСЫ, где в присутствии Ь1ВР1ц происходит силилирование катализатора, пара-толуидин выполняет роль не требующего дополнительной активации нуклеофила. Этим и объяснима сравнительно схожая активность всех ТАДЦОЛов в присутствии тетрафенилборатов щелочных металлов.
На основании этих экспериментов можно сделать вывод, что дополнительная активация кислотами Льюиса (в качестве кислот Льюиса выступают ионы щелочных металлов) кислот Бренстеда имеет большой потенциал для дальнейшего развития.
V. Реакция присоединения ТМБСГз к беизальдегиду, катализируемая бне-ТАДЦОЛами в присутствии сокатализаторов — солен щелочных металлов
Проведение каталитической асимметрической реакции трифторметилирования бензальдегида представляет собой не простую задачу. В данной реакции все синтезированные ТАДЦОЛы оказались не активными. Тетрафенилбораты щелочных металлов, как без ТАДЦОЛов, так и в их присутствии, также не катализировали данную реакцию. Как известно, реакцию трифторметилирования альдегидов катализируют основания Льюиса и чаще всего для этой цели применяют фторид анион. Фториды щелочных металлов К а и 1Л оказались не эффективны, что можно объяснить низкой растворимостью этих солей в органических растворителях. Однако, при использовании в качестве добавки к ТАДДОЛам эквимолярного количества Ю? в ацетонитриле реакция
идет с выходом продукта 12-99 % и максимальной энантиомерной чистотой 52 %. в случае использования катализатора 14.
РЬСН0 МезЭ^кат. > оамез КР (5 моль %) РгЛсР3
Схема 13. Реакция трифторметилирования бензальдегида.
Таблица 6 Взаимодействие бензальдегида с ТМЭСРз, катализируемое бис-ТАДЦОЛами в присутствии КР а
Бис-ТАДЦОЛ / КР - 71 К? 6а 1Ш №/КР 6с/КР 14/КР
Выход продукта % 0 28 83 80 99 12
ее % - 0 3 0 40 52
° Условия проведения реакции, бензальдегид (0.25 ммоль), ТМБСРз (0.5 ммоль), катализатор (5% моль в случае ба-с, 14 и 10% моль в случае 7), КР (5% моль), МеСИ (0 25 мл), атмосфера аргона, 25 "С, 5ч.
Нужно отметить, что каталитическая система КР-ТАДЦОЛ в остальных органических растворителях, таких как хлористый метилен, толуол, ТГФ, этанол не проявляет активности. На сегодняшний день мало работ по асимметрическому трифторметилированию альдегидов. Согласно литературным данным, наиболее эффективной каталитической системой является соль на основе М-бензилцинхониевого катиона в сочетании с бинафтолятом натрия или тетраметидаммоний фторидом. Таким образом, предложенная нами каталитическая система КР-ТАДДОЛ является новым подходом к решению этой проблемы. VI. Синтез хиральных катализаторов на основе пролина
Не все реакции катализируются кислотами Бренстеда, поэтому интересным развитием направления органического катализа было бы введение основной группы в молекулу, содержащую ОН-Бренстедовскую кислотность. Для этого по схеме 14 были синтезированы производные пролина (5',Л)-22, (8,5)-22 и 23
На первой стадии был синтезирован Ы-бензил (ф-пролин, который после обработки ЭОСЬ был сконденсирован с о-аминобензофеноном, давая соответствующий амид 21 Восстановление боргидрпдом натрия амида 21 привело к смеси диастереомеров (5,Л)-22 и (5,5)-22, которые были разделены с помощью препаративной хроматографии Действием на амид 21 фениллития было получено соединение 23
Абсолютная конфигурация соединений (5,Д)-22 и (5,5)-22 была установлена на основании рентгенострукгурного исследования одного из диастереомеров
С > ^
V0
Рисунок 14 Общий вид молекулы (5Д)-22
В кристаллографической ячейке соединение (5,1!)-22 находиться в виде двух независимых молекул, существенно различающихся конформациями, а именно расположением гидроксильной группы и фенильного кольца по отношению к амидному фрагменту.
Данные рентгеносгруктурного анализа соединения 23 также свидетельствуют о наличии внутримолекулярной водородной связи между амидным прогоном и кислородом гидроксильной группы
Для получения незащищенных производных пролина мы попытались осуществить снятие бензильной защиты в соединениях (5,Д)-22, (5,5)-22 и 23 в атмосфере водорода в присутствии Рй/С, а также действием формиата аммония в присутствии того же катализатора. Однако эти методы оказались малоэффективны были обнаружены лишь следовые количества продукта реакции.
Для синтеза этих соединений пришлось исходить из Вос-замещенного Я-пролина (см. Схему 15). При этом синтез соответствующего амида яе представлялся возможным в условиях, аналогичных для бензилзамещенного (5)-пролина, поскольку под действием кислых реагентов третбутилкарбоксилатный фрагмент легко элиминирует, поэтому нами был применен карбодиимидный метод. Но и в этом случае выход продукта реакции составил менее 30%. По-видимому, это связано с низкой нуклеофильностью о-аминобеизофеиона, вызванной сильными элктроноакцепторными свойствами бензоильного остатка. Проблему удалось решить конденсацией Вос-замещенного 5-пролина с продуктом восстановления о-аминобензофенона - (2-аминофенил)фенилметанолом, выход конечного продукта при этом составил 78%. Полученный амид после обработки СРзСОгН давал смесь диастереомеров, которая была разделена хроматографически. Трифенилкарбилнольное производное 25 было синтезировано по аналогичной методике, исходя из (2-аминофенил)дифенилметанола, полученного действием РЬЛ^Вг на о-аминобензофенон.
Схема 15. Схема синтеза производных 5-пролина (5,Л)-24, (5,5)-24 и 25.
Для определения абсолютной конфигурации соединений (5,Л)-24 и (5,5)-24 был проведен встречный синтез их бензилированных аналогов (5,Л)-22и (5,5)-22 (см. Схему 16).
и
саЛ
I]
НО' («Л-24
ВпВг, О оЛпи к!) ЧР но-Ч^, и (ЗД-22 ВпВг,
ЫагСОз N8^03
но
№¿>24"
Схема 16. Встречный синтез производных пролина (5,Д)-24 и (5,5)-24
VII. Реакции, катализируемые производными пролниа VII.1. Реакции нрнсоедннешш TMSCN к бензальдсгвду
Для исследования каталитической активности полученных производных протина, для удобства сравнения с литературными данными, были выбраны реакции триметилецлилцианирования бензальдегида и альдольцой конденсации. В реакции тримешлсилилцианирования бензальдегида кислотная функция может выступать как активатор карбонильной группы бензальдегида, а основная функция активировать триметнлеилилцианид Из синтезированных соединений нами были выбраны в качестве катализаторов производные пролина, содержащие третичную аминогр)тту
Таблица 7. Зависимость выхода продукта и ее от типа используемого катализатора в реакции триметилсилилцианирования бензальдегида
Катализатор (5 моль %) В выход продукта, % ее, %
(5,5)-22 99 14(5)
(5,Я)-22 35 0
23 13 0
" Условия проведения реакции: бстальдегид (0,1 ммоль), ТМБСЫ (0,15 мчоль), катализатор (10% моль), СН2С1г (0,5 мл), атмосфера аргона, 25 °С, 24 ч
Из представленных в таблице 7 соединений наибольшую каталитическую активность проявил диастереомер (5,5)-22, при катализе которым за 24 часа в хлористом метилене был достигнут количественный выход продукта и 14% энантиомерное обогащение (см. Схему б и Таблицу. 7).
\TI.2. Реакция альдолыюй конденсации, катализируемая производными пролниа
Для изучения каталитической активности соединения (5,7?)-24, (5,.5)-24, 25 были протестированы в качестве органокатализаторов в реакции альдолыюй конденсации ацетона с 4-нитробензальдегидом (см Схему 17 и Таблицу 8)
Для того чтобы найти оптимальные условия проведения реакции, на начальном этапе в качестве катализатора использовалась получающаяся в ходе синтеза (см. Схему15) смесь диастереомеров (5,Д)-24 и (5,5)-24
О ОН О
^Лн Q Кат (10моль%)
+ Ж
Расторитель, 0 н 25 °С, 72 ч
Схема 17. Модельная реакция для изучения каталитической активности производных (5)-пролина
Как видно из таблицы. 8, при переходе к системе диоксан /Н20 (опыт №6) выход продукта и его энантиомерная чистота заметно повышаются. Однако наибольшая селективность наблюдается при использовании системы ДМФА/Н:0. Для сравнения каталитической активности отдельных диастереомеров их смесь была разделена на
индивидуальные соединения (5',А)-24 и (5',5)-24. Как видно из таблицы 9, при использовании в качестве добавки бензойной кислоты к (5,Л)-24 в системе ДМФА/Н20 увеличивается энантиомерный избыток продукта (ее= 60%)
Таблица 8. Влияние типа растворителя на выход и энантиомерную чистоту продукта реакции альдольной конденсации ацетона с 4-нитробензальдегидом, катализируемой смесью диастереомеров (5,Д)-24, (5,5)-24.
№ Растворитель Выход, % ее [%]
1 р-р №С1 73
2 Н20 0 -
3 СН2С12 20 27(й)
4 ДМСО 0 -
5 ДМСО/ Н20 85 38 (К)
6 Диоксан/ Н20 96 31 (й)
7 дмфа/н2о 74 41 (Я)
Однако, при использовании в качестве катализатора второго диастереомера (5,Л)-24 подобного влияния не наблюдалось. Катализатор 25 по всем параметрам оказался менее активным, чем катализаторы (5,Д)-24 и (5'нУ)-24. (см. Таблицу 9). Возможно, это можно объяснить наличием более объемистых групп, что существенно препятствует подходу и активации молекулы альдегида. Интересно отметить, что при использования катализатора 25 реакцию удалось провести в воде с энантиоселекгивностью15%.
Таблица 9. Влияние добавок на выход и энантиомерную чистоту продукта реакции альдольной конденсации ацетона с 4-нитробензальдегидом, катализируемой производными (ф-пролинав ДМФА/НгО.
Катализатор Добавка Выход % ее%
№К)-24 - 92 37 (Я)
Бензойная кислота 99 60 (К)
Салициловая кислота 99 19 (й)
(ЗД-24 - 92 37 (Я)
Бензойная кислота 99 37 (й)
Салициловая кислота 99 41 (й)
25 - 71 13 (й)
Бензойная кислота 80 0
Салициловая кислота 11 10(й)
Условия: 4-нитробензальдегид (0,16 ммоль), ацетон (0,48 ммоль), катализатор (10% моль), добавка (0,5% моль), ДМФАЛЬО (0,2 мл), атмосфера аргона, 25 °С, 72 ч.
Подбор оптимальных условий проведения реакции (количества катализатора, температуры, количества воды) проводили с использованием катализатора (5',Л)-24.
Оптимальным количеством катализатора является 5-10% моль Температура оказывает существенное влияние на протекание реакции. Выход продукта при переходе от +25 до +5 °С практически не меняется и составляет около 90%, но резко падает при понижении температуры до -78 °С Максимальная эпантиомерная чистота продукта достигнута при +5°С (<?е= 41%)
Изучение влияния количества воды проводилось с использованием системы ацетон/НгО Снижение количества воды привело к некоторому >величению оптической чистоты продукта и не сказалось на его выходе.
Таким образом, сравнивая результаты, полученные при использовании катализаторов на основе (5)-пролина, можно сказать, что в системе ДМФА/НгО каталитическая активность индивидуальных диастереомеров (5,К)-24 и (5,5^-24 значительно выше, чем при использовании соединения 25.
Выводы
1. Синтезировано и охарактеризовано 12 новых полиолов на основе природной (Я,/?)-вннной кислоты - бис-(Я,Л)-ТАДДОЛов Методом рентгеноструктурного анализа установлена структура одного из промежуточных ацеталей и пара- бис-ТАДДОЛа.
2. Показано, что расстояние между диоксолановыми фрагментами в молекуле бис-ТАДЦОЛа существенно влияет на его каталитическую активность в реакции триметилсшшлцианирования бензальдегида
3. Установлено, что в реакции раскрытия оксиранового кольца циклогексеноксида триметилсилилцианидом единственным эффективным катализатором из синтезированных бис-ТАДДОЛов является пара-бис-ТАДДОЛ, обеспечивающий образование исключительно нитрила.
4. Показано, что в реакции Мукаямы все синтезированные ТАДДОЛы проявляют высокую каталитическую активность. Наибольший энантиомерный избыток продукта 60% был достигнут при использовании бис-ТАДДОЛа на основе дифенилметана, содержащего 2-нафтильные заместители
5. Установлено, что соли щелочных металлов способны к дополнительной активации кислот Брестеда - ТАДДОЛов. При этом было показано, что в реакции раскрытия оксиранового цикла триметилсилилцианидом, с их участием, образуется исключительно изонитрил. Наиболее эффективным сокатализатором является КаВРЫ
6. Было показано, что в реакции раскрытия оксиранового кольца циклогексеноксида пара-толуидином эффективной каталитической системой является пара-бис-ТАДДОЛ / Ь1ВРЬ4 (за 72 ч. выход продукта количественный, ее 40%)
7. Синтезировано 6 новых производных амидов (5)-пролина; структура и абсолютная конфигурация соединений 2-х из них была доказана методом рентгеноструктурного анализа. Показано, что они являются эффективными катализаторами реакции присоединения TMSCN к бензальдегиду и реакции альдольной конденсации.
Основные результаты работы изложены в следующих публикациях:
1. Белоконь ЮН, Малеев В.И, Гугкаева З.Т., Москаленко М.А., Цалоев А.Т., Перегудов А.С, Гагиева С.Ч., Лысенко К.А, Хрусталев В. Н., Грачев А.В / а,а,а\а'-Тетраарил-1,3-диоксолан-4,5-диметанолы как катализаторы реакций присоединения триметилсилилцианида к бензальдегиду и раскрытия оксиранового кольца / Изв. РАН, сер хим., 2007, № 8, с.1451-1458
2. Ю.Н. Белоконь, З.Т. Гугкаева, В.И Малеев, А.Т. Цалоев, М.А Москаленко/ Novel multifunctional organic BrSnsted acids as catalysts for C-C bond formation/ International Symposium on Homogeneous Catalysis 1SHC-XVJ, My 6-11, 2008, Florence (Italy). Abstract, P045
3 Ю.Н. Белоконь, С.Ч. Гагиева, B.A. Тускаев, З.Т. Гугкаева, НМ Бравая, Б.М. Булычев / Titanium Chloride Complexes (IV) with derivatives of tetraaiyl-l,3-dioxolane-4,5-dimethanole (TADDOLs) chiral hgands-new type of catalysts of ethylene polymerization/ International Symposium on Homogeneous Catalysis ISHC-XVI, July 6-11, 2008, Florence (Italy). International Symposium on Homogeneous Catalysis ISHC-XVI., July 6-11, 2008, Florence (Italy). Abstract, P 484
4. Belokon Yu.N., Gugkaeva Z.T., Malccv V.I, Tsaloev A.T., Moskalenko М.А./ Bis-TADDOLs- Novel Bifimctional Chiral Catalysts for C-C Bond Formation Reactions / International Conference «State-of the-Art Biotechnology in Armenia and ISTC contribution», 28 September -2 October 2008, Tsakhkadzor (Republic of Armenia), book of abstracts, p. 110
Подписано в печать 10 11 2008 г.
Печать трафаретная
Заказ № 1143 Тираж 100 экз.
Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www autoreferat ru
I. Введение.
II. Литературный обзор.
11.1. Хиральные органические кислоты Бренстеда как катализаторы реакций образования С-С связи.
11.1.1. Производные тиомочевины как катализаторы стереоселективного образования С-С связи.
11.1.2. Применение ТАДДОЛов в асимметрическом органическом катализе.
И.1.3. Использование производных БИНОЛа в асимметрическом органическом катализе.
II. 1.4. Применение производных фосфорной кислоты в асимметрическом органическом катализе.
11.2. Органический асимметрический катализ реакции триметилсилилциани-рования альдегидов и кетонов.
11.3. Энантиоселективная реакция Мукаямы.
11.4. Дополнительная активация кислотой Льюиса кислоты Бренседа.
11.5. Органокаталитическая энантиоселективная реакция Михаэля.
11.6. Использование производных (5)-пролина в асимметрической реакции альдольной конденсации.
Ш. Постановка задач и выбор объектов исследования.
IV. Обсуждение результатов.
IV.1. Синтез бисСад-ТАДДОЛов.
IV.2. Изучение каталитической активности бис-ТАДДОЛов в реакции триметилсилилцианирования бензальдегида.
IV.3. Реакция раскрытия циклогексеноксида различными нуклеофилами, катализируемая металлокомплексными соединениями.
IV.3.1. Изучение каталитичекой активности бис-ТАДДОЛов в реакции раскрытия оксиранового кольца циклогексеноксида TMSCN.
1У.4. Реакция Мукаямы, катализируемая бис-ТАДДОЛами.
1У,5. Применение катионов щелочных металлов как кислот Льюиса в асимметрическом катализе.
1У.5.1. Реакции присоединения ТМБСК к бензальдегиду и ацетофенону, катализируемые бис-ТАДДОЛами в присутствии сокатализаторов-солей щелочных металлов. ^
1У.5.2. Реакция трифторметилирования бензальдегида, катализируемая
ТАДДОЛами с добавкой КБ.
1У.5.3. Реакция раскрытия оксиранового кольца циклогексеноксида ТМБСМ, катализируемая бис-ТАДДОЛами в присутствии сокатализаторов-солей * щелочных металлов.
1У.5.4. Реакция раскрытия оксиранового кольца циклогексеноксида п-толуидином в присутствии сокатализаторов-солей щелочных металлов. ЮЗ
1У.6. Каталитическое асимметрическое протонирование в реакции Михаэля: присоединение диэтилового эфира малоновой кислоты к дегидроаланиновому субстрату, промотируемое моно- и бис-ТАДДОЛами.
1У.6.1. Реакция алкилирования производного аланина бензилбромидом в условиях межфазного катализа.
1У.7. Синтез производных (£)-пролина.
IV.7.1. Реакции, катализируемые производными (5)-пролина.
ГУ.7.2. Реакция альдольной конденсации, катализируемая производными
5)-пролина.
V. Экспериментальная часть.
VI. Выводы.
1. G. Guillena, С. Narjera and D. Ramon /Enantioselective direct aldol reaction: the blossoming of modern organocatalysis/ Tetrahedron: Asymmetry. 2007, 18, 2249-2293
2. A. Dondoni and A. Massi /Asymmetric Organocatalysis: From Infancy to Adolescence/ Angew. Chem. Int. Ed., 2008, 47, 2-25
3. Т. Akiyama /Stronger Bronsted Acids/ Chemical Reviews, 2007, Vol. 107, No. 12 5744-5757
4. T. Akiyama, J. Itoh,and K. Fuchibe /Recent Progress in Chiral Bronsted Acid Catalysis/ Adv. Synth. Catal., 2006, 348, 999 1010
5. M. S.Sigman, E. N.Jacobsen /Schiff Base Catalysts for the Asymmetric Strecker Reaction Identified and Optimized from Parallel/ J. Am. Chem. Soc. 1998,120, 4901-4902
6. Petr Vachal and Eric N. Jacobsen /Structure-Based Analysis and Optimization of a Highly Enantioselective Catalyst for the Strecker Reaction/ J. Am. Chem. Soc., 2002,124, 10012-10014.
7. A. Berkessel, F. Cleemann, S. Mukherjee, T. Müller, J. Lex /Highly Efficient Dynamic Kinetic Resolution of Azlactones by Urea-Based Bifiinctional Organocatalysis / Angew. Chem. Int. Ed., 2005, 44, .807-811
8. Y. Sohtome, Y. Hashimoto, K. Nagasawa /Guanidine-Thiourea Bifunctional Organocatalyst for the Asymmetric Henry (Nitroaldol) Reaction/ Adv. Synth. Catal., 2005, 347, 1643-1648
9. D. Seebach, A. K. Beck, A. Heckel /TADDOLs, their derivatives, and TADDOL analogues: versatile chiral auxiliaries./ Angew. Chem. Int. Ed., 2001, 40, 92-138
10. M. Yamaguchi, B. Trost, I. Fleming, S. Schreiber / Lewis Acid Promoted Addition Reactions of Organometallic Compounds/ Comprehensive Organic Synthesis, Vol. 1,. Pergamon Oxford, 1991, 325-353
11. Y. Belokon, K. Kochetkov, T. Churkina, N. Ikonnikov, S. Orlova, V. Smirnov, A. Chesnokov /Asymmetric Michael addition of a glycine synthon to methyl methacrylate, mediated by disodium TADDOLate/Mendeleev Commun.1997, 7,137-138
12. N. Momiyama, H. Yamamoto /Acid Catalysis of Achiral Enamine for Regio- and Enantioselective Nitroso Aldol Synthesis/ J. Am. Chem. Soc., 2005,127, 1080-1081
13. Y. Huang, A. K. Unni, A. N. Thadani, V. H. Rawal /Single enantiomers from a chiral-alcohol catalyst/ Nature, 2003, 424,. 146.
14. A. N. Thadani, A. R. Stankovic, V. H Rawal /Enantioselective Diels-Alder reactions catalyzed by hydrogen bonding/ Proc. Natl. Acad. Sci., 2004,101,. 5846 5850.
15. H. Du, D. Zhao, K. Ding /Enantioselective catalysis of the hetero-Diels-Alder reaction between Brassard's diene and aldehydes by hydrogen-bonding activation: a one-step synthesis of (iSr)-(+)-Dihydrokawain/ Chem. Eur. J., 2004,10,. 5964-5970
16. X. Zhang, H. Du, Z. Wang, Y. Wu and K. Ding /Experimental and Theoretical Studies on the Hydrogen-Bond-Promoted Enantioselective Hetero-Diels-Alder Reaction of Danishefsky's Diene with Benzaldehyde/J. Org. Chem., 2006, 71, 2862-2869
17. J. D. McGilvra, A. K. Unni, K. Modi, V.H. Rawal /Highly Diastereo- and Enantioselective Mukaiyama Aldol Reactions Catalyzed by Hydrogen Bonding/ Angew.Chem. Int. Ed., 2006, 45, 6130-6133
18. N. Momiyama, H. Yamamoto /Bronsted Acid Catalysis of Achiral Enamine for Regio-and Enantioselective Nitroso Aldol Synthesis/ J. Am. Chem. Soc., 2005,127, 1080-1081
19. K. Tanaka, F. Toda /Solvent-free organic synthesis/ Chem. Rev., 2000, 100, 10251074.
20. K. Tanaka, S. Honke, Z. Urbanczyk-Lipkowska, F. Toda /New chiral hosts derived from dimeric tartaric acid: efficient optical resolution of aliphatic alcohols by inclusion complexation/ Eur. J. Org. Chem., 2000, 3171-3176.
21. Y. Belokon, K. Kochetkov, T. Churkina, N. Ikonnikov, S. Orlova, V. Smirnov, A. Chesnokov /Asymmetric Michael addition of a glycine synthon to methyl methacrylate, mediated by disodium TADDOLate/Mendeleev Commun., 1997, 7,137-138
22. Z Jaszay, G. Nemeth, T.Pham, I. Petnehazy, A.Griin, L. Toke /Catalytic enantioselective Michael addition in the synthesis of a-amonophosphonates/ Tetrahedron:Asymmetry, 2005,16, 3837-3840
23. K. Matsui, S. Takizawa, H. Sasai /Bifiinctional Organocatalysts for Enantioselective aza-Morita-Baylis-Hillman Reaction/ J. Am. Chem. Soc., 2005,127, 3680-3681
24. A. Tillman, D. Dixon /An enantioselective Bronsted acid catalyzed enamine Mannich reaction/ Org. Biomol. Chem., 2007, 5, 606-609
25. S. Lou, P. Moquist, S. Schaus /Asymmetric Allylboration of Ketones Catalyzed by Chiral Diols/ J. Am.Chem. Soc., 2006,128, 12660-12661
26. D. Uraguchi, K. Sorimachi, M. Terada /Organocatalytic Asymmetric Aza-Friedel-Crafts Alkylation ofFuran/ J. Am. Chem. Soc., 2004,126,11804-11805
27. T. Akiyama, Y. Saitoh, H. Morita, K. Fuchibe /Enantioselective Mannich-Type Reaction Catalyzed by a Chiral Bransted Acid Derived from TADDOL/ Adv.Synth. Catal., 2005,347, 1523-1526
28. G. B. Rowland, H. Zhang, E. B. Rowland, S. Chennamadhavuni, Y. Wang, J. C. Antilla/Bronsted Acid-Catalyzed Imine Amidation/ J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 1569615697
29. I. P. Holmes, J. M Brunei /Chemically catalyzed asymmetric cyanohydrin syntheses/ Angew. Chem. Int. Ed., 2004, 43, 2752 2778
30. Michael North /Synthesis and applications of non-racemic cyanohydrins/ Tetrahedron: Asymmetry, 2003, 14, 147-176
31. J.-I. Oku, S. Inoue, /Asymmetric cyanohydrin synthesis catalysed by a synthetic cyclic dipeptide/ J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1981, 229
32. D. E. Fuerst, E. N. Jacobsen /Thiourea-Catalyzed Enantioselective Cyanosilylation of Ketones//. Am. Chem. Soc, 2005,127, 8964-8965
33. Stephan J. Zuend and Eric N. Jacobsen /Cooperative Catalysis by Tertiary Amino-Thioureas ¡Mechanism and Basis for Enantioselectivity of Ketone Cyanosilylation/. J. Am. Chem. Soc., 2007,129, 15872-15883
34. B. Qin, X. Liu, J. Shi, K. Zheng, H. Zhao, X. Feng /Enantioselective Cyanosilylation of a, a- Dialkoxy Ketones Catalyzed by Proline-Derived in-Situ-Prepared N-Oxide as Bifunctional Organjcatalyst/ J. Org. Chem., 2007, 72,2374-2378
35. T. Shi-Kai, D. A. Li /Highly enantioselective chiral Lewis base-catalyzed asymmetric cyanation of ketones/ J. Am. Chem. Soc., 2001,123, 6195-6196
36. T. Shi-Kai, H. Ran., D. Li /Catalytic asymmetric cyanosilylation of ketones with chiral Lewis base/ J. Am. Chem. Soc., 2003, 125,. 9900-9901
37. Scott E. Denmark and Won-jin Chung /Lewis Base Catalyzed Addition of Trimethylsilyl Cyanide to Aldehydes/ J. Org. Chem., 2006, 71,4002-4005
38. Jinhua J. Song, Fabrice Gallou, Jonathan T. Reeves, Zhulin Tan, Nathan K. Yee, and Chris H. Senanayake /Activation of TMSCN by N-Heterocyclic Carbenes for Facile Cyanosilylation of Carbonyl Compounds/ J. Org. Chem., 2006, 71, 1273-1276
39. Y. Suzuki, A. Bakar, M. K. Muramatsu, M. Sato /Cyanosilylation of aldehydes catalyzed by N-heterocyclic carbenes/ Tetrahedron, 2006, 62, 4227-4231
40. V. B. Gondi, M. Gravel, V. H. Rawal /Hydrogen Bond Catalyzed Enantioselective Vinylogous Mukaiyama Aldol Reaction/ Org. Lett., 2005; 7 (25); 5657-5660
41. T. Hollis, B. Bosnich /Homogeneous Catalysis. Mechanisms of the Catalytic Mukaiyama Aldol and Sakura Allylation Reactions/ J. Am. Chem. Soc., 1995, 7/7, 45704581
42. H. Yamamoto K. Futatsugi /"Designer acids": combined acid catalysis for asymmetric synthesis/ Angew. Chem. Int. Ed., 2005, 44, 1924-1942
43. K. Ishihara, M. Kaneeda, and H. Yamamoto /Lewis Acid Assisted Chiral Bronsted Acid for Enantioselective Protonation of Silyl Enol Ethers and Ketene Bis(trialkylsilyl) Acetals/ J. Am. Chem. Soc., 1994, 116, 11179-11180
44. K. Ishihara, S. Nakamura, M. Kaneeda, and H. Yamamoto /First Example of a Highly Enantioselective Catalytic Protonation of Silyl Enol Ethers Using a Novel Lewis Acid-Assisted Bransted Acid System/ J. Am. Chem. Soc. 1996,118, 12854-12855
45. K. Mikami, S. Matsukawa /Asymmetric synthesis by enantiomer-selective activation of racemic catalysts / Nature, 1997, 385, 613-615
46. S. Nakamura, M. Kaneeda, K. Ishihara, H. Yamamoto /Enantioselective Protonation of Silyl Enol Ethers and Ketene Disilyl Acetals with Lewis Acid-Assisted Chiral Br0nsted
47. J. Wang, H. Li, L. Zu, W. Wang /Enantioselective Organocatalytic Michael Addition Reactions between N-Heterocycles and Nitroolefines/ Org. Lett., 2006; «5 (7); 1391-1394
48. T. Ooi, K. Maruoka /Asymmetric Organocatalysis of Structurally Well-Defined Chiral Quaternary Ammonium Fluorides/ Acc. Chem. Res., 2004, 37, 526-533
49. T. Ooi, D. Ohara, K. Fukumoto, K. Maruoka /Importance of Chiral Phase-Transfer Catalysts with Dual Functions in Obtaining High Enantioselectivity in the Michael Reaction of Malonates and Chalcone Derivatives/ Org. Lett., 2005, Vol. 7 No 15, 31953197
50. B. List, P. Pojarliev, H. J. Martin /Efficient Proline-Catalyzed Michael-Additions of Unmodified Ketones to Nitroolefins/. Org. Lett., 2001, 3, 2423-2425
51. T. Bui, C. Barbas /A proline-catalyzed asymmetric Robinson annulation reaction./ Tetrahedron Lett., 2000, 41, 6951-6954
52. J. M. Betancort, K. Sakthivel, R. Thayumanavan, C. Barbas /Catalytic Enantioselective Direct Michael Additions of Ketones to Alkylidene Malonates/ Tetrahedron Lett., 2001, 42, 4441-4444
53. J. M. Betancort, K. Sakthivel, R. Thayumanavan, F. Tanaka, C. F. Barbas /Catalytic direct asymmetric Michael reactions: addition of unmodified ketone and aldehyde donors to alkylidene malonates and nitro olefins /Synthesis, 2004, 1509-1521
54. P. Garcia-Garcia, A. Ladepeche, R. Haider, B. List /Catalytic Asymmetric Michael Reactions of Acetaldehyde/ Angew. Chem. Int. Ed., 2008, 47, 1-4
55. A. Lattanzi /Enantioselective Michael addition of malonate esters to nitroolefins organocatalyzed by diaryl-2-pyrrolidinemethanols/ Tetrahedron: Asymmetry, 2006, 77, 837-841
56. Z. G. Hajos, D. R. Parrish /Asymmetric synthesis of bicyclic intermediates of natural product chemistry/ J. Org.Chem., 1974, 39, 1615-1621
57. U. Eder, G. Sauer, R. Wiechert /New Type of Asymmetric Cyclization to Optically Active Steroid CD Partial Structures/ Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 1971,10,496-497
58. Z. G. Hajos, D. R. Parrish /Asymmetric synthesis of optically active polyciclic organic compounds/ German Patent DE 2102623, Jul 29, 1971
59. U. Eder, G. Sauer, R. Wiechert /Optically active 1,5-indanone and 1,6-naphthalenedione derivatives/ German Patent DE 2014757, Oct 7, 1971
60. Z. G. Hajos /Proline Catalyzed Asymmetric Cyclization. Theory of the Reaction/ Chemistry Preprint Archive, Volume 2002, Issue 9, September 2002, 84-100
61. C. Agami, J. Levisalles, C. Puchot /A New Diagnostic Tool for Elucidating the Mechanism of Enantioselective Reactions. Application to the Hajos-Parrish Reaction/ J. Chem. Soc., Chem. Comnmn., 1985,441-442
62. C. Agami, C. Puchot /Kinetic Analysis of the Dual Catalysis by Proline in the Asymmetric Intramolecular Aldol Reaction U. Mol Catal., 1986, 38, 341-343
63. C. Agami, C. Puchot, H. Sevestre /Is the Mechanism of the Proline-Catalyzed Enantioselective Aldol Reaction Related toBiochemical Processes?/ Tetrahedron Lett., 1986,27, 1501-1504
64. C. Agami /Mechanism of the Proline-Catalyzed Enantioselective Aldol Reaction/ Recent. Advances. Bull. Soc. Chim. Fr., 1988, 3, 499-507
65. C. Agami, N. Platzer, H. Sevestre /Enantioselective Cyclizations of Acyclic 1,5-Diketones/Bull. Soc. Chim. Fr., 1987, 2, 358-360
66. B. List, R. A. Lerner, C. F. Barbas /Proline-Catalyzed Direct Asymmetric Aldol Reactions//. Am. Chem. Soc., 2000,122, 2395-2396
67. K. Sakthivel, W. Notz, T. Bui, C. F. Barbas /Amino acid catalyzed direct asymmetric aldol reactions: a bioorganic approach to catalytic asymmetric carbon-carbon bond-forming reactions/ J. Am. Chem. Soc., 2001,123, 5260-5661
68. B. List /Asymmetric aminocatalysis/ Synlett, 2001,11, 1675-1686
69. Y. Fu, Z. Li, L. Ding, J. Tao, S. Zhang, M. Tang /Direct asymmetric aldol reaction catalyzed by simple prolinamide phenols/ Tetrahedron: Asimmetry, 17,2006, 3351-3357
70. A. Russo, G. Botta, A. Lattanzi /Highly stereoselective direct aldol reactions catalyzed by (53-NOBIN-l-prolinamide / Tetrahedron, 2007, 63, 11886-11892
71. X. Xu, Y. Wang, L. Cun, L. Gong /L-Proline amides catalyze direct asymmetric aldol reactions of aldehydes with methylthioacetone and fluoroacetone/ Tetrahedron: Asymmetry, 2007,18, 237-242
72. V. Maya, M. Raj, V. Singh /Highly Enantioselective Organocatalytic Direct Aldol Reaction in an Aqueous Medium/ Org. Lett., 2007, 9, 13, 2593-2595
73. M. Gruttadauria, F. Giacalone, A. Marculescu, R. Noto /Novel Prolinamide-Supported Polystyrene as Highly Stereoselective and Recyclable Organocatalyst for the Aldol Reaction/ Adv. Synth. Catal., 2008, 350, 1397-1405
74. Y. Takemoto, S. Kuraoka, N. Hamaue, К. Aoe, H. Hiramatsu, Ch. Iwata /Enantioselective Cu-catalyzed 1,4-addition of Me3Al to a 4,4-disubstituted cyclohexa-2,5-dienone/ Tetrahedron, 1996, Volume 52, Issue 45, 14079-14360
75. T. Novak, V. Ujj, J. Schindler, M. Czugler, M.Kubinyi, Z. Mayer, E. Fogassy, G. Keglevieh /Resolution of l-Substituted-3-methyl-3-phospholene 1-oxides by Molecular Complex Formation with TADDOL Derivatives/ Tetrahedron: Asymmetry, 2007, 18, 2965-2972
76. H. Yamashita, T. Mukaiyama /Asymmetric Ring-Opening of cyclohexene Oxide with Various Thiols Catalyzed by Zinc Lq~Tartrate/ Chemistry Letter, 1985, Vol. 14, No.ll, 1643-1646
77. M. Hayashi, K. Kohmura, N. Oguni /Asymmetric Ring Opening of Symmetrical Epoxides with Trimethylsilyl Azide Using Chiral Titanium Complexes/ Synlett, 1991, 774-777
78. L. Martinez, J. Leighton, D. Carsten, and E. Jacobsen /Highly Enantioselective Ring Opening of Epoxides Catalyzed by (salen)Cr(III) Complexes/ J. Am. Chem. Soc., 1995, 117,. 5897-5898
79. Xue-Long Hou, Jie Wu, Li-Xin Dai, Li-Jun Xia, Ming-Hua Tan /Desymmetric ring-opening of meso-Qpoxides with anilines: a simple way to chiral p-amino alcoholsg/ Tetrahdron: Asymmetry, 1998, 9, 1747-1752
80. S. Sagawa, H. Abe, Y. Hase, T. Inaba /Catalytic Asymmetric Aminolysis of 3,5,8-Trioxabicyclo5.1.0.octane Providing an Optically Pure 2-Amino-l,3,4-butanetriol Equivalent/ J. Org. Chem., 1999, 64,4962-4965
81. C. Schneider, A. Sreekanth, E. Mai /Scandium-Bipyridine-Catalyzed Enantioselective Addition of Alcohols and Amines to meso-Epoxides/ Angew. Chem. Int. Ed., 2004, 43, 5691-5694
82. S. Azoulay, K. Manabe, and S. Kobayashi /Catalytic Asymmetric Ring Opening of w&yo-Epoxides with Aromatic Amines in Water/ Org. Lett., 2005, 7, 4593-4595
83. C. Ogawa, S. Azoulay, S. Kobayashi /For a Bi(OTf)3-bipyridine-catalyzed aminolysis of weso-epoxide/ Heterocycles, 2006, 66, 201
84. B. Gao, Y. Wen, Z. Yang, X. Huang, X. Liu, X. Feng /Asymmetric Ring Opening of /weso-Epoxides with Aromatic Amines Catalyzed by a New Proline-Based -DioxideIndium Tris(triflate) Complex/ Adv. Synth. CataL, 2008, 350, 385-390
85. B. Cole, K. Shimizu, C. Krueger, J. Harrity, M. Snapper, A. Hoveyda /Discovery of Chiral Catalysts through Ligand Diversity: Ti-Catalyzed Enantioselective Addition of TMSCN to meso Epoxides/ Angew. Chem. Int. Ed., 1996, 35, 1668-1671
86. S. Schaus and E. Jacobsen /Asymmetric Ring Opening of Meso Epoxides with TMSCN Catalyzed by (pybox)lanthanide Complexes/ Org. Lett., 2000, 2, 1001-1004
87. A. G. Carel, M. Weijers /.Enantioselective hydrolysis of aryl, alicyclic and aliphatic epoxides by Rhodotorula glutinisi Tetrahedron: Asymmetry, 1997, 8, 639-647 '
88. S. Fukuzuni, K. Ohkudo /Fluorescence Maxima of 10-Methylacridone-Metal Ion Salt Complexes: A Convenient and Quantitative Measure of Lewis Acidity of Metal Ion Salts/ J. Am. Chem. Soc., 2002,124, 10270-10271
89. A. Casaschi, G. Desimoni, G. Faita, A. G. Invernizzi, S. Lanati, and P. Righetti /Catalysis with inorganic cations. 2. The effect of some perchlorates on Diels-Alder reaction rates/ J. Am. Chem. Soc., 1993,115, 8002-8007
90. A. N. Pushin, S. E. Tkachewko, L. V. Martynov; Doklady Akademii Nauk SSSR, 1988,299, 154
91. G. Desimoni, G. Faita, P.P. Righetti, G. Tacconi /Lithium Perchlorate Catalysis of the Hetero Diels-Alder Reaction: a Specific Lithium Cation Effect / Tetrahedron, 1991, 47, 8399-8406
92. M. Reetz, B. Raguse, C. Marth, H. Hugel, T. Bach, D. Fox /A Rapid Injection NMR Study of the Chelation Controlled Mukaiyama Aldol Addition: TiCl4 Versus LiC104 as the Lewis Acid /Tetrahedron, 1992, 48, 5731-5742
