Новые направления модификации лекарственного препарата Димебон: стереоселективное восстановление и разработка методов получения аза-аналогов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

Алексеев Роман Сергеевич

НОВЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ МОДИФИКАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА ДИМЕБОН: СТЕРЕОСЕЛЕКТИВНОЕ ВОССТАНОВЛЕНИЕ И РАЗРАБОТКА МЕТОДОВ ПОЛУЧЕНИЯ АЗА-АНАЛОГОВ

02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата химических наук

005048943

янв 2т

Москва - 2013

005048943

Работа выполнена в лаборатории биологически активных органических соединений кафедры органической химии Химического факультета Московского государственного университета имени М.В. Ломоносова.

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

Юровская Марина Абрамовна

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Махова Нина Николаевна Институт органической химии им. П.Д. Зелинского РАН (ИОХ РАИ)

доктор химических наук, профессор Воскресенский Леонид Геннадьевич ФГОУ ВПО Российский университет дружбы народов (РУДН)

Ведущая организация: Центр высоких технологий «ХИМРАР»

Защита диссертации состоится 22 февраля 2013 года в 11 ч 00 мин на заседании Диссертационного совета Д 501.001.97 по химическим наукам при Московском государственном университете имени М.В. Ломоносова по адресу: 119991, Москва, ГС11-1, Ленинские горы, д. I, стр. 3, Химический факультет МГУ им. М.В. Ломоносова, ауд. 446.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного университета им. М.В. Ломоносова.

Автореферат разослан 18 января 2013 года.

Учёный секретарь Диссертационного совета к.х.н.

/

Кардашева Ю.С.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Поиск и разработка новых высокоэффективных лекарственных препаратов, обладающих более выраженным терапевтическим эффектом или меньшим побочным действием или токсичностью по сравнению с предшественниками, является важной и перспективной задачей современной фармакологии, а также органической и медицинской химии.

Очень часто соединениями-лидерами становятся известные, хорошо зарекомендовавшие себя лекарственные средства. В частности, оригинальный отечественный антигис-таминный препарат Димебон обладает широким спектром биологического действия: оказывает антигистаминный, антиаритмический, кардио- и нейропротекторный эффекты, является модулятором дофамин-, серотонин-, холин- и глутаматэргической систем нейро-передачи - и в последнее время стал объектом пристального изучения как перспективное лекарственное средство для лечения не только аллергических состояний, но и ряда нейро-дегенеративных заболеваний и расстройств ЦНС, например, болезни Альцгеймера и хореи Хантингтона. С этой точки зрения выбор Димебона в качестве соединения-лидера не вызывает сомнений и модификация его структуры как способ создания новых биологически активных субстанций, которые могут обладать большим терапевтическим потенциалом по сравнению с самим Димебоном и послужить основой для создания новых лекарственных средств, является актуальным направлением научно-исследовательской работы.

Цель работы. Диссертационная работа посвящена реализации новых направлений модификации лекарственного препарата Димебон, а именно стереоселективному восстановлению тетрагидро-у-карболинового фрагмента Димебона до соответствующих цис- и тряис-гексагидро-у-карболиновых производных, разработке универсальных методов синтеза изомерных аза-у-карболинов, а также изучению возможности применения схемы промышленного получения данного препарата для синтеза его аза-аналогов на основе изомерных аза-у-карболинов.

Научная новнзна и практическая значимость. Разработан препаративный метод стереоселективного восстановления Димебона до соответствующих цис- и транс-гекса-гидро-у-карболиновых аналогов, структура и строение которых установлена и подтверждена комплексом данных физико-химического анализа, в том числе РСА.

Изучено влияние цис- и шранс-гексагидро-у-карболиновых производных Димебона на глутамат-индуцированный захват ионов кальция в синаптосомы коры головного мозга новорождённых крысят и показана перспективность дальнейшего изучения фармакологического профиля гексагидро-у-карболиновых аналогов Димебона.

Показана возможность использования реакции Фишера для получения ряда изомерных тетрагидроаза-у-карболинов и их превращения в соответствующие ароматические производные.

С помощью реакции Гребе-Ульмана получены все изомерные ароматические аза-у-карболины (некоторые из которых вообще ранее не были известны), на основе которых были получены 2-метил-1,2,3,4-тетрагидропроизводные - основа для синтеза аза-аналогов Димебона.

Предложен оригинальный метод получения 8-аза-у-карболина с использованием на одной из стадий реакции Пилоти-Робинсона.

Продемонстрирована неприменимость схемы промышленного получения Димебона для синтеза аза-у-карболиновых аналогов и рассмотрен ряд альтернативных синтетических стратегий.

Публикации н апробация работы. Основное содержание работы изложено в виде 8 статей в международных и российских журналах, рекомендованных ВАК для публикации результатов диссертационных работ, и 6 тезисов докладов.

Структура диссертации. Диссертационная работа состоит из 7 разделов: введения, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка цитируемой литературы и приложения.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. стереоселективное восстановление димебона

Основываясь на литературных данных о разнообразной биологической активности гексагидро-у-карболинов и о различиях биологических свойств их цис- и транс-производных, мы предположили, что замена тетрагидро-у-карболинового фрагмента на гексагидро-у-карболиновый в молекуле Димебона позволит надеяться на появление новых биологических свойств, прежде всего направленных на регуляцию деятельности ЦНС, при этом фармакологический профиль цис- и транс-изомеров может обладать довольно значительными различиями.

С этой целью мы разработали методы стереоселективного восстановления молекулы Димебона и исследовали биологическую активность изомерных гексагидропроизвод-ных с цис- и транс-сочленением индолинового и пиперидинового фрагментов.

Исходный Димебон (2,8-диметил-5-[2-(6-метилпиридин-3-ил)этил]-2,3,4,5-тетра-гидро-1Я-пиридо[4,3-6]индол, 1) был получен нами присоединением 2,8-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-у-карболина (2), синтезированного по реакции Фишера из 4-метилфенилгидра-зина и Л'-метилпиперид-4-она к 5-винил-2-метилпиридину (3) в суперосновной среде по методике, используемой для промышленного производства препарата 1, в оптимизированных нами условиях с использованием и качестве основания 1 экв. коммерчески доступного /ире/п-бутилата натрия.

(-ВиСШаи экв.), ДМСО 105-110 °С, 12-15ч

2 (84%)

Для синтеза дорогостоящего и труднодоступного исходного винилпиридина 3 нами был разработан препаративный метод получения, основанный на дешёвом и доступном 2-метил-5-этилпиридине по схеме:

Вг

Ме'

Ме ЫВБ (1,0 экв.)

А1ВЫ (0,03 экв.), СС1..Д, 1,5 ч. Ме

Ме /-ВиОЫа(1,5 экв.)

ТГФ, Д, 2-3 ч.

98%

Ме

3 (65%)

С целью поиска эффективного метода восстановления Димебона (1) до соответствующего г/ис-производного 4 мы опробовали ряд известных из литературы методов. Результаты оптимизации условий восстановления приведены в табл. 1. Наилучшие результаты были получены с использованием 4 экв. ИаВН^ в трифторуксусной кислоте (полная конверсия по данным спектров ЯМР 'Н), тогда как использование 2 экв. ИаВЬЦ сопровождалось неполным восстановлением исходного соединения 1 (конверсия 85-90%).

Результаты г/ис-восстановления Димебона (1)

Таблица 1

Восстановительная система Условия реакции Конверсия* (%)

гп (10 экв.) - ^СЬ (0,1 экв.) - конц. НС1 кипячение, 10 ч -30-35

Иа - N11] (жидк.) - ТГФ (абс.) -35-(-40)°С, 15 мин -60

1 моль/л ВНз-ТГФ (4,0 экв.) - 15% НС1 - кипячение, 1 ч -20

диоксан

1 моль/л ВНз-ТГФ (2,5 экв.) - СР3С02Н кипячение, 1 ч -10

ЫаВК, (1-2 экв.) - СР3С02Н 20°С, 0,5-3 ч -85-90

ЫаВИ, (4 экв.) - СР3С02Н 20°С, 30 мин -100

Высокую стереоселективность восстановления Димебона до цис-изомера 4 можно объяснить на основе стереохимии образующегося индоленинового катиона 5, получающегося в результате протонирования тетрагидро-у-карболина в сильнокислой среде. В дальнейшем ион 5 подвергается атаке восстановителя с наиболее стерически доступной стороны, приводящей к образованию более термодинамически выгодного цис-гексагидро-у-карболинового производного 4 за счёт межмолекулярного гидридного переноса.

Восстановление дигидрохлорида Димебона (1-2НС1) до соответствующего транспроизводного 6 проводилось по модифицированной нами методике, предполагающей первоначальное образование комплекса боран - тетрагидро-у-карболин 7 при взаимодействии дигидрохлорида карболина 1 с ЫаВН4 и его последующую обработку сильной кислотой.

Стереохимические результаты восстановления для цис- и транс-изомеров 4 и 6 подтверждены совокупностью физико-химических методов.

В спектрах ЯМР 'Н и 13С соединений 4 и 6 в алифатической области наблюдаются отличия, характерные для диастереомеров. Так, в спектрах ЯМР 'Н соединений 4 и 6 характеристичными являются значения химических сдвигов протонов Н-4а и Н-96, которые составляют 3,48 и 3,17 м.д. для уис-изомера 4 и 2,65 и 2,86 м.д. для трансизомера 6 соответственно; сигналы протонов группы СНз при атоме N(2) в спектре ЯМР 'Н для цис- и транс-изомеров 4 и 6 находятся при 2,24 и 2,43 м.д. Аналогичные изменения наблюдаются и в спектрах ЯМР 13С соединений 4 и 6, где для асимметрических атомов С(4а) и С(9Ь) химические сдвиги составляют 61,13 и 40,67 м.д. для цис- и 72,06 и 46,76 м.д. для транс-изомеров соответственно. Близкие значения химических сдвигов для ато-

мов C(4a) и С(9b) приводятся в литературе, которые составляют 58,8 и 40,7 м.д. для N(5)-ацил-г/ис-гексагидро-у-карболина и 69,3 и 47,4 м.д. для изомерного транс-производного. Для точного отнесения сигналов протонов и атомов углерода алифатической области были выполнены дополнительные эксперименты гомо- (COSY 'Н-'Н) и гетероядернои (HSQC 'Н-13С) двумерной спектроскопии ЯМР.

Проведённые для ¡/»опроизводного 4 эксперименты ЯМР-двойного резонанса показали, что при облучении протонов Н-4 мультиплетность сигнала протона Н-4а вырождается в дублет с КССВ J = 6,6 Гц, соответствующей взаимодействию с вицинальным протоном Н-96. Значение этой константы свидетельствует о 1;«с-расположении атомов Н-4а и Н-96 и согласуется с величиной аналогичной константы (У =6,6 Гц) для цис-гсксагидро-у-карболинового производного, представленной в литературе.

Обнаружены также некоторые различия в фрагментации молекулярных ионов цис-и транс-изомеров под действием электронного удара.

Структура тригидробромида транс-изомера 6 была подтверждена с помощью РСА (рис. 1а).

Рис. I. Геометрическое расположение атомов в молекуле гарш/с-изомера 6 (а) и Димебона (1) (б)

Неоднократные попытки вырастить монокристалл тригидробромида цис-изомера 4 были безуспешны: на воздухе из маточного раствора со временем выпадали кристаллы, оказавшиеся по данным РСА дигидробромидом Димебона (1) (рис. 16), который, по-видимому, образуется при окислении соединения 4 кислородом воздуха в спиртовом растворе, чего мы не наблюдали в случае транс-изомера 6. Большая инертность по отношению к окислителям в случае транс-производных находит своё отражение и в биологическом действии данных стереоизомерных структур, например, препарат Стобадин, обладающий г/«с-конфигурацией, проявляет антиоксидантное действие, тогда как для транс-гекса-гидро-у-карболинов данный вид биологической активности неизвестен.

Поскольку целевая мишень воздействия Димебона и, соответственно, синтезированных нами рацемических соединений 4 и 6 - глутаматэргическая система ЦНС, то испытание их физиологической активности in vitro осуществлялось на культуре Рг-фрак-ции синаптосом коры мозга новорождённых крысят (9-10 дней), в которой присутствуют NMDA, каинатные и метаботропные рецепторы I типа, методом определения захвата 45Са2+ при стимуляции глутаматом. Обнаруженные при этих испытаниях соединениями 4 и 6 свойства (активация захвата при малых концентрациях и ингибирование - при более высоких) позволяют говорить об их большей эффективности по сравнению с Димебоном, т.к. активирующий эффект при малых концентрациях (активация ~ 20% при 0,1 мкмоль/л для Димебона и 0,001 мкмоль/л — г/мс-изомера 4) будет оказывать компенсаторную функцию на глутаматэргическую систему рецепторов, а при более высоких концентрациях -нейропротекторные свойства, ингибируя захват ионов Са2+. Столь значительный эффект

Ф ВГ2

Вг2

®

a

б

при наномолярной концентрации позволяет надеяться, что соединение 4 сможет в будущем после дополнительных экспериментов стать потенциальным лекарственным средством, регулирующим деятельность ЦНС, воздействуя на глутаматэргические рецепторы (и, прежде всего, на ИМБА-подтип).

2. л'за-у-карг,липовые аналоги димебона

Другим направлением нашего исследования является разработка методов получения аза-у-карболиновых аналогов Димебона, которое предполагает проведение изостер-ных изоэлектронных замен в фениленовом кольце 1,2,3,4-тетрагидро-у-карболинового фрагмента групп =СН— на атомы азота с целью получение ряда изомерных пиридо-5-аза-индольных производных, содержащих 2-(6-метилпиридин-3-ил)этильный заместитель при пиррольном атоме азота.

Очевидно, что аза-аналоги не могут быть получены на основе Димебона, как цис- и /иранс-гексагидропроизводные 4 и 6, поэтому для их получения, на первый взгляд, наиболее простой является схема, аналогичная использованной для синтеза Димебона:

Я'

II = Н, Ме; Я' = Ме, Вп

а' = вп

. ЫН4С02Н, Рс1'С, ЕЮН, Д

. сн2о, нсо2н, д

Я' = Ме.

На данный момент не существует универсальных методов получения изомерных трициклических аза-у-карболинов, а среди тетрагидропроизводных описан единственный пример получения 6-аза-у-карболинового производного. Поэтому для реализации такого подхода ключевой задачей является поиск и разработка универсальных методов синтеза трициклических аза-у-карболинов в целом и их тетрагидропроизводных в частности.

2.1. Получение изомерных тетрагидроаза^-карболинов по Фишеру

Реакция Фишера является одним из немногих классических методов синтеза аза-индолов, пригодных для получения тетрагидроаза-у-карболинового скелета (в литературе описаны лишь редкие примеры успешного применения данной реакции) замыканием пиррольного цикла за счёт образования связи С(9а)-С(9Ь) (С(4о)-С(46) в случае 6-аза-у-карболинов).

С целью изучения возможности получения тетрагидропроизводных изомерных аза-у-карболинов нами были синтезированы соответствующие пиридилгидразоны УУ-алкил- и ацилзамещённых пиперидин-4-онов, которые мы вводили в термическую реакцию Фишера и в реакцию в присутствии ПФК.

Синтез трёх изомерных пиридилгидразинов мы осуществляли по описанным в литературе схемам: для 3-пиридилгидразина (8) основным методом синтеза является ди-азотирование 3-аминопиридина при -20-(-10)°С и последующее восстановление ЭпСЬ при -5-0°С, которые привели к гидразину 8 с выходом 72%.

СУ"

ЫаЫР2. НС1 -20-(-10)°С

О

С1

ЭпС!,, НС1 (конц.

-5-0°С

2

8 (72%)

В случае 2-пиридилгидразина (9) и 4-пиридилгидразина (10) данный подход оказался неприменим, ввиду нестабильности соответствующих диазосолей, превращающихся в условиях диазотирования в соответствующие гидрокси- или хлорпиридины из-за конкурентно протекающих процессов мономолекулярного ароматического нуклеофиль-

ного замещения. Поэтому основной метод получения гидразинов 9 и 10 - это взаимодействие соответствующих галогенидов с избытком гидразина, которое приводит к соответствующим пиридилгидразинам с выходами 86 и 93%.

а н

М2Н4Н20(изб.) н2н4н2о(изб.)

И С1 ^ ЧА^ Х^Хне. М2Ч ' ^

9(86%) 10(93%)

Синтезированные пиридилгидразины 8-10 мы использовали для получения гидра-зонов с различными Лг-замещёнными пиперидин-4-онами с целью их дальнейшей циклизации в изомерные тетрагидроаза-у-карболины. Д'-Ацил- и А-карбамоилпиперидин-4-оиы 11а,Ь и 12были синтезированы нами по схеме:

Вос^

СХ

ЫС1

. (Вос)2Р _,

>0 ЫаНС03,Н20-Е«20 С1-1^1-ОН К2СО„ Н20-СНС13 ^ ^ 12(99%) ОН а Я = Ас (92%), 11а,Ь

XX

а Я = Ас (92%), Ь Вг (97%)

Ряд необходимых гидразонов был получен кипячением смеси эквимолярных количеств гидразинов 8-10 и соответствующих Л'-замещённых пиперидонов в этаноле.

8-10

13-15а-е ~ к

а Я = Вп, Ь Ме, с Вое, (1 В/., е Ас

Таблица 2

Выходы гидразонов изомерных пиридилгидразинов 8-10

Гидразон Гидразин Я Выход, %

13а 8 Вп 83

13Ь 8 Ме 70

14а 9 Вп 95'

14Ь 9 Ме 9Г

14с 9 Вое 82

Ш 9 Вг 79

15а 10 Вп 81

15Ь 10 Ме 95"

15с 10 Вое 78

15(1 10 Вг 73

15е 10 Ас 87'

* Приведён выход после хроматографической очистки.

Для получения изомерных тетрагидроаза-у-карболинов по реакции Фишера мы использовали пиридилгидразоны пиперидин-4-онов с алкильными, ацильными и карбамо-ильными заместителями, что может сказаться на протекании циклизации.

Индолизацию гидразонов 13-15 мы проводили как в термических (нагревание в диэтиленгликоле (ДЭГ) или дифениловом эфире в инертной атмосфере), так и в кислотных (ПФК) условиях. На примере гидразона 15а использование 2пСЬ, а также кипячение в этаноле, насыщенном хлороводородом оказалось безрезультатным. Результаты применения реакции Фишера для синтеза тетрагидроаза-у-карболинов приведены в табл. 3.

Таблица 3

Условия и выходы продуктов реакции Фишера для пиридилгидразонов 13-15

Гидразон Термические условия

Растворитель Температура, °С Время, ч Выход, %

рь20 220-230 16 16а (25), 17а (16)

13а рь20 160-170 9 16а (30), 17а (6)

дэг 220-230 14 16а (17), 17а (7)

13Ь рь2о 220-230 16 13Ь (90)

14а рь20 220-230 16 14а (87)

14Ь рь20 220-230 16 14Ь (92)

14с р1]20 рь20 160-170 220-230 5 10 14с (85%) осмоление

Ш рь20 ДЭГ 220-230 220-230 14 9 Ш (42) 14(1 (89)

15а рь20 220-230 12 15а (95)

15Ь рь20 220-230 12 15Ь (87)

15с РЬ20 220-230 10 осмоление

15(1 РЬ20 220-230 10 15(1 (82)

15е РЬ20 220-230 10 15е(76)

Гидразон Кислотный катализ

Реагент Температура, "С Время, ч Выход, %

13а ПФК 160-190 0,5 16а (17), 17а (9)

13Ь ПФК 160-190 0,5 13Ь (89)

200-210 0,5 14а (96)

14а ПФК 160-170 12 18а (32)

160-170 24 18а (18)

14Ь ПФК 160-170 160-170 0,5 12 14Ь (91) 18Ь (12)

14(1 ПФК 160-170 12 осмоление

ПФК 150-160 24 15а (84)

15а НС1 (газ)/ЕЮН гпсь 75-80 235-240 12 0,12 15а (100) осмоление

15Ь ПФК 160-170 5 15Ь (93)

15(1 ПФК 160-170 12 осмоление

15е ПФК 160-170 12 15е (42)

В подавляющем большинстве экспериментов, проводимых как в термических условиях, так и в присутствии кислотного агента, был выделен исходный гидразон или смолообразные продукты его термической деструкции. Среди 4-пиридилгидразонов 15а-е нам вообще не удалось получить аза-у-карболиновые производные 19а-е с помощью реакции Фишера, тогда как для некоторых 2- и 3-пиридилгидразонов Л'-алкилпиперидин-4-онов были выделены соответствующие продукты индолизации с невысокими выходами. Таким образом, для получения аза-у-карболинов по методу Фишера необходимо использовать пиридилгидразоны Л'-алкилпиперидип-4-онов, 2-пиридилгидразоны следует цикли-зовать в ПФК, 3-пиридилгидразоны - нагреванием в дифениловом эфире, а 4-пиридил-гидразоны А'-алкилпиперидин-4-опов вообще не склонны вступать в реакцию Фишера с образованием 8-аза-у-карболиновых производных.

Мы распространили подход с использованием реакции Фишера на получение изомерных аза-у-карболинов 20-22, содержащих метальную группу в положении 8 аза-у-карболиновой системы, с целью их дальнейшего превращения в аза-аналоги лекарственного препарата Димебон.

N 20

Для синтеза соединения 20 мы получили (5-метилпиридин-2-ил)гидразин (23) нагреванием избытка гидразин-гидрата и 5-метил-2-хлорпиридина, синтезированного нами по предложенной в патенте схеме. Аза-у-карболин 20 был получен циклизацией гидразона 24, синтезированного из гидразина 23 и Л'-бснзилпиперидип-4-она, в ПФК при 160-170°С (в таких условиях выход полученного по Фишеру соединения 18а был максимальным ).

^ Вп КОН (тв.) ы Ас.О.ЕГзЫ _

+ Н,М'

5°С, 12 ч

84%

Вп'

ЕЮН Д, 30 мин

20 (38%)

Аза-у-карболины 21 и 22 были синтезированы с умеренными выходами (34% и 12% соответственно) по реакции Фишера в термических условиях, подобно индолизации гидразона 13а. Исходный (б-метилпиридин-З-ил)гидразин (25), необходимый для получения гидразона 26, был синтезирован нами на основе а-пиколина.

ЫН,

МО ___ ын НаШ2, НС1 I

(СР,С0)20, Л, ^ ЕЮН-Н20," Д^ ^ 8пС12-2Н20 * II Ш" Ыо<:Г1 Ме N д_3)5ч Ме N НС1,0°С Ме'^Ы'

56% 85% 25 (77%)

НЫО, (дым.)

ЫаДО,

ЕЮН А, 30 мин

Ph20 220-230°С, 14 ч

22(12%)

26(84%) 21(34%)

Таким образом, с помощью реакции Фишера нам впервые удалось синтезировать ряд изомерных гидрированных 6-, 7- и 9-аза-у-карболинов, однако для получения 8-аза-у-карболинов реакция Фишера в использованных нами условиях циклизации оказалась непригодной.

2.2. Получение изомерных аза^/-карболинов по Фишеру Среди ароматических аза-у-карболинов на данный момент известны только 8-аза- и 6-аза-у-карболины, тогда как 7- и 9-аза-у-карболины до сих пор не описаны. Изучение возможности превращения ./У-бензилтетрагидроаза-у-карболинов 16а, 17а и 18а в соответствующие изомерные ароматические аза-у-карболины (диазакарбазолы) с помощью дебен-зилирования и окисления представляет как теоретический, так и практический интерес, поскольку открывает возможность синтеза ранее неизвестных соединений.

Ароматизацию тетрагидропроизводных 16а, 17а и 18а, полученных нами ранее по реакции Фишера, мы проводили Рс1/С в одну стадию, используя для этой цели кипячение в дифениловом эфире (~250-255°С) в инертной атмосфере и в мезитилене (~150-160°С). Условия получения и выходы целевых диазакарбазолов 27-29 приведены в табл. 4. ри

-К ра/с,

мезитилен, Д, 1,5 ч

16-18а

или

Ph20, атм. Ar, Д, 8 ч

/==Ы

Í4V

27-29

16а, 27 X = Y = Н, Z = N; 17а, 28 X = Z = Н, Y = N; 18а, 29 Y = Z = Н, X = N.

Условия и выходы продуктов ароматизации

Таблица 4

Бензилкарболин Условия реакции Выход

16а РЬгО, атм. Аг, 8 ч, кипячение Мезитилен, 1,5 ч, кипячение 27 (54%) 27(79%)

17а РЬгО, атм. Аг, 8 ч, кипячение Мезитилен, 1,5 ч, кипячение 30 (72%) 28 (45%)

18а РЬ20, атм. Аг, 8 ч, кипячение Мезитилен, 1,5 ч, кипячение 29(38%) 18а (90%)

Для бензилпроизводного 17а наблюдался очень интересный результат: в мезитилене был получен нормальный продукт ароматизации 28 с выходом 45%, тогда как в дифениловом эфире было синтезировано с выходом 72% соединение 30, представляющее собой димер 7-аза-у-карболина (28), которому, на основании совокупности спектральных данных была приписана структура, представленная на схеме ниже. Димерное строение следует из сопоставления спектров ЯМР 'Н, а также масс-спектров соединений 28 и 30: для соединения 28 молекулярный ион имеет m/z 169, тогда как для соединения 30 - 336.

Таким образом, на основе бензилпроизводных 16-18а, синтезированных по реакции Фишера, нам удалось получить соответствующие ароматические аза-у-карболины 27-29, то есть, предложить новый метод получения пиридо-5-азаиндолов 27-29 из соответствующего пиридилгидразина и Д'-бензилпиперидин-4-она. Стоит подчеркнуть, что 7-аза- и 9-аза-у-карболины 28 и 27 были получены и описаны нами впервые.

По-видимому, 8-аза-у-карболин (3,6-диазакарбазол, 31) также может быть получен из соответствующего А'-бснзилтстрагидропроизводного, однако ввиду невозможности получения последнего по методу Фишера в использованных нами выше условиях, синтез соединения 31 необходимо проводить иначе.

2.3. Синтез 8-аза-у-карболина с помощью реакции Пилоти-Робинсона Метод получения пирролов нагреванием азинов соответствующих карбонильных соединений в присутствии кислотного агента носит название реакции Пилоти-Робинсона. Полагают, что механизм реакции Пилоти-Робинсона схож с механизмом реакции получения индолов по Фишеру: кислота приводит к таутомерному превращению азина в бис-енгидразин, который претерпевает [3,3]-сигматропную перегруппировку, сопровождающуюся образованием новой связи С-С и разрывом связи N-N1, а замыкание пиррольного цикла протекает с отщеплением молекулы аммиака:

к

н+

к

S

N-N

н н

r» r ,

[3,3]-сигматропная /-(

перегруппировка _/ р

HN NH

R',R2 = Ar, Alk,H

-NH, R'

N H

Мы предположили, что реакцию Пилоти-Робинсона можно использовать для получения 8-аза-у-карболина. На начальном этапе исследования мы решили разработать препаративную методику получения октагидрокарбазола 33 из азина 32 с использованием таких широко доступных кислотных катализаторов, как ТвОН и ПФК (табл. 5).

Q -===► ОгО

N-N Н

+

32

33

Таблица 5

Условия циклизации азина 32 и выходы конечных соединений

Условия Выход, %

33 34

ПФК, 180 °С, 5 мин 85 -

TsOH (2 экв.), толуол, кипячение, 4 ч, атм. Аг 95 -

TsOH (1.5 экв.), толуол, кипячение, 4 ч, атм. Аг 85 5

Гидрохлорид л-толуидина (1.5 экв.), диоксан, кипячение, 4 ч 60 35

Из полученных данных видно, что использование 2 экв. ТвОН приводит к целевому октагидрокарбазолу 33 с наиболее высоким выходом. Следует отметить, что реакция Пилоти-Робинсона может сопровождаться образованием побочного соединения - спиро-пиразолина 34, структура которого была предложена в работах А.Н. Коста и И.И. Грандберга. По нашим данным в случае использования гидрохлорида л-толуидина тоже в значительном количестве образуется спиропиразолин 34. Характеристичным для спектра ЯМР 'Н соединения 34, по сравнению со спектром соединения 33, является появление мультиплетного сигнала протона Н-За при 2,61 м.д. и уширенного синглета протона N11 при 4,79 м.д., тогда как сигнал протона группы ИН в спектре соединения 33 проявляется при 7,35 м.д.

Ы-И 32 А н-ьи; ^

_ ы-ы в н н

-ын,

/гл\

33 8 34

Из данных табл. 5 следует, что уменьшение кислотности среды ведет к увеличению содержания спиросоединения 34 в реакционной смеси. Это может быть вызвано тем, что в условиях недостаточной кислотности происходит увеличение равновесной концентрации енамино-иминной формы А, циклизующейся в спиропиразолин 34, в то время как для образования карбазола 33 интермедиатом служит бис-енаминная форма В.

При использовании азинов Л'-замещённых пиперидин-4-онов в реакции Пилоти-Робинсона можно ожидать образования октагидро-3,6-диазакарбазольных производных замыканием пиррольного цикла посредством образования связи С(9а)-С(96), на основе которых далее может быть синтезирован 8-аза-у-карболин (31).

До настоящего времени сведений о возможности использования в реакции Пилоти-Робинсона азинов гетероциклических кетонов в литературе не было, поэтому мы изучили превращения азинов 1-замещённых пипридин-4-онов 35 в условиях кислотного катализа с целью получения соответствующих 1,2,3,4,6,7,8,9-октагидро-5Я-пирроло[3,2-с:4,5-с']ди-пиридинов 36, для которых на настоящий момент описан единственный метод синтеза, основанный на аннелировании двух тетрагидропиридиновых колец к пиррольному ядру.

Исходные азины 35 были получены из соответствующих пиперидин-4-онов 34, различающихся природой заместителей (алкильный, ацильный, сульфанильный), по следующей последовательности превращений:

н,кЛ Я. мн2мн2н2о

я я

\ / N—V /—N

он К2С0„Н20-СНС1, Е,ОН'Л '—\\ //

а Я = Ас, Ь Вг, 11а-с1 еЯ=Ме,ГВп, 35а^

с Мб, с1 Тб g Вое

Циклизацию азинов 35 мы проводили в условиях, отработанных на примере цикло-гексилиденазина (32), при этом для азинов 35а-(1 было использовано 2 экв. ТвОН, тогда как в случае азинов 35е,Г необходимо использовать 4 экв. ТвОН для того, чтобы оба третичных атома азота находились в протонированной форме. С целью изучения влияния катализатора кислотной природы на протекание циклизации азинов 35а-с1 также была проведена реакция с 1,5 экв. гидрохлорида и-толуидина (табл. 6).

a R = Ac, b Bz, с Ms, d Ts, e Me, f Bn

,. /5(4)

n-n ' H 37a-f

Таблица 6

Условия циклизации азинов 35a-f и выходы пиразоло[4,3-с]пиридииов 37

Кетазин Метод Соединение 62, (выход, %)

35а А (гидрохлорид я-толуидина) 37а(66)

В (2 экв. TsOH) 37а (43)

35 b А (гидрохлорид л-толуидина) 37Ь (62)

В (2 экв. TsOH) осмоление

35с А (гидрохлорид л-толуидина) 37с (0)'

В (2 экв. TsOH) 37с (0)"

35d А (гидрохлорид л-толуидина) 37d (0)*

В (2 экв. TsOH) 37d (0)"

35е С (4 экв. TsOH) 37е (79)

35f С (4 экв. TsOH) 37f (77)

Выделены с количественным выходом исходные азины. " Выделенные продукты реакции не удалось идентифицировать.

Рис. 3. Геометрическое расположение атомов в структуре 37е.

В отличие от циклогексилиденазина (32), в условиях кислотного катализа циклизация азинов 35a,b,e,f с ацильными и алкильными заместителями при атоме азота приводит к образованию исключительно пиразолопиридинов 37. В случае азинов 35с,d с сульфа-нильным заместителем при использовании 2 экв. TsOH были получены соединения, структуру которых нам не удалось установить. Спектры ЯМР 'Н соединений 37а и 37Ь, являющихся смесями амидных ротамеров, характеризуются наличием нескольких наборов сигналов в различном соотношении. Спектры ЯМР 13С для данных соединений по этой же причине неинформативны. В случае производного 37f спектр ЯМР 'Н представляет сложную совокупность мультиплетных сигналов алифатических протонов. Для проведения точного отнесения сигналов протонов и атомов углерода алифатической области были выполнены дополнительные эксперименты гомо- (COSY 'Н-'Н) и гетероядерной (HSQC

'Н-13С) двумерной спектроскопии ЯМР, на основании которых были сделаны отнесения сигналов аналогичного соединения 37е, структура которого была подтверждена данными РСА (рис. 3). -

Из приведённого выше механизма реакции Пилоти-Робинсона следует, что необходимым условием осуществления ключевой стадии - [3,3]-сигматропной перегруппировки - является наличие достаточной равновесной концентрации бис-енгидразинной формы. По-видимому, недостаточная концентрация такой формы в условиях кислотного катализа и послужила причинной отсутствия диазакарбазолов 36 среди продуктов реакции. Известно, что при бисацилировании азинов алифатических кетонов реализуется образование необходимой бис-енгидразинной формы, циклизующейся при кипячении в ксилоле в соответствующий Л'-ацилпиррол с элиминированием амида. Основываясь на этих данных, мы исследовали возможность циклизации дибензоильного производного азина 35 Г при нагревании.

Оказалось, что обработка азина 35f 2,1 экв. хлористого бензоила в присутствии пиридина как основания и последующее кипячение в ксилоле не привели к ожидаемому диазакарбазолу 36, а единственным результатом реакции стал продукт сигматропной перегруппировки 37 с выходом 92%. Этот результат представляет значительный интерес с точки зрения подтверждения маршрута реакции Пилоти-Робинсона как [3,3]-сигматроп-ной перегруппировки. Попытки циклизации соединения 37 при нагревании в дифенил-оксиде (180-200°С) не привели к образованию карбазола 36 с элиминированием бензами-да, а происходила его термическая деструкция. Однако при исследовании масс-спектра соединения 37 оказалось, что оно не даёт молекулярного иона, а происходит его циклизация под действием ЭУ в соединение 36 (m/z 461).

Поскольку реакция Пилоти-Робинсона протекает по механизму [3,3]-сигматропной перегруппировки, то она может быть осуществлена при высокой температуре без катализатора, что ранее не было описано в литературе. Действительно, положительного результата - получения целевого октагидро-3,6-диазакарбазола 36Ь - удалось достичь в термических условиях в отсутствии кислотного катализатора в единственном случае - на примере дибензоилазина 35Ь при 210-220°С в дифенилоксиде с выходом 95%.

Поскольку конечной целью нашей работы было получение ароматического 3,6-ди-азакарбазола (31), мы исследовали возможность ароматизации октагидропроизводного 36Ь. Для ароматизации соединения 36Ь мы использовали два различных подхода: 1. одновременное дебензоилировании и окислении под действием Рс1/С в дифенилоксиде при 160-170°С в атмосфере аргона (метод А), 2. первоначальное восстановление 1лА1Н4 до соответствующего дибензильного производного 36Г с его последующим дебензилирова-

нием и ароматизацией в присутствии Р<3/С нагреванием в дифенилоксиде в инертной атмосфере (метод В) или кипячением в мезитилене (метод С).

РА'С

Вг.

ОгО

В ъ

N Н

36Ь

РЬ20, Аг, 160-170 "С, 6 ч (22%)

31

n н

Р(1/С

1ЛА1Н,

Вп.

РЬ20, Аг,160-170 -С, 6 ч (37%) или

мезитилен, Д, 90 мин (74%) Вп

тгф, д

/г^

n н

36{ (86%)

На этом этапе работы нам удалось предложить новый оригинальный пятиста-дийный метод синтеза 3,6-диазакарбозола (31) за счёт формирования аза-у-карболинового фрагмента замыканием пиррольного цикла по реакции Пилоти-Робинсона путём образования связи С(9а)-С(96) с общим выходом 55% в расчёте на исходный моногидрат гидрохлорида пиперидин-4-она.

2.4. Получение аза-у-карболинов по Гребе-Ульману

Реакция Гребе-Ульмана, впервые предложенная в 1896 г. для синтеза карбазолов, заключается в термическом расщеплении соответствующих 1-арилзамещённых бензо-триазолов. В рамках настоящей работы на первом этапе мы синтезировали по реакции Гребе-Ульмана 8-метил-у-карболин (38), который до сих пор этим методом получен не был. Выбор данного производного у-карболина обусловлен тем, что оно может служить исходным соединением для получения ароматических аналогов лекарственного препарата Димебон, а также модельным соединением при оптимизации условий пиридилэтилирова-ния, поскольку его ЫН-кислотность (рКа 15,25) сопоставима с ЫН-кислотностью изомерных тетрагидроаза-у-карболинов (рК<, 14,71-16,03).

Для синтеза карболина 38 по реакции Гребе-Ульмана в качестве исходного соединения может выступать либо 5-метил-1-(4-пиридил)-1#-1,2,3-бензотриазол (39), либо изомерный 1 -(4-метилфенил)-1Я-1,2,3-триазоло[4,5-с]пиридин (40). Соединение 39 было получено нами по следующей оригинальной синтетической схеме, предусматривающей диазотирование диамина 41, полученного восстановлением нитропроизводного 42.

Меч

n

1. 50С12,3 сут

2. еюн, 0"'с

С1 N11*

185-190°С, 90 мин

14,3% НЫО: 85-90°С, 1 ч

мгхх

ЫО,

ын

68%

НаДО, |

еюн-н2о

Д, 3,5 ч

42 (84%)

41 (89%)

Для получения 1,2,3-триазоло[4,5-с]пиридина 40 нами была реализована следующая последовательность превращений с участием З-нитро-4-хлорпиридина (44) в качестве гетарилирующего агента:

?н

98% НЫО, I 25% олеум * [|

ОН

2 ч, Д

2 РС1„ РОС1, б ч, Д [I

92%

2 N ^Т^ №28204,Н20-ЕЮН У ЫН -

45 (82%)

Ме

3,5 ч,Д

•Ы02 и-толуидин (1 экв.) /-РГ2Е1Ы, МССЫ 5 ч, Д

44 (95%)

Сп

ЫаШ2,6н. НС1 ^^ -Ж-'

46 (92%)

40 (97%)

Разложение бензотриазола 39 и триазолопиридина 40 с целью получения 8-метил-пиридо[4,3-6]индола (38) и поиска оптимальных условий проведения реакции Гребе-Ульмана было осуществлено как в термических условиях в протонной (ПФК) и апротон-ной (парафин) средах, так и в ПФК при микроволновом облучении, которое успешно применяется в синтезе карбазолов и у-карболинов по методу Гребе-Ульмана. Условия проведения реакции и выходы 8-метил-у-карболина (38) представлены в табл. 7.

ПФК или парафин Меч

39

N А, ПФК или У ^ в парафин ^^

или ПФК

40

Таблица 7

Условия получения и выходы 8-мстил-у-карболина (38) по методу Гребе-Ульмана

Метод Исходное соединение Условия Выход, %

А 39 ПФК, 220°С, 5-10 мин 58

Б 39 парафин, 350°С, 10 мин, атм. Аг 44 (38); 28 (43)"

В 39 ПФК, ц\У 170Вт, 5 мин 67

Г 40 ПФК, 250°С, 5-10 мин 66

д 40 парафин, 370°С, 10 мин, атм. Аг 48 (38); 32 (43)"

Е 40 ПФК, 170Вт, 5 мин 72

* Приведён расчетный выход по данным спектроскопии ЯМР Н.

Проведение реакции в ПФК сопровождается более высокими выходами у-карбо-лина 38, причём при микроволновом облучении (методы В и Е) выход соединения 38 оказывается несколько выше, чем в термических условиях (методы А и Г). Попытки проведения реакции Гребе-Ульмана в парафине (методы Б и Д) сопровождались образованием побочного продукта - 4-(4-метилфенил)аминопиридина (43). Подобное различие выходов 8-метил-у-карболина (38) в ПФК и парафине можно объяснить различием механизмов, по которым протекает реакция Гребе-Ульмана в разных средах. Полагают, что в ПФК реакция происходит как внутримолекулярное электрофильное замещение в ароматическом ядре под действием (гет)арил-катиона.

IX/

пфк

пфк и'

38

-ы н

Ме Ме

Однако в парафине подобное протонирование невозможно, поэтому более вероятен бирадикальный механизм:

Для получения изомерных незамещённых аза-у-карболинов 27-29 и 31 мы распространили данную реакцию на 1#-1,2,3-триазоло[4,5-с]пиридины 47а-с, содержащие изомерные пиридильные заместители. Для синтеза соединений 47а-с мы избрали схему, использованную ранее для триазолопиридина 40, на основе З-нитро-4-хлораминопиридина (44) и изомерных аминопиридинов, которая предполагает получение нитропроизводных 48а-с и их восстановление до аминопиридинов 49а-с с последующим диазотированием.

Ыа23204, Н,0-ЕЮН

3,5 ч, Д

аХ = Ы, У = г = СН; ьх = г = сн, У = Ы; с х = у=сн, г = N.

49а-с (87-91%)

Триазоло[4,5-с]пиридины 47а-с, полученные диазотированием аминопроизводных 49а-с, были подвергнуты разложению в ПФК в термических условиях и при микроволновом облучении с целью получения аза-у-карболинов 27-29 и 31. Результаты и условия проведения реакции Гребе-Ульмана в ПФК для соединений 47а-с приведены в табл. 8.

пфк

220-230 °С, 10 мин или 170 Вт, 3 мин

:хр

27-29,31

а, 54 X = N. У(У) = Ъ = СН; Ь, 51 У = N. X = У = Ъ = СН; с, 52 Ъ = N. X = У(У) = СН; <1, 50 Г = N. X = У = Ъ = СН

Таблица 8

Условия и результаты получения аза-у-карболинов 27-29 и 31 по методу Гребе-Ульмана

Исходное соединение Термические условия Микроволновое облучение

310-320 °С, 5 мин (метод А) 220-230 °С, 10 мин (метод Б) ц\У 170 Вт, 3 мин (метод В)

47а 31 (58%) 31 (69%) 31 (30%), 50а (44%)

47Ь 28 (11%)*, 27 (13%)*, 50Ь (52%) 28 (27%)*, 27 (34%)*, 50Ь (35%) 28(11%)*, 27(10%)*, 50Ь (52%)

47с 29 (24%)** 29 (44%), 50с (47%) 29 (33%)**

* Выход приведён с учётом соотношения соединений 28 и 27 по данным ЯМР 'Н.

** Среди продуктов реакции также присутствуют 2-аминопиридин и 1#-пиридин-2-он.

Вопреки утверждению о том, что термолиз 2-пиридилзамещённых триазолопири-динов в ПФК не приводит к формированию диазакарбазолов, а его результатом является гидроксипроизводные (типа 50с) или дипиридиламин, в случае триазоло[4,5-с]пиридина 47с нам удалось получить 6-аза-у-карболин (29) как в термических условиях, так и при микроволновом облучении. Более сложная картина, наблюдалась для триазолопиридина 47Ь, поскольку в данном случае возможно образование смеси 7-аза- и 9-аза-у-карболинов (28 и 27). Действительно, разложение соединения 47Ь приводит к образованию обоих карболинов 28 и 27, а также 3-гидроксипиридина 50Ь с различными выходами (табл. 8). Соединения 28 и 27 обладают очень близкой хроматографической подвижностью, поэтому они были выделены в виде смеси. Однако нам всё-таки удалось выделить аналитические образцы этих соединений в индивидуальном виде с помощью препаративной ТСХ. Этот факт свидетельствует о низком препаративном значении реакции Гребе-Ульмана для получения 5Я-пиридо[3',4':4,5]пирроло[2,3-с] и [3,2-6]пиридинов (28 и 27) и необходимости использования иных подходов для их синтеза.

С целью получения 6-аза-у-карболина (29) мы испробовали альтернативный подход, основанный на разложении 3-(4-пиридил)-ЗЯ-1,2,3-триазоло[5,4-6]пиридина (51), полученного по следующей схеме, в использованных ранее термических условиях и при микроволновом облучении.

Однако и в случае термолиза, и при микроволновом облучении в ПФК триазолопиридина 51, изомерного соединению 47с, результатом реакции является образование

исключительно гидроксипроизводного 52, вместо ожидаемого 9//-пиридо[3',4':4,5]пир-роло[2,3-6]пиридина (29).

Таким образом, нам удалось впервые получить изомерные 6-, 7- и 9-аза-у-карбо-лины по реакции Гребе-Ульмана, проводимой как в термических условиях, так и при микроволновом облучении, а также установить, что направление данного процесса существенно зависит как от условий его проведения, так и от строения исходных триазолопиридинов.

2.5. Восстановление ароматических аза-у-карболинов до

тетрагидропроизводных

Ароматические аза-у-карболины представляют собой ещё более сильные основания по сравнению с у-карболинами и могут образовывать четвертичные соли с алкилгалогени-дами, которые потом могут быть восстановлены борогидридом натрия в спирте до соответствующих тетрагидропроизводных.

R = Me, Bn; X = Br, I

Существенным моментом для реализации предлагаемого нами синтеза тетрагид-роаза-у-карболинов является получение моноалкилированных производных по атому N кольца С для изомерных ароматических аза-у-карболинов. Теоретически (на основании величин рКа) для всех аза-у-карболинов 27-29, 31 при алкилировании должен образоваться продукт моноалкилирования по атому N(2) (N(6) для 6-аза-у-карболина (29)), так как именно он является наиболее оснбвным центром в молекуле аза-у-карболинов. Алкили-рование симметричного 8-аза-у-карболина (31) 1 экв. йодметана в абсолютном этаноле с добавлением ДМСО для полного растворения субстрата при 25°С приводило к моно-йодметилату 53Ь, содержащему 12% примесь исходного карболина 31, с выходом 87%. Поскольку в свободном виде выделить и очистить йодметилат 53 нам не удалось, то мы провели алкилирование и восстановление борогидридом натрия in one pot, выделив тетрагидропроизводное 19b с общим выходом 62% (в расчёте на карболин 31).

31 яЯ= Вп, X = Вг; Ь Л = Ме, X = I 53а,Ь 19а (45%), Ь (62%)

При использовании бромистого бензила в качестве алкилирующего агента картина несколько изменяется, так как образующееся монобензилпроизводное 53а хорошо растворяется в спирте и способно подвергаться дальнейшему алкилированию до дибромбензи-лата, поэтому в указанных выше условиях мы получили смесь бензилтетрагидро-8-аза-у-карболина 19а и 2,8-дибензилоктагидро-8-аза-у-карболин (361), являющийся продуктом восстановления дибензилпроизводного, с выходами 45% и 16% соответственно.

В случае несимметричного 6-аза-у-карболина (29) можно было ожидать конкуренции алкилирования по двум разным пиридиновым атомам азота, однако при кипячении с 1 экв. йодметана в смеси этанол-бензол нами был получен с выходом 78% исключительно йодметилат 54 - продукт алкилирования по более оснбвному атому азота цикла С. Восстановление борогидридом натрия приводит к Л'-метилтетрагидроаза-у-карболину 18Ь с выходом 81% (общий выход 63% в расчёте на 6-аза-у-карболин).

29 54 (78%) 18ь (81%)

Алкилирование 9-аза- и 7-аза-у-карболинов 27 и 28 1 экв. йодметана мы проводили не на индивидуальных соединениях, а использовали образец, полученный нами ранее по реакции Гребе-Ульмана и представляющий собой смесь этих двух изомерных соединений в соотношении 4:5. При кипячении в течение 4 ч в смеси этанол-бензол образовался осадок, состоящий из йодметилатов 55 и 56 в соотношении -6:5 и содержащий незначительную примесь исходных аза-у-карболинов 27 и 28. из которых при восстановлении борогидридом натрия были получены и хроматографически разделены тетрагидро-производные 17Ь и 16Ь с выходами 59% и 65% в расчёте на исходные аза-у-карболины. Стоит подчеркнуть, что в отличие от исходных ароматических аз а-у- кар бол и н о в 27 и 28, обладающих близкой хроматографической подвижностью их метальные тетрагидропроиз-водные 16Ь и 17Ь могут быть легко разделены с помощью колоночной хроматографии.

27:28 = 5:4 55:56 = 6:5

Таким образом, при определённых условиях все изомерные аза-у-карболины 27-29 и 31 могут быть проалкилированы по наиболее основному атому азота N(2) (N(6) в случае 6-аза-у-карболина и N(8) - 9-азаизомера), а полученные четвертичные соли могут быть легко восстановлены до соответствующих тетрагидропроизводных. В нашем случае так были синтезированы метилированные тетрагидрокарболины 16-19Ь, а также 2-бензил-1,2,3,4-тетрагидро-8-аза-у-карболин (19а), которые нам не удалось получить ранее по методу Фишера, то есть алкилирование ароматических аза-у-карболинов и последующее восстановление - хороший альтернативный метод получения тстрагидроаза-у-карболинов. 2.6. Синтезы 6-лзд-у-клрьолинов на основе 7-азаиндола Все приведённые ранее методы синтеза аза-у-карболинов были основаны на замыкании пиррольного цикла. Однако существует альтернативный вариант образования аза-у-карболиновых структур путём аннелирования пиридинового или тетрагидропириди-нового цикла (цикла С) к молекуле соответствующего азаиндола.

Среди изомерных азаиндолов наиболее доступным и самым изученным соединением является 7-азаиндол (1//-пирроло[2,3-6]пиридин), на основе которого мы решили синтезировать 6-аза-у-карболин (29) или его тетрагидропроизводное 18Ь. В результате исследованных нами многочисленных синтетических стратегий использования различных производных 7-азаиндола мы добились успеха только в случае 2-формил-7-азаиндола с применением тандемной циклизации Пикте-Шпенглера и метилирования по Эшвайлеру-Кларку, что привело к образованию аза-у-карболина 18Ь с выходом 59%.

MeNO,,

N02 LiAlH,, ТГФ

18b (59%)

'N 67%

Исходный формилазаиндол 57 был получен по следующей схеме: CO,Et,

о

+

Г

n,

LiAlHj, ТГФ Д,3ч

EtONa, EtOH 0°С, 2 ч

\

Qrr^Qte

N N н

61%

2CsHjN'H2Cr207

28%

сн2с12,

гч он 20°с, 24 ч >Г „ 96% 57 (42%)

2.7. Синтезы 7-аза-у-карболинов на основе 5-азаиндола Мы предложили оригинальный подход к тетрагидро-7-аза-у-карболинам на основе 5-алкилтетрагидро-5-азаиндолов, предполагающий замыкание пиридинового цикла А за счёт формирования связи С(9)-С(9а).

Для реализации данной синтетической стратегии необходим 5-азаиндол (58), который был синтезирован нами на основе Р-пиколина по известной в литературе схеме.

ОМе

N ОМе

93%

(99%)

Разработанная нами оригинальная синтетическая последовательность, включающая последовательное алкилирование 5-азаиндола (58) по пиридиновому атому азота и восстановление получившихся кватернизованных солей 60а,b борогидридом натрия в спирте приводит к тетрагидро-5-азаиндолам 59а,b с хорошими выходами. Данные превращения можно осуществлять in one pot без выделения соединений 60а,Ь, если алкилирование 5-азаиндола проводить в этаноле, что не сказывается на выходе конечных азаиндолов 59а,Ь, но существенно упрощает эксперимент. Дальнейшее формилирование соединений 59а,b по Вильсмайеру-Хааку приводит с высокими выходами к соответствующим 2-формил-производным 61а,Ь, на основе которых с помощью реакции Померанца-Фрича мы аннели-ровали пиридиновый цикл.

58 60аИ = Вп;Х = Вг(100%) 59а Я = Вп (99%) 61аЯ = Вп(8б%)

Ь Я = Ме; X = I (99%) ЬЯ = Ме(92%) Ы* = Ме(63%)

Альдегиды 61а,Ь были превращены в аминацетали 62а,Ь, которые мы ввели во внутримолекулярную циклизацию с 4 экв. "ПС^, в результате чего были получены М-

алкилтетрагидро-7-аза-у-карболины 17а, Ь.

_________

NN_, 1. ОМе.РЬН, Д

N 2. ЫаВН4, ЕЮН, 20°С

Н

61а,Ь а Я'Пп, Ь Я=Ме 62а (99%), Ь (93%) 17а (21%), Ь (25%)

Приведённые результаты свидетельствуют о принципиальной возможности получения тетрагидро-7-аза-у-карболиновых систем 17а,Ь по реакции Померанца-Фрича, однако для увеличения выходов целевых соединений необходим более тщательный подбор циклизующего агента и оптимальных условий проведения реакции.

2.8. ПИРИДИЛЭТИЛИРОВАНИЕ АЗА-у-КАРБОЛИНОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ Для получения аза-аналогов лекарственного препарата Димебон, согласно избранной нами стратегии синтеза, необходимо присоединить синтезированные тетрагидро-производные к 5-винил-2-метилпиридину (3), как это предполагает и промышленный метод получения самого Димебона.

В качестве модельного эксперимента мы присоединяли бензилтетрагидро-6-аза-у-карболиновое производное 18а к винилпиридину 3, взятому в избытке (2 экв.), в ДМСО в присутствии 1 экв. трет-бутилата натрия при 105-110°С, как это мы делали ранее при получении Димебона (1). Однако никаких продуктов взаимодействия, кроме смеси исходных соединений, мы не обнаружили. Такой отрицательный результат может быть связан с тем, что тетрагидроаза-у-карболины, содержащие в своей структуре пиридиновый атом азота, являются более сильными ЫН-кислотами, чем тетрагидро-у-карболины, и они легче образуют анион, который должен присоединяться к винилпиридину. Однако нуклеофиль-ность данных анионов в случае аза-у-карболинов из-за влияния пиридинового атома азота будет существенно ниже, что делает невозможным присоединение к слабо активированной двойной связи 5-винил-2-метилпиридина. Таким образом, стратегия синтеза аза-аналогов Димебона присоединением тетрагидроаза-у-карболинов к 5-винил-2-метилпири-дину оказалась тупиковой, что вызвало необходимость искать другие синтетические решения данной задачи.

Для поиска новых синтетических подходов к получению аза-аналогов Димебона были рассмотрены различные известные из литературы методы синтеза лекарственного препарата Димебон (1).

Один из подходов к синтезу Димебона предусматривает присоединение тетрагид-ро-у-карболина к 2-метил-5-этинилпиридину в условиях межфазного катализа и последующее восстановление 5-винильного фрагмента до этильного. По сравнению с 5-винил-2-метилпиридином, в случае 2-метил-5-этинилпиридина можно ожидать большей реакционной способности в процессах нуклеофильного присоединения по кратной связи с образованием винильных производных, так как яр-гибридизованный атом углерода обладает более высокой электроотрицательностью, чем яр^-гибридный углерод в алкенах.

Попытки присоединения 8-метил-у-карболина (38), а также тетрагидро-б-аза-у-карболина 18а к этинилпиридину в условиях межфазового катализа не привели к ожидаемому результату: в обоих случаях после проведения реакции были выделены смеси

исходных соединений, что, по-видимому, связано с низкой нуклеофильностью соответствующих карболиновых анионов.

Таким образом, направление синтеза, связанное с присоединением карболинов к 2-метил-5-этинилпиридину также оказалось неосуществимым, поэтому последней надеждой осталось алкилирование соответствующих карболиновых производных.

С этой целью мы предложили синтетическую схему для получения пиридилэтано-ла 65 на основе 5-ацетил-2-метилпиридина (66), предусматривающую проведение реакции Вильгеродта и последующий кислотный гидролиз тиоамида 67 до (6-метилпиридин-З-ил)-уксусной кислоты (68), которая затем может быть переведена в эфир 69, выделенный с выходом 42% в расчёте на ацетилпиридин 66 и восстановленный до спирта 65.

морфолин> конц. НС1 ^ гГ^Т^^СООН

6 Д 14 ч (| "^Г || Д, 16 ч * ^Лч.

, - . - N Л У Ме N

Ме^^Ы 66 67 68

МеОН, ^ОН

Н^О, Г( СООМе иА1Н4,ТГФ Г| "

Д, б ч 42% на трех Д.64 .

Ме N к Ме N ,, /о<;о/1

69 стадия 65 (95%)

На основе спирта 65 могут быть получены галогениды, которые являются очень нестабильными соединениями и не поддаются хранению из-за кватернизации, поэтому мы отказались от их использования. При взаимодействии пиридилэтанола 65 с метансуль-фонилхлоридом в присутствии основания был получен с очень высоким выходом метан-сульфонат 70, который мы в дальнейшем использовали в экспериментах по алкилиро-ванию у-карболиновых производных.

Введение мезилата 70 в реакцию нуклеофильного замещения с анионом 6-аза-у-карболина 18а в ДМФА при 0°С вместо ожидаемых продуктов нуклеофильного замещения приводит к смеси исходного карболина и винилпиридина 3, являющегося результатом £2-элиминирования МеОН.

Поскольку прямое //-алкилирование у-карболинов с использованием мезилата 70 не увенчалось успехом, то мы опробовали метод с использованием спирта 65 в качестве алкилирующего агента в условиях реакции Мицунобу. Существенным ограничением реакции Мицунобу служит требование к используемой кислотной компоненте: рКа (в нашем случае ЫН-кислот - карболинов) должен быть меньше 11.

Однако в литературе появились сведения о примерах успешного применения реакции Мицунобу для алкилирования карбазолов. Причём хорошие результаты в случае карбазолов были продемонстрированы при использовании «классического» реагента (БЕАО-РЬ3Р). Эти сведения вызвали у нас закономерные сомнения, поскольку значения рКа 3-нитро- и 3,6-дибромкарбазола (15,2-15,5) существенно превышают 11. Так как значения рК, 8-метил-у-карболина (38) и 6-аза-у-карболина 18а находятся в интервале 15,1-15,3, то для алкилирования этих соединений спиртом 65 по реакции Мицунобу мы всё-таки решили использовать реагенты и условия проведения реакции, приведённые для карбазолов. Однако во всех случаях вместо продуктов алкилирования были выделены исходные у-карболиновые производные 38 и 18а.

Me—) DIAD-PPh3 или ^ DIATM>Ph3 или

\ j)--/ TMAD-PBUj, ТГФ-ДМФА Me N TMAD-PBu„ TTO-flN-

N==/ 40°C, 20 ч или ___, ........

CMBP, PhMe, 115°C, 15 ч CMBP, PhMe, I15°C, 15 ч

Проведённое исследование показывает, что избранная нами синтетическая стратегия получения ароматического и аза-аналогов Димебона введением пиридин-3-илэтиль-ного заместителя в (аза)-у-карболиновый скелет неприменима, а для решения данной задачи необходимо использовать иную синтетическую парадигму.

ВЫВОДЫ

1. Разработан препаративный метод стереоселективного восстановления Димебона до соответствующих цис- и транс-гексагидро-у-карболиновых аналогов, структура и строение которых установлены и подтверждены комплексом данных физико-химического анализа, в том числе РСА.

2. Изучено влияние цис- и трвкс-гексагидро-у-карболиновых производных Димебона на глутамат-индуцированный захват ионов кальция в синаптосомы коры головного мозга новорождённых крысят, продемонстрирована их способность модулировать работу ионотропных глутаматных рецепторов и показана перспективность дальнейшего изучения фармакологического профиля гексагидро-у-карболиновых аналогов Димебона.

3. Показана возможность использования реакции Фишера для получения 6-, 7- и 9-аза-у-карболиновых тетрагидропроизводных и их превращения в соответствующие ароматические аза-у-карболины; для синтеза соединений 8-аза-у-карболинового ряда реакция Фишера оказалась неприменима.

4. С помощью реакции Гребе-Ульмана синтезированы все 4 изомерных ароматических аза-у-карболина (некоторые из которых ранее не были известны вовсе), на основе которых были получены 2-метил-1,2,3,4-тетрагидропроизводные - основа для синтеза аза-аналогов Димебона.

5. Предложен оригинальный метод получения 8-аза-у-карболина, предполагающий применение реакции Пилоти-Робинсона с использованием азина гетероциклического ке-тона на стадии формирования аза-у-карболинового скелета.

6. Продемонстрирована неприменимость схемы промышленного синтеза Димебона для получения его аза-аналогов присоединением соответствующих аза-у-карболиновых производных к 5-винил-2-метилпиридину в суперосновной среде.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ДИССЕРТАЦИОННОЙ РАБОТЫ ИЗЛОЖЕНЫ В СЛЕДУЮЩИХ ПУБЛИКАЦИЯХ:

1. Алексеев P.C., Куркнн A.B., Юровская М.А. у-Карболины и их гидрированные производные. 1. Ароматические у-карболины: методы синтеза, химические и биологические свойства (обзор) II Химия Гетероцикл. Соед. - 2009. - №8. - С. 1123-1166.

2. Алексеев P.C., Куркнн A.B., Юровская М.А. у-Карболины и их гидрированные производные. 2. Гидрированные производные у-карболинов: методы синтеза (обзор) И Химия Гетероцикл. Соед. - 2010. - №7. - С. 963-1018.

3. Алексеев P.C., Куркнн A.B., Юровская М.А. у-Карболины и их гидрированные производные. 3. Гидрированные производные у-карболинов: химические и биологические свойства (обзор) II Химия Гетероцикл. Соед. - 2010. - №10. - С. 1447-1484.

4. Алексеев P.C., Иванов A.C., Куркин A.B., Юровская М.А. Стереоселективное восстановление субстанции лекарственного препарата Димебон до соответствующих цис- и т/кмс-1,2,3,4,4а,96-гексагидропроизводиых // Химия Гетероцикл. Соед. - 2010. - №10. - С. 1533-1545.

5. Рыбаков В.Б., Алексеев P.C., Куркин A.B., Юровская М.А. Рентгеноструктурное картирование в гетероциклическом дизайне. 17. Кристаллическая и молекулярная структуры «молекулы месяца» и её гидрированной формы // Кристаллография. - 2011. — Т. 56. - №1. — С. 128-133.

6. Алексеев P.C., Куркин A.B., Юровская М.А. Азины Л-замещёпных пииеридин-4-онов в реакции Пилоти-Робинсона. Новый подход к синтезу 3,6-диазакарбазола // Химия Гетероцикл. Соед. - 2011. -№5. - С. 706-720.

7. Алексеев P.C., Куркин A.B., Юровская М.А. Аза-у-карболины и их бензаннелиро-ванные производные: методы синтеза, химические и биологические свойства (обзор) // Химия Гетероцикл. Соед. -2011.-№12.-С. 1765-1801.

8. Алексеев P.C., Куркин A.B., Юровская М.А. Применение реакции Гребе-Ульмана в синтезе 8-метил-у-карболина и изомерных ароматических аза-у-карболинов // Химия Гетероцикл. Соед. - 2012. -№8. - С. 1326-1343.

9. Алексеев P.C. Синтез 8-метил-у-карболина по методу Гребе-Ульмана / XIV Международная научная конференция студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов» (тезисы докладов). Москва, 8-11 апреля 2008. - С. 434.

Ю.Алексеев P.C. Стереоспецифическое восстановление молекулы «Димебона» до соответствующих цис- и транс-1,2,3,4,4а,96-гсксагидропроизводных / Материалы Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (тезисы докладов). Кисловодск, 3-8 мая 2009. - С. 193-194.

11. Алексеев P.C. Использование реакции Гребе-Ульмана для получения аза-у-карболинов / Сборник тезисов III Международной конференции «Химия гетероциклических соединений», посвященной 95-летию со дня рождения профессора А.Н. Коста. Москва, 18-21 октября 2010. - У2.

12. Алексеев P.C. Применение реакции Пилоти-Робинсона в синтезе 3,6-диазакарбазола и его октагидропроизводных / Тезисы докладов всероссийской научной конференции с международным участием «Успехи химии и комплексообразования». Москва, 23-27 апреля 2011.-С. 23.

13. Алексеев P.C., Куркин A.B., Юровская М.А. Методы синтеза изомерных аза-у-карболинов / Материалы Второй международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Тезисы докладов). Железноводск, 25-30 апреля 2011.-С. 29 (П-19).

И.Алексеев P.C., Куркин A.B., Юровская М.А. Стратегия синтеза изомерных аза-у-карболинов / Материалы Всероссийской конференции «Органический синтез: химия и технология» (тезисы докладов). Екатеринбург, 4-8 июня 2012. -П 25.

Заказ № 439-1/01/2013 Подписано в печать 14.01.2013 Тираж 100 экз. Усл. п.л. 1,2

ООО "Цифровичок", тел. (495) 649-83-30 ) www.cfr.ru; e-maiLzak@cfr.ru

Список используемых сокращении.

Введение.

1. Аза-у-карболины и их бензаннелированные производные: методы синтеза, химические и биологические свойства (Обзор литературы).

1.1. Методы синтеза аза-у-карболинов.

1.1.1. Методы получения аза-у-карболиновых структур, содержащих один дополнительный атомом азота в фениленовом фрагменте.

1.1.1.1. 6-Аза-у-карболины и их производные.

1.1.1.2. 7-Аза-у-карболины и их производные.

1.1.1.3. 8-Аза-у-карболины и их производные.

1.1.1.4. 9-аза-у-карболины и их производные.

1.1.2. Методы получения аза-у-карболиновых структур, содержащих два дополнительных атомома азота в фениленовом фрагменте.

1.1.2.1. 6,8-Диаза-у-карболины и их производные.

1.1.2.2. 7,9-Диаза-у-карболины и их производные.

1.1.2.3. 6,9-Диаза-у-карболины и их производные.

1.2. Химические свойства аза-у-карболинов.

1.2.1. Ароматические аза-у-карболины.

1.2.2. Гидрированные производные аза-у-карболинов.

1.3. Биологические свойства аза-у-карболинов.

2. Обсуждение результатов.

2.1. Несколько слов об уникальности Димебона.

2.2. Стереоселективное восстановление Димебона.

2.2.1. Получение Димебона.

2.2.2. Стереоселективное восстановление Димебона.

2.2.2.1. Особенности цис- и ш/мне-восстановления.

2.2.2.2. Подтверждение конфигурации продуктов восстановления.

2.2.3. Испытания физиологической активности.

2.3. Аза-у-карболиновые аналоги Димебона.

2.3.1. Получение изомерных аза-у-карболинов по Фишеру.

2.3.1.1. Получение тетрагидроаза-у-карболинов по Фишеру.

2.3.1.2. Получение ароматических аза-у-карболинов.

2.3.2. Синтез 8-аза-у-карболина с помощью реакции Пилоти-Робинсона.

2.3.2.1. Циклизация азина циклогексанона.

2.3.2.2. Получение 8-аза-у-карболина и его гидрированных производных.

2.3.3. Получение аза-у-карболинов по Гребе-Ульману.

2.3.3.1. Синтез 8-метил-у-карболина по Гребе-Ульману.

2.3.3.2. Получение ароматических аза-у-карболинов по Гребе-Ульману.

2.3.4. Восстановление ароматических аза-у-карболинов до тетрагидропроизводных.

2.3.5. Синтезы 6-аза-у-карболинов на основе 7-азаиндола.

2.3.5.1. Циклизации на основе З-формил-7-азаиндола.

2.3.5.2. Циклизации на основе 2-формил-7-азаиндола.

2.3.5.3. Циклизации с использованием реакции Дильса-Альдера.

2.3.6. Синтезы 7-аза-у-карболинов на основе 5-азаиндола.

2.3.7. Пиридилэтилирование аза-у-карболиновых производных.

2.3.7.1. Присоединение карболинов к 2-метил-5-этинилпиридину.

2.3.7.2. Алкилирование у-карболинов.

3. Экспериментальная часть.

3.1. Стереоселективное восстановление Димебона.

3.1.1. Получение Димебона.

3.1.2. Стереоселективное восстановление Димебона.

3.2. Аза-у-карболиновые аналоги Димебона.

3.2.1. Получение аза-у-карболинов по Фишеру.

3.2.1.1. Получение тетрагидроаза-у-карболинов по Фишеру.

3.2.1.2. Получение ароматических аза-у-карболинов.

3.2.2. Синтез 8-аза-у-карболина с помощью реакции Пилоти-Робинсона.

3.2.2.1. Циклизация азина циклогексанона.

3.2.2.2. Получение 8-аза-у-карболина и его гидрированных производных.

3.2.3. Получение аза-у-карболинов по Гребе-Ульману.

3.2.3.1. Синтез 8-метил-у-карболина по Гребе-Ульману.

3.2.3.2. Получение ароматических аза-у-карболинов по Гребе-Ульману.

3.2.4. Восстановление ароматических аза-у-карболинов до тетрагидропроизводных.

3.2.5. Синтезы 6-аза-у-карболинов на основе 7-азаиндола.

3.2.5.1. Циклизации на основе З-формил-7-азаиндола.

3.2.5.2. Циклизации на основе 2-формил-7-азаиндола.

3.2.5.3. Циклизации с использованием реакции Дильса-Альдера.

3.2.6. Синтезы 7-аза-у-карболинов на основе 5-азаиндола.

3.2.7. Пиридилэтилирование аза-у-карболиновых производных.

3.2.7.1. Присоединение карболинов к 2-метил-5-этинилпиридину.

3.2.7.2. Алкилирование у-карболинов.

3.3. Испытания физиологической активности.

Выводы.

Известно, что химическая модификация соединений-лидеров служит одним из методов создания и поиска новых биологически активных соединений, на основе которых в дальнейшем могут быть разработаны новые лекарственные средства, обладающие большим терапевтическим эффектом или меньшими побочным действием или токсичностью по сравнению с предшественниками. Очень часто соединениями-лидерами становятся известные лекарственные препараты, уже выпущенные на фармацевтический рынок. В качестве такого соединения-лидера, безусловно, можно рассматривать Димебон (ди-гидрохлорид 2,8-диметил-5-[2-(6-метилпиридиу-3-ил)этил]-2,3,4,5-тетрагидро-1#-пиридо-[4,3-6]индола), на основе которого в последнее время осуществляются многочисленные попытки создания физиологически активных соединений для лечения нейродегенератив-ных заболеваний, в частности болезни Альцгеймера и хореи Хантингтона.

Димебон - оригинальный отечественный антигистаминный препарат, относящийся к 1,2,3,4-тетрагидро-у-карболинам, синтез [1] и технология производства [2] которого были впервые осуществлены в нашей лаборатории. С 1983 года препарат используется в медицинской практике для лечения аллергических реакций, являясь антагонистом IIi-гистаминовых рецепторов. Помимо этого, он обладает широким фармакологическим профилем, проявляя кардиопротекторные, антиаритмические и антиэметические (проти-ворвотные) свойства; оказывает защитное действие при экспериментальном лучевом поражении кожи, влияет на процесс передачи нервного импульса за счёт ингибирования МАО-B и принимает участие в метаболизме катехоламинов в ЦНС. Димебон также проявляет свойства блокатора кальциевых каналов и ингибирующую активность по отношению к холинэстеразам и серотониновым рецепторам 5-ПТб типа, слабо блокирует NMDA-подтип глутаматных рецепторов, оказывая при этом активирующее действие на АМРА-подтип.

Относительно недавно, в 2000-е годы, было обнаружено, что Димебон известный в англоязычной литературе под названиями dimebolin и latrcpirdine, обладает нейропро-текторным эффектом, предохраняя нейроны от нейротоксического действия ß-амилоида и подавляя их гибель, и может быть использован для лечения болезни Альцгеймера [3] и хореи Хантингтона [4], способствуя смягчению проявления симптомов и предотвращая дальнейшее прогрессирование заболевания, улучшая при этом память и когнитивную функцию. В связи с этим он был назван «Молекулой месяца» за август 2007 г. по версии издательства Prous Science [5].

В последние годы интерес к Димебону со стороны химиков-исследователей и фармакологов значительно возрос, о чём свидетельствует рост числа публикаций, посвященных этому лекарственному средству: если в 2003-2006 гг. в год выходило по 1-2 статьи, то в 2009-2011 гг. их число выросло до 20-30. Особое внимание при этом приковано к действию Димебона на ЦНС, в частности на высшую нервную деятельность г человека.

В связи с этим мы остановили свой выбор на препарате Димебон в качестве соединения-лидера и посвятили диссертационную работу модификациям его молекулы.

В рамках настоящей диссертационной работы было решено проводить модификацию структуры Димебона в двух направлениях:

1. Химическая модификация путём стерсоселективного восстановления 1,2,3,4-тетрагидро-у-карболинового фрагмента до соответствующих транс- и цис-\,2,Ъ,4,4а,9Ь-гексагидропроизводных.

2. Проведение изостерных изоэлектронных замен в фениленовом кольце 1,2,3,4-тетрагидро-у-карболинового фрагмента, в частности замещения групп -СН- на атомы азота, в результате которых могут быть получены соответствующие аза-у-карболиновые аналоги Димебона.

В обоих случаях предлагаемые модификации структуры Димебона не приводят к заметному изменению размеров самой молекулы, но существенно затрагивают её геометрию (в первом случае) или её способность связываться с рецептором-мишенью (во втором случае) за счёт появления дополнительного акцептора водородной связи в виде атома азота в фениленовом фрагменте у-карболиновой структуры. По сути, данный подход предполагает создание терапевтических копий Димебона, что получило название исследования «те loo».

Хотя аза-у-карболины изучены гораздо меньше, чем соответствующие у-карболины и их гидрированные производные, но, вместе с тем, для соединений данного класса можно предполагать наличие новых биологических свойств или сочетания свойств, характерных для изомерных карболинов.

Таким образом, актуальной и перспективной задачей как органической, так и медицинской химии является поиск, разработка и реализация принципиально новых направлений модификации структуры Димебона с целыо выявления более перспективных лекарственных средств.

Выводы

1. Разработан препаративный метод стереоселективного восстановления Димебона до соответствующих цис- и »трш/с-гексагидро-у-карболиновых аналогов, структура и строение которых установлены и подтверждены комплексом данных физико-химического анализа, в том числе РСА.

2. Изучено влияние цис- и ш/>янс-гексагидро-у-карболиновых производных Димебона на глутамат-индуцированный захват ионов кальция в синаптосомы коры головного мозга новорождённых крысят, продемонстрирована их способность модулировать работу ионотропных глутаматных рецепторов и показана перспективность дальнейшего изучения фармакологического профиля гексагидро-у-карболиновых аналогов Димебона.

3. Показана возможность использования реакции Фишера для получения 6-, 7- и 9-аза-у-карболиновых тетрагидропроизводных и их превращения в соответствующие ароматические аза-у-карболины; для синтеза соединений 8-аза-у-карболинового ряда реакция Фишера оказалась неприменима.

4. С помощью реакции Гребе-Ульмана синтезированы все 4 изомерных ароматических аза-у-карболина (некоторые из которых ранее не были известны вовсе), на основе которых были получены 2-метил-1,2,3,4-тетрагидропроизводные - основа для синтеза аза-аналогов Димебона.

5. Предложен оригинальный метод получения 8-аза-у-карболина, предполагающий применение реакции Пилоти-Робинсона с использованием азина гетероциклического ке-тона на стадии формирования аза-у-карболинового скелета.

6. Продемонстрирована неприменимость схемы промышленного синтеза Димебона для получения его аза-аналогов присоединением соответствующих аза-у-карболиновых производных к 5-винил-2-метилпиридину в суперосновной среде.

1. Кост A.M., Виноградова Е.В., Даут X., Терентьев А.П. Алкалоиды и акалоидо-подобные структуры. V. Функциональные производные в ряду пиридилэтилиндолов //Жури. Общ. Хим. 1962.- Т. 32. - №6. - С. 2050-2056.

2. Кост А.Н., Юровская М.А., Мельникова Т.В., Потанина О.И. Химия индола. XXXIII. О пиридилэтилировании группы NH у индольных соединений // Химия Гетероцикл. Соед. 1973. - №2. - С. 207-212.

3. Methods and compositions for treating Huntington's disease / Hung D. // Int. Pat., WO 2007/041697 A2; заявл. 04.10.2006; опубл. 12.04.2007.

4. URL: http://www.prous.com/molecules/default.asp?ID=162 (дата обращения: 30.06.2012).

5. Дуленко В. И., Комиссаров И. В., Долженко А. Т., Николюкин 10. А. Р-Карболины. Химия и нейробиология / отв. ред. Андронати С.А., Киев: Наукова думка, 1992. 216 с.

6. Herraiz Т., González D., Ancín-Azpilicueta С., Arán V.J., Guillén Н. P-Carboline alkaloids in Peganum harmala and inhibition of human monoamine oxidase (MAO) // Food Chem. Toxicol. 2010. - Vol. 48. -№3. - P. 839-843.

7. Noldin V.F., Martins D.T.O., Marcello C.M., Lima J.C.S., Monache F.D., Filho V.C. Phytochemical and antiulcerogenic properties of rhizomes from Simaba ferruginea St. Hill. (Simaroubaceae) // Z Naturforsch. C. 2005. - Vol. 60. - №9/10. - P. 701-706.

8. Ozaki Y. Pharmacological studies of indole alkaloids obtained from domestic plants Uncaria rhynchophylla Miq. and Amsonia elliptica Roem. et Schult // Nippon Yakurigaku Zasshi 1989. - Vol. 94. - №1.- P. 17-26.

9. Alkaloids: biochemistry, ecology, and medicinal applications / editors Wink M., Roberts M.F. New York: Plenum Press, 1998. - P. 450-452.

10. Fife R., Maclaurin J.C., Wright J.H. Rescinnamine in treatment of hypertension in hospital clinic and in general practice//Med. J. 1960. - Vol. 2.-№5216. - P. 1848-1850.

11. Henry J., Scherman D. Radioligands of the vesicular monoamine transporter and their use as markers of monoamine storage vesicles // Biochem. Pharmacol. 1989. - Vol. 38. -№15.-P. 2395-2404.

12. Cook P., James I. Cerebral Vasodilators // N. Engl. J. Med. 1981. - Vol. 305. - №26. - P. 1560-1564.

13. Andersson K.-E. Pharmacology of penile erection // Pharmacol. Rev. 2001. - Vol. 53. -№3.-P. 417-450.

14. Kohli J.D., De N.N. Pharmacological Action of Rauwolscine // Nature. 1956. - Vol. 177. -№4521.-P. 1182.

15. Rommelspacher H., Kauffmann H., Heyck Cohnitz C., Coper H. Pharmacological properties of tetrahydronorharmane (Tryptoline) // Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. -1977.-Vol. 298,-№2.-P. 83-91.

16. Cao R., Peng W., Wang Z., Xu A. P-Carboline Alkaloids: Biochemical and Pharmacological Functions // Curr. Med. Chem. 2007. - Vol. 14. - №4. - P. 479-500.

17. Aufdembrinke B. Abecarnil, a new beta-carboline, in the treatment of anxiety disorders // Br. J. Psychiatry Suppl. 1998. - Vol. 34. - P. 55-63.

18. Szatmari S.Z., Whitehouse P.J. Vinpocetine for cognitive impairment and dementia. // Cochrane Database of Systematic Reviews. 2003. - №1. - CD003119; D01:10.1002/14651858.CD003119.

19. Иващенко А.В., Митькин О.Д., Кадиева М.Г., Ткаченко С.Е. Синтез и физиологическая активность 2,3,4,5-тетрагидро-1Я-пиридо4,3-6. индолов // Успехи химии. 2010. - Т. 79. - №4. - С. 325-347.

20. Смирнова О.Б., Головко Т.В., Граник В.Г. Карболины. Часть I. Сравнение методов синтеза а-, у- и 5-карболинов (Обзор) // Хгш.-фарм. окури. 2010. - Т. 44. - №12. -С. 6-30.

21. Смирнова О.Б., Головко Т.В., Граник В.Г. Карболины. Часть II. Сравнение некоторых свойств а-, у- и 5-карболинов (Обзор) //Хим.-фарм. жури. 2011. - Т. 45.- №7. С. 11-22.

22. Машковский М.Д., Лекарственные средства / 12-е изд., М.: Медицина, 1993. Т. 1. -С. 383.

23. Машковский М.Д., Лекарственные средства / 9-е изд., М.: Медицина, 1984. Т. 1. -С. 315.

24. USAN and USP dictionary of drugs names (United States Adopted Names, 1961-1988, current US Pharmacopeia and National Formula for Drugs, and other nonproprietary drug names) / 26th Ed. 1989. - P. 196.

25. Abou-Gharbi M., Patel U.R., Webb M.B., Moyer J.A., Andree Т.Н., Muth E.A. Antipsychotic activity of substituted gamma-carbolines // J. Med. Chetn. 1987. - Vol. 30. -№10. - P. 1818-1823.

26. Яхонтов Л.Н., Глушков Р.Г., Синтетические лекарственные средства / под ред. Натрадзе А.Г., М.: Медицина, 1983. С. 234.

27. Kitlova М., Gibela P., Drimal J. Antiarrhythmic and hemodynamic effects of derivatives of pyridoindole (DH 1011) on experimental models of disorders of rhythm and heart function // Bratisl. Lek. Listy. 1985. - Vol. 84. - №5. - P. 542-556.

28. Knaggs A.R., Cable K.M., Cannell R.J.P., Sidebottom P.J., Wells G.N., Sutherland D.R. Biotransformation of alosetron: Mechanism of hydantoin formation // Tetrahedron Lett., -1995. Vol. 36. - №3. - P. 477-480.

29. Timari G., Soos Т., Hajos G. A Convenient Synthesis of Two New Indoloquinoline Alkaloids // Synlett. 1997. - №9. - P. 1067-1068.

30. Van Miert S., Hostyn S., Maes B.U.W., Cimanga K., Brun R., Kaiser M., Matyus P., Dommisse R., Lemiere G., Vlietinck A., Pieters L. // J. Nat. Prod. 2005. - Vol. 68. - №5.- P. 674-677.

31. Семёнов A.A., Толстихина B.B. Пиридо2,3-6.индолы (а-Карболины) (Обзор) // Химия Гетероцикл. Соед. 1984. - №4. - С. 435-447.

32. Bremer O. Über die Bildung der Graebe-Ullmannschen Carbazolsynthese und deren Übertragung aufN-substituirte Pyridino-triazole II LiebigsAnn. Chem. 1934. - Bd. 514. -S. 279-291.

33. Kalinowski J., Rykowski A., Nantka-Namirski P. Synthesis and thermal decomposition of 3-(2-pyridyl)-3H-l,2,3-triazolo5,4-6. and [5,4-c]pyridines and their N-oxides II Polish J. Chem.- 1984. -Vol. 58.-№l-3.-P. 125-134.

34. Verfahren zur Herstellung von Azacarbazolen und die dabei erhaltenen Produkte / Clark V.M.C., Gregory G.I., Cocker J.D. // Germ. Pat., DE 1916050; заявл. 28.03.1969; опубл. 16.10.1969.

35. Novel Compound 827 / Dossetter A.G., Heron N.M. // US Pat., US 2009/0012077 AI; заявл. 25.01.2008; опубл. 08.01.2009.

36. Azabicycloalkane-indole and azabicyclo-pyrrolo-pyridine MCH-1 antagonists, methods of making, and use thereof / Guzzo P.R., Surman M.D., Henderson A.J., Hadden M., Freeman E.E. // US Pat., US 2001/0003737 Al, заявл. 01.07.2010; опубл. 06.01.2011.s

37. Werbel L.M., Kesten S.J., Turner W.R. Structure-activity relationships of antimalarial indolo3,2-c.quinolines [1, 2] // Eur. J. Med. Chem. 1993. - Vol. 28. - №11. - P. 837852.

38. Azinone-substituted azapolycycle MCH-1 antagonists, methods of making, and use thereof / Guzzo P.R., Surman M.D., Henderson A.J., Jiang M.X. // US Pat., US 2001/0003738 Al; заявл. 01.07.2010; опубл. 06.01.2011.

39. Jonckers T.H.M., Maes B.U.W., Lemiere G.L.F., Rombouts G., Pieters L., Haemers A., Dommisse R.A. Synthesis of Isocryptolepine via a Pd-Catalyzed 'Amination-Arylation' Approach // Synlett. 2003. - №5. - P. 615-618.

40. Hostyn S., van Baelen G., Lemiere G.L.F., Maes B.U.W. Synthesis of a-Carbolines Starting from 2,3-Dichloropyridines and Substituted Anilines // Adv. Synth. Catal. 2008. -Vol. 350.-P. 2653-2660.

41. Mouaddib A., Joseph В., Hasnaoui A., Merour J.-Y. Synthesis of Indolo3,2-c.quinoline and Pyrido[3',2':4,5][3,2-c]quinoline Derivatives // Synthesis. 2000. - №4. - P. 549-556.

42. Lu X., Petersen J.L., Wang K.K. Synthesis of Novel Heteroaromatics Structurally Related to Ellipticine Alkaloids via Thermolysis of Pyridannulated Enyne-Carbodiimides // J. Org. Chem. 2002. - Vol. 67. -№15. - P. 5412-5415.

43. Bhatti I.A., Busby R.E., bin Mohamed M., Parrick J., Shaw C.J.G. Pyrolysis of 1-substituted pyrazoles and chloroform at 550 °C: formation of a-carboline from 1-benzylpyrazoles// J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1.- 1997.-P. 3581-3585.

44. Yokota M., Narita K., Kosuge Т., Wakabayashi K., Nagao M., Sugimura Т., Yamaguchi K., Shudo K.s Iitaka Y., Okamoto T. A Potent Mutagen isolated from a Pyrolysate of ¿-Ornithine // Chem. Pharm. Bull. 1981.-Vol. 29.-№5.-P. 1473-1475.

45. Aza-beta-carbolines and methods of using same / Cook J.M., Van Linn M.L., Yin W. // US Pat., US 2009/0306121 Al; заявл. 22.05.2009; опубл. 10.12.2009.

46. Tricyclic compounds and use thereof / Manako J., Kagamiishi Y., Kato M., Ohmoto K. // Eur. Pat., ЕР 1 829 874 Al; заявл. 21.12.2005; опубл. 05.09.2007.

47. Aragon P.-J., Yapi A.-D., Pinguet F., Chezal J.-M., Teulade J.-C., Chapat J.-P., Blache Y. A Photochemical Approach to Pyridopyrroloquinoline Derivatives as New Potential Anticancer Agents // Chem. Pharm. Bull. 2004. - Vol. 52. - №6. - P. 659-663.

48. Кост A.H., Юровская M.A., Трофимов Ф.А. Тетрагидро-у-карболины (Обзор) // Химия Гетероцикл. Соед. 1973. - №3. - С. 291-305.

49. Tetracyclic azaindoles and indulines having 5-HT activity / Fu J.-M. // US Pat., US 2003/0091505 Al; заявл. 15.10.2002; опубл. 15.05.2003.

50. Яхонтов Л.Н., Глушков Р.Г., Пронина Е.В., Смирнова В.Г. Новый метод синтеза азатриптаминов и азагомотриптаминов И Докл. Акад. паук СССР. 1973. - Т. 212. -№2,-С. 389-391.

51. Pietra S., Tacconi G. Derivati Indolici. IX. Sintesi della 5-Azatriptamina // Farmaco, (Pavia), Ed. Sci. 1964. - Vol. 19. - P. 741-750.

52. Tacconi G., Pietra S. Indole derivatives. Indolization of ketones 4-pyridylhydrazone 1-oxides II Ann. Chim. (Rome). 1965. - Vol. 55. - P. 810-821.

53. Koenigs E„ Nantka P.-L. Uber 3,6-Diaza-carbazol // Chem. Ber. 1941. - Bd. 74. -S. 215-217.

54. Katritzky A.R., Lan X., Yang J.Z., Denisko O.V. Properties and Synthetic Utility of n-Substituted Benzotriazoles // Chem. Rev. 1998. - Vol. 98. - №2. - P. 409-548.

55. Helissey P., Giorgi-Renault S., Renault J., Gros S. Heterocyclic Quinones. XVI. Pharmacomodulation in the Series of ll#-Indolo3,2-c.quinolinediones: Synthesis,

56. Cytotoxicity and Antitumor Activity of 3-Substituted 1 l//-Pyrido3',4,:4,5.pyrrolo[3,2-c]quinoline-l,4-diones // Chem. Pharm. Bull. 1989. - Vol. 37. -№9. - P. 2413-2416.

57. Chi Hung N., Bisagni E. Autre voie d'acess aux 5H-pyrido3',4':4,5.pyrrolo[3,2-c]pyridines et leur transformation en derives N-5 et N-8 substitues // Tetrahedron. 1986. - Vol. 42. - №8. - P. 2303-2309.

58. Schönafinger К., Yasenchak C.M., Vollman A., Ong H.H. Synthesis of 7,8,9,10-Tetrahydropyrido3',4':4,5.pyrrolo[2,3-c]quinolines // J. Heterocyclic Chem. 1988. -Vol. 25.-№2.-P. 535-537.

59. Tetrahydropyrido3',4':4,5.pyrrolo[2,3-c]quinolines and their use as hypotensive agents / Schönafinger К., Ong H.H. //US Pat., US 4771052; заявл. 05.02.1987; опубл. 13.09.1988.

60. Sucrow W., Chondromatidis G. Symmetrische N-Methyl-pyrrole über Enhydrazine // Chem. Ber. 1970. - Bd. 103. - S. 1759-1766.

61. Kaczmarek L., B^calski A., Nantka-Namirski P. Bipyridines. Part XIII. A Convenient Synthesis of Symmetrical Diazacarbolines // Pol. J. Chem. 1980. - Vol. 54. - №7-8. -P. 1585-1590.

62. Douglas В., Kermack W.O. Attempts to find New Antimalarials. Part XXVIII. p-Phenanthroline Derivatives substituted in the 4-Position // J. Chem. Soc. 1949. — P. 10171022.

63. Molock F.F., Boylin D.W. The Synthsis of Pyridoquinolines with Dialkylaminopropyl-amine Side Chains II J. Heterocyclic Chem. 1983. - Vol. 20. -№3. - P. 681-686.

64. Bisagni E., Chi Hung N. Premiere synthese de methyl-4-5H-pyrido3',4':4,5.pyrrolo[3,2-cjpyridines, anologues tricycliques des aza-9 ellipticines // Tetrahedron. — 1986. Vol. 42. -№8. -P. 2311-2318.

65. Багуцкий B.B., Кулинкович О.Г. Синтез замещенных 5Н-1,2,3,4,6,7,8,9-октагидро-дипиридо4,3-Ь:3',4'^.пирролов конденсацией Пикте-Шпенглера // Химия Гетероцикл. Соед. 2000. - №5. - С. 617-622 (2000).

66. Rivalle C., Bisagni E. Ethyl (4-7V-Acylaminopyridin-3-yl)glyoxylate and 5-Azaisatin as New Synthons for a Route to Various New Polyheterocycles // J. Heterocyclic Chem. -1997.-Vol. 34.-№2.-P. 441-443.

67. Kaczmarek t. Bipyridines. Part XX. Synthesis and Properties of. Some Pyrrolopyridine Anhydronium Bases // Bull. Pol. Acad. Sci. 1987. - Vol. 35. - №7-8. - P. 269-277.

68. Producing method of nitrogen containing condensed heterocyclic compound / Sugita S., Katoh E„ Fujisawa R. // US Pat., US 2011/0184176 Al; заявл. 20.01.2011; опубл. 28.07.2011.

69. Substituted tetrahydro3',4':4,5.pyrrolo[3.2-c]quinolines / Skotnicki J.S., Kearney R.M. // US Pat., US 5281608; заявл. 28.08.1992; опубл. 25.01.1994.

70. Tricyclic Azaindoles / Jones C.C.V., I-Iuck B.R., Sutton A.E., Askew B.C., Jr., Brugger N., Smith G.R. // Int. Pat., WO 2010/080253 Al; заявл. 03.12.2009; опубл. 15.07.2010.

71. New tetracyclic compounds / Hung D.T., Protter A.A., Jain R.P., Dugar S., Chakravarty S., Bachurin S.O., Ustinov A.K., Beznosko B.K., Shevtsova E.F., Grigoriev V.V. // Int. Pat., WO 2009/055828 Al; заявл. 27.10.2008; опубл. 30.04.2009.

72. Substituted pyrrolo3.2-c.quinolines / Skotnicki J.S., Kearney R.M. // US Pat., US 5216162; заявл. 28.08.1992; опубл. 01.06.1993.

73. Chi Hung N., Bisagni E., Pepin O., Pierre A., de Cointet P. 1-Amino-Substituted 4-Methyl-5H-pyrido3',4':4,5.pyrrolo[3,2-c]pyridines: A New Class of Antineoplastic Agents // J. Med. Chem. 1987. - Vol. 30. - №9. - P. 1642-1647.

74. Nantka-Namirski P. Synteza karbolin metod^ Graebe-Ullmana. III. Synteza i dzialanie hamujqce niektorych pochodnych y-karboliny // Acta Pol. Pharm. 1962. - Vol. 19. - №3. - P. 229-242.

75. Pyrrolopyrimidine derivatives as modulators of multi-drug resistance (MDR) / Wang S., I-Iancox Т., Miller W., Harrison J., Chuckowree I., Baker S., Folkers A., Wan N.C. // Int. Pat., WO 2004/111052 A1; заявл. 11.06.2004; опубл. 23.12.2004.

76. Ivachtchenko A.V., Mitkin O.D., Tkachenko S.E., Okun I.M., Kysil V.M. 8-Sulfonyl-substituted tetrahydro-l#-pyrido4,3-6.indoles as 5-НТб receptor antagonists // Eur. J. Med. Chem. -2010. -Vol. 45. -№2. P. 782-789.

77. Иващенко A.B., Митькин О.Д., Окунь И.М., Кузнецова И.В. Синтез и радиолиганд-ная активность аналогов димебона //Хгш.-фарм. э/сурн. 2011. - Т. 45. - №9. - С. 1217.

78. Иващенко А.В., Фролов Е.Б., Митькин О.Д., Ткаченко С.Е., Хват А.В. Синтез гидрированных 2,7-диметилпирроло3,4-£.индолов аналогов димебона // Химия Гетероцикл. Соед. - 2010. - №2. - С. 209-220.

79. Ivachtchenko A.V., Frolov Е.В., Mitkin O.D., Tkachenko S.E., Khvat A. Synthesis and Biological Evaluation of Novel Bioisosteric Analogues of Dimebon™ // Lett. Drug Design Discov. 2010. - Vol. 7. - №6. - P. 446-451.

80. Митькин О.Д., Иващенко A.B., Фролов Е.Б., Ткаченко С.Е., Казей В.И., Окунь И.М. Синтез и радиолигандная активность гидрированных азепино4,3-£.индолов // Хгш.-фарм. жури. 2012. - Т. 46. - №2. - С. 38-48.

81. Кубиньи Г. В поисках новых соединений-лидеров для создания лекарств // Рос. хим. ж. (Ж. Рос. хим. об-ва им. Д.К Менделеева) 2006. -Т. 50. - №2. - С. 5-17.

82. Зефирова О.Н., Зефиров Н.С. Медицинская химия (Medicinal chemistry). II. Методологические основы создания лекарственных препаратов // Вести. Моск. унта. Сер. 2. Химия. -2000.-Т. 41.-№2.-С. 103-108.

83. Зефирова О.Н., Зефиров Н.С. Об истории возникновения и развития концепции биоизостеризма // Вести. Моск. ун-та. Сер. 2. Химия. 2002. - Т. 43. - №4. — С. 251256.

84. USAN and USP Dictionary of Drugs Names (United States Adopted Names, 1961-1988, current US Pharmacopeia and National Formula for Drugs, and other nonproprietary drug names), 26th Ed., 1989. P. 196.

85. Алексеев P.C., Куркин A.B., Юровская М.А. у-Карболины и их гидрированные производные. 3. Гидрированные производные у-карболинов: химические и биологические свойства (обзор) // Химия Гетероцикл. Соед. 2010. -№10. - С. 14471484.

86. Матвеева И.А. Действие Димебона на гистаминовые рецепторы // Фармакол. и токсикол. 1983. - Т. 46. - №4. - С. 27-29.

87. Антигистаминное средство «Димебон» / Шадурский К.С., Данусевич И.К., Кост А.Н., Виноградова Е.В. // Авт. св-во СССР, SU 1138164 А; заявл. 25.04.1963; опубл. 07.02.1985.

88. Галенко-Ярошевский П.А., Шейх-Заде Ю.Р., Чеканова O.A., Мелкумова Е.Р., Барташевич В.В., Ханкоева А.И. Влияние димебона на коронарный кровоток и сократительную активность миокарда // Бюлл. Эксп. Биол. Мед. 1996. - Т. 121. -№5. - С. 506-508.

89. Галенко-Ярошевский П.А., Чеканова O.A., Скибицкий В.В., Барташевич В.В., Ханкоева А.И., Поляшова Т.И. Антиаритмические свойства Димебона // Бюлл. Эксп. Биол. Мед. 1995,- Т. 119. -№4. - С. 375-377.

90. Шадурская С.К., Хоменко А.И., Переверзев В.А., Балаклеевский А.И. Нейро-медиаторные механизмы действия антигистаминного препарата димебон на мозг // Бюлл. Эксп. Биол. и Мед. 1986. - Т. 101. - №6. - С. 700-702.

91. Geldenhuys W.J., Darvesh A.S., Dluzen D.E. Dimebon attenuates methamphetamine, but not MPTP, striatal dopamine depletion // Neurochem. Int. 2012. - Vol. 60. - №8. - P. 806-808.

92. Лермонтова H.H., Лукоянов H.B., Серкова Т.П., Лукоянова Е.А., Бачурин С.О. Димебон улучшает обучение животных с экспериментальной болезнью Альцгеймера // Бюлл. Эксп. и Биол. Мед. 2000. - Т. 129. - №6. - С. 640-642.

93. Schaffhauser Н., Mathiasen J.R., DiCamillo A., Huffman M.J., Lu L.D., McKenna B.A., Qian J., Marino M.J. Dimebolin is а 5-НТб antagonist with acute cognition enhancing activities // Biochem. Pharmacol.- 2009.-Vol. 78.-№8.-P. 1035-1042.

94. Bachurin S.O., Shevtsova E.P., Kireeva E.G., Oxenkrug G.F., Sablin S.O. Mitochondria as a Target for Neurotoxins and Neuroprotective Agents // Ann. NY Acad. Sci. 2003. - Vol. 993.-P. 334-344.

95. Okun I., Tkachenko S.E., Klivat A., Mitkin O., Kazey V., Ivachtchenko A.V. From Antiallergic to Anti-Alzheimer's: Molecular Pharmacology of Dimebon™ // Curr. Alzheimer Res. — 2010. — Vol. 7.-№2.-P. 97-112.

96. URL: http://media.pfizer.com/files/news/pressreleases/2010/connection030310.pdf (дата обращения 15.08.2012).

97. News Briefing // Nature. 2010. - Vol. 464. - P. 146-147.

98. URL: http://www.genengnews.com/gen-news-highlights/phase-iii-failure-leads-medivation-and-pfizer-to-ditch-dimebon-for-huntington-disease/81244981/ (дата обращения 15.08.2012).

99. URL: http://mediaroom.pfizer.com/news/pfizer/20120117005670/en/Medivation-Pfizer-Announce-Results-Phase-3-Concert (дата обращения 20.01.2012).

100. Van der Schyf C.J., Geldenhuys W.J. Multimodal drugs and their future for Alzheimer's and Parkinson's disease // Int. Rev. Neurobiol. 2011. - Vol. 100. - P. 107-125.

101. Roth B.L., Sheffler D.J., Kroeze W.K. Magic shotguns versus magic bullets: selectively non-selective drugs for mood disorders and schizophrenia // Nat. Rev. Drug Discov. -2004. Vol. 3. - №4. - P. 353-359.

102. Барков H.К., Кучерова Н.Ф. О связи между химическим строением и фармакологической активностью производных карболина. //Хгш.-фарм. жури. 1972. - №8. -С. 23-27.

103. Hexahydro-y-carboline derivatives and their salts / Nagai Y., Uno H., Shimizu M., KarasawaT. //US Pat., US3983239; заявл. 12.05.1975; опубл. 28.09.1976.

104. Dérivés d'hexahydro y-carboline et leurs procédurés de préparation / Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. //Ft. Pat., FR2264535; заявл. 20.03.1975; опубл. 17.10.1975.

105. Барков ILK., Кучерова ILO. О дальнейшем изучении связи между зимическим строением и фармакологической активностью производных карболина. //Хгш.-фарм. о/сурн. 1975. - №4 - С. 6-10.

106. Nouveaux dérivés de pyridoindoles, leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant / Endo Laboratories, Inc. // Fr. Pat., FR 2253520; заявл. 04.12.1974; опубл. 04.07.1975.

107. Pyridoindole, Verfahrung zu deren Herstellung und ihre Verwendung / Berger J.G. // Germ. Pat., DE 2457305; заявл. 04.12.1974; опубл. 12.06.1975.

108. Sarges R., Howard H.R., Donahue K.M., Welch W.M., Dominy B.W., Weissman А., Кое B.K., Bordner J. Neuroleptic Activity of Chiral /га/гу-Hexahydro-y-carbolines // ./. Med. Chem. 1986. - Vol. 29. - №1. - P. 8-19.

109. Welch W.M., Harbert C.A., Weissman А., Кое B.K. Neuroleptics from the 4a,9b-cis- and 4a,96-/rara-2,3,4,4a,5,9ö-Hexahydro-^-pyrido4,3-ö.indole Series. 2 II J. Med. Chem. -1986. Vol. 29. - №10. - P. 2093-2099.

110. Nagai Y., Irie A., Masuda Y., Oka M., Uno H. Synthesis of 2,3,4,4a,5,9è-Hexahydro-ltf-pyrido4,3-ô.indole Derivatives and Their Central Nervous System Activities // J. Med. Chem. 1979. - Vol. 22. - №6. - P. 677-683.

111. Stefek M., Benes L., Jergelova M., Scasnar V., Turi-Nagy L., Kocis P. Biotransformation of stobadine, a y-carboline antiarrhythmic and cardioprotective agent, in rat liver microsomes // Xenobiotica. 1987. - Vol. 17.-№9.-P. 1067-1073.

112. Stefek M., Benes L., Zelnik V. /V-oxygenation of stobadine, a y-carboline antiarrhythmic and cardioprotective agent: the role of flavin-containing monooxygenase // Xenobiotica. -1989.-Vol. 19,-№2.-P. 143-150.

113. Rackova L., Snirc V., Majekova M., Majek P., Stefek M. Free Radical Scavenging and Antioxidant Activities of Substituted Hexahydropyridoindoles. Quantitative Structure-Activity Relationships. II J. Med. Chem. 2006. - Vol. 49. - №8. - P. 2543-2548.

114. Substituted Hexahydro-Pyridoindole Derivatives as Serotonin Receptor Agonists and Antagonists / Lee Т., Deng W., Robichaud A.J. // US Pat., US 2005/0239768; заявл. 13.04.2005; опубл. 27.10.2005.

115. I-Iobson L.A., Nugent W.A., Anderson S.R., Deshmukh S.S., Haley III J.J., Liu P., Magnus N.A., Sheeran P., Sherbine J.P., Stone B.R.P., Zhu J. The Synthesis of a 5HT2C Receptor Agonist. // Org. Process Res. Dev. 2007. - Vol. 11. - №6. - P. 985-995.

116. Митькин О.Д., Иващенко A.B., Фролов Е.Б., Ткаченко С.Е., Казей В.И., Окунь И.М. Синтез и радиолигандная активность гидрированных азепино4,3-6.индолов // Хим,-фарм. эюурн. 2012. - Т. 46. - №2. - С. 38-48.

117. Cattanach С.J., Cohen A., Heath-Brown В. Studies in the Indole Series. Part IV. Tetrahydro-l#-pyrido4,3-6.-indoles as Serotonin Antagonists. // J. Chem. Soc. (C). -1968.-P. 1235-1243.

118. Preparation of vinyl pyridines / Hays J.T. // US Pat., US 2611769 А; заявл. 02.08.1947; опубл. 23.09.1952.

119. Process of making 2-methyl-5-vinyl pyridine / Cislak F.E. // US Pat., US 2716119; заявл. 18.07.1950; опубл. 23.08.1955.

120. Фарберов М.И., Уставщиков Б.Ф., Кутьин A.M., Вернова Т.П., Ярош Е.В. Технические синтезы 2-метил-5-этилпиридина и 2-метил-5-винилпиридина и области их применения // Изв. Вузов. Химия и хим. технол. 1958. - Т. 1. - №5. - С. 92-99.

121. Bridgehead amine ring-fused indoles and indolines / Shi L., Bunnelle W.II., Li Т., Scanio M.J., Schrimpf M.R., Lee C.-H. // US Pat., US 2011/152248 Al; заявл. 14.12.2010; опубл. 23.01.2011.

122. Azepino4,5-6.indoles and methods of use / Hung D.T., Protter A.A., Jain R.P., Chakravarty S., Giorgetti M. // Int. Pat., WO 2010/051503 Al; заявл. 30.10.2009; опубл. 06.05.2010.

123. Amide compounds, compositions and use thereof / Wei Z.-L., Gowlugari S., Kaub C., Wang Z., Cao Y., Kincaid J. // Int. Pat., WO 2009/110985 A2; заявл. 27.02.2009; опубл. 11.09.2009.

124. Yoshida M., Kumagae H. Synthesis of 2-methyl-5-vinylpyridine from aldehyde collidine // Kogyo Kagaku Zasshi. 1956. - Vol. 59. - P. 196-197.

125. Knudsen P. Ueber Einwirkung von Brom auf Aldehydcollidin // Ber. dtsch. Chem. Ges. -1892. Bd. 25. - №2. - S. 2985-2989.

126. Jiang X., Shen M., Tang Y., Li C. Chemoselective monobromination of alkanes promoted by unactivated Mn02 // Tetrahedron Lett. 2005. - Vol. 46. - №3. - P. 487-489.

127. Mohrle H., Pycior M. 2-(Pyridyl)-propionitrile und ihre Aminomethylierung // Arch. Pharm. 1995. - Vol. 328. - №3. - P. 293-296.

128. Wright J.A., Gaunt M.J., Spencer J.B. Novel Anti-Markovnikov Regioselectivity in the Wacker Reaction of Styrenes // Chem. Eur. J. 2006. - Vol. 12. - №3. - P. 949-955.

129. Repic O., Long D.J. On the stereochemistry of the reduction of tetrahydrocarbazoles and 2,3-dialkylindoles containing tertiary amines // Tetrahedron Lett. 1983. - Vol. 24. -№11.-P. 1115-1118.

130. О синтезе цис- и транс-гексагидро-у-карболинов / Загоревский В.А., Сипилина II.М., Розенберг С.Г., Быкова Л.У., Покиньборода Н.Я. // в кн. Тезисы III Московской конференции по органической химии и технологии Москва, 1982. - С. 147.

131. Dolby L.J., Gribble G.W. A Convenient Preparation of Indoline // J. Heterocycl. Chem. -1966.-Vol. 3.-№2.-P. 124-125.

132. Maryanoff B.E., McComsey D.F. Borane complexes in trifluoroacetic acid. Reduction of indoles to indolines and generation of bis(trifluoroacetoxy)borane И J. Org. Chem. 1978. -Vol. 43.-P. 2733-2735.

133. Загоревский В.А., Розенберг С.Г., Сипилина Н.М., Быкова Л.У., Родионов А.П. Стереоспецифическое восстановление 1,2,3,4-тетрагидро-у-карболинов гидридами бора // Жури. Всесоюзн. Хим. Об-ва. 1982. - Т. 27. - № 1. - С. 102-104.

134. Berger J.G. A Rapid Convenient Reduction of Indoles to Indolines and of Tetrahydro-carbazoles to Hexahydrocarbazoles by Trimethylamine/Borane // Synthesis. 1974. - №7. -P. 508-510.

135. Кучерова Н.Ф., Сипилина II.M., Новикова Н.Н., Силенко И.Д., Розенберг С.Г., Загоревский В.А. Восстановление 1,2,3,4-тетрагидро-у-карболинов борогидридами щелочных металлов в трифторуксусной кислоте // Химия Гетероцикл. Соед. 1980. -№10.-С. 1383-1386.

136. Heath-Brown В. Reduction of JV-phenylindoles to N-phenylindolines with sodium and liquid ammonia // Chem. Ind. (London). 1969. - P. 1595-1596.

137. Lanzilotti A.E., Littell R., Fanshawe W.J., McKenzie T.C., Lovell F.M. Stereoselective reduction of some indoles with triethylsilane-trifluoroacetic acid II J. Org. Chem. 1979. -Vol. 44. - №26. - P. 4809-4813.

138. Berger J.G., Teller S.R., Adams C.D., Guggenberger L.J. An unusual stereospecific reduction of some basic side-chain substituted indoles // Tetrahedron Lett. -1975. №22-23.-P. 1807-1810.

139. Алексеев P.C., Куркин A.B., Юровская M.A. у-Карболины и их гидрированные производные. 2. Гидрированные производные у-карболинов: методы синтеза (обзор) II Химия Гетероцикл. Сое с>.-2010.-№7.-С. 963-1018.

140. Ryschkewitsch G.E. The Solvolysis of Amineboranes II Adv. Chem. Ser. -1964. Vol. 42. -P. 53-58.

141. Elliott A.J., Guzik H. Borane reduction of indoles with secondary amine substituents in a 2,3-fused side-chain// Tetrahedron Lett. 1982. - Vol. 23. -№19. -P. 1983-1985.

142. Berger J.G., Davidson F., Langford G.E. Synthesis of some conformationally restricted analogs of fentanyl И J. Med. Chem. 1977. - Vol. 20. - №4. - P. 600-602.

143. Duffield A.M., Budzikiewicz H., Williams D.IL, Djerassi C. Mass Spectrometry in Structural and Stereochemical Problems. LXIV. A Study of the Fragmentation Processes of Some Cyclic Amines // J. Am. Chem. Soc. 1965. - Vol. 87. - №4. - P. 810-816.

144. Substituted heterocycle fused gamma-carbolines synthesis / Tomesch J.C., Li P., Yao W., Zhang Q., Beard J.D., Thompson A.S., Cheng 1-І. // Int. Pat., WO 2008/112280 A1; заявл. 12.03.2008; опубл. 18.09.2008.

145. Optical isomers of (+)- and (-)-/rara-2,3,4,4a,5,96-hexahydro-2,8-dimethyl-lЯ-pyrido4,3-¿>.indole / Salimov R.M., Kovalev G.I., Preobrazhenskaya M.N., Lavrenov S.N., Lakatosh S.A. // US Pat., US 2008/0262019 Al; заявл. 12.09.2005; опубл. 23.10.2008.

146. Bachurin S.O. Medicinal Chemistry Approaches for the Treatment and Prevention of Alzheimer's Disease // Med. Res. Rev. 2003. - Vol. 23. - №1. - P. 48-88.

147. Selcoe D.J. The molecular pathology of Alzheimer's disease. // Neuron 1991. - Vol. 6. -№4. - P. 487-498.

148. Dringenberg IT.C. Alzheimer's disease: More than a "cholinergic disorder" Evidence that cholinergic-monoaminergic interactions contribute to EEG slowing and dementia. // Behav. Brain Res. - 2000. - Vol. 115. - №2. - P. 235-249.

149. Doble A. The role of excitotoxicity in neurodegenerative disease: Implication for therapy // Pharmacol. Ter. 1999. - Vol. 81. - №3. - p. 163-221.

150. Zeevalk G.D., Nicklas W.J. Chemically induced hypoglycemia and anoxia: relationship to glutamate receptor-mediated toxicity in retina // J. Pharmacol. Exp. Ter. 1990. - Vol. 253.-№3.-P. 1285-1292.

151. Mattson M.P., Cheng В., Davis D., Bryant K., Lieberburg I., Rydel R.E. p-Amiloid peptides destabilize calcium homeostasis and render human cortical neurons vulnerable to excitotoxicity II J. Neurosci. 1992. - Vol. 12.-№2.-P. 376-389.

152. Greenamyre J.T., Penney J.B., D'Amato C.J., Young A.B. Dementia of Alzheimer's type: Changes in hippocampal L-3H.glutamate binding. // J. Neurochem. 1987. - Vol. 48. -№2.-P. 543-551.

153. Myhrer T. Adverse physiological impact, glutamatergic dysfunction, and risk factors for Alzheimer's disease. II Neurosci. Biobehav. Rev. 1998. - Vol. 23. -№1. - P. 131-139.

154. Петрова Л.Н., Бачурин C.O. Характеристика специфичности глутаматных рецепторов Рг-фракции синаптосом коры головного мозга крыс. // Бюлл. Эксп. Биол. и Мед. -2006.-Т. 142.-№ 7.-С. 51-54.

155. Stiborova М., J. Poljakova, Martinkova Е., L. Borek-Dohalska, Eckschlager Т., Kizek R., Frei E. Ellipticine cytotoxicity to cancer cell lines a comparative study // Interdiscip. Toxicol. - 2011. - Vol. 4. - №2. - P. 98-105.

156. Edwards J.E., Moore R.A. inasteride in the treatment of clinical benign prostatic hyperplasia: A systematic review of randomised trials // BMC Urology. 2002. - Vol. 2. - 14; DOI: 10.1186/1471-2490-2-14.

157. Tetrahydropyrrolo3,2-c.pyridine derivatives / Archibald J.L., Heatherington K. // US Pat., US 3992544; заявл. 15.04.1975, опубл. 16.11.1976.

158. Bridoux A., Millet R., Pommery J., Pommery N., Henichart J.-P. Synthesis and biological activity of iV-aroyl-tetrahydro-y-carbolines // Bioorg. Med. Chem. 2010. - Vol. 18. -№11.-P. 3910-3924.

159. Gao M., Wang M., Hutchins G.D., Zheng Q.-II. nC.Dimebon, radiosynthesis and lipophi-licity of a new potential PET agent for imaging of Alzheimer's disease and Huntington's disease // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010. - Vol. 20. - №8. - P. 2529-2532.

160. Robinson B. The Fischer indole synthesis // Chem. Rev. 1963. - Vol. 63. - №4. - P. 373401.

161. Robinson B. Recent studies on the Fischer indole synthesis // Chem. Rev. 1969. - Vol. 69.-№2.-P. 227-250.

162. Пржевальский H.M., Костромина Л.Ю., Грандберг И.И. Новые данные о механизме синтеза индолов по Фишеру II Химия Гетероцикл. Соед. 1988. - №7. - С. 867-880.

163. Hughes D.L. Progress in the Fischer Indole Synthesis. A Review // Org. Prep. Proc. Int. -1993. Vol. 25. - №6. - P. 607-632.

164. Gribble G.W. Recent developments in indole ring synthesis methodology and applications // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 7.-2000.-P. 1045-1075.

165. Яхонтов Jl.II. Химия азаиндолов // Успехи химии. Т. 37. - №7. - С. 1258-1287.

166. Okuda S., Robinson М.М. 7-Azaindole. V. Investigations of alternative syntheses of the ring system // J. Am. Chem. Soc. 1959. - Vol. 81. - №3. - P. 740-743.

167. Яхонтов JT.Ií., Пронина Е.В., Рубцов М.В. Циклизация 5-замещённых 2-пиридил-гидразонов циклогексанона по Фишеру II Химия Гетероцикл. Соед. 1970. - №2. -С. 186-190.

168. Mann F.G., Prior A.F., Willcox T.J. The Structure and Properties of Certain Polycyclic Indolo- and Quinolino-derivatives. Part XIII. The Cyclisation of Certain 4-Pyridyl- and 4-Quinolyl-hydrazones II J. Chem. Soc. 1959. - P. 3830-3834.

169. Яхонтов Л.Н., Маршалкин М.Ф., Анисимова A.C. Влияние катализатора на циклизацию 4-пиридилгидразона циклогексанона по Фишеру // Химия Гетероцикл. Соед. -1972.-№4.-С. 508-513.

170. Yakhontov L.N., Marshalkin M.F. Reactions of pyridyl- and arylhydrazones with bases. New type of N-N-bond cleavage // Tetrahedron Lett. 1973. - Vol. 14. - №30. - P. 28072810.

171. Маршалкин М.Ф., Яхонтов Л.Н. Производные азаиндола. XL. Получение 3-метил- и 2,3-диметил-5-азаиндолов IIХимия Гетероцикл. Соед. 1972. - №5. - С. 652-655.

172. Яхонтов Л.Н., Маршалкин М.Ф. Особенности 2,6-дихлор-4-пиридилгидразонов в циклизации по Фишеру // Химия Гетероцикл. Соед. 1972. -№12. - С. 1638-1641.

173. Abramovitch R.A., Adams K.A.II. Tryptamines, carbolines, and related compounds. Part X. An alternative synthesis, and the nitration, of 6-carboline // Can. J. Chem. — 1962. -Vol. 40.-№5.-P. 864-869.

174. Cierno G.R., Holt R.J.W. Synthesis of 5:6:7:8-tetrahydro-l-methyl-p-carboline // J. Chem. Soc. 1953. - P. 1313-1314.

175. Jeanty M., Blu J., Suzenet F., Guillaumet G. Synthesis of 4- and 6-azaindoles via the Fischer reaction // Org. Lett. -2009.-Vol. 11.-№22.-P. 5142-5145.

176. Lachance N., Bonhomme-Beaulieu L.-P., Joly P. Synthesis of 5,7-Dichloro-6-azaindoles and Functionalization via a Highly Selective Lithium-Chlorine Exchange // Synthesis. -2009,-№5.-P. 721-730.

177. Fitzpatrick J.T., Hiser R.D. Notes Noncatalytic Fischer Indole Synthesis // J. Org. Chem. - 1957.-Vol. 22.-№12.-P. 1703-1704.

178. Пржевальский Н.М., Костромина Л.Ю., Граидберг И.И. Зависимость скорости термической индолизации арилгидразоиов циклогексанона от природы заместителя в бензольном ядре //Химия Гетероцикл. Соед. 1988. - №2. - С. 188-192.

179. Kelly А.Н., McLeod D.H., Patrick J. Thermal Indolization of Arylhydrazones // Can. J. Chem. 1965. - Vol. 43. - №1. - P. 296-301.

180. Crooks P.A., Robinson B. Thermal Indolization of 4-Pyrimidylhydrazones and 4-Pyridyl-hydrazones // Chem. Ind. (London). 1967. - №13. - P. 547-548.

181. Crooks P.A., Robinson B. Azaindoles. Part I. The syntheses of 5-aza- and 5,7-diazaindoles by the non-catalytic thermal indolization of 4-pyridyl- and 4-gyrimidylhydrazones respectively // Can. J. Chem. 1969. - Vol. 47. - №11. - P. 2061-2067.

182. Kelly A.IL, Parrick J. Diazaindenes (Azaindoles). Part II. Thermal lndolisation of 3- and 4-Pyridylhydrazones II J. Chem. Soc. (C). 1970. - P. 303-307.

183. Rüth С. Zur Kenntnis des 3-Aminopyridines. X. Mitteilung über Derivate des pyridins von A. Binz und C. Rath II Justus Lieb. Ann. Chem. 1931. - Bd. 486. - S. 95-106.

184. Kalatzis E. Reactions of iV-heteroaromatic bases with nitrous acid. Part I. diazotisation and nitrosation of a- and y-aminoderivatives in dilute acid solutions // J. Chem. Soc. (B). -1967.-P. 273-277.

185. Kalatzis E. Reactions of iV-heteroaromatic bases with nitrous acid. Part II. The kinetics of the diazotisation of 4-aminopyridine II J. Chem. Soc. (B). 1967. - P. 277-282.

186. Fargher R.G., Furness R. LXXIIL Derivatives of 2- Pyridylhydrazine and 2- Quinolyl-hydrazine II J. Chem. Soc. - 1915. - P. 688-699.

187. Alptüzün V., Parlar S., Ta§li II., Erciyas E. Synthesis and Antimicrobial Activity of Some Pyridinium Salts // Molecules. 2009. - Vol. 14. - № 12. - P. 5203-5215.

188. Verfahren zur Herstellung von 5-substituierten 2-Chlorpyridinen / Lantzsch R. II Eur. Pat., EP 0546418 AI; заявл. 30.11.1992; опубл. 16.06.1993.

189. Process for the preparation of 2-chloro-5-methylpuridine / Gallenkamp В., Knops H.-J. // US Pat., US 4897488; заявл. 04.01.1989, опубл. 30.01.1990.

190. Katritzky A.R., Scriven E.F.V., Majumder S., Akhmedova R.G., Vakulenko A.V., Akhmedov N.G., Murugan R., Abboud K.A. Preparation of nitropyridines by nitration of pyridines with nitric acid // Org. Biomol. Chem. 2005. - Vol. 3. - P. 538-541.

191. Bakke J.M., Ranes E., Riha J., Svensen II. The Synthesis of ß-Nitropyridine Compounds // Acta Chem. Scand. 1999. - Vol. 53. - P. 141-144.

192. Bakke J.M., Riha J. Nitration of Pyridine Compounds. The Reaction of N-Nitro-1,4-dihydro-4-pyridinesulfonic Acid II Acta Chem. Scand. 1999. - Vol. 53. - P. 356-359.

193. Moron J., Landras С., Bisagni E. A convenient synthesis of 2-amino-6-methoxy-l-methyl (and l,4-dimethyl)carbazole derivatives and their 6-aza analogues II J. Heterocycl. Chem. -1992.-Vol. 29,-№6.-P. 1573-1576.

194. Chen Q., Deady L.W. Synthesis of Some Benzob.[l,6]naphthyridines and Benzo[b][l,7]-naphthyridine II Amt. J. Chem. 1993. - Vol. 46. -№7. - P. 987-993.

195. Lehmann J., Heineke D. ß-Carboline aus Lactonen Zur Synthese von Liganden am Norharman-Rezeptor II Arch. Pharm. - 1994. - Bd. 327. - S. 715-720.

196. Perin-Roussel O., Buu-HoT N.P., Jacquignon P. Carcinogenic Nitrogen Compounds. Part LXXVII. A Novel Synthesis of ß-Carbolines HJ. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1972. - P. 531-532.

197. Buu-Hoi N.P., Roussel O., Jacquignon P. 139. Carcinogenic nitrogen compounds. Part XXXIX. A new synthesis of y-carbolines and of 2,10-diaza-anthracenes // J. Chem. Soc. -1964.-P. 708-711.

198. Piloty O. Synthese von Pyrrolderivaten: Pyrrole aus Succinylobernsteinsäureester, Pyrrole aus Azinen // Ber. dtsch. Chem. Ges. 1910. - Bd. 43. - №1. - S. 489-498.

199. Robinson G.M., Robinson R. LIV. A new synthesis of tetraphenylpyrrole // J. Chem. Soc. -1918.-Vol. 113.-P. 639-645.

200. Вацуро K.B., Мищенко Л.Г., Именные реакции в органической химии / М.: Химия, 1976-С. 319-320.

201. Perkin W.H., Plant S.G.P. CLVII. — The action of hydrogen chloride on cyclohexylidene-azine and on cyclopentylideneazine // J. Chem. Soc. 1925.-Vol. 127.-P. 1138-1141.

202. KoctA.IL, Грандберг И.И. Реакции производных гидразина. II. Синтез 1,2,3,4,5,6,7,8-октагидрокарбазола //Жури. Общ. Хим. 1956. - Т. 26. - №2. - С. 565-568.

203. Perkin W.H., Plant S.G.P. CXCV.—l:2:3:4:5:6:7:8-Octahydrocarbazole and its derivatives II J. Chem. Soc. 1924.-Vol. 125.-P. 1503-1513.

204. Robinson В. The Piloty cyclization of biscyclohexanone azine and the methylation of 1,2,3,4,5,6,7,8-octahydrocarbazole // Tetrahedron. 1964. - Vol. 20. -№3. - P. 515-517.

205. Posvic H., Dombro R., Ito H., Telinski T. Variations of the Fischer and Piloty syntheses // J. Org. Chem. -1974. Vol. 39. - №17. - P. 2575-2580.

206. Baldwin J.E., Bottaro J.C. A general synthesis of pyrroles from aldehydes and ketones //,/. Chem. Soc., Chem. Commun. 1982. -№11. - P. 624-625.

207. Rivero M.R., Buchwald S.E. Copper-Catalyzed Vinylation of Hydrazides. A Regioselec-tive Entry to Highly Substituted Pyrroles // Org. Lett. 2007. - Vol. 9. - №6. - P. 973-976.

208. Milgram B.C., Eskildsen K., Richter S.M., Scheidt W.R., Scheidt K.A. Microwave-Assisted Piloty-Robinson Synthesis of 3,4-Disubstituted Pyrroles // J. Org. Chem. 2007.- Vol. 72. №10. - P. 3941-3944.

209. Tanaka H., Moriwaki M., Takahashi T. Efficient Solid-Phase Synthesis of Symmetric Norbinaltorphimine Derivatives // Org. Lett. 2003. - Vol. 5. - №21. - P. 3807-3809.

210. Tamaru Y., Harada Т., Yoshida Z. Novel rearrangement of ketazine dianion: new synthetic route to pyrrole, tetrahydropyridazine, and pyrazole // J. Org. Chem. 1978. - Vol. 43. -№17.-P. 3370-3374.

211. Laber G. Eine unerwartete Reaktion von Dicyclohexenyl mit Bromwasserstoff II Lieb.Ann.- 1954. Bd. 588. - №2. - S. 79-105.

212. Кост A.I-L, Грандберг И.И. Реакции производных гидразина. I. Синтез 1,1-пентамети-ленбицикло-0.1.4.-гептана IIЖури. Общ. Хим. 1955. - Т. 25. - №11. - С. 2064-2067.

213. Graebe С., Ullmann F. Ueber eine neue Carbazolsynthese II Liebigs Ann. Chem. 1896. -Bd. 291.-S. 16-17.

214. Robinson R., Thornley S. CCLXXXVII. 5-Carboline and some derivatives HJ. Chem. Soc. - 1924. - Vol. 125. -P. 2169-2176.

215. Алексеев P.C., Куркин A.B., Юровская M.A. у-Карболины и их гидрированные производные. 1. Ароматические у-карболины: методы синтеза, химические и биологические свойства (обзор) // Хшшя Гетероцикл. Соед. 2009. - №8. - С. 1123-1166.

216. Sako К., Aoyama Н., Sato S., Hashimoto Y., Baba M. y-Carboline derivatives with antibovine viral diarrhea virus (BVDV) activity // Bioorg. Med. Chem. 2008. - Vol. 16. -№7. - P. 3780-3790.

217. Nantka-Namirski P. Syntheza niektorych pochodnych a-karboliny // Acta Pol. Pharm. -1966. Т. 23. - №4. - S. 331-337.

218. Bacon R.G.R., Hamilton S.D. Metal ions and complexes in organic reactions. Part XVII. Iron(II)-promoted conversions of nuclear-substituted anilinopyridines into pyridoquinoxa-lines II J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1974. - P. 1965-1969.

219. Molina A., Vaquero J.J., García-Navio J.L., Alvarez-Builla J. One-pot Graebe-Ullmann synthesis of y-carbolines under microwave irradiation // Tetrahedron Lett. 1993. - Vol. 34.-№16.-P. 2673-2676.

220. Antoine M., Czech M., Gerlach M., Günther E., Schuster Т., Marchand P. Preparation of Novel 2,3,8-Trisubstituted Pyrido3,4-6.pyrazines and Pyrido[2,3-6]pyrazines // Synthesis. -2011,-№5.-P. 794-806.

221. Гетероциклические соединения / под ред. Р. Эльдерфильда, М.: изд-во Иностранной литературы, 1965. Т. 7. - С. 185-266.

222. Dalton L.K., Demerac S., Teitei Т. Synthesis of pyridocarbazoles for anti-tumor studies // Aust. J. Chem. 1969. - Vol. 22. - №1. - P. 185-195.

223. Смоляр H.H., Волчков A.C., Ютилов Ю.М. Синтез 3-алкил- и 3,9-диалкил-1,2,3,4-тетрагидро-у-карболинов //Хгш.-фарм. журн. 2001. - Т. 35. - №9. - С. 46-48.

224. Process for preparing carboline derivatives and compounds used in their preparation / Cue

225. B.W., Jr. // US Pat., US 4451655; заявл. 17.05.1982; опубл. 29.05.1984.

226. Ютилов Ю.М., Смоляр Н.Н., Волчков А.С. Альтернантивный синтез диазолина // Хгш.-фарм. журн. 2000. - Т. 34. - № 12. - С. 33-34.

227. Кучерова Н.Ф., Кочетков Н.К. Производные индола. II. Синтез некоторых производных 1,2,3,4-тетрагидро-у-карболина // Журн. Общ. Хим. 1956. - Т. 26. - №11.1. C. 3149-3154.

228. Adler Т.К., Albert А. 356. Diazaindenes ("azaindoles"). Part I. Ionization constants and spectra// J. Chem. Soc. 1960.-P. 1794-1797.

229. Яхонтов JI.H. Химия азаиндолов // Успехи химии. 1968. - Т. 37. - №7. - С. 12581287.

230. Willette R.E. Monoazaindoles: the Pyrrolopyridines // Adv. Heterocycl. Chem. 1968. -Vol. 9.-P. 27-105.

231. Яхонтов Л.Н., Прокопов A.A. Успехи химии азаиндолов // Успехи химии. 1980. - Т. 49.-№5.-С. 814-847.

232. Яхонтов Л.Н. Конденсированные гетероароматические системы, включающие п-избыточные и л-дефицитные циклы. Азаиндолы (обзор) // Химия Гетероцикл. Соед. -1982.-№9.-С. 1155-1167.

233. Прокопов А.А., Яхонтов J1.H. Химия азаиндолов (обзор) // Хим.-фарм. эюурн. 1994. -Т. 28.-№7.-С. 30-51.

234. Popowycz F., Routier S., Joseph В., Mérour J.-Y. Synthesis and reactivity of 7-azaindole (l#-pyrrolo2,3-6.pyridine) II Tetrahedron. 2007. - Vol. 63. - №5. - P. 1031-1064.

235. Popowycz F., Mérour J.-Y., Joseph В., Synthesis and reactivity of 4-, 5- and 6-azaindoles // Tetrahedron. 2007. - Vol. 63. - №36. - P. 8689-8707.

236. Zhuihui W., Xiao W. Synthesis of Azaindoles // Prog. Chem. 2012. - Vol. 24. - №10. -P. 1974-1982.

237. Яхонтов JI.H., Рубцов М.В. Производные 7-азаиндола. XVIII. Получение производных 12-аза-Р-карболина // Химия Гетероцикл. Соед. 1966.-№1.-С. 80-84.

238. Яхонтов Л.Н., Краснокутская Д.М. Производные азаиндола. XXXVII. Нормальное и аномальное направление реакций в синтезе 12-аза-Р-карболинов // Химия Гетероцикл. Соед. 1970.-№11.- С. 1550-1553.

239. Ahaidar A., Fernández D., Danelón G., Cuevas С., Manzanares I., Albericio F., Joule J.A., Álvarez M. Total Syntheses of Variolin В and Deoxyvariolin В II J. Org. Chem. 2003. -Vol. 68.-№26.-P. 10020-10029ю

240. Azaindole thiazolinones / Chen S., Sidduri A. // US Pat., US 2006/0084674 Al; заявл. 05.10.20054; опубл. 20.04.2006.

241. Chavan N.L., Nayak S.K., Kusurkar R.S. A rapid method toward the synthesis of new substituted tetrahydro a-carbolines and a-carbolines // Tetrahedron. 2010. - Vol. 66. -№10.-P. 1827-1831.

242. Яхонтов J1.H., Рубцов М.В. Производные 7-азаиндола. VIII. Синтез и некоторые превращения 1-фенил-3-формил-4-метил-7-азаиндола II Жури. Общ. Химии. 1964.Т. 34.-№8.-С. 2603-2610.

243. Яхонтов Л.Н., Урицкая М.Я., Рубцов М.В. Производные 7-азаиндола. XV. Электро-фильиое замещение в 4-метил-7-азаиндоле и его производных // Жури. Орг. Химии. -1965.-Т. 1.-№11.-С. 2032-2040.

244. Robison М.М., Robison B.L. 7-AzaindoIe. I. Synthesis and Conversion to 7-Azatryptophan and Other Derivatives // J. Am. Chem. Soc. 1955. - Vol. 77. - №2. - P. 457-460.

245. Kido K., Watanabe Y. A One-pot Isoquinoline Synthesis by Cyclodehydrogenation of Ben-zylaminoacetals with Chlorosulfonic Acid // Heterocycles. 1980. - Vol. 14. - №8. -P. 1151-1154.

246. Bobbitt J.M., Kulkarni C.L., Dutta C.P., Kofod H., Chiong K.N. Syntheses of Indoles and Carbolines via Aminoacetaldehyde Acetals II J. Org. Chem. 1978. - Vol. 43. - №18. - P. 3541-3544.

247. Praly-Deprez I., Rivalle C., Belehradek J., Huel C., Bisagni E. Synthesis of 11-amino-sub-stituted-5,6-dimethyl-5//-pyrido3',4':4,5.pyrrolo-[2,3-g]isoquinolines as new ellipticine analogues И J. Chem. Soc., Perkin Trans. I.- 1991. P. 3173-3175.

248. Lefoix M., Daillant J.-P., Routier S., Merour J.-Y., Gillaizeau I., Coudert G. Versatile and Convenient Methods for the Synthesis of C-2 and C-3 Functionalised 5-Azaindoles // Synthesis. 2005. -№20. - P. 3581-3588.

249. Saab F., Beneteau V., Schoentgen F., Merour J.-Y., Routier S. Convenient access to C-2 or C-5 substituted 4-azaindole derivatives // Tetrahedron. 2010. - Vol. 66. - №1. - P. 102110.

250. Desarble E., Coudret S., Meheust С., Мёгоиг J.-Y. Synthesis of 2-substituted-1II-pyrrolo2,3-6.pyridines: preparation of 7-azaolivacine analogue and 7-azaindolopyrido-pyrimidine derivatives // Tetrahedron Lett. 1997. - Vol. 53. - №10. - P. 3637-3648.

251. Muratake H., Natsume M. Preparation of alkyl-substitutes indoles in the benxene portion. Part 2 // Heterocycles. 1989. - Vol. 29. - №4. - P. 783-794.

252. Yamamzaki N., Kibayashi C. Asymmetric Synthesis with a,p-Bis(methoxymethyl)-oxy.ketones. Enantioselective Total Synthesis of Natural (+)-Indolizidine 195B (Bicyclic

253. Gephyrotoxin 195B) and (-)-Pinidine and Their Enantiomers from a Common Chiral Synthon // J. Am. Chem. Soc. 1989. - Vol. 111. - №4. - P. 1396-1408.

254. Fuji M., Muratake I-I., Natsume M. Preparation of Alkyl-Substituted Indoles in the Benzene Portion. Part 6. Synthetic Procedure for 4-, 5-, 6- and 7-Alkoxy-and I-Iydroxyindole Derivatives // Chem. Pharm. Bull. 1992. - Vol. 40. -№9. - P. 2344-2352.

255. Haskins C.M., Knight D.W. Efficient indole iV-detosylation using thioglycolate // Tetrahedron Lett. 2004. - Vol. 45. - №3. - P. 599-601.

256. Itoh T., Yokoya M., Miyauchi K., Nagata K., Ohsawa A. Proline-Catalyzed Asymmetric Addition Reaction of 9-Tosyl-3,4-dihydro-p-carboline with Ketones // Org. Lett. 2003. -Vol. 5. - №23. - P. 4301-4304.

257. Liu Y., Shen L., Prashad M., Tibbatts J., Repic O., Blacklock T.J. A Green N-Detosylation of Indoles and Related Heterocycles Using Phase Transfer Catalysis // Org. Proc. Res. Dev. 2008. - Vol. 12. - №4. - P. 778-780.

258. Roy J., Dufresne C., Lachance N., Leclerc J.-P., Boisvert M., Wang Z., Leblanc Y. The Hemetsberger-Knittel Synthesis of Substituted 5-, 6-, and 7-Azaindoles // Synthesis. -2005.-№16.-P. 2751-2757.

259. Yokoyama N., Arai T. Asymmetric Friedel-Crafts reaction of N-heterocycles and nitro-alkenes catalyzed by imidazoline-aminophenol-Cu complex // Chem. Commun. 2009. -№22.-P. 3285-3287.

260. Shumaila A.M.A., Puranik V.G., Kusurkar R.S. Synthesis of tetrahydro-5-azaindoles and 5-azaindoles using Pictete-Spengler reaction appreciable difference in products using different acid catalysts // Tetrahedron. - 2011. - Vol. 67. - №5. - P. 936-942.

261. Rousseau J.-F., Dodd R.H. Synthesis of 3-Deaza-P-hydroxyhistidine Derivatives and Their Use for the Preparation of Substituted Pyrrolo2,3-c.pyridine-5-carboxylates via the Pictet-Spengler Reaction II J. Org. Chem. 1998. - Vol. 63. -№8. - P. 2731-2737.

262. Kametani T., Hibino S. The Synthesis of Natural Heterocyclic Products by Hetero Diels-Alder Cycloaddition Reactions II Adv. Iieterocycl. Chem. 1987. - Vol. 42. - P. 245-333.

263. Sandhu J.S., Sain B. Some Recent Advances in the Chemistry of Imines, in Particular Cycloaddition Reactions // Heterocycles. 1987. - Vol. 26. - №3. - P. 777-818.

264. Barluenga J., Tomas M. Synthesis of Heterocycles from Azadienes // Adv. Heterocycl. Chem. 1993. - Vol. 57. - P. 1-80.

265. Biswas G.K., Nath A.C., Mukherjee A., Patra A., Chakrabarty M. On attempted Diels-Alder reaction of l-ethoxycarbonylindole-3-carboxaldehyde N,N-dimethylhydrazone // Tetrahedron Lett. 1992. - Vol. 33. - №1. - P. 117-118.

266. Chakrabarty M., Sarkar S., Khasnobis S., Harigaya Y., Sato N., Arima S. Study of the reactions of four indolic 1-azadienes with a few enoic, ynoic, and azo dienophiles // Synth. Commun. 2002. - Vol. 32. -№15. - P. 2295-2306.

267. Snyder S.A., Vosburg D.A., Jarvis M.G., Markgraf J.H. Intramolecular Hetero Diels-Alder Routes to y-Carboline Alkaloids // Tetrahedron. 2000. - Vol. 56. - №30. - P. 5329-5335.

268. Joseph B., Da Costa H., Mérour J.-Y., Léonce S. Synthesis of Pyrido2,3-6.indole Derivatives via Diels-Alder Reactions of 2- and 3-Vinylpyrrolo[2,3-6]pyridines // Tetrahedron. -2000. Vol. 56. - №20. - P. 3189-3196.

269. Dormoy J.-R., Heymes A. Synthese industrielle en serie Ellipticine. I. // Tetrahedron. -1993. Vol. 49. -№14. - P. 2885-2914.

270. Ahornare C., Summo L., Cellamare S., Varlamov A.V., Voskressensky L.G., Borisova T.N., Carotti A. Pyrrolo3,2-c.pyridine Derivatives as Inhibitors of Platelet Aggregation // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000. - Vol. 10. - №6. - P. 581-584.

271. Herz W., Tocker S. Pyrrolo3,2-c.pyridines HJ. Am. Chem. Soc. 1955. - Vol. 77. -№23. -P. 6353-6355.

272. Herz W., Tocker S. The Pomeranz-Fritsch Reaction in the Pyrrole Series. The Synthesis of Apoharmine HJ. Am. Chem. Soc. 1955. - Vol. 77. -№23. - P. 6355-6357.

273. Dekhane M., Potier P., Dodd R.H. A practical synthesis of lH-pyrrolo2,3-c.pyridine-5-carboxylic acid derivatives from pyrrole-2-carboxaldehydes // Tetrahedron. 1993. - Vol. 49.-№36.-P. 8139-8146.

274. Dekhane M., Dodd R.H. A new efficient synthesis of ethyl P-carboline-3-carboxylate (|3-CCE) and methyl 4-methyl-(3-carboline-3-carboxylate (4-methyl-P-CCM) starting from indole-2-carboxaldehyde // Tetrahedron. 1994. - Vol. 50. - №21. - P. 6299-6306.

275. Abell A.D., Nabbs B.K., Battersby A.R. The Reaction of N-Magnesium Derivatives of Pyrroles with N-Mesylchloromethylpyrroles: A Synthesis of Dipyrrylmethanes // ./. Org. Chem. 1998.-Vol. 63.-№23.-P. 8163-8169.

276. Hinz W., Jones A., Anderson T. Pyrrole Studies. 34. Synthesis of l,2-di(2-pyrrolyl)ethenes and related compounds // Synthesis. 1986. - №8. - P. 620-623.

277. Sustained release composition containing tetrahydropyrido4,3-6.indole derivative and preparation method of derivative / Li S., Zhong W., Zheng Z., Xiao J., Li В., Xie Y., Zhou X. //Eur. Pat., EP 2417973 Al; заявл. 29.03.2010; опубл. 15.02.2012.

278. Dong H., Latka R.T., Driver T.G. Ruthenium-Catalyzed y-Carbolinium Ion Formation from Aryl Azides; Synthesis of Dimebolin // Org. Lett. 2011. - Vol. 13. - №10. - P. 2726-2729.

279. Takano S., Iwabuchi Y., Ogasawara K. A Concise Enantioselective Synthesis of Acromelic Acid AII J. Am .Chem. Soc. 1987. - Vol. 109. - №18. - P. 5523-5524.

280. Schmelkes F.C., Joiner R.R. Synthesis of 2-methyl-3-P-hydroxy-ethyl-N-(2-methyl-6-aminopyrimidyl-(5))-methyl.-pyridinium bromide hydrobromide // J. Am. Chem. Soc. -1939. Vol. 61. - №9. - P. 5562-5563.

281. Способ получения 2-метилпиридил-5-уксусной кислоты / Суминов С.И. // Авт. св-во СССР, SU 242897 А1; заявл. 25.10.1965, опубл. 26.09.1969.

282. Tanis S.P., Parker T.T., Colca J.R., Fisher R.M., Kletzein R.F. Synthesis and Biological Activity of Metabolites of the Antidiabetic, Antihyperglycemic Agent Pioglitazone // J. Med. Chem. 1996. - Vol. 39. - №26. - P. 5053-5063.

283. Maruoka M., Isagawa K., Fushizaki Y. Synthesis of 2-methyl-5-acetylpyridine and its derivatives // Nippon Kagaku Zasshi. 1961. - Vol. 82. - №9. - P. 1279-1284.

284. Benary E. Über die Einwirkung von Ammoniak and Aminen auf einige aliphatische und aromatische Oxymethylen-ketone II Ber. dtsch. Chem. Ges. 1930. - Bd. 63. - №6. - S. 1573-1577.

285. Franke W.K., Küthe J. Zur Reaktivität des Methoxybutenons II Fette, Seifen, Anstrichmittel. 1980. -Bd. 82. - №2. - S. 82-86.

286. Benary E., Psille H. Über eine Synthese von Pyridin-ketonen aus Oxymethylen-aceton und -acetophenon II Ber. dtsch. Chem. Ges. 1924. - Bd. 57. - №5. - S. 828-834.

287. Verfahren zur Darstellung von Ketonen der Pyridinreihe / Chemische Fabrik Schering // Ger. Pat., DE 418218; заявл. 23.11.1923; опубл. 28.08.1925.

288. Kumara Swamy К.С., Bhuvan Kumar N.N., Balaraman E., Pavan Kumar K.V.P. Mitsunobu and Related Reactions: Advances and Applications // Chem. Rev. 2009. - Vol. 109,-№6.-P. 2551-2651.

289. Itô S., Tsunoda T. New Mitsunobu reagents in the C-C bond formation. Application to natural product synthesis // Pure Appl. Chem. 1999.-Vol. 71.-№6.-P. 1053-1057.

290. Bombrun A., Casi G. iV-Alkylation of ІЯ-indoles and 9#-carbazoles with alcohols // Tetrahedron Lett. 2002. - Vol. 43. -№12. - P. 2187-2190.

291. Bhagwat S.S., Gude C. N-Alkylation of Indole Ring using Mitsunobu Reaction // Tetrahedron Lett. 1994. - Vol. 35. -№12. - P. 1847-1850.

292. Sakamoto I., Nishii T., Ozaki F., Kaku H., Tanaka M., Tsunoda T. Preparation of (Cyanomethylene)tributylphosphorane: A New Mitsunobu-Type Reagent // Chem. Pharm. Bull. -2005.-Vol. 53.-№11.-P. 1508-1509.

293. Sheldrick G.M. SHELXS-97, Program for Solution of Crystal Structures from Diffraction Data, Universität Göttingen, Germany, 1997.

294. Sheldrick G.M. SHELXL-97, Program for Crystal Structure Refinement , Universität Göttingen, Germany, 1997.

295. Farrugia L.J. ORTEP-3 for Windows a version of ORTEP-III with a Graphical User Interface (GUI) II J. Appl. Cryst. - 1997. - Vol. 30. -№5/1. - P. 565.

296. Popov S.A., Rukavishnikov A.V., Tkachev A.V. Synthesis of (li?)-c/j-Chrysanthcmyl-amine from (+)-3-Carene // Synthesis. 1992. - №8. - P. 783-787.

297. Hunsberger I.M., Shaw E.R., Fugger J., Ketcham R., Ledenicer D. The Preparation of Substituted Hydrazines. IV. Arylhydrazines via Conventional Methods // J. Org. Chem. -1956. Vol. 21. - №4. - P. 394-399.

298. Bredereck FI., Effenberger F., Ilajek M. Synthesen in der heterocyclischen Reihe, XII. Substituierte s-Triazine: Synthese und Reaktionen von 6-Hydroxy-2.4-bis-nitramino-s-triazinII Chem. Ber. 1968.-Bd. 101. -№9.-P. 3062-3069.

299. McElvain S.M., McMahon R.E. Piperidine Derivatives. XXI. 4-Piperidone, 4-Piperidinol and Certain of their Derivatives // J. Am. Chem. Soc. 1949. - Vol. 71. - №3. - P. 901906.

300. Spiro and dispiro 1,2,4-trioxolane antimalarials / Vennerstrom J.L., Dong Y., Chollet J., Matile H. // US Pat., US 6486199 Bl; заявл. 21.06.2001; опубл. 26.11.2002.

301. Bailey A.S., Birch C.M., Illingworth D., Willmott J.C. Reactions with arenesulphonyl azides of some indoles with oxygen- and nitrogen-containing substituents // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1978. - P. 1471-1476.

302. Ashwood M.S., Gibson A.W., Houghton P.G., Humphrey G.R., Roberts D.C., B. Wright S.H. Synthesis of the selective muscarinic agonist (3/?)-3-(6-chloropyrazin-2-yl)-l-azabicyclo2.2.2.octane II J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1995. - P. 641-644.

303. Tan W.H.-L.W., Bourdieu C., Foucaud A. Reactions de la dichlorophenylphosphine avec les imines: synthese des dihydro-1,2 ?i,3-azaphosphinines-l,2 et des OXO-2 azaphospholenes-1,2,4 // Tetrahedron. 1990. - Vol. 46. -№19. -P. 6715-6730.

304. Bell C.L., Egan R.S., Bauer L. Nuclear magnetic resonance studies of heteroaromatic systems. Methyl coupling of 2-substituted picolines, 2-pyridones and 2-pyridthiones // J. Heterocycl. Chem. 1965. - Vol. 2. - №4. - P. 420-429.

305. Bakke J.M., Ranes E. A New Efficient Synthesis of 3-Nitropyridine and Substituted Derivatives // Synthesis. 1997. -№3. - P. 281-283.

306. Sawanishi II., Tajima К., Tsuchiya Т. Studies on Diazepines. XXVIII. Syntheses of 5H-1,3-Diazepines and 2/7-1,4-Diazepines from 3-Azidopyridines // С hem. Pharm. Bull. -1987.-Vol. 35.-№10.-P. 4101-4109.

307. Uhlig F. Polyphosphorsäure ein neues Cyclisierungsmittel in der präparativen organischen Chemie II Angew. Chem. - 1954. - Vol. 66. -№15. -P. 435-436.

308. Koenigs E., Greiner H. Über 4-Pyridylpyridinium-dichlorid und die Synthese von y-Derivaten des Pyridins II Ber. dtsch. Chem. Ges. 1931. - Bd. 64. - №5. - S. 1049-1056.

309. URL: http://www.chemicalbook.com/ChemicalProductPropertyENCB9689488.htm

310. Jerchel D., Jacob L. Synthesen mit Pyridyl-pyridinium-halogeniden. Einfuhrung der substituierten Aminogruppe in die 4-Stellung des Pyridinkerns // Chem. Ber. 1958. - Bd. 91. - №6. - S. 1266-1273.

311. Kruger S., Mann F.G. Xanthones and thioxanthones. Part VI. The preparation and properties of 9-thia-3-aza-anthrone HJ. Chem. Soc. 1955. - P. 2755-2763.

312. Bishop R.R., Cavell E.A.S., Chapman N.B. 85. Nucleophilic displacement reactions in aromatic systems. Part I. Kinetics of the reactions of chloronitropyridines with aromatic amines and with pyridine II J. Chem. Soc. 1952. - P. 437-446.

313. Koenigs E., Jung G. Über das 4,4'-Dipyridyl-amin und seine Derivate // J. prakt. Chem. -1933.-Bd. 137.-№4-5.-S. 141-156.

314. Bakke J.M., Riha J. Synthesis of 3,4-diaminopyridine and imidazo4,5-c.pyridines by nitration of 4-acylaminopyridines // J. Heterocycl. Chem. 1999. - Vol. 36. - №5. - P. 1143-1145.

315. Azaindoles / Cox P.J., Majid T.N., Lai J.Y.Q., Morley A.D., Amendola S. Deprets S.D. Edlin C. //US Pat., US 2004/9983 Al; заявл. 24.06.2002 , опубл. 15.01.2004.

316. Darapsky A., Prabhakar M. Zur Reduktion des Diasoessigesters II Ber. dtsch. Chem. Ges. -1912.-Bd. 45.-№2. S. 1654-1665.

317. Pyrazino(aza)indole derivatives / Adams D.R., Bentley J.M., Davidson J., Duncton M.A.J., Porter R.H.P. //Eur. Pat., EP 1147110 Bl; заявл. 28.01.2000, опубл. 07.05.2003.

318. Taylor E.C., Jr, Crovetti A.J. 3-Methyl-4-nitropyridine-l-oxide // Org. Synth. 1963. -Coll. Vol. 4. - P. 654-656.

319. Möller К., Süs О. Photosynthese des 5-Azaindols und 7-Azaindols II Lieb. Ann. Chem. -1958.-Bd. 612.-S. 153-157.

320. Yoshida M., Kumagae H. Synthesis of 2-Methyl-5-acetylpridine Derivatives II Nippon Kagaku Zasshi. 1959. - Vol. 80. - № 11. - P. 1315-1317.

321. Maruoka M., Isagawa Люб Kuki Т., Fushizaki Y. Synthese of 2-methyl-5-substituted pyridine derivatives II Nippon Kagaku Zasshi. 1962. - Vol. 83. - №2. - P. 218-222.

322. Петрова Л.Н., Бачурин C.O. Характеристика специфичности глутаматных рецепторов Рг-фракции синаптосом коры головного мозга крыс. // Бюлл. Эксп. Биол. Мед.- 2006.-Т. 142.-№7.-С. 51-54.

323. Hajos F. An improved method for the preparation of synaptosomal fractions in high purity. // Brain Res. 1975. - Vol. 93. - №3. - P. 485-489.