Новые подходы к синтезу 1,6- и 1,7-енинов - субстратов для внутримолекулярных циклизаций тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Учреждение Российской академии наук Институт органической химии им. Н. Д. Зелинского РАН

0046

\П

4271

Т'

Туманов Василий Викторович

Новые подходы к синтезу 1,6- и 1,7-енинов -

субстратов для внутримолекулярных циклизаций

02.00.03 - органическая химия

Автореферат

диссертации на соискание учёной степени кандидата химических наук

Москва 2010

2 5 НОЯ 2010

004614271

Работа выполнена в Лаборатории тонкого органического синтеза Института органической химии им. Н. Д. Зелинского РАН

Научный руководитель доктор химических наук Вильям Артурович Смит

Официальные оппоненты

доктор химических наук Александр Давидович Дильман доктор химических наук Валентин Георгиевич Ненайденко

Ведущая организация Институт биоорганической химии им. М. М. Шемякина РАН

Защита состоится ■■ № " декабря 2010 года в мрчасов на заседании диссертационного совета Д 002.222.01 по химическим наукам при Институте органической химии им. Н. Д. Зелинского РАН по адресу,- 119991 Москва, Ленинский проспект, 47.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИОХ РАН

Автореферат разослан " % " ноября 2010 года

Учёный секретарь диссертационного совета

доктор химических наук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы.

Полный органический синтез - хотя и является молодой химической дисциплиной - за короткую историю своего развития успел переболеть едва ли не всеми возможными "болезнями роста". Долгое время считался "искусством ради искусства", затем был "спортом высоких достижений", и, наконец, к настоящему моменту обрёл весомое прикладное значение, став частью высоких технологий. Несмотря на переменчивость отношения к нему химиков, он всегда получал подпитку от исследователей, создававших для него методологическую базу. Методологические исследования - это всегда пробы возможных сценариев синтеза, подходов к нему, и поэтому даже сейчас, когда синтезировать можно всё или практически всё, подобные разработки нужны, как нужны свежая кровь и свежие идеи в любой сфере человеческой деятельности.

Новые подходы строятся либо на принципиально новых реакциях, либо на усовершенствовании и сочетании друг с другом старых. Замысел данной работы состоял в том, чтобы предложить короткую схему синтеза сочленённых карбоциклических систем - поликвинанов1 и их аналогов, основанную на сочетании модифицированной реакции Николаса с циклизацией по Кханду-Посону. Такое совмещение возможно благодаря тому, что в обоих превращениях участвуют субстраты, содержащие комплекс тройной связи с карбонилом кобальта. Итак,

Целью работы была разработка эффективного метода синтеза дикобальт-гексакарбонильных (ДКГК) комплексов 1,6- и 1,7-енинов с использованием в качестве ключевой стадии модифицированной реакции Николаса, а также циклизация последних по Кханду-Посону.

В рамках сформулированной цели были поставлены следующие задачи: • выяснить возможность алкилирования по Николасу кремнийорганических /

___I

' Вообще, поликвинанами называют углеродные терпеновые полициклы, содержащие пятичленные кольца. Такие соединения в большом количестве выделены из различных живых организмов, и хотя массового применения они пока не нашли, интерес к ним ^ V синтетический и биологический - довольно велик. В данной работе речь пойдёт, в основном, \ об аналогах поликвинанов, содержащих дополнительно 4- и/или 6-членные циклы.

нуклеофилов (Nue), взяв в качестве электрофильных компонентов продукты присоединения арилсульфенхлоридов по двойной связи ДКГК комплексов 1,3-енинов (Схема 1);

Схема 1

о—Со(СО), 1 ■ ArSCI (ОС)3Со~—С

\ / 2. Кислота Льюиса \ /

Агв

Ыис = енолсиланы, аллилсиланы, силилкетенацетали

• найти условия препаративного проведения этого превращения, оценить его общность и стереонаправленность;

• исследовать пути получения ДКГК комплексов 1,6- и 1,7-енинов с помощью показанной реакции и дополнительных превращений получаемых аддуктов;

• изучить циклизацию полученных субстратов по Кханду-Посону.

Научная новизна и практическая ценность работы.

Разработаны практически надёжные методики для проведения нескольких последовательных С-С сочетаний с высокой эффективностью и стереоизбирательностью. Объединённые в один протокол, они позволяют синтезировать сложные полициклические системы из простых субстратов в малое число стадий.

Апробация полученных результатов и публикации.

По материалам диссертации опубликовано 5 статей в рецензируемых журналах. Отдельные части работы представлены на Международном симпозиуме по химии серы (Мадрид, 2004) и XI Молодёжной школе-конференции по органической химии (Москва, 2006).

Объём и структура диссертации.

Диссертация изложена на страницах, состоит из 6 разделов (Введение, Обзор литературы, Обсуждение результатов, Экспериментальная часть, Выводы, Список цитированной литературы).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Электрофильное присоединение по двойной связи ДКГК комплексов сопряжённых енинов.

Классическая схема алкилирования по Николасу предполагает использование в качестве электрофилов ДКГК комплексов пропаргил-катиона или его аналогов, не содержащих каких-либо функциональных групп. В предложенном нами варианте проведения этой реакции реагентами служат [З-арилтиозамещённые пропаргил-катионы, и реакция проводилась следующим образом (Схема 2): [/] к раствору ДКГК комплекса 1,3-енина (la,Ь) в дихлорметане прибавляли арилсульфенхлорид (ArSCl) при -70°С. Образующийся при этом аддукт (2а,Ь) не выделяли, поскольку при отогревании до -20°С он претерпевает элиминирование с образованием алкена 3, а при водной обработке образует спирт 4;

[//] к раствору полученного in situ аддукта добавляли кислоту Льюиса; [//7] к полученной смеси добавляли С-нуклеофил (Nue) и выдерживали реакционную массу до полной конверсии хлораддукта.

Схема 2

(ОС)3Со:

/Тч_

1а,Ь

:Со(СО)3

(ОС)3Со-

4\. Ч/

ArS

Со(СО),

(ОС)3Со

¿h-

ArS

Со (СО),

Ar = p-CIC6H4; R = H (la, 2а), Me (lb, 2b).

;: ArSCl, CH2CI2, -70 °C; //: Кислота Льюиса; ft/: Nuc (5a-h, см. Таблицы 1 и 2).

/Т\

(ОС)3Со^ ^Со(СО)3

ArSj^^ 3

(ОС)3Со-

Ч/

Со(СО)3

Мы проварьировали несколько параметров реакции (см. сведённые в Таблицах 1 и 2 данные) и установили, что:

предложенная схема алкилирования успешно реализуется для широкого круга нуклеофильных субстратов (5а-11), реакционная способность

которых (параметр N) по шкале Майра лежит в интервале от 4.4 (для 5d) до 9.0 (для 5Ь)2.

Таблица 1

№ Енин Nuc Кислота Льюиса Продукт Выход (%) Условия

" К

OSiMe,

(5а)

Л\

(ОС)3Со—— Со(СО)3

EtAICI,

ArS

(6)

90 -30°С, 24 ч.

2 1Ь

3 1а

4 1а

5 1Ь

6 1Ь

7 1а

К

OSiMe,

(6а)

EtAICI2

TMSOTf <0С)зс°:

Bu2BOTf LICI04/MeN02 ArS AgSbFe

-30°C, 24 4.

HOSiMe3

(Sb) EtAICIz

г

/К

(OC)3Co—Co(CO)3

OMe

ArS

(8)

OMe

94 -70°C, 30 мин.

SiMe3 (5c) EtAICI,

/К

(OC)jCo—Co(CO)3

81 -30°C, 24 ч.

SIMe3 (6c) EtAlCl2

A\

(OC)3Co—Co(CO)3

82 -30°C, 24 ч.

SiMe3 (Ed)

A\

(OC)3Co^T-;Co(CO)3

EtAICI,

ArS-

(11)

80 -30°C, 24 ч.

RiMp

(5e)

/N

(OC)3Co^pCo(CO)3

EtAICI; SIMe, ArS

61 -30°C, 24 4.

SiMe,

для электрофильной активации хлорадцукта можно применять различные по характеру кислоты Льюиса, однако, самым эффективным для этой цели оказался Е(А1СЬ (ср. данные в п. 2, Таблица 1).

: Параметр N - величина логарифмическая, и она означает, что в данном случае разница в скоростях реакций этих двух нуклеофилов с одним и тем же электрофилом может составить свыше 4 порядков.

для большинства случаев (за исключением более активных Nue 5b и 5f) реакции протекают до конца лишь при длительном выдерживании (24 ч.) при -30°С;

алкилирование прохиральных енолсиланов 5f-h может протекать с высокой стереоизбирательностью, если исходным субстратом служит ДКГК комплекс винилацетилена 1а (Таблица 2, пп. 1, 3, 5); при этом соотношение диастереомеров зависит от используемой кислоты Льюиса (ср. данные в пп. 1 и 3).

Таблица 2

№ Енин Nuc Кислота Льюиса Продукт Выход (%) dr (syn : апЩ Условия

1 1а

OSiMe,

EtAICL

/К

TMSOTf (ОС)3Со-—Со(СО)з ^^ Г)

Bu,80Tf у

94

3 ; 1 -60-С, 2 ч.

(5f)

AgSbF6 ArS — ZnCI2 /Et20 Ti Cl.

55 10:1 54 10:1

ïJl

+ 13-anfj 40 20:1 -30°C, 24 ч.

13-syn

12 : 1 17 : 1

2 1b

OSiMe, EtAICI2 TMSOTf

Bu2BOTf ArS AgSbF6

(5f)

(OC)3Co-—Co(CO).

95 2.5 : 1 -60°C, 2 ч.

57 3.3:1

+ 14-anfi 52 3.0:1 -30°С,24ч.

55 3.0:1

3 1a

OSiMe3 EtAICI2

ZnCI, /Et,О

(5g)

/К

(OC}3Co-—Co(CO)3 О

ArS—

TiCI„

- 15 -ami

7 : 1

10:1 -30°C, 24 4. 12 : 1

4 1b

OSiMe,

/1\

{OC)3Co—-j—Co(CO}3

- EtAICI, (5g) 2 ArS-

87 2.5 : 1 -30°C, 24 ч.

16-syn

OSiMe,

/N

(ОС) Со—-Co(CO)3

TiCi2(/-PrO)2

osiMe3 ArS

(5h)

93

6 : 1 -30°C, 24 ч.

-17-anti

M-syn

Стереохимический анализ аддуктов 13 и 15 был выполнен с применением двумерной спектроскопии ЯМР. Установлено, что в реакциях преимущественно образуются зуя-изомеры. Для остальных соединений (14, 16 и 17) пространственное строение было принято по аналогии. Было сделано предположение, что "истинным" электрофилом во всех показанных превращениях является промежуточный неплоский мостиковый катион 18 (Схема 3). В нём карбокатионный центр дополнительно стабилизируется парой электронов атома серы, и, видимо, именно это обеспечивает наблюдаемую стереоселективность реакции. Стоит отдельно отметить, что "классические" катионы Николаса (например, 19), получаемые из соответствующих карбинолов при обработке сильными кислотами, в аналогичных случаях реагируют без какой-либо стереоселективности.

Схема 3

(ОС)3Со Со(СО)3 (ОС)зСо' Со(СО)3 (ОС)3Соч^ Со(СО)3

+

с- / "тч - он

Б Г? к

. Аг 18 19

Все полученные комплексы 6-17 далее переводились в незащищённые ацетилены 6'-17' с помощью стандартной реакции окислительной декомплексации, которая в большинстве случаев протекала количественно (Схема 4).

Схема 4

/Т\

(ОС)3Со—Со(СО)3

(М4)2Се(М03)8

АгЭ—^ № ацетон,-50°С Агв

Таким образом, предложенная схема может служить надёжным методом синтеза полифункциональных алкинов. К числу достоинств метода стоит отнести простоту исполнения (вся цепочка превращений осуществляется в одну

операционную стадию), высокие выходы, структурное разнообразие субстратов и, следовательно, продуктов.

2. Синтез 1,6- и 1,7-енинов, их циклизация по Кханду-Посону.

Внутримолекулярная реакция Кханда-Посона позволяет в одну стадию превращать линейные 1,6- и 1,7-енины (точнее, их ДКГК комплексы) в бициклические продукты; при этом общая эффективность схем с её участием зависит, естественно, и от доступности самих ениновых субстратов. Большинство методических работ по этой реакции было выполнено на примере простейших производных малоната (см. Рисунок 1), тогда как в полных синтезах приходится каждый раз отдельно продумывать методологию синтеза субстрата, поскольку никаких более или менее общих подходов не существует.

Мы же хотели создать именно общий подход, поэтому разработали несколько вариантов синтеза таких субстратов на основе рассмотренной выше реакции Николаса.

Аддукты 9 и 10, полученные прямым алкилированием силильного производного изопрена 5с (Таблица 1), уже содержат требуемый 1,6-ениновый фрагмент. Мы провели циклизацию 10 в стандартных условиях окисления триметиламин-А^-оксидом и получили бициклическое производное 20 с выходом 50% (Схема 5). Енин 9 в этих условиях тоже циклизуется, но соответствующий продукт не был выделен ввиду его нестабильности.

Рисунок 1

Схема 5

Агв

10

Ме^0-2Н70

СН2С12

АгЭ

20, 50%

О

Тем не менее, на этом примере был продемонстрирован принцип одностадийного синтеза субстрата для циклизации и, в целом, короткой сборки диквинана. Это направление представлялось перспективным, и с целью его развития мы по той же реакции синтезировали несколько однотипных 1,6-енинов (21а-с) из бис-силилированного диена 5! (Схема 6). Диен 51 благодаря наличию двойного симметричного аллилсиланового фрагмента является бис-функциональным нуклеофилом, а значит, допускает возможность дополнительного наращивания углеродной цепи и разветвления общей схемы.

Схема 6

(ОС)3Со Со(СО),

(ОС)3Ссг Со(СО)3

ArS

1а-с 21а-с (60-80%)

/: ArSCI, CH2CI2, -70 °С; il: EtAICI2; ш: Si

SiMe,

Ar = p-CIC6H4; R = H, R' = H (1a, 21a); R = Me, R' = H (1b, 21b); R = H, R' =TMS (1c, 21c).

SiMe,'.

5i:

. SiMe,

Мы подобрали условия для его избирательной моно- и бис-функционализации. Примеры получения бис-алкильных производных приведены на Схеме 7.

Ацеталь 22 был получен из аллилсилана 21а обработкой ортомуравьиным эфиром в присутствии EtAlCb, а производное 23 получали из 21с и 2.2-диметоксипропана в стандартных условиях реакции Мукаямы.

Схема 7

(ОС)3Со ; Со(СО)з НС(ОМе)з

ArS

21а

SiMe,

ArS

21с

(OC)jCo Со(СО),

EtAICI,

Sí Me,

(OC^Co-^CoíCOlj Me2C(OMe)2 TMSOTf

ArS '

22 (46%)

SiMe3 (OC)3Co ' Cc(CO)3

SiMe,

ArS '

23(71%)

.OMe OMe

..OMe

Отметим, что несимметричная бис-функционализация чего угодно есть задача, как правило, нетривиальная, так что даже умеренный общий выход всё равно стоит считать удачей.

К сожалению, циклизацию ни одного из полученных енинов 21-23 провести не удалось - как в стандартных условиях лигандного обмена в кобальтовых комплексах, так и с привлечением альтернативных металлкарбонильных комплексов. Вероятно, причиной тому является наличие сопряжённой двойной связи в диене, которая в циклизации не участвует, но в конформации, благоприятствующей этой циклизации, оказывается в невыгодном экзо-положении, повышая таким образом барьер активации. Из-за этой неудачи данная стратегия не получила продолжения.

Пропаргилирование енолсиланов согласно Схеме 2 позволяет получать разнообразные 5-кетоалкины (например, соединения 6, 7,13-17, Таблицы 1 и 2), от которых к целевым енинам один шаг - присоединение винильного (для 1,6-) или аллильного (для 1,7-) реагентов Гриньяра (Схема 8).

Схема 8

1 1 1

Проблема в том, что все предпринимавшиеся ранее попытки (собственные и описанные в литературе) присоединения каких-либо карбанионных реагентов к соединениям, содержащим ДКГК фрагмент, заканчивались провалом в силу очень высокой склонности последних к лигандному обмену с нуклеофилами. Тем не менее, мы провели серию экспериментов с несколькими из упомянутых кетоалкинов, в которых проварьировали различные условия: температуру, растворитель, природу карбанионного реагента и т.д. Выяснилось, что провести прямое винилирование не удаётся - ни под действием магний-, литий- и цинкорганических реагентов, ни с добавками кислот Льюиса, ни с применением щадящих церийорганических производных. Во всех случаях наблюдалось осмоление реакционных смесей или возвращение исходных в неизменном виде. Тем удивительнее было обнаружить, что аллилирование соединений 13, 15 и 17

непосредственно ажипмагнийбромидом и металлилмагнийхлоридом происходило мгновенно уже при -90°С с образованием с хорошими (!) выходами соответствующих адцуктов 24-29 (Схема 9).

Данные кетоны были выбраны, поскольку они были получены в виде обогащенных диастереомерных смесей (на Схеме приведены лишь мажорные изомеры), а нам непременно требовалась высокая стереохимическая чистота исходных (по той же причине кетоны 14 и 16 не были взяты в работу).

Схема 9

ЭАг

Мы установили, что во всех случаях присоединение протекает стерео-специфично, т.е. в реакционных смесях присутствуют только приведённые на Схеме продукты транс-присоединения к зуя-изомеру, и никакие другие продукты не детектируются.

Из всех полученных 1,7-енинов относительно легко подвергался циклизации только один - 26. Его обработка стандартным реагентом (Ме3М0-2Н20) привела к стереоспецифичному превращению в соответствующий трициклический продукт 30 (один диастереомер!) с выходом 71% (Схема 10, ур-ние I). Для этого

случая мы даже смогли предложить процедуру one-pot синтеза трицикла 30 непосредственно из 1а с высоким общим выходом (Схема 10, ур-ние II).

Схема 10

SAr

| Н Со(СО)3

.SAr

н

Со(СО).

он

Me,N0-2H,0

О (ур-ние I)

он н

26

30, 71%

1а

i-iii

Д'-У

V7.

30, 46%

(ур-ние II)

i ArSCI; и: ZnCI2/Et20; Ш\ 5д; л>: AllMgBг; v: Н20; vi: Me3N0-2H20.

Для циклизации остальных субстратов мы перебрали множество самых разнообразных методик3 и нашли, что в опробованных условиях енин 27, а также циклобутановые производные 28 и 29 не циклизуются вовсе, а циклопентаны 24 и 25 образуют соответствующие трициклические продукты 31 и 32 только в условиях термолиза в толуоле и с умеренными выходами (Схема

Обнаруженная низкая эффективность циклизации металлильных производных выглядит неожиданной, поскольку обычно наоборот - наличие метальной группы именно в этом положении двойной связи эту циклизацию облегчает. Что касается циклобутанов 28 и 29, то здесь причиной неудачи является, по-

3 К настоящему моменту в литературе насчитывается порядка двух десятков более или менее общих процедур (специфические не в счёт) для проведения циклизации по Кханду-Посону. Этот набор включает окислительную и восстановительную декомплексации, промотирование нуклеофильньгми лигандами, термолиз и т.д. Универсальной рабочей методики до сих пор нет.

И).

Схема 11

видимому, транс-конфигурация аллильного и пропаргильного заместителей. Рассмотрение молекулярных моделей показало, что в этом случае такая конфигурация может препятствовать образованию свёрнутой конформации, обеспечивающей возможность циклизации. Однако, тут неожиданно было обнаружено (и однозначно подтверждено), что карбинолы 28 и 29 при хроматографии на окиси алюминия претерпевают количественную эпимеризацию по третичному атому углерода, связанному с ОН-группой, давая соответственно соединения 28а и 29а с цис-расположением углеродных заместителей (Схема 12). Термолиз последних позволил получить целевые 4/6/5-сочленённые карбоциклы 33 и 34 с четырьмя стереогенными центрами в виде индивидуальных стереоизомеров.

Схема 12

Со(СО),

Ме.ЭЮ

толуол,110°С

^ЭАг

ОН К

33, 51% (В = Н);'

34, 35% (й = Ме).

Для этой части работы, в которой обсуждается синтез и циклизация 1,7-енинов (Схемы 9-12), необходимо дать отдельное заключение.

Самым существенным результатом здесь является, по мнению автора, находка -что можно провести прямую реакцию Гриньяра с субстратами, чувствительными к действию нуклеофилов, каковыми (субстратами) являются ДКГК комплексы алкинов. Показанные реакции аллилирования протекали практически без осечек, и благодаря этому обстоятельству общая схема получения 1,7-енинов приобретала особую привлекательность: всего две стадии, вариативность, высокая стереоизбирательность и хороший выход.

Скромные результаты, полученные на стадии циклизации, свидетельствуют о том, что более или менее надёжно реакция Кханда-Посона работает лишь на простых моделях,4 а для более сложных случаев её применимость мало изучена.

4 Примером могут служить показанные на Рисунке 1 (с. 7) производные малоната.

Остаётся добавить, что задача получения 1,7-енинов (равно как и 1,6-енинов) всё равно стоит особняком и не теряет актуальности, поскольку в последнее десятилетие появилось внушительное число альтернативных циклизаций, в основе которых лежит метатезис 1,6- и 1,7-енинов с участием комплексов различных переходных металлов. Последнее соображение, а также ряд других, которые будут приведены ниже, заставили нас вновь (и по-новому) обратиться к задаче синтеза 1,6-енинов из 5-кетоалкинов.

Хотя решить эту задачу в одно действие согласно Схеме 8 не удавалось,5 можно было ожидать, что со временем такое решение будет найдено благодаря возникновению каких-нибудь нестандартных приёмов (новых реагентов, условий и т.п.). Тем временем следовало проверить обходные пути синтеза, чтобы решить всю задачу "синтез субстрата/циклизация" целиком и убедиться в целесообразности поиска более лаконичных подходов. Для этого мы адаптировали Схему 8, удлинив её на две стадии - снятия (А) и обратной постановки (В) ДКГК защиты тройной связи (Схема 13). При этом стадия А уже была отработана нами на предыдущем этапе работы (см. Схему 4), а стадию В вовсе не обязательно проводить как отдельную операцию - обычно её можно совместить с дальнейшей циклизацией (см. последующие Схемы).

Таким образом, кетоны 6', 13' и 15', полученные на стадии А соответственно из 6, 13 и 15, вводились в реакцию с избытком винишагнийбромида, давая соответствующие аллильные спирты с высокими выходами в виде бинарных смесей диастереомеров6 35а,Ь-37а,Ь (Схема 13).

На Схеме 14 показано превращение смеси енинов 35а,Ь в бициклические продукты по реакции Кханда-Посона. Мы установили, что в результате последовательной обработки 35а,Ь дикобалътоктакарботтом (стадия В) и Диоксидом образуются аддукты 38а,Ь с хорошим суммарным выходом.

' См. комментарии к Схеме 8 на с. 9.

6 Разделить эти смеси хроматографически не удалось, поэтому стереохимический анализ изомеров был выполнен для продуктов последующей циклизации (а для 36 принят по аналогии). Для соединений 36 и 37 на Схеме представлены только мажорные стереоизомеры 36а и 37а.

/К

(ОС)3Со—7—Со(СО).

/14

(ОС)3Со—Со(СО)3

ЭАг

■35а,Ь,

85%, с!г=2.5:1

13'-

-36а,Ь, 83%, с!г=5:1

15'-

-37а,Ь, 79%, с1г=10:1

Соотношение 38а/38Ь соответствует соотношению исходных эиимеров 35а/35Ь, равно как соответствуют друг другу конфигурации стереогенных центров в парах 35а/38а и 35Ь/38Ь, из чего можно сделать вывод о стереоспецифичности циклизации каждого из эпимеров.

вАг

БАг

Схема 14

ЭАг

ЗАг

1.Со2(СО)8(В)

2. Ме,М02Н,0

38а, 51%

ОН

38Ь, 19%

Для моноциклических субстратов 36а,Ь и 37а,Ь циклизацию проводили в аналогичных условиях. Из смеси 37а,Ь был получен единственный стереоизомер 39, то есть в целевую реакцию вступал только мажорный изомер 37а (Схема 15), а обнаружить (и определить) продукты каких-либо превращений 37Ь не удалось. Из циклопентанов 36а,Ь трициклические производные не получались; в ряде случаев в продуктах окисления //-оксидом соответствующих ДКГК комплексов можно было зафиксировать исходные енины.

ЭАг

БАг

и

= 1.Со2(СО)8(В)_ 2. Ме3М0-2Н,0

ОН Н

О

ОН

39, 51%

Неудача с циклизацией циклопентановых производных 36а,Ь, должно быть, обусловлена да/><7«с-расположением винильного и пропаргильного заместителей. Как показано на Рисунке 2 для модельной структуры, циклизация субстрата с подобным расположением этих заместителей должна приводить к триквинану с транс-сочленением колец, что обычно трудно достижимо.

Дополнительным фактором, препятствующим циклизации, могло стать цис-расположение пропаргильной и гидроксильной групп, благодаря которому последняя способна эффективно участвовать в лигандном обмене при атоме кобальта, блокируя включение двойной связи. Результаты, изложенные в следующем разделе, свидетельствуют о правомерности такого предположения.

В начале этого раздела мы заявляли о намерении разработать общие подходы к синтезу ениновых субстратов для циклизации Кханда-Посона, а впоследствии определили задачу шире - как вообще поиск общих путей синтеза 1,6- и 1,7-енинов. Полагаем, что с этой задачей справились, поскольку во всех рассмотренных схемах задействованы доступные, варьируемые по структуре реагенты, а сами реакции протекают с высокой стереоизбирательностью и хорошими выходами.

Подводя итоги по той части нашей работы, в которой изучалась возможность использования полученных нами енинов как субстратов для циклизации Кханда-Посона, следует признать, что далеко не во всех случаях удалось провести это превращение. Тем не менее, на ряде примеров мы показали, что

Рисунок 2

о

развиваемым нами подход вполне приложим для решения задач синтеза как диквинанов (Схемы 5 и 14), так и триквинанов, содержащих системы 6-6-5 (Схема 10), 5-6-5 (Схема 11), 4-6-5 (Схема 12) и 6-5-5 (Схема 15) линейно сочлененных циклов.

з. Внутримолекулярное алкоксикарбонилирование тройной связи.

В ходе работы с гомоаллильными спиртами, получаемыми с помощью аллильных реагентов Гриньяра согласно Схеме 9, мы обнаружили уникальное превращение -в стандартных условиях окислительной декомплексации церийаммонийнитратам ожидаемые алкины образовывались в следовых количествах; основными же компонентами реакционных смесей оказывались высокополярные вещества, в которых согласно данным |3С ЯМР присутствовала карбоксильная группа. Кроме того, во всех спектрах прослеживались схожие наборы сигналов независимо от структуры исходного спирта. В случае циклопентанолов 24 и 25 такие продукты были выделены с приемлемыми выходами и охарактеризованы методами РСА и ЯМР; установлено, что под действием цериевого окислителя соединения 24 и 25 превращаются в бициклические кислоты 40 и 41, соответственно (Схема 16).

Схема 16

ЭАг

Со(СО)3

4|7

Со(СО)3

н /

ЭАг

(ЫН4)2Се(Ы03)6

ацетон, -45°С, 15 минут

V

40, 52% (Я = Н); 41,40%(В = Ме).

Внутримолекулярная циклизация у-гидроксиалкинов, сопровождаемая карбонилированием с последующим окислением, в литературе описана, и притом как общий метод получения (3-алкоксиакрилатов. Эта реакция проводится в условиях окисления метанольных растворов у-гидроксиалкинов бензохиноном в атмосфере СО и катализируется комплексами палладия (II). Сведений о том, что субстратом и одновременно источником карбонила может быть ДКГК комплекс у-гидроксиалкина, в литературе, насколько нам известно, не имеется.

Механизм реакции принят нами по аналогии с описанным в литературе. Он включает три ключевые стадии (Схема 17): (г) окислительное декарбонилирование ДКГК группы и внутримолекулярное нуклеофильное присоединение ОН-группы по тройной связи, (/'/) внедрение СО по связи кобальт-углерод с образованием ацилкобальтового интермедиата и (Ш) гидролитическое окислительное расщепление последнего с образованием продукта.

Схема 17

[О]

ЭАг ЗАг

н и Со2(СО)у

| Со.;СО)х ,.....] , с=0 Н:0

24,25 - , *" 40,41

[-СО] ........ • , [ -Со, -СО]

То I о

' к пя

И V я и • я N

В рамках этой работы мы не изучали общность этого процесса для ДКГК комплексов других гидроксиалкинов, однако, считаем, что такая реакция может оказаться препаративно полезной.

выводы

1. Предложена новая схема алкилирования кремнийорганических нуклеофилов по Николасу, в которой в качестве электрофильных компонентов использованы продукты присоединения арилсульфенхлоридов по двойной связи ДКГК комплексов 1,3-енинов.

2. Найдены условия для эффективного получения различных функционально замещённых алкинов по модифицированной реакции Николаса.

3. Предложен вариант получения ДКГК 1,6-енинов с помощью показанной реакции.

4. Обнаружена возможность прямого аллилирования ДКГК комплексов 5-кетоалкинов, позволяющая получать широкий набор функционально замещенных ДКГК комплексов 1,7-енинов.

5. Разработан общий путь постадийного превращения ДКГК комплексов 5-кетоалкинов в производные 1,6-енинов.

6. Изучена циклизация полученных ениновых субстратов по Кханду-Посону и показана принципиальная применимость предлагаемого подхода как для получения диквинанов, так и для синтеза линейно сочлененных триквинанов, содержащих варьируемые комбинации 4-, 5- и 6-членных циклов.

7. Обнаружено новое превращение ДКГК комплексов 5-гидроксиалкинов, которое протекает как внутримолекулярное алкоксикарбонилирование тройной связи.

СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ Статьи

1. В. В. Туманов, Г. В. Затонский, В. А. Смит. "Новые подходы к синтезу 1,6-енинов - субстратов для циклизации по Посону-Кханду". Известия РАН, сер. хим. 2003,11, 2327.

2. А. О. Antipova, V. V. Tumanov, W. A. Smit. "2,3-Bis[(trimethyl-silyl)methyl]-l,3-butadiene as a versatile bis-nucleophilic reagent for the preparation of polyfunctional 1,3-diene derivatives", Mendeleev Communications 2007,17, 80.

3. I. K. Sagamanova, V. V. Tumanov, W. A. Smit, G. V. Zatonsky.

"A Concise Pathway toward the Preparation of the Linearly Fused 6-6-5 and 6-5-5 Carbotricyclic Ring Systems Related to the Natural Polyquinanes". Mendeleev Communications 2008,18, 203.

4. I. K. Sagamanova, V. V. Tumanov, W. A. Smit. "An Unusual Pathway of the Oxidative Transformation of Dicobalthexacarbonyl Complexes of y-Hydroxyalkynes". Mendeleev Communications 2008,18, 205.

5. У. V. Tumanov, G. V. Zatonsky, W. A. Smit. "A Novel Approach towards the Preparation of Functionalized Alkyne Derivatives via ArS-Mediated AdE Reaction of Cobaltcarbonyl Complexed Conjugated Enynes", Tetrahedron 2010, 66,2156.

Тезисы докладов на конференциях

1. V. V. Tumanov, W. A. Smit. "ArS-Mediated AdE Reaction of Cobaltcarbonyl Complexed Conjugated Enynes", 21st International Symposium on the Organic Chemistry of Sulfur, ISOCS XXI, Madrid, Spain, 4-9 July 2004. Book of Abstracts, p. 49.

2. А. О. Антипова, В. В. Туманов, В. А. Смит. "2,3-Бис-(триметил-силилметил)-бутадиен как бис-нуклеофил в реакциях электро-фильного присоединения". IX Научная школа-конференция по органической химии: тезисы докл. : Москва, 11-15 декабря 2006 г. - М. : Информ-Знание, 2006, с. 201.

Заказ№ 07-а/11/10 Подписано в печать 01.11.2010 Тираж 100 экз. Усл. п.л. 1

ООО "Цифровичок", тел. (495) 649-83-30 www.cfr.ru; е-таН:ш/о@с/г.ги

Введение

Литературный обзор

1. терпеноиды квинанового ряда: структурное и биологическое разнообразие

2. Внутримолекулярные циклизации и скелетные перегруппипровки енинов

2.1. Метатезис енинов

2.2. Катионные циклизации

2.3. Прочие циклизации 19 Обсуждение результатов

1. Постановка задачи

2. электрофильное присоединение по двойной связи

ДКГК комплексов сопряжённых енинов

3. Синтез 1,6-и 1,7-енинов, их циклизация по Кханду-Посону

4. Внутримолекулярное алкоксикарбонилирование тройной связи 38 Экспериментальная часть 40 Выводы 69 Список литературы

В полном синтезе органических молекул, или вернее, в цепочке превращений, ведущих к целевой- молекуле, почти всегда можно выделить стадию, которая оказывается (и называется) ключевой. И хотя точного определения этому термину нет, интуитивно понятно, что речь идёт о реакции, в которой формируется базовый скелет молекулы, и вокруг которой-строится вся стратегия синтеза.

Очевидно, что чаще других ключевыми оказываются стадии, в которых происходит образование С-С связи (или связей) — будь то просто сшивание двух молекул или перегруппировка, или циклизация.1 Успешность их осуществления напрямую связана с успешностью выбора- субстрата. В- самом деле, на вспомогательных стадиях (трансформация функциональных групп, постановка/снятие защитных групп и т.п.) каждый раз затрагивается локальный участок молекулы, и для них, как правило, имеется несколько вариантов не только методик, но и методов. На ключевой стадии происходит резкое перестроение молекулярной структуры с неоднозначно предсказуемыми последствиями, поэтому здесь обойти неудачу путём вариации условий далеко непросто, если вообще удаётся.

Вот почему субстраты всегда тщательно "лепятся" непосредственно под ключевую стадию, вот почему такие стадии можно назвать "субстратозависгшылт".

Отсюда как раз следует соображение, что в случае, когда приходится менять не условия, а субстрат, — надёжность стратегии (равно как И' всей методологии) определяется вариативностью схем его получения, и она тем выше, чем легче в случае необходимости переиначить его структуру - либо для повышения эффективности ключевой реакции, либо для синтеза-аналогов целевой молекулы.

Тема данной работы тесно связана с методологией синтеза поликвинанов2. Пик исследований в этой области пришёлся на* 80-е годы ХХ-го века, когда были выполнены полные синтезы наиболее известных в то время представителей этого семейства терпенов (Рисунок 1) и введены в синтетическую практику сразу несколько общих методов построения конденсированных циклопентаноидов.

1 Очевидно также, что в синтезе очень больших, сложных молекул ключевых стадий может быть несколько, и некоторые из них могут не быть С-С сочетаниями (к примеру, макролактонизация). г Поликвинанами называют углеродные терпеновые полициклы, содержащие пятичленные кольца quin - пять). Такие соединения в большом количестве выделены из различных живых организмов, л хотя массового применения они пока не нашли, интерес к ним — синтетический и биологический - довольно велик.

Рисунок 1 н н гирсутен капнеллен пенталенен

В настоящее время в этой области обозначились следующие тенденции.

Каждый год из природных источников выделяется по нескольку десятков соединений поликвинанового ряда, и - что важно - наряду-с функционализо-ванными аналогами известных родоначальников появляются принципиально новые структурные типы из смежных классов, которые содержат дополнительные циклы другого размера (4-, 6-, 7-, 8-членные), а также фрагменты углеводов и алкалоидов.3 Как правило, для них сразу же устанавливается биологическая активность, и спектр её довольно широк [1].

За эти годы количество полных синтезов таких соединений возросло, и если в прежнее время синтезы выполнялись скорее с выставочной целью, как демонстрация обретённых возможностей, то теперь они имеют вполне прикладное значение.

Несмотря на наличие определённых структурных типов поликвинанов (имеется в виду характер сочленения колец и функционализация), для них, в отличие от, к примеру, стероидов, практически не удаётся найти доступных биосинтетических предшественников, которые можно было бы модифицировать-в целевые аналоги, поэтому их синтезы обычно проводятся ab initio — из ациклических или моноциклических субстратов.

Один из вариантов сборки циклопенганоидов основан на применении внутримолекулярной циклизации 1,6-енинов (реже 1,7- и 1,8-енинов) по Кханду-Посону (Схема 1).

Достоинством этой стратегии является то, что на ключевой стадии происходит построение бициклического фрагмента из ациклического. Недостатком - малое число общих подходов к синтезу самих ениновых субстратов. Методические разработки по этой циклизации в большинстве своём выполнены на бис-алкильных производных

3 Некоторые примеры будут даны в Литературном обзоре.

Схема 1 малоната (Схема 2, [2]), тогда как в полных синтезах задача приготовления субстрата с функционализацией, отличной от геминальной, может иметь решение, сравнимое по сложности с синтезом целевого продукта.

Если вернуться теперь к приведённым в начале рассуждениям о том, как соотносится надёжность синтетической методологии с вариативностью субстрата для ключевой стадии, стоит признать, что реакция Кханда-Посона — это хорошее, но пока недостаточно пристрелянное ружьё.

Замысел данной работы состоял в том, чтобы предложить новый эффективный способ получения разнообразных 1,6- и 1,7-енинов и с его помощью разработать короткую схему синтеза поликвинанов и их аналогов.4 Эта схема будет основана на сочетании модифицированной реакции Николаса с циклизацией по Кханду-Посону. Такое совмещение возможно благодаря тому, что в обоих превращениях участвуют субстраты, содержащие комплекс тройной связи с карбонилом кобальта.5

Есть ещё один дополнительный мотив, побуждающий обратиться к проблеме синтеза ениновых субстратов. Дело в том, что в последнее десятилетие появилось внушительное число альтернативных циклизаций 1,6- и 1,7-енинов, в основе которых лежат кислотное (или катионное) инициирование, а также метатезис с участием комплексов различных переходных металлов. Поэтому в названии работы мы сознательно дали общую формулировку "субстратов для внутримолекулярных циклизаций", хотя и не проводили других реакций, кроме Кханда-Посона.

В Литературном обзоре будут освещены два аспекта, имеющих отношение к теме исследования. Мы дадим примеры недавно выделенных и/или синтезированных терпеноидов, содержащих одновременно классические поликвинановые и "чужеродные" фрагменты; при этом нашей целью будет не исчерпывающее покрытие этой области (это невозможно, да и не нужно), а знакомство читателя с их структурным разнообразием и спектром биологической активности. Во второй части будут разобраны некоторые из упоминавшихся выше реакций циклизации енинов. Здесь мы тоже ставим ознакомительную задачу с тем, чтобы показать возможности и перспективы этого направления.

4 Под аналогами поликвинанов мы в данной работе будем подразумевать системы, содержащие помимо 5-членных дополнительно 4- и/или 6-членные циклы.

5 Цель работы и её конкретные задачи будут сформулированы в Обсуждении результатов.

Схема 2

Мы намеренно отказались от экскурса в историю самих реакций Николаса и Кханда-Посона. Проблематика реакции Николаса не столь велика, и весь сравнительный анализ нашего к ней подхода и классического легко уместится непосредственно в Обсуждении результатов. В реакции Кханда-Посона можно обозначить следующие проблемы: проблема субстратов, которой мы уже коснулись; проблема условий и инициаторов, т.е. методическая проблема, и применение в полном синтезе. Последние два вопроса хорошо отражены в недавних обзорах [2], воспроизводить фрагменты которых здесь мы посчитали нецелесообразным.

Литературный обзор

Выводы.

1. Предложена новая схема алкилирования кремнийорганических нуклеофилов по Николасу, в которой в качестве электрофильных компонентов использованы продукты присоединения арилсульфенхлоридов по двойной связи ДКГК комплексов 1,3-енинов.

2. Найдены условия для эффективного получения различных функционально замещённых алкинов по модифицированной реакции Николаса.

3. Предложен вариант получения ДКГК 1,6-енинов с помощью показанной реакции.

4. Обнаружена возможность прямого аллилирования ДКГК комплексов 5-кетоалкинов, позволяющая получать широкий набор функционально замещенных ДКГК комплексов 1,7-енинов.

5. Разработан общий путь постадийного превращения ДКГК комплексов 5-кетоалкинов в производные 1,6-енинов.

6. Изучена циклизация полученных ениновых субстратов по Кханду-Посону и показана принципиальная применимость предлагаемого подхода как для получения диквинанов, так и для синтеза линейно сочлененных триквинанов, содержащих варьируемые комбинации 4-, 5- и 6-членных циклов.

7. Обнаружено новое превращение ДКГК комплексов 5-гидроксиалкинов, которое протекает как внутримолекулярное алкоксикарбонилирование тройной связи.

1. R. A. Hill, A. Sutherland, Nat. Prod. Rep. 2010, 27, 1381.4. a) T. Takeuchi, H. Iinuma, I. Momose, S. Matsui, JP 2001-9452 20010117,2002;б) синтез пастерестинов: M. Kogl, L. Brecker, R. Warrass, J. Mulzer, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 9320.

2. K. Yoshikawa, A. Kaneko, Y. Matsumoto, H. Hama, S. Arihara, J. Nat. Prod. 2006, 69, 1267.

3. J. A. Findlay, G. Li, Can. J. Chem. 2002,80, 1697.

4. R. M. Wilson, S. J. Danishefsky, Acc. Chem. Res. 2006,39,539.

5. T. Roncal, S. Cordobés, U. Ugalde, Y. He, O. Sterner, Tetr. Lett. 2002,43,6799.

6. S. Kawakami, K. Matsunami, H. Otsuka, T. Shinzato, Y. Takeda, M. Kawahata, K. Yamaguchi, Tetr. Lett. 2010, 51,4320.15. a) L. G. Cool, K. E. Vermillion, G. R. Takeoka, R. Y. Wong, Phytochemistry 2010, 71, 1545.

7. R. Richter, S. H. von Reuss , W. A. König, Phytochemistry, 2010, 71, 1371.16. a) C. Aubert, O. Buisine, M. Malacria, Chem. Rev. 2002,102, 813; 6) S. T. Diver, A. J. Giessert, Chem. Rev. 2004,104, 1317.

8. P. A. Clarke, A. P. Cridland, G. A. Rolla, M. Iqbal, N. P. Bainbridge, A. C. Whitwood, C. Wilson, J. Org. Chem. 2009, 74, 7812.'

9. D. S. Siegel, G. Piizzi, G. Piersanti, M. Movassaghi, J. Org. Chem. 2009, 74, 9292.

10. N. Chatani, H. Inoue, T. Kotsuma, S. Murai, J. Am. Chem. Soc. 2002,124, 10294.

11. F. de Jesus Cortez, R. Sarpong, Org. Lett. 2010,12, 1428.21. a) A Fürstner, P. W. Davies, T. Gress, J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 8244.

12. M. Méndez, M. Paz Muñoz, C. Nevado, D. J. Cárdenas, A. M. Echavarren, J. Am. Chem. Soc. 2001,123, 10511.

13. E. Jimenez-Nucez, C. K. Claverie, C. Nieto-Oberhuber, A. M. Echavarren, Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 5452.

14. A. Pradal, A. Nasr, P. Y. Toullec, V. Michellet, Org. Lett. 2010,12, 5222.

15. H.-Y. Jang, M. J. Krische, J. Am. Chem. Soc. 2004,126, 7875.

16. Ojima, A. T. Yu, S.-Y. Lee, J. V. McCullagh, A. C. Moralee, M. Fujiwara, T. M. Hoang, J. Am. Chem. Soc. 2002,124, 9164.

17. S. E. Denmark, J. H.-C. Liu, J. M. Muhuhi, J. Am. Chem. Soc. 2009,131, 14188.

18. Martinez, P. E. Alford, T. V. Ovaska, Org. Lett. 2005, 7, 1133.

19. K. M. Nicholas, Acc. Chem. Res. 1987, 20, 207.

20. W. A. Smit, A. S. Gybin, A. S. Shashkov, Y. T. Struchkov, L. G. Kuz'mina, G. S. Mikaelian, R. Caple, E. D. Swanson, Tetr. Lett. 1986, 27, 1241.

21. G. S. Mikaelian, A. S. Gybin, W. A. Smit, R. Caple, Tetr. Lett. 1985, 26, 1269.

22. H. Mayr, O. Kuhn, C. Schlierf, A. R. Ofial, Tetrahedron 2000, 56, 4219.

23. V. V. Tumanov, G. V. Zatonsky, W. A. Smit, Tetrahedron 2010, 66, 2156.

24. S. L. Schreiber, T. Sammakia^ W. E. Crowe, J. Am. Chem. Soc. 1986,108, 3128.

25. К. Sonogashira, J. Organomet. Chem. 2002, 653, 46.

26. W. A. Smit, R. Caple, I. P. Smolyakova, Chem. Rev. 1994, 94, 2359.

27. V. Varghese, M. Saha, К. M. Nicholas, Org. Synth., CV 8, 460.

28. U. Khand; G. R.Knox; P. L Pauson; W. E. Watts; M.E Foreman, J. Chem. Soc. Perkin Trans. Д973, /,917.

29. S. E. Gibson, A. Stevenazzi, Angew. Chem., Int. Ed. 2003, 42, 1800.

30. В. В. Туманов, Г. В. Затонский, В. А. Смит, Известия РАН, сер. хим. 2003, 11, 2327.

31. А. О. Antipova, У. V. Tumanov, W. A. Smit, Mendeleev Соттип. 2007,17, 80.

32. В. М. Trost, М. Shimuzu, J. Am. Chem. Soc. 1982,104, 4299.

33. S. Padmanabhan, К. M. Nicholas, J. Organomet. Chem. 1981, 212, 115.

34. K. Sagamanova, V. V. Tumanov, W. A. Smit, G. V. Zatonsky, Mendeleev Commun. 2008,18, 203.

35. K. Sagamanova, V. V. Tumanov, W. A. Smit, Mendeleev Commun. 2008,18, 205.

36. К. Kato, A. Nishimura, Y. Yamamoto, H. Akita, Tetrahedron Lett. 2001, 42, 4203.

37. D. N. Harpp, B. T. Friedlander, R. A. Smith, Synthesis 1979, 5, 181.

38. P. Cazeau, F. Duboudin, F. Moulines, O. Babot J. Dunogues, Tetrahedron 1987, 43, 2075.

39. С. Ainsworth, F. Chen, Y. N. Kuo, J. Organomet. Chem. 1972, 46, 59.

40. J. J. Bloomfield, J. M. Nelke, Org. Synth., CV 6, 167.

41. G. Hägen, H. Mayr, J. Am. Chem. Soc. 1991,113, 4954.

42. P. A. A. Klusener, W. Kulik, L. Brandsma, J. Org. Chem. 1987, 52, 5261.

43. Д. В. Соколов, Г. С. Литвиненко, Ж. И. Исин, Изв. Акад. Наук Каз. ССР, сер. хим. 1959, 2, 68.

44. M. I. Lazareva, S. Т. Nguyen, M. С. Nguyen, H. Emîru, N. A. McGrath, R. Caple, W. A. Smit, Mendeleev Commun. 2001, 224.

45. P. A. A. Klusener, H. H. Hommes, H. D. Verkruijsse, L. Brandsma, J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1985, 1677.