Новые трансформации производных 20-гидроксиэкдизона с участием (трифторметил)триметилсилана

Афонькина, Светлана Разифовна

Новые трансформации производных 20-гидроксиэкдизона с участием (трифторметил)триметилсилана тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Афонькина, Светлана Разифовна АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Уфа МЕСТО ЗАЩИТЫ

2004 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Новые трансформации производных 20-гидроксиэкдизона с участием (трифторметил)триметилсилана»

Автореферат диссертации на тему "Новые трансформации производных 20-гидроксиэкдизона с участием (трифторметил)триметилсилана"

На правах рукописи

Афонькина Светлана Разифовна

НОВЫЕ ТРАНСФОРМАЦИИ ПРОИЗВОДНЫХ 20-ГИДРОКСИЭКДИЗОНА С УЧАСТИЕМ (ТРИФТОРМЕТИЛ)ТРИМЕТИЛСИЛАНА

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Уфа-2004

Работа выполнена в Институте нефтехимии и катализа Академии наук Республики Башкортостан и Уфимского научного центра Российской Академии наук.

Научные руководители:

доктор химических наук, профессор Одинокое Виктор Николаевич

кандидат химических наук, старший научный сотрудник Савченко Римма Гафуровна

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, старший научный сотрудник Ахметова Внира Рахимовна

кандидат химических наук, старший научный сотрудник Иванова Надежда Александровна

Ведущая организация: Башкирский государственный

университет

Защита диссертации состоится 27 мая 2004 года в 14 00 на заседании диссертационного совета Д 002.062.01 в Институте нефтехимии и катализа АН РБ и УНЦ РАН по адресу: 450075, Уфа, проспект Октября, 141.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Института нефтехимии и катализа АН РБ и УНЦ РАН.

Автореферат разослан « 20 » апреля 2004 года

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор химических наук, профессор Булгаков Р.Г.

Общая характеристика работы

Актуальность темы. Экдистероиды выполняют функции гормонов линьки, метаморфоза и диапаузы у насекомых и ракообразных. В то же время, они обнаружены в достаточно больших концентрациях в ряде видов растений. Одним из наиболее доступных фитоэкдистероидов является 20-гидроксиэкдизон - основной компонент экдистероидного состава некоторых растений Химические трансформации на его основе представляют значительный интерес для синтеза малораспространенных в природе фито- и зооэкдистероидов и их аналогов

В настоящее время проявляется интерес к фторированным производным биологически активных соединений, в частности, к фторсодержащим стероидам, от которых следует ожидать новых фармакологических, биологических, химических и физических свойств. В последние годы одним из перспективных направлений развития химии фторорганических соединений стала разработка методов синтеза, представляющих фармакологический интерес, трифторметилпроизводных стероидного ряда. Однако, если в синтезе фторированных стероидов и исследовании их био-физиологической активности достигнуты существенные успехи, химия фторсодержащих экдистероидов еще находится на начальной стадии развития, а синтез трифторметилсодержащих аналогов экдистероидов ограничивается весьма небольшим числом примеров.

экдистероидов, этот трифторметилирующий Во

многом это обусловлено необходимостью исчерпывающей защиты гидроксильных групп экдистероидов.

В этой связи, разработка методов защиты гидроксильных групп в экдистероидах и исследование взаимодействия производных экдистероидов с (трифторметил)триметилсиланом с целью синтеза трифторметил содержащих аналогов экдистероидов представляется актуальной задачей.

Работа выполнялась как плановая в Институте нефтехимии и катализа АН РБ и УНЦ РАН при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (гранты № 00-03-32811 и 02-0306473).

Цель работ ы состояла в изучении направленных химических трансформаций 20-гидроксиэкдизона, выделяемого из растения 8еггаШ1а согопа1а, с целью получения на его основе трифторметилсодержащих аналогов экдистероидов путем взаимодействия производных 20-гидроксиэкдизона с (трифторметил)триметилсиланом. Научная новизна. Исследованы гидрирование и озонолиз смеси 24,25- и 25,26-ангидро-20-гидроксиэкдизонов, образующейся при обработке 2,3:20,22-диацетонида 20-гидроксиэкдизона мезилхлоридом в присутствии пиридина и К,К-диметиламинопиридина На основе гидрирования этой смеси предложена первая простая схема синтеза понастерона А, а озонолиз открыл путь к понастерона А.

Найден новый высокоэффективный метод исчерпывающего триметилсилилирования полигидроксилированных соединений в мягких условиях с помощью (трифторметил)триметилсилана, катализируемого тетрабутиламмонийфторидом. Синтезированы полностью силилированные экдистероиды и их производные.

Впервые выполнено трифторметилирование в ряду экдистероидов, синтезированы трифторметилсодержащие аналоги производных постстерона и 20-гидроксиэкдизона.

Практическая значимость. Разработан эффективный метод триметилсилилирования полиолов в мягких условиях, пригодный для аналитических целей и для избирательных трансформаций полифункциональных соединений в целенаправленном органическом синтезе. Синтезированы представляющие фармакологический интерес трифторметилсодержащие аналоги постстерона и 20-гидроксиэкдизона. Апробация работы. Основные результаты исследований доложены или представлены на Молодежной научной школе-конференции «Актуальные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2001), 4lh International Symposium of the Chemistry of Natural Compounds (SCNC-2001) (Egirdir (Isparta), Turkey, 2001), Научной конференции, посвященной 70-летию со дня рождения академика В А Колтюга, «Современные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2001), Юбилейной научной конференции молодых ученых «Молодые ученые Волго-Уральского региона на рубеже веков» (Уфа, 2001), XV International Ecdysone Workshop (Kolymbari, Crete, Greece, 2002), Молодежной научной школе -конференции по органической химии (Екатеринбург, 2002), II Всероссийской конференции «Химия и технология растительных веществ» (Казань, 2002), Молодежной школе-конференции по органическому синтезу «Органический синтез в новом столетии» (Санкт-Петербург, 2002), Международном симпозиуме по химии и применению фосфор-, сера- и кремнийорганических соединений «Петербургские встречи» (ISPM-IV) (Санкт-Петербург, 2002), XVII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Казань, 2003).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 5 статей и тезисы 10 докладов на конференциях, получен 1 патент РФ.

Структура и объем диссертации. Работа изложена на 96 страницах компьютерного набора (формат А4) и включает введение, литературный обзор на тему «Триметилсилилирование и трифторметилирование в ряду стероидов», обсуждение результатов, экспериментальную часть, выводы, список литературы (129 наименований).

Основное содержание работы. 1. Функционализация боковой цепи производных 20-гидроксиэкдизона. Синтез понастерона А н его

На основе направленной по 25-гидроксильной группе дегидратации диацетонида 20-гидроксиэкдизона (2) с последующим озонолизом полученных алкенов 3, 4 разработан эффективный путь ш-оксофункционализации боковой цепи экдистероидов. Диацетонид 2 получен взаимодействием выделенного из растения , 20-гидроксиэкдизона (1) с ацетоном в присутствии фосфорномолибденовой кислоты (ФМК). Под действием мезилхлорида в присутствии пиридина и Ы,И-диметиламинопиридина (ДМАП) диацетонид 2 превращен в смесь диацетонидов 24,25- (3) и 25,26-ангидро-20-гидроксиэкдизонов (4) из отношения интенсивное!ей в

спектре однопротонного сигнала и

двухпротонного сигнала

Гидрирование смеси олефинов 3 и 4 открывает простой путь синтеза (схема 1) зоо-фитоэкдистероида понастерона А (7). При выдерживании смеси 3 и 4 над никелем Ренея получен диацетонид понастерона А (5), гидролиз которого под действием приводит

к 20,22-моноацетониду 6, о чем свидетельствует присутствие в спектре полученного соединения сигнала в области м.д.,

отвечающего ацетальному атому группы Обе ацетонидные

группы в соединении 5 были удалены под действием При

этом получена смесь моноадетонида 6 и понастерона А 7, который был выделен с помощью колоночной хроматографии. В спектре ЯМР 'н каждого из соединений 5-7 присутствуют два характерных дублетных сигнала в области 5 0.8-0.9 м.д. (I 6.5 Гц), отвечающих протонам геминальных метильных групп при третичном С^-атоме. В спектре ЯМР ,3С сигналы С25 соединений 5-7 обнаруживаются в области 5 28-29 м.д., то есть существенно смещены в сильное поле (Д5 ~43 м.д.) по отношению к сигналу С2,5 исходного соединения 1. Выход понастерона А в расчете на исходное соединение 1 составил 13 %.

Схема 1

Озонолиз смеси олефинов 3 и 4 открывает путь к соответствующим -карбонилсодержащим соединениям - удобным синтонам для аналогов экдистероидов, в частности трифторметилсодержащим на основе взаимодействия с новым трифторметилирующим реагентом ВицК1!?" (схема 2). Установлено, что при озонировании смеси олефинов 3 и

4 в хлористом метилене в присутствии метанола с последующим гидрированием перекисных' продуктов над катализатором Линдлара образуются альдегид 8 (24-оксо-ш-триспор-понастерон А), его полуацеталь 9 и кетон 10' (25-оксо-25-//о/э-понастерон А).

Хроматографированием на колонке с БЮг получены смесь альдегида 8 и гемиацеталя 9 (~1:3, что следует из соотношения интенсивностей сигналов СНО и ОСН3 в спектре ЯМР 'Н) и кетон 10. Наличие в спектре ЯМР 13С соединений 8-10 в области резонанса четвертичных атомов углерода ацетальных групп только одного сигнала отвечающего 20,22-

свидетельствует об удалении 2,3-ацетонидной защиты, и происходит это, очевидно, в результате гидрогенолиза на стадии восстановления пероксидов. Действительно, диацетонид сохраняется, если озонирование смеси олефинов 3 и 4 проводить в ацетоне в присутствии когда не требуется стадии восстановления пероксидов, поскольку они разлагаются в ходе озонирования под действием основания. В условиях такого "непероксидного" озонолиза образуется смесь альдегида 11 и кетона 12, каждый из которых был выделен с помощью колоночной хроматографии. Кетон 12 был идентичен полученному нами из моноацетонида 10 взаимодействием с ацетоном в стандартных условиях. В спектрах ЯМР 13С соединений 11 и 12 характеристичными являются сигналы, соответственно, при 5 200.3 (СНО) и 208.5 м.д. (СО).

Озонированием смеси диацетонидов 3 и 4 в хлористом метилене в присутствии 2 мол.-экв. уксусной кислоты с последующей обработкой трисацетоксиборгидридом натрия (4.5 мол.-экв.) получена смесь альдегида 11 и кетона 12 (вопреки ожидаемой смеси отвечающему альдегиду 11 спирта и кетона 12). Смесь альдегида 11 и кетона 12 была разделена с помощью колоночной хроматографии. При этом выход кетона 12 по методу, в котором для восстановления продуктов озонолиза использовался

КаВН(ОАс).), был выше по сравнению с озонолизом в присутствии Ва(ОН)2.

Соединения 3 и 4 действием Ме&СР} в присутствии ВщЫ^ были превращены в соответствующие С'^-ОБ^ез производные 13. Из интенсивностей сигналов НС24=С2} (триплет с 5 5.18 м.д. и 3./ 7.0 Гц) и

НгС =С (два синглета с 5 4.71 и 4.75 м.д.) в спектре ЯМР Н следует, что

»24,25

-компоненты в смеси соединений 13 присутствуют в соотношении -2:1. Озонолиз силильного производного 13 в разных условиях (с использованием Ва(ОН)2, №ВН(ОАс)3) приводил к сложной смеси соединений.

В отличие от диацетонидов озонолиз 2,3-диацетат-20,22-ацетонидов 15 (получены двухстадийной трансформацией смеси диацетонидов 3 и 4: деблокирование 2,3-гидроксильных групп и ацетилирование 20,22-ацетонида 14) с последующим восстановлением продуктов озонолиза ЫаВН(ОАс)} привел к ожидаемой смеси соответствующих кетона 16 и

спирта 17, разделенных колоночной хроматографией (схема 3). Кетон 16 легко идентифицируется спектрами ЯМР 'Н и С. Например, в спектре ЯМР 13С присутствуют характерные сигналы в области 208.5 (0=С'Л5), 202.3 (ОС4), 170.2 и 170.5 (ОССН,), 164.9 (С5), 121.4 (С7), 107.0 м.д (О-С-О). В спектре ЯМР |3С спирта 17 вместо сигнала со-кетогруппы присутствует сигнал (5 61.4 м.д.), характерный для углерода первичной гидроксильной группы (ЬЬС^ОН) Спирт 17 был превращен в соответствующий 14,24-бис(триметилсилиловый) эфир 18 В спектрах ЯМР 'Н и |3С соединения 18 присутствуют сигналы в области 8С 1.9 м.д. (С,7-05|Ме3), 0.6 м.д. (С^-ОБМез) и 5Н 0.10 м.д. (9Н, С"-051Ме3), 0.09 м.д. (9Н, С^-ОБ^Мез).

Схема 3

К 17: Я=Н

I Ме^ЫСГуВи^'Ь /ТИК

1---18:

»«%

Таким образом, на основе региоселективной дегидратации диацетонида 20-гидроксиэкдизона в боковой цепи с последующим озонолизом смеси предложен эффективный метод

функционализации экдистероидов С использованием данного подхода разработан синтез природного экдистероида - понастерона А, а также оксо-<й-нор-понастеронов А - синтонов для экдистероидов и их аналогов.

2. Новый метод триметилсшшлировашш полнгидроксисоединеннй.

Для анализа экдистероидов методом газо-жидкостной хроматографии, а также для проведения их направленных трансформаций возникает необходимость защиты гидроксильных групп. В синтезе триметилсилиловых эфиров экдистероидов наиболее часто используются ^О-бис(триметилсилил)ацетамид и ^(триметилсилил)имидазол Однако, триметилсилилирование 14а- гидроксильной группы протекает лишь в жестких условиях (при температуре выше 100°С) и осложняется нежелательными побочными процессами.

Нами предложен метод триметилсилилирования 14а-гидроксильной группы в экдистероидах, продемонстрированный на примере производных 20-гидроксиэкдизона 12, 19 и постстерона 20, 21. При действии на 12, 1921 (трифторметил)триметилсилана, катализированного тетрабутиламмонийфторидом, с высокими выходами получены соответствующие 14а-(триметилсилил)оксипроизводные 22-25 (схема 4).

Схема 4

12: Л'Д^О

19: К'=Ме, К*=ОАс

22: Я'Д^О (82%) 13; К'=Ме, К1=ОАс (98%)

Ме^С^/Ви^Р- ¿о

-СГ3Н

К О

20: К'=К>=Ас 21: К|,№=Ме,С

24: Я^^Ас (83%) 25: К'^'-Ме^ (84%)

О превращении 14а-0Н в Ма-С^Мез-группу свидетельствует существенное понижение полярности продуктов реакции (ЛИ/ 0.4-0 5), а также появление в спектрах ЯМР соединений 22-25 сигналов в области 0.09-0.12 м.Д. ('Н) и-1.79-1.81 м.д. (13С). Показательным является также заметное смещение сигналов С1'1, С13 иС% спектрах ЯМР "С соединений 22-25 в слабое поле (Д5=1.4-3.5 м.д.) по отношению к соответствующим сигналам в спектрах исходных 12, 19-21, что свидетельствует о замещении водорода гидроксильной группы. При этом положение сигналов фрагмента

полученных и соответствующих им исходных соединений практически не меняется. УФ-спектры также свидетельствуют о сохранении кольца В соединений 22-25, а в ИК-спектрах вместо широкой полосы поглощения в области V 3450 см"' (ОН-группа) присутствует полоса при 840 см'1 (БЮНз).

Как известно, реагент применяется для

трифторметилирования карбонильных соединений. При этом, отмечено что, если в реакционной смеси присутствуют протонодонорные примеси, то обнаруживается выделение летучего фтороформа как следствие побочной реакции. По-видимому, по этой причине реакция с гидроксилсодержащим соединением протекает по ОН-группе, приводя в случае соединений 12, 19-21 к соответствующим триметилсилилированным производным 22-25.

Последующие исследования показали, что найденный метод является общим, и это нами продемонстрировано исчерпывающим триметилсилилированием ряда полигидроксисоединений экдистероидов -20-гидроксиэкдизона (1), полиподина В (26), 20,22-ацетонида 1 (27) и 2,3:20,22-диацетонида 1 (2), и углеводов - глюко- (28), галакто- (29) и ксилопираноз (30), каждое из которых было превращено в мягких условиях и с высоким выходом в соответствующее производное 31-37 (схема 5).

ИК- и УФ-спектры экдистероидов 31-34 свидетельствуют о неизменности Д7-6-кетосистемы кольца В. Показательным является смещение в спектрах ЯМР 13С сигналов С=О в слабое поле.

Триметилсилилирование углеводов 28-30 (смесь а- и Р-аномеров циклических пиранозных форм приводит к соответствующим а-аномерам (35-37). Отнесение аномеров 35-37 следует из характера сигналов НС' в спектрах ЯМР 'Н этих соединений.

Таким образом, МезЗЮРз-ВщЬГр" является высокоэффективным О-силилирующим реагентом, действующим в мягких условиях и осуществляющим исчерпывающее триметилсилилирование сложных гидроксилсодержащих субстратов с количественным выходом.

3. Трифторметилирование в ряду производных 20-гидроксиэкдизоиа.

Синтез трифторметилсодержащих аналогов.

Замена метильной группы на мало отличающуюся от нее по

размерам, но сильноэлектроотрицательную и липофильную

трифторметильную группу придает новые физические, химические и

биологические свойства органическому соединению. Хотя известен широкий набор методов введения трифторметильной группы в органические соединения, наиболее перспективно применение (трифторметил)триметилсилана в качестве нуклеофильного трифторметилирующего реагента. Этот реагент используется для различных типов органических соединений, включая стероидные кетоны, однако примеров трифторметилирования в ряду экдистероидов не было известно.

Нами сообщается о первых примерах трифторметилирования в ряду экдистероидов. Было установлено, что трифторметилирование полигидроксистеринов не происходит при наличии хотя бы одной незащищенной гидроксильной группы, и вместо трифторметилирования кетогрупп протекает триметилсилилирование ОН-групп. В реакцию трифторметилирования нам удалось вовлечь диацетат 24 и ацетонид О-триметилсилилпостстерона 25 (схема 6). Соединения 24 и 25 получены окислительным расщеплением (по С^-С^-связи) 20-гидроксиэкдизона 1 с последующим превращением полученного постстерона 38 в диацетат 20 и ацетонид 21 и их триметилсилилированием. В результате взаимодействия кетонов 24 и 25 с в присутствии получены

соответствующие продукты нуклеофильного присоединения -группы по - диацетат 39 и ацетонид

(триметилсилил)-20-(трифторметил)постстерона 40. При этом Д7-6-кетогруппа остается незатронутой, о чем свидетельствуют данные ИК, УФ,

спектров. О присоединении реагента по

кетогруппе соединений 24 и 25 свидетельствует появление в спектрах ЯМР 13С продуктов реакции (вместо сигнала в области ~ 5 209 м.д.) двух квартетов в области 5~78 м.д. (У 26 Гц) и 5-126 м.д. (I 288 Гц), отвечающих фрагменту Наличие в спектре ЯМР 'н соединений 39 и

40 двух синглетов (1:1) в области 5 1.2-1.7 м.д. с суммарной

интенсивностью, соответствующей трем протонам НзС2'-группы (вместо синглета ацетильной группы при 5~-2.0 м д. в спектрах предшествующих кетонов 24 и 25), свидетельствует о появлении нового хирального С2и-центра RS -кон фйгурации.

Гидролиз диацетата 39 гидроксидом натрия в водном метаноле привел к диолу 41, который был получен также обработкой ацетонида 40 70%-ной уксусной кислотой. Деблокирование 14- и 25-гидроксильных групп в соединении 41 действием 5%-ной соляной кислоты в тетрагидрофуране в присустствии привела к целевому

трифторметилсодержащему аналогу постстерона 42. Его суммарный выход через промежуточный диацетат 20 составил 27%, тогда как в случае ацетонида 21 - 6% в расчете на соединение 1.

Схема 6

Для 20. Ас,0/ГуДМАП (94%) Дни 21. М«,СО/ФМК (73%)

24 (83%),

25 (84%)

Для»: 20%-ный !ЧиОШМеОИ (87%) Для«. 70%-т» АсОН (60%)

39 (94%),

40 (31%)

Я'^Я'-Ас (20,24, ЗУ). Я'^Ме-С (21.25,40)

41: Я^Ме.

5%-я« НСЧ/Чип Н£

42: К=Н

С целью синтеза трифторсодержащих аналогов 20-гидроксиэкдизона исследована реакция трифторметилирования производных 25-оксо-27-иорпонастерона А 16 и 22, полученных озонолизом 2,3:20,22-диацстонида и 2,3-диацетата 20,22-0-изопропилиден-24,25/25,26-ангидро-20-гидроксиэкдизонов (схема 7).

Установлено, что при взаимодействии соединения 16 с Мез5[СРз в присутствии ВицЫ^' из двух кетогрупп в реакцию вступает только СО-группа в боковой цепи, при этом происходит триметилсилилирование 14-гидроксильной группы. В результате, получен 2,3-диацетат 14,25Е8-0-бис(триметилсилил)-20,22-О-изопропилиден-27,27,27-трифтор-20-гидроксиэкдизона 43. О присоединении реагента кетогруппе свидетельствуют данные спектров ЯМР 'Н и ПС. Так, в спектре ЯМР ,3С продукта трифторметилирования вместо сигнала СО-группы (8 208.5 м.д) появляются сигналы, отвечающие группе ССРз [квартеты в области а также два сигнала

(1:1) ОБМез-группы при рацемическом Сь-атоме (5 2.0 и 2.1 м.д.). О превращении гидроксильной группы в свидетельствует

смещение сигнала в слабое поле и появление

сигнала -группы при

Схема 7

20% (в расчете и а 22)

Диацетат 43 действием едкого натра в метаноле был превращен в соответствующий диол 44, гидролиз которого разбавленной соляной кислоты, в присутствии ВиХГ привел к соединению 45. В обычно применяемых условиях гидролиза 20,22-ацетонидов экдистероидов (70%-наяАсОН в присутствии 2пСЬ) ацетонид 45 возвращался из.реакции неизменным. Общий выход соединения 45 в 8-стадийном синтезе составил 13 % в расчете на исходное соединение 1.

Взаимодействие соединения 22 с реагентом приводит к смеси продуктов трифторметилирования по -кетогруппе -соединению 46 и бис(трифторметилирования) по С*- и С^-кетогруппам -соединению 47. Из смеси соединений 46 и 47 с помощью колоночной хроматографии выделен бисаддукт 47, и получена смесь из

соотношения интенсивностей сигналов НС7 с 6н 5.8 и 5.4 М.д.) соединений 46 и 47. Колоночной хроматографией, на БЮг продукта, полученного обработкой смеси 46 и 47 водным ТГФ в присутствии вщЬТК, удалось

выделить диацетонид 27,27,27-трифтораналога 20-гидроксиэкдизона 48, кислотным гидролизом которого получен соответствующий моноацетонид 45, идентичный синтезированному из соединения 16. Общий выход соединения 45 в данном 7-стадийном синтезе составил 4 % в расчете на исходное соединение 1.

Строение бисаддукта 47 следует из спектральных данных: в его спектре отсутствуют сигналы -кетогрупп

м.д., соответственно, в исходном соединении 22], сигналы атомов углеродов существенно сдвигаются в сильное поле

м д., группам отвечают квартет с

м.д. 286 Гц) (2СР3) и два квартета с 5 75.8 (^ск 26 Гц) и 75.9 м.д. 28 Гц). Двойной набор сигналов группы НзС*5 в спектрах ЯМР !3С и 'Н (5с 24.9 и 26.8 м.д., 5н 1.22 и 1.26 м.д.) свидетельствует о диастереомерном характере нового хирального центра в боковой цепи, тогда как одиночные сигналы в спектре соединения 47, относящиеся к близко

расположенным атомам

служат признаком однородной конфигурации -асимметрического атома Смещение сигналов НС" (А5Н МО м.д.) и С'-атома (Д5С 2.88 м.д.) в слабое поле по отношению к соответствующим сигналам в спектрах предшественника 22 свидетельствует о дезэкранирующем влиянии электроотрицательной -группы, ее -ориентации и псевдоаксиальном расположении. Соответственно, экранирующее влияние -группы на

вызывает смещение их сигналов в сильное поле

что отвечает ее -конфигурации и псевдоэкваториальному положению в циклогексеновом кольце. Экранирующее влияние Ме^Ю-группы сказывается также на смещении в сильное поле синглета протонов -группы в спектре

соединения 47.

Одним из решающих спектральных подтверждений структуры бисаддукта 47 служат данные масс-слектрометрии с химической ионизацией При использовании в качестве газа-реагента

аммиака в МС соединения 47 обнаруживается пик иона с 918 а наиболее интенсивным пиком является пик ионов с

с газом-реагентом метаном присутствует пик ионов с а самым интенсивным является пик ионов

с тк 827 ([А/-Ме351|]+).

Таким образом, впервые синтезированы аналоги экдистероидов (постстерона и 20-гидроксиэкдизона), содержащие трифторметильную группу в положении боковой цепи.

* Масс-спектры с химической ионизацией получены на приборе «Riber 10-IOB» (Nermag S.A) (лаборатория молекулярной эндокринологии и эволюции, Университет Пьера и Марии Кюри, Франция).

Выводы.

1. Предложен эффективный путь СО-оксофункцнонализации боковой цепи экдистероидов, базирующийся на селективной дегидратации по 25-гидроксильной группе с последующим озонолизом Д24/Д2:>-производных 20-гидроксиэкдшона, приводящим к 24-оксо-<й -триснор-и 25-оксо-25-нор-понастеронам А.

2. На основе каталитического гидрирования смеси 24,25- и 25,26-ангидропроизводных диацетонида 20-гидроксиэкдизона разработан первый пятистадийный синтез (на исходное соединение - 20-гидроксиэкдизон) природного экдистероида - понастерона А.

3. Найден новый удобный метод исчерпывающего триметилсилилирования полигидроксисоединений под действием (трифторметил)триметилсилана, катализированного тетрабутил-аммонийфторидом, протекающего в мягких условиях в течение нескольких минут с количественным выходом соответствующих триметилсилиловых эфиров. Синтезированы липофильные аналоги экдистероидов с полностью силилированными гидроксильными группами.

4. Впервые выполнено трифторметилирование оксопроизводных в экдистероидном ряду с помощью реагента Синтезированы -трифторметилсодержащие аналоги постстерона и 20-гидроксиэкдизона

Основные результаты диссертации изложены в следующих работах:

1. В.Н. Одинокое, Р.Г. Савченко, СР. Назмеева*. И.В. Галяутдинов, Л.М. Халилов. Озонолиз алкенов и изучение реакций полифункциональных соединений. LXVI. Озонолиз и гидрирование диацетонидов 24,25- и 25,26-ангидро-20-гидроксиэкдизонов. Синтез понастерона А. // Журнал органической химии, 2002,38, №4, 550-554.

2. В.Н. Одиноков, Р.Г. Савченко, С.Р. Назмеева*, И.В. Галяутдинов. Метод мягкого триметилсилилирования 14а-гидроксильной группы в экдистероидах. // Известия Академии наук. Серия химическая, 2002, №10,1810-1811.

3. В.Н. Одиноков, Р.Г. Савченко, СР. Назмеева*, И.В. Галяутдинов, Л.М. Халилов. Новый метод триметилсилилирования гидроксилсодержащих соединений: синтез полностью силилированных экдистероидов и углеводов. // Известия Академии наук, Серия химическая, 2002, № 10, 1784-1786.

4. И.В. Галяутдинов, Р.Г. Савченко, Д.В. Недопекин, СР. Назмеева*, В.Н. Одиноков. Химические трансформации 20-гидроксиэкдизона в синтезе фитоэкдистероидов. // В кн. Современный органический синтез. Москва. Химия, 2003, с.463-478.

5. В.Н. Одиноков, Р.Г. Савченко, СР. Назмеева*. Первый пример трифторметилирования в ряду экдистероидов. Синтез 20RS-20-O-гидро-20-(трифторметил)постстерона. // Журнал органической химии, 2003, 39, №12,1806-1810.

6. В.Н. Одиноков, Р.Г. Савченко, СР. Назмеева*, И.В. Галяутдинов. Способ получения триметилсилиловых эфиров гидроксилсодержащих соединений. // Патент РФ № 2221806 (2004), Бюл. № 2 (2004).

7. СР. Назмееева , Р.Г. Савченко, В.Н. Одиноков. Производные а-нор-аналогов 20-гидроксиэкдизона. // Молодежная научная школа -

конференция «Актуальные проблемы органической химии», Новосибирск, Екатеринбург. Тезисы докладов, 2001, 188.

8. V.N. Odinokov, I.V. Galyautdinov, D.V. Nedopekin, S.R. Nazmeeva*, R.G. Savchenko, L.M. Khalilov, U.M. Dzhemilev. Extraction of Ecdysteroids from Serratula coronata Juice and Transformation of 20-Hydroxyecsysone. // 4lh International Symposium of the Chemistry of Natural Compounds (SCNC-2001). Egirdir (Isparta) - Turkey. Abstracts, 2001, 129.

9. B.H. Одинокое, И.В. Галяутдинов, Д.В. Недопекин, Р.Г. Савченко, СР. Назмеева*, А.А. Фатыхов, Л.М. Халилов. Фитоэкдистероиды Serratula coronata и синтетические трансформации 20-гидроксиэкдизона. // Научная конференция, посвященная 70-летию со дня рождения академика В.А. Коптюга «Современные проблемы органической химии». Новосибирск. Тезисы докладов, 2001, 89.

10. СР. Назмеева*, Р.Г. Савченко, В.Н. Одинокое. Новый путь синтеза понастерона А. // Юбилейная научная конференция молодых ученых «Молодые ученые Волго-Уральского региона на рубеже веков». Уфа. Тезисы докладов, 2001,199.

11. V. Odinokov, R. Savchenko, S. Nazmeeva*, I. Galyautdinov, L. Khalilov. Trimethylsilylation of 14a-hydroxy group of ecdysteroids. // XV International Ecdysone Workshop. Orthodox Academy of Crete/ Kolymban, Crete, Greece, Abstracts, 2002,63.

12. Р.Г. Савченко, СР. Назмеева, В.Н. Одиноков. Легкое триметилсилилирование гидроксильных групп в экдистероидах. // У Молодежная научная школа-конференция по органической химии, Екатеринбург. Тезисы докладов, 2002, 380.

13. В.Н. Одиноков, И.В. Галяутдинов, Д.В. Недопекин, Р.Г. Савченко, СР. Назмеева", Л.М. Халилов. Синтезы фитоэкдистероидов на основе трансформаций 20-гидроксиэкдизона и спектральное исследование структуры его 3-эпимера. // // Всероссийская конференция «Химия и

технология растительных веществ». Казань. Сборник материалов, 2002, 33.

14. СР. Назмеева, Р.Г. Савченко, И.В. Галяутдинов, В.Н Одиноков Синтез полностью силилированных экдистероидов и углеводов. // Третья молодежная школа-конференция по органическому синтезу «Органический синтез в новом столетии». Санкт-Петербург. Материалы конференции, 2002,244-245.

15. В.Н. Одиноков, Р.Г. Савченко, СР. Назмеева, И.В. Галяутдинов. Новый метод триметилсилилирования гидроксилсодержащих соединений. // 4-ый Международный симпозиум по химии и применению фосфор-, сера- и кремнийорганических соединений «Петербургские встречи» (ISPM-IV) Санкт-Петербург. Сборник научных трудов, 2002,199.

16 СР. Назмеева*, Р. Г. Савченко, В.Н. Одиноков. Трифторметилирование кетогрупп в экдистероидах. Синтез 20-О-гидро-20-трифторметилпостстерона. // XVII Менделеевский съезд по общей и прикладной химии. Казань. Тезисы докладов, 2003, Т. 2, 111.

Назмеева СР. сменила фамилию на Афонькину С Р.

Соискатель:

Лицензия на издательскую деятельность № 150 от 21.04.99. Подписано в печать 15.04.2004. Бумага офсетная. Формат 60х84 1/16. Гарнитура «Таймс». Усл.печл. 1,34. Печать методом ризографии. Тираж 115 экз. Заказ 04-04.

Отпечатано в типографии НИИБЖД РБ МЧС РБ. 450005, Республика Башкортостан, г. Уфа, ул.8 Марта, 12/1.

Р-8144

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Афонькина, Светлана Разифовна

Введение.

Глава 1. Литературный обзор. Триметилсилилирование и трифторметилирование в ряду стероидов.

1.1. Триметилсилилирование.

1.1.1. Реагенты триметилсилилирования.

1.1.2. Триметилсилилирование в ряду стероидов.

1.2. Трифторметилирование.

1.2.1. Методы введения трифторметильной группы в органическую молекулу.

1.2.2. Трифторметилирование в ряду стероидов.

Глава 2. Обсуждение результатов.

2.1. Функционализация боковой цепи производных 20-гидроксиэкдизона. Синтез понастерона А и его нор-аналогов.

2.2. Новый метод триметилсилилирования полигидр о ксисоединений.

2.3. Трифторметилирование в ряду производных 20-гидроксиэкдизона. Синтез трифторметилсодержащих аналогов.

Глава 3. Экспериментальная часть.

3.1. Дегидратация диацетонида 20-гидроксиэкдизона и озонолиз его 24,25- и 25,26-ангидропроизводных.

Синтез понастерона А.

3.2. Триметилсилилирование полигидроксисоединений.

3.3. Трифторметилирование производных постстерона и 20-гидроксиэкдизона.

Выводы.

Введение диссертация по химии, на тему "Новые трансформации производных 20-гидроксиэкдизона с участием (трифторметил)триметилсилана"

Экдистероиды выполняют функции гормонов линьки, метаморфоза и диапаузы у насекомых и ракообразных. В то же время, они обнаружены в существенно больших концентрациях в ряде видов растений. Одним из наиболее доступных фитоэкдистероидов является 20-гидроксиэкдизон -основной компонент экдистероидного состава некоторых растений. Химические трансформации на его основе представляют значительный интерес для синтеза малораспространенных в природе фито- и зооэкдистероидов, и их аналогов.

Найденный недавно новый эффективный реагент трифторметилирования - (трифторметил)триметилсилан уже широко применяется для превращения карбонильных групп в а-трифторметилированные спирты, что было продемонстрировано на большом числе соединений различного строения. В то же время, в ряду полигидроксилированных кетонов, к которым относятся производные экдистероидов, этот трифторметилирующий реагент не применялся. Во многом это обусловлено необходимостью исчерпывающей защиты гидроксильных групп экдистероидов.

В этой связи, разработка методов защиты гидроксильных групп в экдистероидах и исследование взаимодействия производных экдистероидов с (трифторметил)триметилсиланом с целью синтеза трифторметилсодержащих аналогов экдистероидов представляется актуальной задачей.

Автор выражает благодарность кандидату химических наук, старшему научному сотруднику Савченко Римме Гафуровне за постоянную методическую помощь и активное участие в работе.

Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

ВЫВОДЫ

1. Предложен эффективный путь ©-оксофункционализации боковой цепи экдистероидов, базирующийся на селективной дегидратации по 25-гидроксильной группе с последующим озонолизом Д24/Д25-производных 20-гидроксиэкдизона, приводящим к 24-оксо-со-триснор- и 25-оксо-25-но/?-понастеронам А.

2. На основе каталитического гидрирования смеси 24,25- и 25,26-ангидропроизводных диацетонида 20-гидроксиэкдизона разработан первый пятистадийный синтез (на исходное соединение — 20-гидроксиэкдизон) природного экдистероида - понастерона А.

4. Впервые выполнено трифторметилирование оксопроизводных в экдистероидном ряду с помощью реагента CF3SiMe3-Bu4N+F". Синтезированы со-трифторметилсодержащие аналоги постстерона и 20-гидроксиэкдизона.

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Афонькина, Светлана Разифовна, Уфа

1. МакОми Дж. Защитные группы в органической химии. М.: Мир, 1976. -391 с.

2. Birkofer L., Ritter A. New methods of preparative organic chemistry IV *. The use of silylation in organic synthesis. // Angew. Chem. Internat. Edit. -1965. Vol.4. - № 5. - P.417-429.

3. Lalonde M., Chan Т.Н. Use of organosilicon reagents as protective groups in organic synthesis. // Synthesis. 1985. - № 9. - P.817-845.

4. Corey E.J., Venkateswarlu A. Protection of hydroxyl groups as tert-butyldimethylsilyl derivatives. // J. Am. Chem. Soc. 1972. - Vol.94. - № 17.-P.6190-6191.

5. Cooper B.E. Silylation as a protective method in organic synthesis. // Chemistry and Industry. 1978. - № 10. - P.794-797.

6. Cooper B.E. Silylation in organic synthesis. // Process Biochemistry. 1980. -№ 1.-P.9-13.

7. Yankee E.W., Axen U., Bundy G.L. Total synthesis of 15-methylprostaglandins. // J. Am. Chem. Soc. 1974. - Vol.96. - № 18. -P.5865-5876.

8. Yankee E.W. A general method for the conversion of F into E prostaglandins. // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1972. - № 20. - P.l 1201121.

9. Yankee E.W., Bundy G.L. (15S)-15-Methylprostaglandins. // J. Am. Chem. Soc. -1972.-Vol.94.-№ 10.-P.3651-3652.

10. Черняк C.B., Ятлук Ю.Г., Суворов А. Л. Простой синтез гексаметилдисилазана. И Ж. Общ. химии. 2000. - Т.70. - № 8. - С. 1401.

11. Klebe J.F., Finkbeiner Н., White D.M. Silylations with bis(trimethylsilyl)acetamide, a highly reactive silyl donor. // J. Am. Chem. Soc. 1966. - Vol.20. - № 7.- P.3390-3395.

12. Birkofer L., Ritter A. Silylierung von aminosauren. I I Angew. Chem. Internal Edit. 1965. - Vol.4. - № 5. - P.417-429.

13. Jin T.-S., Li Y.-W., Sun G., Li T.-S. Phosphomolybdic acid, an efficient catalyst for the trimethylsilylation of alcohols. // J. Chem. Res. Synop. -2002. № 9. - P.456-458.

14. Bruynes C.A., Jurriens Т.К. Catalysts for silylations with 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazane. // J. Org. Chem. 1982. - Vol.47. - №20. - P.3966-3969.

15. Bandgar B.P., Kasture S.P. Chemoselective protection of hydroxyl groups and deprotection of silyl ethers. // Monatshefte Chem. — 2001. Vol.132. -P.l 101-1104.

16. Birkofer L., Sommer P. Siliciumorganische verbindungen. LXI. N-Trimethylsilyl-carbamidsaure-trimethylsilyl-ester; EIN NEUES silylierungsmitted. // J. Organomet. Chem. 1975. - Vol.99. - № 1. - C1-C4.

17. Cooper B.E., Westall. New silylating agents. I. Trimethylsilyl trimethylsilylamidosulphonate. II J. Organomet. Chem. — 1976. Vol.118. -№ 2. -P.135-138.

18. Pinnick H.W., Bal B.S., Lajis N.H. A new preparation of trimethylsilyl ethers. // Tetrahedron Lett. 1978. - № 44. - Vol.19. - P.4261-4262.

19. Kita Y., Haruta J., Segawa J., Tamura Y. Keten methyl trialkylsilyl acetals as effective silylating agents for alcohols, carboxylic acids, mercaptans, and amides. // Tetrahedron Lett. 1979. - Vol.20. - № 44. - P.4311-4314.

20. Corey E.J., Cho H., Rucker C., Hua D.H. Studies with trialkylsilyltriflates: new synthesis and applications. // Tetrahedron Lett. 1981. - Vol.22. - № 36. -P.3455-3458.

21. Murata S., Noyori R. Silylation with a perfluorinated resinsulfonic acid trimethylsilyl ester. // Tetrahedron Lett. 1980. - Vol. 21. - № 8. - P.767-768.

22. Нечепуренко И.В., Шульц Э.Э., Толстиков Г.А. Циклоприсоединение 1-арил-3-триметилсилокси-1,3-бутадиенов в синтезе аналогов природных хинонов. // ЖОрХ. 2001. - Т.37. - № 9. - С. 1344-1350.

23. Бирин К.П., Тишков А.А., Иоффе C.JL, Стреленко Ю.А., Тартаковский В.А. Силилирование у-кетонитроалканов удобный путь синтеза 2-Н,Ы-бис(силикси)амино.-2,3-дигидрофуранов и сопряженных еноксимов. // Известия АН. Сер. хим. - 2003. - № 3. - С.620-631.

24. Тартаковский В.А., Иоффе С.Л., Дильман А.Д., Тишков А.А. Силилирование как новая стратегия использования алифатических нитросоединений в органическом синтезе. // Известия АН. Сер. хим. — 2001.-№ 11.-С.1850-1861.

25. Weisz I., Felfodi К., Kovacs К. Selective etherification. I. Stereospecific formation of trimethylsilyl ethers of some steroids and tropane derivatives. // Acta Chim. (Budapest). 1968. - Vol.58. -№ 2. -P.189-194.

26. Colvin E.W. Silicon in organic synthesis. // Chem. Soc. Rev. 1968. - Vol.7. -№1. -P.15-64.

27. Bundy G.L., Peterson D.C. The synthesis of 15-deoxy-9,ll-(epoxyimino)prostaglanins potent thromboxane synthetase inhibitors. Tetrahedron Lett. - 1978. - Vol.19. - № 1. - P.41-44.

28. Birkofer L., Ritter A., Bentz F. Silylierung der glucose und einiger glucosederivate; eine gentiobiose-synthese uber silylglucose. // Chem. Ber. -1964. Bd.97. - № 10. - S.2196-2201.

29. Ferrier R.J., Singleton M.F. The trimethylsilylation of xylose and the nuclear magnetic resonance spectra of the major products. // Tetrahedron 1962. -Vol.18. -P.l 143-1148.

30. House H.O., Czuba L.J., Gal M., Olmstead H.D. The chemistry of carbanions. XVIII. Preparation of trimethylsilyl enol ethers. II J. Org. Chem. 1969. - Vol.34. - № 8. - P.2324-2336.

31. Brownbridge P. Silyl enol ethers in synthesis Part I. // Reviews - 1983. - № 1. -P.l-28.

32. Rasmussen J.K. O-Silylated enolates versatile intermediates for organic synthesis. // Synthesis. - 1977. - № 2. - P.91-110.

33. Brooks C.J.W., Harvey D.J., Middleditch B.S. The origin of the M-56.,+ ion in the mass spectra of trimethylsilyl ethers of dehydroepiandrosterone and related compounds. II J. Org. Chem. 1972.-Vol.37.-№21.-P.3365.

34. Bakola C.M.N., Apazidou К.К., Psarros L. A new method of bile acids silylation for their GLC-MS analysis. // Appl. Organomet. Chem. 1996. -Vol.10. — №7. -P.531-535.

35. Sprung M.M., Nelson L.S. Trimethylsilyl derivatives of polyols. // J. Org. Chem. 1955. - Vol.20. - № 12. - P. 1750-1756.

36. Sweeley C.C., Bentley R., Makita M., Wells W.W. Gas-liquid chromatography of trimethylsilyl derivatives of sugars and related substances. И J. Am. Chem. Soc. 1963. - Vol.85. - № 16. - P.2497-2507.

37. Luukkainen Т., VandenHeuvel W.J.A., Haahti E.O., Horning E.C. Gas-chromatographic behavior of trimethylsilyl ethers of steroids. // Biochim. Biophys. Acta. -1961. Vol.52. - № 3.- P.599-601.

38. Wotiz H.H., Martin H.F. Studies in steroid metabolism. X. Gas-chromatographic analysis of estrogens. // J. Biol Chem. 1961. - Vol.236. -№ 5. -P.1312-1317.

39. Luukkainen Т., VandenHeuvel W.J.A., Horning E.C. An estrogen determination method using gas-chromatography. // Biochim. Biophys. Acta. 1962. - Vol.62. -№1. - P. 153-159.

40. Galbraith M.N., Horn D.H.S., Middleton EJ. A silyl ether as a protecting group in the synthesis of an isomer of ecdysone, 20i?-hydroxy-22-deoxyecdysone. // Chem. Commun. — 1968. — № 5. — P.466-467.

41. Galbraith M.N., Horn D.H.S., Middleton E.J., Hackney R.J. Moulting hormones of insects and crustaceans: the synthesis of 22-deoxycrustecdysone. // Austr. J. Chem. 1969. - Vol.22. - № 7. - P. 15171524.

42. Hedtmann U., Klintz R., Hobert K., Frelek J., Vlahov I., Welzel P. A facile route to 20-hydroxyecdysone and side chain homologues from poststerone.// Tetrahedron 1991. - Vol.47. - № 23. - P.3753-3772.

43. Hedtmann U., Welzel P. A facile synthesis of the 20-hydroxyecdysone side chain via a dihydrofuran derivative. // Tetrahedron Lett. 1985. - Vol.26. -№ 23. - P.2773-2774.

44. Anastasia M., Scala A., Galli G. Synthesis of 14(3-cholest-5-en-3P-ol. // J. Org. Chem. 1976. - Vol.44. - № 6. - P.1064-1067.

45. Krishnamurti R., Bellew D.R., Prakash G.K.S. Preparation of trifluoromethyl and other perfluoroalkyl compounds with (perfluoroalkyl)trimethylsilanes. // J. Org. Chem. 1991. - Vol.56. - №3. - P.984-989.

46. Prakash G.K.S., Krishnamurti R., Olah G.A. Fluoride-induced trifluoromethylation of carbonyl compounds with trifluoromethyltrimethylsilane (TMS-CF3). A trifluoromethide equivalent. // J. Am. Chem. Soc. 1989. - Vol.111. - №1. - P.395-396.

47. Smart B.E. Fluorine substituent effects (on bioactivity). // J. Fluor. Chem. — 2001. Vol. 109. - № 1.-P.3-11.

48. Amoros M., Espelta S., Brosa C. Some fluorinated brassinosteroid derivatives at the A ring. Approach to the type of brassinosteroid-receptor interaction. // Chem. Listy. 2003. - Vol.97. - P.240.

49. Herrmann P., Kvicala J., Chodounska H. Synthesis of fluorinated steroids using a novel fluorinating reagent TAMPS. // Chem. Listy. 2003. - Vol.97. -P.269.

50. Filler R., Koboyashi Y., Yagupolsri L.M. Organofluorine compounds in medicinal chemistry and biomedical applications. Amsterdam, 1993. - 386 P

51. Hong F., Ни C.-M. A novel and convenient synthesis of (Z)-3,3,3-trifluoropropenyl alkyl ethers and CF3-substituted propyl acetals as versatile CF3- containing building blocks. // Chem. Commun. 1996. - № 1. - P.57-58.

52. Gassman P.G., O'Reilly N.J. Pentafluoroethyllithium. Generation and use in synthesis. // Tetrahedron Lett. 1985. - Vol.26. - № 43. - P.5243-5246.

53. Chen S.-M.L., Grudzinskas C.V. Prostaglandins and congeners. 27. Synthesis of biologically active 16-halomethyl derivatives of 15-deoxy-16-hydroxyprostaglandin E2. // J. Org. Chem. 1980. - Vol.45. - №12. -P.2278-2282.

54. Tius M.A., Ни H., Kawakami J.K., Busch-Petersen J. Synthesis of 15-deoxy-12-hydroxy-10-(trifluoromethyl)-A7-PGAi methyl ester. // J. Org. Chem. — 1998. Vol.63. - №17. - P.5971-5976.

55. Узких И.С., Дорожкин Е.И., Болталина O.B., Болталин А.И. Новый метод синтеза перфторалкильных производных фуллеренов. И Доклады АН. 2001. - Т.379. - № 3. - С.344-347.

56. Коппо Т., Umetani Н., Kitazume Т. Highly stereoselective synthesis of trifluoromethylated compounds via ester-enolate 2,3.-Wittig and [3,3]-Ireland-Claisen rearrangements. // J. Org. Chem. — 1997. Vol.62. — №1. -P.137-150.

57. Ненайденко В.Г., Санин A.B., Баленкова E.C. Методы синтеза a,(3-непредельных трифторметилкетонов и их использование ворганическом синтезе. // Успехи химии. 1999. - Т.68. - №6. - С.483-505.

58. Wang Q.-F., Мао Y.-Y., Qin C.-Y., Zhu S.-Z., Ни С.-М. A novel synthesis of 2-fluoroalkyl quinolines. // Monatshefte Chem. 2000. - Vol. 131. - № 1. -P.55-63.

59. Фурин Г.Г. Интернальные перфторолефины в синтезе фторорганических соединений. // ЖОрХ. 2002. - Т.38. - №7. - С.967-1003.

60. Loh T.-P., Li X.-R. A simple and practical synthesis of cc-trifluoromethylated alcohols in water. // Tetrahedron -1999. Vol.55. - №17. - P.5611-5622.

61. Sibille S., Mcharek S., Perichon J. Electrochemical trifluoromethylation of carbonyl compounds. // Tetrahedron 1989. - Vol.45. - № 5. - P.1423-1428.

62. Kitazume Т., Ishikawa N. Trifluoromethylation of carbonyl compounds with trifluoromethylzinc iodide under ultrasonic irradiation. // Chem. Lett. -1981. -№ 12. -P.1679-1680.

63. Фурин Г.Г., Файнзильберг A.A. iV-Фторамины и их аналоги как фторирующие реагенты в органическом синтезе. // Успехи химии. -1999. Т.68. - №8. - С.725-759.

64. Yang J.-J., Kirchmeier R.L., Shreeve J.M. New electrophilic trifluoromethylating agents. // J. Org. Chem. -1998. Vol.63. - № 8. -P.2656-2660.

65. Mispelaere C., Roques N. Hemiaminals of trifluoroacetaldehyde, as trifluoromethylating agent. // Tetrahedron Lett. -1999. Vol.40. - № 35. -P.6411-6414.

66. Folleas В., Marek I., Normant J.-F., Saint-Jalmes L. Fluoroform: an efficient precursor for the trifluoromethylation of adehydes. // Tetrahedron -2000. -Vol.56.-№ 2.-P.275-283.

67. Rassel J., Roques N. Effective nucleophilic trifluoromethylation with fluoroform and common base. // Tetrahedron -1998. Vol.54. - № 45. -P.13771-13782.

68. Billard Т., Langlois B.R., Blong G. New stable reagents for the nucleophilic trifluoromethylation. Pt. 2. Trifluoromethylation with silylated hemiaminals of trifluoroacetaldehyde. // Tetrahedron Lett. -2000. Vol.41. - № 45. -P.8777-8780.

69. Jablonski L., Billard Т., Langlois B.R. Triflouroacetophenone as nucleophilic trifluoromethylating reagent. // Tetrahedron Lett. -2003. Vol.44. - № 5. -P.1055-1057.

70. Brahms D.L.S., Dailey W.P. Fluorinated carbenes. // Chem. Rev. -1996. -Vol.96.- №5. -P.1585-1632.

71. Rozen S. Elemental fluorine: not only for fluoroorganic chemistry! // Acc. Chem. Res. -1996. Vol.29. - №5. - P.243-248.

72. Billard Т., Langlois B.R. A new simple access to trifluoromethyl thioethers or selenoethers from trifluoromethyl trimethylsilane and disulfides or diselenides. // Tetrahedron Lett. -1996. Vol.37. - № 38. - P.6865-6868.

73. Prakash G.K.S., Yudin A.K. Perfluoroalkylation with organosilicon reagents. // Chem. Rev. -1997. Vol.97. - № 3. - P.757-786.

74. Singh R.P., Shreeve J.M. Nucleophilic trifluoromethylation reactions of organic compounds with (trifluoromethyl)trimethylsilane. // Tetrahedron. — 2000. Vol.56. - № 39. - P.7613-7632.

75. Prakash G.K.S., Mandal M. Nucleophilic trifluoromethylation tamed. // J. Fluor. Chem.-2001.-Vol.112. № 1. -P.123-131.

76. Furin G.G. Some new aspects in the application of perfluoroalkyl halides in the synthesis of fluorine-containing organic compounds. // Russian Chem. Rev. -2000. -Vol.69. № 6. - P.491-522.

77. Фурин Г.Г. Органические синтоны кремния, содержащие перфторированные радикалы, как нуклеофильные реагенты и их использование в органическом синтезе. И ЖОрХ. 1997. - Т.ЗЗ. - № 9.-С.1287-1319.

78. Prakash G.K.S., Mandal М., Panja С., Mathew Т., Olah G.A. Preparation of TMS protected trifluoromethylated alcohols using trimethylamine iV-oxide and trifluoromethyltrimethylsilane (TMSCF3). // J. Fluor. Chem. -2003. -Vol.123.-№ 1.-P.61-63.

79. Su X., Wilson W.K., Schroepfer G.J. Sythesis of deuterium- and tritium-labeled 25,26,26,26,27,27,27-heptafluorocholesterol. II J. Labell. Compounds and Radiopharm. -1999. Vol.42. - № 6. - P.509-518.

80. Thomas M.G., Suckling C.J., Pitt A.R., Suckling K.E. The synthesis of A-and B-ring fluorinated analogues of cholesterol. // J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 1. -1999. № 21. -P.3191-3192.

81. Fried J., Abraham N.A. Introduction of fluorine into the steroid system. — Van Nostrand Reinhold Company. New York, 1972. - P.423-493.

82. Su X., Siddiqui A., Swaminathan S, Wilsom W.K., Schroepfer G.J. // Preparation of 25,26,26,26,27,27,27-heptafluoro-15-ketosterols labeled at C-23 with deuterium or tritium. // J. Labell. Compounds and Radiopharm. — 1998.- Vol.41. -№ 1.-P.63-74.

83. Wenckens M., Gronvald F., Hansen J.B. Synthesis of meiosis-activating sterols containing fluorine. II Acta. Chem. Scand. -1998. — Vol.52. № 4. — P.503-507.

84. Galagovsky L.R., Gros E.G., Ramires J.A. Synthesis and bioactivity of natural and C-3 fluorinated biosynthetic precursors of 28-homobrassinolide. // Phytochemistry. -2001. Vol.58. - №6. - P.973-980.

85. Blazejewski J.-C., Dorme R., Wakselman C. The angular trifluoromethyl group. Part 1. Total synthesis of 13-trifluoromethyl estrogens. // J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 1. -1986.-№ 1.-P.337-341.

86. Blazejewski J.-C., Guilhem J., Le G.F. Angular trifluoromethyl group. Part 6. Studies in the series of 19,19,19-trifluoroandrostenedione derivatives. // J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 1. -1997. № 13. - P.1913-1921.

87. Nemoto H., Satoh A., Fukumoto K. On the stereochemistry of intramolecular Diels-Alder reaction of O-quinodimethans with trifluoromethylallyl alcohols a novel approach to 18-trifluoroestrans. // Synlett. -1995. - № 2. - P. 199200.

88. Pellissier H., Wilmouth S., Santelli M. Preparation of trifluoromethyl-substituted alcohols from allylsilanes and trifluoroacetic anhydride. // Tetrahedron Lett. -1996. Vol.37. - № 29. - P.5107-5110.

89. Wilmouth S., Pellissier H., Santelli M. Synthesis of 18,18-difluoro- or 18,18,18-trifluoro-methoxy-12-oxaestra-l,3,5(10)triens. // Tetrahedron -1998. Vol.54. - № 34. - P.10079-10088.

90. Fei X.-S., Tian W.-S., Chen Q.-Y. New convenient rout for trifluoromethylation of steroidal molecules. // J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 1. -1998. -№ 6. -P.l 139-1142.

91. Tian W.S., Lei Z., Chen L., Huang Y. Some new reactions of poly(per)fluoroalkanesulfonyl fluorides with steroidal molecules. // J. Fluor. Chem. -2000. Vol.101. - № 2. - P.305-308.

92. Yingyongnarongkul В., Suksamrarn A. Asymmetric dihydroxylation of stachysterone C: stereoselective synthesis of 24-e/?/-abutasterone. // Tetrahedron. -1998. Vol. 54. - P. 2795-2800.

93. Suksamrarn A., Yingyongnarongkul В., Charoensuk S. Regioselective synthesis of 24-<?p/-pterosterone. // Tetrahedron. -1999. Vol. 55. - P.255-260.

94. Одинокое B.H., Галяутдинов И.В., Недопекин Д.В., Халилов JI.M. Трифторацетилирование и дегидратация ацетонидов 20-гидроксиэкдизона. Синтез стахистерона В. // Изв. АН. Сер. Хим. 2003.- № 1. С.220-224.

95. Odinokov V.N., Baltaev U.A., Galiautdinov I.V. One step synthesis of shidasterone 225"-analogue from ecdysterone. // Mendeleev Commun. — 1999.- Vol.9.-№3.-P.122.

96. Odinokov V.N., Galiautdinov I.V., Nedopekin D.V., Khalilov L.M., Lafont R. One step synthesis of shidasterone from 20-hydroxyecdysone. // Mendeleev Commun. 2002. - Vol.12. - № 4. - P. 145-147.

97. Одиноков B.H., Галяутдинов И.В., Недопекин Д.В., Веськина Н.А., Халилов Л.М. Трансформация ацетонидов 20-гидроксиэкдизона в подэкдизон В. НЖОрХ. 2003. - Т.39. - № 7. - С.1013-1017.

98. Ахрем А.А., Ковганко Н.В. Экдистероиды. Химия и биологическая активность. Минск: Наука и техника, 1989. - 325 с.

99. Lafont R., Wilson I. The Ecdysone Handbook. Vol. II. Third Edition. -Nottingham: The Cromatogr. Soc., 2000. 618 p.

100. Suksamrarn A., Pattanaprateep P. Selective acetylation of 20-hydroxyecdysone. Partial synthesis of some minor ecdysteroids and analogues. // Tetrahedron. 1995. - Vol. 51. - P.10633-10650.

101. Покровская И.Е., Меняйло А.Т., Поспелов М.В., Рыжанкова А.К., Шильникова А.Г., Дубник Г.Н., Мишина Л.С. Озонирование циклоолефинов в присутствии гидроокисей щелочноземельных металлов. II Нефтехимия. 1970. - Т. 10. - №4. - С. 554-558.

102. Galbraith M.N., Horn D.H.S. Insect moulting hormones: crustecdysone (20-hydroxyecdysone) from Podocarpus elatus. II Austr. J. Chem. 1969. -Vol. 22.-№5.-P. 1045-1057.

103. Ишмуратов Г.Ю., Харисов Р.Я., Яковлева М.П., Боцман О.В., Муслухов P.P., Толстиков Г.А. Новый метод прямого восстановления продуктов озонолиза 1-алкилциклоалкенов в кетоспирты. // Изв. АН. Сер. хим.- 1999.-№ 1.-С.198.

104. Одиноков В.Н., Савченко Р.Г., Назмеева С.Р., Галяутдинов И.В. Способ получения триметилсилиловых эфиров гидроксилсодержащих соединений. // Патент РФ № 2221806 (2004), Бюл. № 2 (2004).

105. Галяутдинов И.В., Савченко Р.Г., Недопекин Д.В., Назмеева С.Р., Одиноков В.Н. Химические трансформации 20-гидроксиэкдизона в синтезе фитоэкдистероидов. // В кн. Современный органический синтез. М.: Химия, 2003. - С.463-478.

106. Одиноков В.Н., Савченко Р.Г., Назмеева С.Р., Галяутдинов И.В. Метод мягкого триметилсилилирования 14а-гидроксильной группы в экдистероидах. // Изв. АН. Сер. хим. 2002. - № 10. - С. 1810-1811.

107. Levy G., Lichter R., Nelson G. Carbon 13 Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy. Wiley, New York, Chichister, Brisbane, Toronto, 1980. -338 P.

108. Breitmaier Е., Voelter W. С NMR Spectroscopy. Verlag Chemie, Weinheim, 1974. - 276 P.

109. Sholoshonok V.A., Eds. Enantiocontrolled Synthesis of Organo-Fluorine Compounds: Stereochemical Challenge and Biochemical Targets. Wiley: New York, 1999.

110. Olah G.A., Prakash G.K.S., Chambers R.D. Synthesic Fluorine Chemistry. Wiley: New York, 1992.

111. Одиноков B.H., Савченко Р.Г., Назмеева C.P. Первый пример трифторметилирования в ряду экдистероидов. Синтез 20/?5'-20-<9-гидро-20-(трифторметил)постстерона. // ЖОрХ. 2003. - Т. 39. - № 12. -С.1806-1810.