Восстановление производных 20-гидроксиэкдизона комплексными гидридами щелочных металлов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

Шафнков Руслан Ваансович

ВОССТАНОВЛЕНИЕ ПРОИЗВОДНЫХ 2С-ГИДРОКСИЭКДИЗОНА КОМПЛЕКСНЫМИ ГИДРИДАМИ ЩЕЛОЧНЫХ МЕТАЛЛОВ

02.00.03- Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на сон с какие ученой степени кандидата химических наук

ииЗООДЭОЗ

Уфа - 2007

003064903

Работа выполнена в Институте нефтехимии и катализа Российской академии наук

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

Одинокое Виктор Николаевич

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

tía лес в Фарид Абдуллович

доктор химических наук Кондратенко Римма Минибаевиэ

Ведущая организация: Новосибирский институт органической

химии им, H.H. Ворожцова СО РАН

Защита диссертации состоится 29 мая 2007 года в 16(]0 на заседании диссертационного совета Д 002.062.01 в Институте нефтехимии и катализа РАН по адресу: 450075, Уфа, проспект Октября, 141. Тел./факс: (347) 2312750, е-mail: ink@anrb.ru.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Института нефтехимии и катализа РАН,

Автореферат разослан 24 апреля 2007 года

Ученый секретарь

диссертационного совета , /

доктор химических наук, профессор Булгаков Р. Г,

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. Экдистероиды являются гормонами линьки, метаморфоза и диацаузы насекомых и ракообразных. Впервые выделенные из куколок насекомых, они спустя 10 лет были обнаружены в несоразмерно более высоких концентрациях в ряде видов растений, а в некоторых видах содержание экдистероидов достигало 2-2 5% от воздушно-сухой массы растения. Одним из наиболее представительных фитоэкдистероидов является 20-гидроксиэкдизон -основной компонент экдистероидного состава БеггаМа согопсйа Ь - растения, произрастающего на территории Южного Урала

Как показали исследования, фитоэкдистероиды нетоксичны для млекопитающих и обладают комплексом ценных свойств для медицины и сельского хозяйства Уникальность структуры определяет перспективы создания на их основе как нативных экдистероидов, так и структурно близких аналогов новых фармакологических препаратов и препаратов для регулирования взаимоотношений насекомых и растений

В этой связи, изучение химических трансформаций экдистероидов как пути синтеза соединений с новыми биологическими и физиологическими свойствами представляется актуальным Несомненно перспективным является разработка синтеза малодоступных из природных источников зоо- и фитоэкдистероидов на основе 20-гидроксиэкдизона

Работа выполнялась как плановая в Институте нефтехимии и катализа РАН по теме «Химия экдистероидов и хроманолов синтез и трансформации» (номер государственной регистрации 01 200 204384), частично финансировалась Российским фондом фундаментальных исследований (грант № 04-03-33103)

Цель работы. Исследование взаимодействия производных 20-гидроксиэкдизона с комплексными гидридами щелочных металлов, установление конфигурации вновь образующихся хиральных центров и изучение некоторых превращений продуктов гидридного восстановления

Научная новизна. Установлено, что восстановление комплексными гидридами щелочных металлов Д7-6-кетогруппировки в производных 20-гидроксиэкдизона протекает с образованием 6а- и 6/3- эпимерных 6-гидрокси-Д7-производных Показано, что восстановление 6-кетогруппы под действием боргидрида натрия и хлорида церия протекает стереоспецифично с образованием ба-эпимеров Найдены условия синтеза 7,8-дигидроаналогов при взаимодействии экдистероидов с литийалюмогидридом Установлена конфигурация вновь образующихся хиральных центров при 1,2- и 1,4-восстановлении диацетонидов 20-гидроксиэкдизона и его терминально ненасыщенных производных

Установлено, что окисление по Байеру-Виллигеру диацетонида 7,8-дишдропроизводного 20-гидроксиэкдизона протекает регио- и стереоспецифично с образованием 5а-окса-6-оксолактона Показано, что (3-конфигурация атома Н5 исходного кетона сохраняется в полученном лактоне

Выявлено, что при каталитическом гидрировании Д7-6-гидрокси-производных 20-гидроксиэкдизона имеет место гидрогенолиз 14а-гидроксильной группы, сопровождающийся смещением Д7-связи в 8,14-положение Установлена стереохимия продуктов реакции

Разработан четырехстадийный синтез минорного зоо- и фитоэкдистероида инокостерона на основе реакции гидроборирования смеси 24/25- и 25/26-ангидропроизводных 20-гидроксиэкдизона

Практическая значимость. Разработаны синтезы 6-гидроксипроизводных и 7,8-дигидроаналогов, и аналогов экдистероидов с тетразамещенной Д8,14-связью, для которых можно ожидать новых биологических свойств Проведена трансформация 7,8-дигидроаналогов в производные с семичленным лактонным циклом На основе направленных трансформаций 20-гидроксиэкдизона разработан короткий путь синтеза редко встречающегося в природных продуцентах зоо- и фитоэкдистероида - инокостерона.

Апробация работы. Основные результаты исследований доложены или представлены на следующих форумах Международной научно-технической

конференции «Перспективы развития и практического применения алициклических соединений» (Самара, 2004), Ш конкурсе научных работ молодых ученых и аспирантов УНЦ РАН и АН РБ (Уфа, 2004), I Всероссийской конференции «Озон и другие экологически чистые окислители Наука и технологию) (Москва, 2005), VIII Молодежной научной школе-конференции по органической химии (Казань, 2005), IV Международной конференции молодых ученых по органической химии «Современные тенденции в органическом синтезе и проблемы химического образования» (Санкт-Петербург, 2005), П Российской конференции «Актуальные проблемы нефтехимии» (Уфа, 2005), IV Всероссийской научной конференции «Химия и технология растительных веществ» (Сыктывкар, 2006)

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 4 статьи и тезисы 8 докладов на конференциях.

Структура и объем диссертации Работа изложена на 93 страницах компьютерного набора (формат А4) и включает введение, литературный обзор на тему «Гидридное восстановление сопряженных еноновых фрагментов при химических трансформациях стероидов», обсуждение результатов, экспериментальную часть, выводы, список литературы (97 наименований)

Автор выражает благодарность кандидату химических наук, старшему научному сотруднику Савченко Римме Гафуровне за постоянную научно-методическую помощь и активное участие в работе.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Стереохимия гидридного восстановления 6-кетогруппы производных 20-гидроксиэкдизона

Стереохимия гидридного восстановления 6-кетогруппы в экдистероидах (1,2-восстановление Д7-6-кетофрагмента) ранее не изучалась Трансформации 6-оксо- в 6-гидрокси-производные представляет интерес для синтеза аналогов экдистероидов с новыми видами биологической активности.

Нами исследованы превращения производных 20-гидроксиэкдизона, протекающие при действии комплексных гидридов щелочных металлов (ЫаВН4 и ЬлАШЦ) (схема 1) Установлено, что при взаимодействии 2,3 20,22-диацетонида 20-гидроксиэкдизона 1 с боргидридом натрия в присутствии хлорида церия (МеОН, -5°С) происходит стереоспецифическое восстановление 6-оксогруппы с образованием ба-спирта Наряду с восстановлением 6-оксогруппы наблюдалась дегидратация по 14а-гидроксильной группе В результате образовалось 14,15-ангидро-ба-гидроксипроизводное 2 Образованию Л^-связи отвечает появление в спектре ЯМР 13С соединения 2 синглетного (8 1346мд)и дублетного (8 122 2 м д ) сигналов (режим ЛуЮБ, прибор «Вгикег АМ-300», растворитель СБС1з), относящихся соответственно к «р2-атомам Сы и С15 О превращении кетона в спирт однозначно свидетельствует наблюдаемое смещение сигнала С6 из области 5 203 м д. в область 6 66 7 м д и трансформация его из синглета в дублет Вследствие отсутствия сопряжения с кетогруппой сигнал атома С8 спирта 2 существенно смещается в сильное поле (А8с 15 3 м д) Одиночные сигналы атома С6 в спектре ЯМР 13С и протона НС5 (8 4 60 м д) в спектре ЯМР ]Н свидетельствуют об однородной конфигурации нового асимметрического центра Согласно известным аналогиям из литературы полученный спирт 2 является 6а-эпимером В отличие от восстановления системой МаВНг-СеОз превращение диацетонида 1 с 1лА1Нг-СеС1з протекает неоднозначно, приводя к сложной смеси продуктов реакции

При восстановлении диацетонида 1 с помощью ИаВЩ в отсутствие хлорида церия дегидратации не происходит, и образуется смесь 6а- (За) и 6(3-эпимерных спиртов (36) с преобладанием 6(3-эпимера (6а/6|}~1-2, из соотношения интенсивностей сигналов протонов НС6 8 4 57 в ба-эпимере и 3 77 м д в 'б£}-эпимере) Методом колоночной хроматографии смесь эпимеров была разделена на индивидуальные соединения - ба-эпимер За и 6р-эпимер 36

В спектрах ЯМР 'Н спиртов За и 36, кроме отмеченных отличий сигналов протонов НС6, существенно различаются сигналы протонов НС7, НС9 и Н3С^, причем гидроксильная группа в б(3-эпимере 36 дезэкранирует винильный протон А7-связи и протоны метальной группы НзС'9, и их сигналы смещаются в слабое поле по отношению к соответствующим сигналам ба-эпимера За (Аб О 25 и 016 м д сооответственно), тогда как протон при С9 более дезэкранирован в ба-эпимере 3a (А5 0 12 м д). Наиболее существенные различия в спектрах ЯМР 13С эпимеров наблюдаются для сигналов атомов С5, С6 и С8, которые обнаруживаются в более слабом поле для 6|3-эпимера (А8 1 4, 3 8 и 12 м д соответственно), тогда как сигнал атома С7 этого эпимера расположен в более сильном поле (Аб 2 0 м д).

При защите гидроксильных групп при атомах С14 и С25 в диацетониде стереоспецифичности восстановления 6-оксогруппы в 6а-спирт не наблюдалось при действии реагента NaBHrCeCb на 14,25-бис(триметилсилиловый) эфир 4 [получен действием на диацетонид 1 Me3SiCF3-Bu4N+F"] образуется смесь 6а- и бР-гидроксипроизводных (6a/6P=3 2, из соотношения интенсивностей сигналов протонов НСЙ, отвечающих а- и p-эпимерам в спектре ЯМР [Н) При этом наблюдалось частичное деблокирование группы ОН при атоме С25 Образовавшаяся смесь соединений 5 и 6 была разделена с помощью колоночной хроматографии Обработкой реагентом CF3SiMe3~Bu4ÍNr'F" смесь диолов 6 была превращена в соответствующую смесь 6Д4,25-трис(триметилсилиловых) эфиров 7 (соотношение 6а/6р-эпимеров=3 2) Гидридное восстановление бисэфира 4 в отсутствие СеС13 приводит к смеси 6а- и 6р-эпимеров 5 с полным сохранением защитных групп и преобладанием 6|3-эшшера

На основании результатов восстановления диацетонида 1 и его биссилилового эфира 4 можно предположить, что для стереоспецифического восстановления 6-оксогруппы реагентом NaBHr-CeCb требуется наличие

свободной гидрокснльной группы и дополнительной (к имеющейся А7) двойной связи Образовавшаяся в результате дегидратации в процессе восстановления диацетонида 1 Л'^-связь, А7-связь и 25-гидроксигруппа создают, по-видимому, условия для стереоспецифического восстановления кетогруппы вследствие образования с а-стороны интермедиата внутримолекулярного комплекса церия, что обусловливает ^-ориентацию гидридной атаки на карбонильную группу и образование ба-спирта В отсутствие СеС13 реакция протекает нестереоспецифично, а гидридная атака 6-оксогруппы происходит, очевидно, предпочтительно с пространственно менее затрудненной а-стороны, что ведет к преимущественному образованию 6р-спирта

Схема 1

Реагенты и условия а ИаВЩСеСЬ, МеОН, б МаВН4, МеОН, в БЮ;

2 МезБЮРз/Вщ!^, ТОТ

Можно было ожидать, что при наличии двойной связи в боковой цепи исходного субстрата и незащищенной 14а-гидроксигруппы взаимодействие с реагентом МаВНс-СеОз будет протекать стереоспецифично с образованием 6а-спирта и без удаления 14а-гидроксигруппы. Действительно, восстановление 24,25/25,26-ангидропроизводных 8 (получены дегидратацией диацетонида 1) реагентом КаВЩ-СеОз привело исключительно к ба-спирту 9а, о чем свидетельствует наличие одиночных сигналов 5н 4 57 (НС6) и 8с 66 4 м д (С5) в спектрах ЯМР 'Н и 13С. В то же время взаимодействие реагента ИаВЕЦ-СеСЬ с 14а-триметилсилилоксипроизводным 10 протекает нестереоспецифично и приводит к эквимольной смеси а- и Р-эпимерных спиртов 11 [следует из отношения интенсивностей сигналов 8н 4 61 (НС6 в а-эпимере) и 3 82 м д (НС6 в р-эпимере)]. Смесь спиртов 11 бьша превращена в соответствующую смесь бисэфиров 12, попытки разделить которую на а- и Р-эпимеры не увенчались успехом

Восстановление эфира 10 боргидридом натрия в отсутствие СеС13 приводит к спиртам 11 с преимущественным содержанием бР-эпимера С такой же стереоселективностью (6а/6р~1 2) протекает восстановление диацетонида 8 при действии №ВН4 в отсутствие СеС13 Полученная смесь эпимеров 9 была разделена на индивидуальные эпимеры 9а и 96 Отнесение сигналов в одномерных спектрах ЯМР *Н и 13С соединений 9а и 96 было сделано при помощи гомо- и гетероядерных методов

Конфигурация спиртов 9а и 96 была подтверждена наличием в спектре ЮЕ8У (прибор Вгикег БКХ-500, растворитель <16-0М80) ядерного эффекта Оверхаузера (ЯЭО) В а-эпимере 9а наблюдался перенос поляризации между протонами НС5 и Н3С/9, тогда как для Р-эпимера 96 свойственна корреляция протонов НС6 с НС9 Кроме того, обнаруженные корреляции между протонами НС5 и гидроксильной группы при С6 в а-эпимере и между протонами НС5 и

НС5 в Р-эпимере, а также отсутствие взаимодействия между НС5 и И3С19 в обоих изомерах свидетельствуют об имевшей место эпимеризации по атому С5 в процессе гидридного восстановления соединения 8. Эпимеризация по атому С5 происходит также при восстановлении соединения 8 с помощью ЫаВН)-СеС13, поскольку полученный при этом спирт 9а был идентичен соответствующему а-спирту из опыта гидридного восстановления соединения 8 в отсутствие СеС1з Таким образом, продукты гидридного восстановления соединения 8 являются а-С5-эпимерами, то есть циклы А и В имеют транссочленение

По-видимому, и другие продукты гидридного восстановления -соединения 2, За, 36, 5, 6 также следует отнести к 5а-ряду Подтверждением этому может служить положение сигнала НС9 в спектрах _ЯМР !Н полученных соединений в области 8 2 3-2 5 м д, тогда как этот сигнал для соединений 5р-ряда находится в заметно более слабом поле (5 2 8-3 2 м д )

Спирты 9а и 96 были превращены в соответствующие 6,14-бис(триметилсилиловые) эфиры 12а и 126 Следует отметить, что в СБСЬ через сутки после снятия спектров .ЯМР биссилиловый эфир 126 полностью, а эфир 12а частично превращаются в соответствующие продукты десилилирования группы Сб081Мез, о чем свидетельствуют значения их К/, совпадающие с Я/ соединений 11 В твердом состоянии эпимер 12а устойчив, тогда как эпимер 126 примерно через месяц целиком переходит в соответствующий эпимер соединения 11 (данные ТСХ)

2. Каталитическое гидрирование Д7-6-гидроксипроизводных 20-гидроксиэкдизона. Синтез Д8'14-аналогов

Неожиданно высокая экдизонная активность, обнаруженная для стабильного экдистероидного димера 7,7-бмс-[14-дезокси-8(14)-ен-20-гидроксиэкдизона], полученного при УФ-облучении водного раствора наиболее представительного гормона линьки насекомых - 20-гидроксиэкдизона, вызвала

интерес к синтезу соответствующего мономерного Д8'14-аналога или родственных ему структур

Нами было обнаружено, что при гидрировании над никелем Ренея диацетониды 6а-и 6/3-эпимерных 6-дигидро-5а-20-гидроксиэкдизонов За и 36 превращаются в Д8'14-6-гидроксианалоги (схема 2) Структура соединений 13а и 136 установлена с помощью спектров Ш и 2В ЯМР *Н и 13С

Схема 2

Реагенты и условия а Н2/№-11а, ЕЮН, 40 ч, б. 70%АсОН/МеОН, в БЮг Согласно данным спектра ЯОЕБУ в ба-эпимерном спирте 13а протон Нй аксиален и имеет р-конфигурацию, о чем свидетельствует ядерный эффект Оверхаузера (ЯЭО) с данного атома на протоны группы Н3С'9 Соответственно, гидроксильная группа при атоме С6 соединения 13а обладает а-ориентацией и является экваториальной Большое значение константы 315 6, равное 11 Гц, свидетельствует об аксиально-аксиальном мракс-расположении протонов Н5 и Н6 в кольце В соединения 13а и а-ориентации протона Н5 и, соответственно, отрднс-сочленении колец А и В

В спектре ЯМР !Н 6|3-спирта 136 сигнал Н6 закрыт сигналом воды, и отсутствие ЯЭО с данного атома на протоны НзС'5 не было убедительным. Можно было ожидать, что снятие ацетонидной защиты с гидроксильных групп С2 и С3 приведет к смещению сигнала атома Н6. Действительно, в спектре ЯМР 'Н моноацетонида 15, полученного частичным гидролизом диацетонида 136, сигнал атома Н6 оказался в более слабом поле (А8 0 18 м д), и это оказалось достаточным для достоверного подтверждения отсутствия корреляции протона Нб с протонами Н3С19 в спектрах ЯОЕБУ 6р-спиртов 136 и 15 Следовательно, протон Н5 в каждом из этих спиртов обладает а-конфигурацией Соответственно, гидроксильная группа атома С6 в соединениях 136 и 15 имеет Р-ориентацию Конфигурация протона Н5 в бР-эпимере 136 и его моноацетониде 15 установлена с помощью спектров ШЗЕЗУ Присутствие корреляционных пиков Н5 с НзС/5 свидетельствует о Р-ориентации протона Н5 и г/ие-сочленении колец А и В в этих соединениях.

Установлено также, что в исследуемых условиях из а-спирта За наряду с продуктом гидрогенолиза 13а образуется соединение 1, идентичное известному диацетониду 20-гидроксиэкдизона Это свидетельствует о протекании процесса дегидрирования соединения За по связи Сб-0. Такого рода С-О-дегидрирование аллильного спирта с образованием сопряженного кетона наблюдалось ранее в ряду алкалоидов При гидрогенолизе /3-спирта 36 побочным к соединению 136 оказался продукт восстановления А7-связи в исходном соединении -насыщенный спирт 14, идентичный полученному из 7,8-дигидроаналога 20-гидроксиэкдизона 20 (см раздел 3, схема 3)

Из продукта кислотного гидролиза соединения 136 наряду с соответствующим моноацетонидом 15 была выделена смесь соединений 16 и 17, которую не удалось разделить с помощью колоночной хроматографии В спектре ЯМР 13С смеси соединений 16 и 17 не наблюдается сигнал с 5 84 м д, что свидетельствует об отсутствии в этих соединениях 14а-гидроксигрушш В спектре ЯМР 13С полученной смеси соединению 16 отвечают сигналы,

характерные для близкого ему по структуре соединения 36 Второму соединению в двухкомпонентной смеси - моноацетониду 17 принадлежат сигналы, характерные для соответствующего ему диацетонида 23, описанного в разделе 3, схема 3. Из соотношения интенсивностей сигналов 6 5 34 и 5 55 м д, отвечающих винильным протонам при атомах С15 соединения 17 и С7 соединения 16, следует, что эти соединения в выделенной смеси присутствуют в соотношении 2 1. Образование А7'8 - 16 и А14'15 — алкенов 17 является, по-видимому, следствием изомеризации-диспропорционирования А8'14 - алкена 15 под влиянием уксусной кислоты через промежуточно образующийся карбениевый ион

Таким образом, в исследованных условиях каталитического гидрирования диацетонидов 6-дигидро-5а-20-гидроксиэкдизонов За и 36 имеет место гидрогенолиз 14а-гидроксильной группы, сопровождающийся смещением А7-связи в положение 8,14 При этом, образующийся ба-спирт 13а сохраняет тра//с-сочленение колец А и В исходного аллильного спирта За, тогда как при образовании 6/?-спирта 136 происходит эпимеризация по атому С5 первоначального спирта 36 и кольца А и В в продукте гидрогенолиза становятся г/ис-сочленнеными

3.7,8-Дигидроаналоги экдистероидов

Селективное восстановление Д7-связи в экдистероидах с получением 7,8-дишдроаналогов представляет значительный интерес, поскольку открывает путь к модифицированным структурам с новой биологической активностью Наиболее простым представляется метод каталитического гидрирования, однако в случае экдистероидов таким путем не удается получить целевые продукты вследствие протекания многих побочных реакций

При исследовании взаимодействия с литийалюмогидридом 20-гидроксиэкдизона 18, его 2,3 20,22-диацетонида 1 и диацетонида 24,25/25,26-

ангидро-20-гидроксиэкдизона 8 (смесь Д^/Д^-алкенов, 3.2) нами обнаружено образование соответствующих 7,8-дигидроаналогов (19-21) (схема 3).

В реакции суспензий соединения 18 и 1ЛАШ4 (мольное соотношение 1 7) в Et20 получен с выходом 21% 7,8-дигидроаналог 19, идентичный (ИК, ЯМР 'Н и 13С) описанному ранее При взаимодействии диацетонидов 1 или 8 с трехкратным мольным избытком 1ЛАЩ4 соответствующие 7,8-дигидроаналоги 20 или 21 получены с выходом 35 и 30% соответственно При этом были также выделены смеси (~1:2) описанных ранее 6а/6/3-эпимерных спиртов 3 или 9, выход которых составил 60 и 65% соответственно На примере диацетонида 1 показано, что при изменении порядка смешения реагентов (ХлАЩ» добавлен к раствору субстрата) наряду с соединениями 20 и 3 образуется соединение 22 (выход ~10%). При увеличении мольного избытка ЫА1Н4 (до 5-кратного) получена смесь соединений 20,3 и 23 (схема 3).

Схема 3

к- 1,18,19,20) +

Я'-К'-Я'чй'-Н (18, 19 ) 11>+112-Н>+Л«-Ме;С<1,8,20,21 )

Реагенты и условия а К суспензии 1лА1Н( в Е^О [3 мол экв для соединений (1, 8) или 7 мол экв для соединения (18)] добавляют субстрат (~0°С, Аг); б К

раствору диацетонида 1 в ТГФ добавляют L1AIH4 (3 мол экв ) (~25°С, Аг); в LiAlHt (5 мол. экв ); г L1AIH4 (2 мол экв.), THF.

Можно предположить, что 7,14-диеновый спирт 22 образовался в результате дегидратации спирта 3, а А14 "-спирт 23 является продуктом дегидратации 7,8-дигидропроизводного 20 Однако при взаимодействии спиртов 3 или 20 с L1AIH4 соединение 22 или, соответственно, соединение 23 не были получены Спирты 3 были выделены из реакции с LiAlHt неизмененными При взаимодействии кетона 20 с L1AIH4 был получен соответствующий ему спирт 14 (схема 3)

В спектрах ЯМР 13С насыщенных кетонов 19-21 наблюдаются характерные изменения по отношению к спектрам исходных сопряженных енонов, выражающиеся в обнаружении сигналов атомов С7 и С8 в значительно более сильном поле, тогда как сигналы атомов С6 смещаются в слабое поле (Aô ~ 9 м.д) вследствие отсутствия сопряжения карбонильной группы с двойной связью

Сигналы в одномерных спектрах ЯМР 'Н и 13С 7,8-дигидрированных кетона 20 и спирта 14 были отнесены, и структура соединений установлена при помощи гомо- и гетероядерных методов (COSY, HSQC, НМВС, TOCSY, ROESY) Ядерный эффект Оверхаузера (ЯЭО), наблюдаемый в экспериментах ROESY между протонами (3-ориентированной НзС/9 и НС5 кетона 20, свидетельствует о г/ме-сочленении колец А и В, то есть о /3-конфигурации протона при атоме С5 ЯЭО между НСа и a-HOCw (ROESY) подтверждает а-конфигурацию протона при атоме С8 (рис 1)

и 14

Следовательно, при гидридном восстановлении Д7-связи в диацетониде 1 не происходит эпимеризации по атому С5, а гидридная атака на атом С8 двойной связи направлена с а-стороны Оказалось, что в случае гидридного восстановления кетогруппы насыщенного кетона 20 не происходит эпимеризации по атому С5, как это имело место при гидридном восстановлении кетогруппы в оуЗ-ненасыщенном кетоне Восстановление кетона 20 литийалюмогидридом протекает стереоспецифически, приводя к единственному продукту - ба-спирту 14, тогда как при восстановлении в тех же условиях 6-кетогруппы в соединении 1 образуется смесь (12) 6а- и 6/3-эпимерных спиртов 3 (см раздел 1)

Структура спирта 14 установлена на основании кросс-пиков ЯЭО, наблюдаемых в экспериментах ROESY (рис 1) Корреляция протонов Н3С/9 и НС5 подтверждает /3-ориентацию протона при атоме НС5 (НМВС) Выявленное в эксперименте ROESY взаимодействие а-гидроксильной группы при Си с протонами HCS и НС9 свидетельствует об а-конфигурации протона при вновь образующемся хиральном атоме С8, а интенсивный кросс-пик между протонами НС5 и НС5 однозначно подтверждает /3-ориентацию протона при атоме С5 и, следовательно, доказывает образование ба-эхшмерного спирта 14 Дополнительным подтверждением а-ориентации группы НОС3 служит кросс-

пик между протонами этой группы и группы HCS. Следует также отметить взаимодействие протона 6а-гидроксильной группы с протоном НС5, что свидетельствует об аксиальном положении последнего Соответственно, протон НС2 занимает экваториальное положение

Структура 6/3-гидроксидиена 22 подтверждается близостью его спектров ЯМР !Н и 13С спектрам описанного в разделе 1 ба-гидроксидиена 2 Исключение составляют обнаруживаемые в более слабом поле спектра ЯМР 13С соединения 22 сигналы атомов С5 и С6 (АЗС 1.8 и 4.1 мд соответственно), а сигнал атома С7 смещен в сильное поле (Д5С 1 0 м д). В спектре ЯМР !Н 6/3-эпимера 22 сигнал атома водорода НС5 смещен в сильное поле (Дбн 0 76 м.д ) по отношению к соответствующему сигналу в спектре ба-эпимера 2, аналогично продемонстрированному в разделе 1 относительному смещению соответствующих сигналов в спектрах бос- и 6/3-эпимерных спиртов 3

В спектрах ЯМР *Н и 13С спирта 23, отличающегося от спирта 14 лишь наличием Дм/5-связи, наблюдаются обусловленные этой двойной связью заметные изменения в спектральных характеристиках В спектре ЯМР 'Н енола 23 присутствует сигнал винильного протона при атоме С*5 (S 5 35 м д), а в спектре ЯМР 13С обнаруживаются сигналы sp2-aTOMOB Си и С'~ в области слабого поля (5 154 4 и 120 6 м д соответственно) В сторону слабого поля смещаются сигналы атомов С8, С12, С16 и Ci7 (A3 115, 70 и 97 мд соответственно), а сигналы атомов С9, напротив, смещены в сильное поле (A3 11 3 м д) Из молекулярных моделей Дрейдинга соединения 23 видно, что атомы С8, С16 ж С17 расположены в плоскости анизотронной связи А1415 и дезэкранируются, тогда как атом С9 попадает в область экранирования, находясь вне плоскости двойной связи

Гидролизом диацетонида 20 в 70%-ной уксусной кислоте или AcOH/ZnCb удалось снять защиту лишь с гидроксилышх групп при С2 и С3, причем в присутствии ZnCl2 имела место дегидратация с генерацией Дм "-связи В итоге

были получены 20,22-ацетониды 24 и 25 соответственно. Деблокирование всех четырех гидроксильных групп было выполнено с помощью хлорной кислоты в метаноле Однако в этих условиях также не удалось избежать дегидратации, и продуктом реакции был енон 26 (схема 4)

Схема 4

МеОН, (1:1), г Н2/10% Рс1-С, ЕЮН

Образование связи А1415 наблюдалось и при каталитическом гидрировании двойной связи в боковой цепи диацетонидов 7,8-дигидроаналогов А24/А21-алкенов 21 (схема 4). При этом происходило деблокирование гидроксильных групп при атомах С2 и С3, и продуктом реакции был енон 27 Деблокирование 2,3-гидроксильных групп легко идентифицируется обнаружением в спектрах ЯМР 13С соединений 24, 25 и 27 только одного сигнала ацетального атома в области 6 106 8 мд Интересно, что в спектре ЯМР 'Н ацетонидов 25 и 27 вследствие дезэкранирующего влияния А14, '5-связи сигналы атомов НС5 и НС77 смещаются в слабое поле и оказываются в области, свободной от других сигналов В результате эти сигналы имеют четко выраженную микроструктуру Дублет триплетные сигналы (У8,7/з 14 0, 0 Гц) протонов НС8 в

спектрах ЯМР *Н соединений 25 и 27 обнаруживаются при § 3 03 и 3 04 м д, соответственно, а дублет дублетные (Л45и110 Гц) сигналы протона НС'7 - в области 5 2 48 м д

Из полученных сведений о стереохимии гидридного восстановления следует, что известная С5-эпимеризация экдистероидов в щелочных условиях реализуется при восстановлении 6-кетогруппы в Д7-6-кетоэкдистероидах, в результате чего образуются 6-спирты 5а-ряда С другой стороны, при гидридном восстановлении Д7-связи в Д7-6-кетоэкдистероидах образуются 7,8-дигидроаналоги 5/3-ряда При гидридном восстановлении кетогруппы в насыщенном кетоне 20 также не происходит эпимеризации по атому С5 Из этого можно заключить, что для 7,8-дигидропроизводных экдистероидных 6-кетонов и 6-спиртов более устойчивыми являются 5|3-эпимеры с цис-сочленением колец А и В

4. Трансформация 7,8-дигидроаналогов экдистероидов в семичленные лактонные циклы.

Проведенные исследования по восстановлению еноновой группировки производных 20-гидроксиэкдизона с получением 7,8-дигидро-6-кетопроизводных открыли путь преобразования кольца В экдистероидов в семичленный лактонный цикл, характерный для брассиностероидов - аналогов фитогормонов, содержащихся в предельно малых концентрациях (10'8 мол/л) в растениях К настоящему времени брассиностероиды представляют довольно обширный класс высокоэффективных регуляторов роста и развития растений Однако в ряду экдистероидов аналоги брассинолидов не известны

Для- трансформации кольца В в семичленный лактонный цикл синтезированный 7,8-дигидроаналог 20-гидроксиэкдизона- насыщенный кетон 20 был вовлечен в реакцию окисления надкислотами (реакция Байер-Виллигера) При взаимодействии кетона 20 с традиционно используемой в последние годы трифторнадуксусной кислотой получена сложная смесь продуктов, а под действием перекиси водорода и двуокиси селена образовался продукт дегидрирования, в котором 2,3-гидроксильные группы оказались деблокированными, - 20,22-ацетонид 20-гидроксиэкдизона 28 (схема 5)

Наиболее гладко реакция Байера-Виллигера протекала при взаимодействии кетона 20 с дг-хлорнадбензойной кислотой (яг-СРВА) в хлористом метилене С высокой репю- и стереоселективностью было получено 5а-окса-6-оксопроизводное 29 (схема 5) Об образовании лактонного цикла свидетельствует смещение сигнала С5-атома в спектре ЯМР 13С из области 5 50 5 м д (в кетоне 20) в область 5 77 9 м д соединения 29, а сигнал углерода карбонильной группы (5 212 мд в кетоне 20) смещается в сильное поле и обнаруживается в области 5 173 4 м д В слабопольной области спектра ЯМР !Н наблюдается дублет протона Н5 с уширенными составляющими (6 4 78 м д, З15 4=3 Гц) Этот протон (Н5) в спектре ШЭЕЗУ дает ЯЭО на протонах Н3С/?, что свидетельствует о его /3-ориентации, то есть о полном сохранении конфигурации в реакции надкислотного окисления, что характерно для реакции Байера-Виллигера

В условиях снятия ацетонидной защиты (действие смеси, 12, 0 5н НС1-ТГФ) из соединения 29 был получен моноацетонид лактона 30.

Схема 5

Реагенты и условия а 22%Н202/8е02,1:-Ви0Н, б /и-СРВА, СН2С12, 3 недели, в 0 5М НС1/ТШ7, Аг, 7ч

Таким образом, взаимодействие насыщенного кетона 20 с м-хлорнадбензойной кислотой протекает регио- и стереоселективно и приводит к единственному продукту - 5а-окса-6-оксопроизводному 29 с /З-конфигурацией атома Н5

5. Трансформация 20-гидроксиэкдизона в инокостерон

Экдистероид инокостерон, идентифицированный в организме насекомых, был затем выделен из растений Исследования структуры и абсолютной конфигурации инокостерона из корней китайского растения АскугапЛез /аигш показали, что данный фитоэкдистероид представляет собой смесь (1:2) 25Я- и 255-эпимеров. Выделенный из А /аипег инокостерон был применен в синтезе 26-йодпонастерона Очень высокая экдизонная активность последнего, в 16 раз превосходящая активность 20-гидроксиэкдизона, дала основание использовать его для исследования экдизонных рецепторов насекомых.

При установлении структуры инокостерона его синтезировали из формилпрегнана, для которого был выполнен многостадийный полный синтез Нами разработан новый подход к синтезу инокостерона 34, базирующийся на химических трансформациях доступного фитоэкдистероида - 20-гидроксиэкдизона 18 (схема 6) С этой целью смесь (3'2) диацетонидов А24/А2}-производных 20-гидроксиэкдизона 8, полученная в две стадии из 20-гидроксиэкдизона 18, была вовлечена в реакцию гидроборирования с помощью №ВНд, катализированного СиС1 Окисление борорганического интермедиата реагентом Н202-Ас0№ привело к диацетониду инокостерона 31 Наряду с ним выделена смесь исходных алкенов 8 (согласно данным спектра ЯМР 'н, соотношение Л^/Д^-алкенов, как и в исходной смеси, равно =3-2) Судя по выходу 31, Д25-алкен в исходной смеси 8 полностью превратился в 26-гидроксипроизводное, тогда как при окислении борорганического интермедиата в непрореагировавшем Д^-алкене, вероятно, имеет место смещение двойной связи в терминальное положение, и образуется смесь алкенов с тем же соотношением (3 2) Д2¥/Д25-изомеров, что и в исходной смеси 8

Появлению гидроксила при С26 в соединении 31 отвечают два однопротонных сигнала с § 3 64 и 3 48 м д. в спектре ЯМР 'Н, а также сигнал в спектре ЯМР 13С в области 68 03 м д Присутствие двух дублетов (/ 6 5) Н3С27 равной интенсивности в области 0 93 и 0 94 м д в спектре ЯМР *Н свидетельствует, что соединение 31 представляет собой эквимольную смесь

25Я- и 255-эпимеров Аналогичная картина наблюдается в этой части спектров ЯМР !Н для 26-ацетата диацетонида 32, в спектре ЯМР 13С которого присутствуют два сигнала карбонильных углеродных атомов ацетатных групп

Схема 6

Реагенты и условия а МегСО/РМА, б MsCl, Ру; в NaBK/CuCl, THF, 20°С, H202/Ac0Na, г Ac20/Py/DMAP, à AcOH/ZnCl2, e 10% HC104-Me0H, (1 1).

Гидролиз диацетонида 31 в условиях, принятых для снятия ацетонидной защиты в экдистероидах (AcOH/ZnCl2), приводит к 20,22-ацетониду инокостерона 33. Обработка диацетонида 31 или ацетонида 33 хлорной кислотой в метаноле дает инокостерон 34

Таким образом, разработан четырехстадийный путь трансформации доступного экдистероида - 20-гидроксиэкдизона в 25Л/5'-инокостерон, ключевой стадией которого служит реакция гидроборирования

ВЫВОДЫ

1 Показано, что реагент NaBH4-CeCl3 стереоспецифически восстанавливает б-оксогруппу диацетонидов 20-гидроксиэкдизона и его 24,25/25,26-ангидропроизводных с образованием бсс-спиртов, тогда как действие NaBEU в отсутствие СеС1з приводит к смеси (~1 2) 6 а- и 6/3-гидроксипроизводных 5 а-ряда.

2 Установлено, что в условиях гидрирования над никелем Ренея 6а- и 6/3-гидрокси-Д7-производные экдистероидов подвергаются гидрогенолизу с отщеплением 14о-гидроксильной группы, смещением Д7-связи в сторону уходящей группы и образованием ранее неизвестных Д^-аналогов экдистероидов

3 Найдено, что при взаимодействии 20-гидроксиэкдизона, его диацетонида и 24,25/25,26-ангидропроизводных с литийалюмогидридом наряду с продуктами 1,2-восстановления образуются ранее недоступные 7,8-дигидроаналоги экдистероидов Проведена трансформация диацетонида 7,8-дигидропроизводного 20-гидроксиэкдизона в аналог с семичленным лактонным циклом в кольце В

4 Разработана четырехстадийная схема превращений 20-гидроксиэкдизона в малодоступный из природных источников зоо- и фитоэкдистероид -инокостерон, ключевой стадией которой является гидроборирование терминальной двойной связи в ю-ангидропроизводных диацетонида исходного соединения.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. В H Одиноков, РГ Савченко, PB Шафиков, CP Афонькина, Л M Халилов, В.В Качала, А С Шашков Стереохимия гидридного восстановления производных 20-гидроксиэкдизона //ЖОрХ, 2005, 41, №9,1323-1330 2 R. Savchenko, R Shafikov, S Afonkma, V Odinokov. Transformation of 20-hydroxyecdysone to mokosteron // Mendeleev Commun , 2006, №2,90-92

3. C.P Афонькина, PB Шафиков, РГ Савченко, ИВ Галяутдинов, В H Одиноков. Получение 7,8-дигидроаналогов при взаимодействии производных 20-гидроксиэкдизона с литийалюмогидридом // ЖОрХ, 2006, 42, № 8, 12521253

4. Р.В Шафиков, СР. Афонькина, РГ Савченко, ИВ. Галяутдинов, В H Одиноков. Стереоизбирательность гидрогенолиза 14а-гидроксильной группы в диацетонидах 6-дигидро-5а-20-гидроксиэкдизонов // ЖОрХ, 2007,43, №2,310311

5. С Р Афонькина, Р Г Савченко, Р В Шафиков, В.Н Одиноков Стереохимия гидридного восстановления производных 20-гидроксиэкдизона // Тезисы докладов Международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения алицикпических соединений», Самара, 2004 С 217

6. РВ Шафиков Стереохимия гидридного восстановления производных 20-гидроксиэкдизона // Материалы П1 конкурса научных работ молодых ученых и аспирантов УНЦ РАН и АН РБ Уфа, 2004 С 44

7. Р Г Савченко, С Р. Афонькина, Р В Шафиков, В Н Одиноков Озонолиз производных экдистероида в синтезе аналогов понастерона А и 20-гидроксиэкдизона // Тезисы докладов Первой всероссийской конференции «Озон и другие экологически чистые окислители Наука и технологии» Москва, 2005 С 230

8. Р В Шафиков, Р Г Савченко, С Р Афонькина, В Н Одиноков. Получение 7,8-дигидроаналогов экдистероидов с использованием 1лА1Н4 // Тезисы докладов VIII молодежной научной школы-конференции по органической химии Казань, 2005 С 423

9. Р.В. Шафиков, РГ Савченко, СР Афонькина, ВН Одиноков Гидроборирование 24,25- и 25,26-ангидропроизводных диацетонида 20-гидроксиэкдизона // Тезисы докладов IV международной конференции молодых ученых по органической химии «Современные тенденции в органическом синтезе и проблемы химического образования» Санкт-Петербург, 2005 С.318

10. Р В Шафиков, Р Г Савченко, С Р Афонькина, В Н. Одиноков Гидроборирование Д24/Д25-производных 20-гидроксиэкдизона // Тезисы докладов П Российской конференции «Актуальные проблемы нефтехимии» Уфа, 2005 С 109

11. РВ Шафиков, РГ Савченко, С Р Афонькина, В Н Одиноков 1,2-и 1,4-восстановление Д7-6-кетогруппировки в производных 20-гидроксиэкдизона //

Тезисы докладов II Российской конференции «Актуальные проблемы нефтехимии» Уфа, 2005. С 130

12. Р Г Савченко, Р.В Шафиков, С Р Афонькина, И В Галяутдинов, В Н. Одиноков Избирательный гидрогенолиз 14а-гидроксильной группы в производных 6-дигидро-20-гидроксиэкдизона. // Тезисы докладов IV Всероссийской научной конференции «Химия и технология растительных веществ» Сыктывкар, 2006 С.171

Соискатель

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

ГИДРИДНОЕ ВОССТАНОВЛЕНИЕ СОПРЯЖЕННЫХ ЕНОНОВЫХ ФРАГМЕНТОВ ПРИ ХИМИЧЕСКИХ ТРАНСФОРМАЦИЯХ СТЕРОИДОВ.

1.1. Гидридное 1,2-восстановление сопряженных енонов в стероидном ряду.

1.2. Гидридное 1,4-восстановление сопряженных енонов в стероидном ряду.

ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

2.1. Стереохимия гидридного восстановления производных 20-гидроксиэкдизона.

2.2. Каталитическое гидрирование Д7-6-гидроксипроизводных 20гидроксиэкдизона. Синтез А ' -аналогов.

2.3. 7,8-Дигидроаналоги экдистероидов.

2.4. Трансформация кольца В 7,8-дигидроаналогов экдистероидов в семичленный лактонный цикл.

2.5. Трансформация 20-гидроксиэкдизона в инокостерон.

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

3.1. Гидридное восстановление 6-кетогруппы производных 20-гидроксиэкдизона

3.2. Аналоги экдистероидов с тетразамещенной Д8'14-связью.

3.3. 7,8-Дигидроаналоги экдистероидов.

3.4. Трансформация кольца В 7,8-дигидроаналогов экдистероидов в семичленный лактонный цикл.

3.5. Трансформация 20-гидроксиэкдизона в инокостерон.

ВЫВОДЫ.

Экдистероиды представляют собой обширную группу полигидроксилированных стеринов, выполняющих роль гормонов линьки, метаморфоза и диапаузы насекомых и ракообразных. Впервые обнаруженные у насекомых экдистероиды затем были выявлены во многих видах растений в значительно более высоких концентрациях (2-2.5% от общей массы объекта против 10"6 %). Одним из наиболее доступных фитоэкдистероидов является 20-гидроксиэкдизон - основной компонент экдистероидного состава растений вида БегтаШШ согопШа Ь.

В настоящее время проявляется интерес к химическим трансформациям производных 20-гидроксиэкдизона с целью получения новых биологически значимых соединений для медицины и сельского хозяйства, актуальных в рамках приоритетных национальных проектов Российского государства.

В ряду экдистероидов наиболее часто выполнялись химические трансформации по гидроксильным группам в боковой цепи и в кольце А, тогда как реакционная способность А -6-кетогруппировки кольца В изучена недостаточно.

Цель работы состояла в преобразовании исходной молекулы 20-гидроксиэкдизона по боковой цепи и кольцу В при взаимодействии с комплексными гидридами щелочных металлов и в условиях каталитического гидрирования.

В ходе исследования выяснилось, что восстановление комплексными п гидридами щелочных металлов А -6-кетогруппировки в производных 20-гидроксиэкдизона протекает как 1,2-, так и 1,4-восстановление с образованием соответствующих аллильных спиртов и насыщенных кетонов. Изучена стереохимия продуктов, образующихся в изученных трансформациях производных 20-гидроксиэкдизона. Установлено, что при каталитическом гидрировании А7-6-гидроксипроизводных 20-гидроксиэкдизона имеет место гидрогенолиз 14а-гидроксильной группы, сопровождающийся смещением Д7-связи в положение 8,14. Разработаны

8 14 методы синтеза труднодоступных 7,8-дигидро- и А' -аналогов экдистероидов.

Разработан четырехстадийный путь трансформации 20-гидроксиэкдизона в труднодоступный из природных источников зоо- и фитоэкдистероид - инокостерон. Ключевой стадией синтеза является реакция гидроборирования со-ангидропроизводных диацетонида 20-гидроксиэкдизона.

Работа выполнялась как плановая в Институте нефтехимии и катализа РАН при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (проект 04-03-33103).

Автор выражает благодарность кандидату химических наук, старшему научному сотруднику Савченко Римме Гафуровне за постоянное научно-методическое руководство и активное участие в работе.

ВЫВОДЫ

1. Показано, что реагент ЫаВН4-СеС1з стереоспецифически восстанавливает 6-оксогруппу диацетонидов 20-гидроксиэкдизона и его 24,25/25,26-ангидропроизводных с образованием ба-спиртов, тогда как действие ЫаВН4 в отсутствие СеС13 приводит к смеси (~1:2) 6а- и 6|3-гидроксипроизводных 5а-ряда.

2. Установлено, что в условиях гидрирования над никелем Ренея п

6а- и 6(3-гидрокси-А -производные экдистероидов подвергаются гидрогенолизу с отщеплением 14а-гидроксильной группы, смещением Д7-связи в сторону уходящей группы и образованием ранее неизвестных Д8,14-аналогов экдистероидов.

3. Найдено, что при взаимодействии 20-гидроксиэкдизона, его диацетонида и 24,25/25,26-ангидропроизводных с литийалюмогидридом наряду с продуктами 1,2-восстановления образуются ранее недоступные 7,8-дигидроаналоги экдистероидов. Проведена трансформация диацетонида 7,8-дигидропроизводного 20-гидроксиэкдизона в аналог с семичленным лактонным циклом в кольце В.

4. Разработана четырехстадийная схема превращений 20-гидроксиэкдизона в малодоступный из природных источников зоо- и фитоэкдистероид - инокостерон, ключевой стадией которой является гидроборирование терминальной двойной связи в ю-ангидропроизводных диацетонида исходного соединения.

1. Ковганко Н.В., Чернов Ю.Г. Синтез 7-оксо и 7-гидроксипроизводных стигмастерина. // Химия природ, соедин. 1996. - №2. - с.206-211.

2. Haag Т., Luu В. Synthesis of putative precursors of ecdysone. Part 3. Synthesis of 3(3,14a,25-trihydroxy-5P-cholest-7-en-6-one. II J. Chem. Soc. Perkin Trans 1. 1988. - №8 - P.2353-2363.

3. Ковганко H.B., Ананич C.K. Синтез (22£)-24-этилхолеста-7,22-диен-3(3,5а,6(3-триола природного тригидроксистероида из мшанки myriapoka truncata. ПХимия природ, соедин. - 1989. - № 5. - с.664-669.

4. Ковганко Н.В., Кашкан Ж.Н., Чернов Ю.Г. Синтез 19-гидроксистероидов. III. Исследование подходов к синтезу 16-гидроксикортизола из кортизола и кортизона. // Химия природ, соедин. -1993.-№3.-с. 374-384.

5. Ковганко Н.В., Кашкан Ж.Н., Шкуматов В.М. Простой синтез 17а,20Р-дигидроксипрегн-4-ен-3-она. II Химия природ, соедин. 2001. - №1. -с.51-52.

6. Zheng W., Strobeck С., Stacey N. The steroid pheromone 4-pregnen-17,20P-diol-3-one increases fertility and paternity in goldfish. // J. Exp. Biol. -1997. Vol.200. - №22. - P.2833-2840.

7. Gondos G., McGirr L., Jablonsky C., Snedden W., Orr J. The reduction of steroid 2a-fluoro 4-en-3-ones. II J. Org Chem. 1988. - Vol.53. -№ 13. -P.3057-3059.

8. Леонтьев A.E., Васильева Л.Л., Пивницкий K.K. Восстановление стероидных кетонов комплексами аминов с бораном. // Изв. АН. Сер.хим. -2004. №3. - с.610-615.

9. Ronald Н., Starkey and William Н. Reusch. Reduction of 3 Toluenesulfonocholest-5-en-4(3-ol by Lithium Aluminum Hydride. Clarification of an Anomalous Reduction. // J. Org. Chem. 1969 - Vol.34. - №11 - P.3522-3525

10. Numazawa M., Handa W. Reduction of l,4-dien-3-one steroid with1.AlH4or NaB H4: stereospecific deuterium-labeling at the C-la position of a 4-en-3-one steroid. // Chem. Pharm. Bull. 2006. - Vol.54. - №4. - P.554-556.

11. Weissenberg M., Glotter E., Lavie D. The synthesis of the rings A/B in withaferin A and other withanolides. // Tetrahedron Lett. 1974. - Vol.35. -№39. - P.3063-3066.

12. Hirayama M., Gamoh K., Ikekawa N. Synthesis of jaborosalactone A, B, and D. // J. Am. Chem. Soc. 1982. - 104. - 13. - P.3735-3737.

13. Weissenberg M., Lavie D. 1-Oxo-steroids. Part 2. Model studiesfor the synthesis of the withanolides. // J. Chem. Soc. Perkin Trans I. 1977. - №7 -P.795-801.

14. E. Ma., E. Kim. Epoxidation and reduction of DHEA, 1,4,6-androstatrien-3-one and 4,6-androstadien-3(3,17p-diol. // Molecules. 2005. -№10. -P.572-582.

15. I.Izzo, F.De Ricardis, A.Masso, G.Sodano. Synthesis of incrustasterols, two cytotoxic polyoxygenated sponge steroids. // Tetrahedron Lett. 1996. - Vol.37. - №27. - P.4775-4776.

16. P.Ziegier. Process for the preparation of A9(1 ^-steroid compounds. // United states patent office. 1966. - №3275665.

17. Maloney W., Stryker J. Hydride-mediated homogeneous catalysis. Catalytic reduction of a,(3-unsaturated ketones using (PhP)3CuH.6 and H2. // J. Am. Chem. Soc. 1989. - Vol. 111,-№24.-P.8818-8823.

18. Maloney W., Brestensky D., Stryker J. Selective hydride-mediated conjugated reduction of a,3-unsaturated carbonyl compounds using [(PhP)3CuH.6. H J. Am. Chem. Soc. 1988. - Vol.110. -№1. -P.291-293.

19. Moon S., Stuhmiller L., Chadha R., McMorris T. Synthesis of dehydro-oogoniol and ooginol: the adrenosterone route. // Tetrahedron. 1990. -Vol.46. - №7. - P.2287-2306.

20. Monteagudo E., Burton G., Gros E. Synthesis of 24-methylidene24-14C.- and 24-methylidene[7-3H]cholesterol. // Helv. Chim. Acta. 1990. - Vol.73. - №4. - P.2097-2100.

21. Tsubuki M., Kanai K., Keino K., Kakinuma N., Honda T. A facile construction of withanolide side chains: synthesis of minabeolide-3. // J. Org. Chem. 1992. - Vol.57. -№8. - P.2930-2934.

22. Jackson W.R., Zuroiyan A. The occurrence of 1,2- or 1,4- addition of some a,P-unsaturated ketones with metal hydrides. // J. Chem. Soc. 1965. -№10. - P.5280-5287.

23. Daniewski A., Kiegel J. Stereoselective conjugate reduction of (+)-(7aS)-5,6,7,7a-tetrahydro-7a-methyl-l,5-indandione. II Synth. Commun. 1988. -Vol.18. -№1. - P. 115-118.

24. Uzick W. Organometallic reagents for the synthesis of pharmaceutical intermediates. // Business briefing: pharmagenerics. 2004. - P. 1-3.

25. Khripach V., Zavadskaya M., Drachenova O., Fando G. A highly region- and stereoselective reduction of steroidal 3'(2H)-furanone. // Mendeleev Commun. 1994.-№1. - P.l 1-12.

26. Ito H., Ishizuka T., Arimoto K., Miura K., Hosomi A. Generation of a reducting regent from coopper (I) salt and hydrosilane. New practical method for conjugate reduction. // Tetrahedron Lett. 1997. - Vol.38. - №51. - P.8887-8890.

27. Atsunori M., Akinori F., Hiroshi K., Yasushi N., Tamejiro H. Conjugate reduction of a,p-unsaturated ketones with hydrosilane mediated by copper (I) salt // Tetrahedron. 1999. - Vol.39. -№15. - P.4573-4582.

28. Boudjouk P., Choi Seok-Bong, Hauck B., Rajkumar A. Nickel catalyzed silane reductions of a,|3-unsaturated ketones and nitriles. // Tetrahedron Lett. 1998. - Vol.39. -№23. - P.3951-3952.

29. Keinan E. Silicon hydrides in organic synthesis. // Pure Appl. Chem. -1989. Vol.61. - № 10. - P. 1737-1746.

30. Magnus P., Waring M., Scott D. Conjugate reduction of a,P-unsaturated ketones using an Mn111 catalyst, phenylsilane and isopropyl alcohol. // Tetrahedron Lett. 2000. - Vol.41. - №50. - P.9731-9733.

31. Four P., Guibe F. Palladium-catalyed conjugate reduction of a,(3-unsaturated carbonyl copounds with tributyltin hydride. The promoting influence of the presense of protonic or Lewis acid. // Tetrahedron Lett. 1982. - Vol.23. -№17.-P.1825-1828.

32. Keinan E., Gleize P. Organo tin nucleophiles IV. Palladium-catalyed conjugate reduction with tin hydride. // Tetrahedron Lett. 1982. - Vol.23. - №4. - P.477-480.

33. Keinan E., Greenspoon N. Organo tin nucleophiles III. Palladium-catalyed reductive cleavage of allylic heterosubstituents with tin hydride. // Tetrahedron Lett. 1982. - Vol.23. - №2. - P.241-244.

34. Laurent H., Esperling P., Baude G. Radikalinduzierte reduktion von a,(3-ungesattigten sreroid-ketonen mit tributylzinnhydrid. // Liebigs Ann. Chem. -1983. -№11. P. 1996-1999.

35. Welzel P., Moschner R., Ponty A., Pommerrenk U., Sengewein H. Synthese von derivaten der digipurpurogenine I und II. // Liebigs Ann. Chem. -1982. №2. - P.564-577.

36. Noyori R., Umeda I., Ishigami T. Selective hydrogenation of <x,J3-unsaturated carbonyl compounds via hydridoiron complexes. // J. Org. Chem. -1972. Vol.37. - №10. - P.1542-1545.

37. Kunzer H., Stahnhe M., Sauer G., Wiechert R. Regio- and stereoselective 1,4-reduction of methylated, cross-conjugated steroidal cyclohexadienones. // Tetrahedron Lett. 1990. - Vol.31. -№27. - P.3859-3862.

38. Nishiyama Y., Yoshida M., Ohkawa S., Hamanaka S. New agents for selective reduction of the carbon-carbon double bond of a,(3-unsaturated carbonyl compounds. // J. Org. Chem. 1991. - 56. - №23. - P.6720-6722.

39. Kupchan M., Levine S. The synthesis and configuration of C-nor-D-homotestosterone acetate. // J. Amer. Chem. Soc. 1964. - Vol.86. - №4. - P.701-708.

40. Ковганко H.B., Кашкан Ж.Н. Синтез природных фитостероидов ряда 6-кетостигмана и родственных соединений. // Химия природ, соедин. -1990. №6.-С.771-776.

41. Dryden Jr. H.L. Organic Reactions in Steroid Chemistry. Reduction of Steroids By Metal-Ammonia Solutions. Fried J., Edwards J.A.: Eds.; Van Nostrand Reinhold: New York, 1972. -Vol.1. - P.60.

42. D'Alessandro C., Giacopello S., Seldes A., Deluca M. Reduction of a A4-steroid with diborane. // Synth. Commun. 1995. - 25. -P.2703-2708.

43. R.Dhillon, R.Singh, D.Kaur. Selective 1,4-reduction of conjugated aldehydes and ketones with sodium dithionite. // Tetrahedron Lett. 1995. -Vol.36.-№7.-P.l 107-1108.

44. C.Brosa, C.Rodriguez-Santamarta. A new efficient procedure for thetreduction of A ergostane derivaties. // Tetrahedron. 1999. - Vol.55. - P.1793-1798.

45. Zhu Wei-Ming, Zhu Hua-Jie, Tian Wwi-Sheng, Hao Xiao Jiang, Pittman Charles U. The selective dehydroxylation of 20-hydroxyecdysone by Zn powder and anhydrous acetic acid. // Synth. Commun. 2002. - Vol.32. - №9. -P.1385-1391.

46. Bjorkhem I., Buchmanna M., Bystrom S. Mechanism and Stereochemistry in the Sequential Enzymatic Saturation of the Two Double Bonds in Cholesta-4,6-dien-3-one. // J. Biol Chem. 1992. - vol. 267. - 28. - P.19872-19875.

47. Bjorkhem I., Holmberg I. Mechanism of enzymatic reduction of steroid double bonds. // Eur. J. Biochem. 1973. - 33. - P.364-367.

48. Holland H. L., Xu Weily, Hughes D. W. Stereochemistry of reduction by the 5a-reductase enzyme of Penicillium decumbens and the proton NMR assignment of 5a-dihydrotestosterone. // J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1989. -№22.-P. 1760-1761.

49. Fujita Y., Fukuzumi S., Otera J. SmI2-promoted conjugate reduction of a,J3-unsaturated esters and ketones studied in comparison with Mikaiyama-Michael reaction of ketene silyl acetal. // Tetrahedron Lett. 1997. - Vol.38 -№12. -P.2121-2124.

50. Elmorsy, Saad S., El-Ahi, Abdel-Aziz, S., Soliman HananAmer Fathy A. Use of reductive properties of iodotrichlorosilane. Chemoselective reduction of a,P~unsaturated ketones and nitrils. // Tetrahedron Lett. 1996. - Vol.37. - №13. - P .2297-2298.

51. Ахрем А.А., Ковганко Н.В. Экдистероиды: Химия и Биологическая активность. Минск: Наука и техника, 1989, 327 с.

52. Dinan L., Rees Н.Н. Preparation of 3-epi-ecdysone and 3-epi-20-hydroxyecdysone. // Steroids. 1978. - 32. - №5. - P.629-638.

53. Одиноков B.H., Савченко Р.Г., Шафиков P.B., Афонькина С.Р., Халилов JI.M., Качала В.В., Шашков А.С. Стереохимия гидридного восстановления производных 20-гидроксиэкдизона. // ЖОрХ 2005 - 41 -№9-с.1323-1330.

54. Luche J.L. Lanthanides in Organic Chemistry. 1. Selective 1,2 Reductions of Conjugated Ketones. // J. Am. Chem. Soc. 1978. - 100. - №7. -P.2226-2227.

55. Одиноков B.H., Галяутдинов И.В., Недопекин Д.В., Халилов JI.M. Трифторацетилирование и дегидратация ацетонидов 20-гидроксиэкдизона. Синтез стахистерона В. // Изв. АН. Сер. хим. 2003. №1. - С.220-224.

56. Одиноков В.Н., Савченко Р.Г., Назмеева С.Р., Галяутдинов И.В., Халилов JT.M. Новый метод триметилсилилирования гидроксилсодержащих соединений: синтез полностью силилированных экдистероидов и углеводов. // Изв. АН. Сер. хим. 2002. №10. - С.1784-1786.

57. Suksamrarn A., Yingyongnarongkul В. Synthesis and Moulting Hormone Activity of 3-epi-2-Deoxy-20-hydroxyecdysone and Analogues. // Tetrahedron. 1997. - 53. - №9. - P.3145-3154.

58. Harmatha Ju., Dinan L., Lafont R. Biological activities of a specific ecdysteroid dimer and of selected monomeric structural analogues in the B(II) bioassay. // Insect Biochem. Mol. Biol. 2002. - 32. - 2. - P. 181-185.

59. Canonina L., Danielli В., Lesma G., Palmisano G. Unusual photochemical behavior of the chromofore of the insect mouting hormone 20-hydroxyecdysone. // J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1985. - №19. - P. 13211322.

60. Canonica L., Danieli В., Lesma G., Palmisano G., Mugnoli A. Fe (II)-Induced fragmentation reaction of y-hydroperoxy-a,(3-enones. Synthesis of 13(14->8)-aZ>eo-steroids. // Helv. Chim. Acta. 1987. - Vol.70. - №3. - P.701-716.

61. P.B. Шафиков, C.P. Афонькина, Р.Г. Савченко, И.В. Галяутдинов, В.Н. Одиноков. Стереоизбирательность гидрогенолиза 14а-гидроксильной группы в диацетонидах 6-дигидро-5а-20-гидроксиэкдизонов. // ЖОрХ- 2007 -42- №2 с.310-311.

62. Lafont, R., Harmatha, J., Marion-Poll, F., Dinan, L., Wilson, I.D. Ecdybase, a free ecdysteroid database. 2002, http://www. ecdvbase.org.

63. Нарзуллаев A.C., Юнусов M.C., Моисеенков A.M., Сабиров C.C. Реакция С^-дитерпеновых алколоидов с натрием в жидком аммиаке. // Химия природ, соедин. 1989. - №3. - с.372-375.

64. Suksamrarn A., Pattanaprateep P. Selective Acetylation of 20-Hydroxyecdysone Partial Synthesis of Some Minor Ecdysteroids and Analogues. // Tetrahedron. 1995. - 51. -№38. -P.10663-10650.

65. Общая органическая химия, T.l, Перевод с английского под редакцией академика Н.К. Кочеткова, М.:Химия, 1981, с.228.

66. Werawattanametin К., Podimnang V., Suksamrarn А. // J. Nat. Prod. -1986.-4P.-P.65.

67. Одиноков B.H., Галяутдинов И.В., Недопёкин Д.В., Веськина Н.А., Халилов JI.M. Трансформации ацетонидов 20-гидроксиэкдизона в подэкдизон В. НЖОрХ. 2003. - Т.39. - №7. - С.1013-1017.

68. Suksamrarn A., Tanachatchairatana Т., Sirigarn, С. Stereoselective catalytic hydrogenation of A7-6-ketosteroids in the presence of sodium nitrite. // Tetrahedron. 2002. - Vol.58. - №30. - P.6033-6037.

69. Caine D. Organic Reactions. Reduction and Related Reactions of a,|3-Unsaturated Carbonyl Compounds with Metals in Liquid ammonia- Dauben, W.G., Ed.; Wiley: New York, 1976. -Vol.23.

70. Афонькина C.P., Шафиков P.B., Савченко Р.Г., Галяутдинов И.В., Одиноков В.Н. Получение 7,8-дигидроаналогов при взаимодействии производных 20-гидроксиэкдизона с литийалюмогидридом. // ЖОрХ- 20068 с.1252-1253.

71. Yingyongnarongkul, В., Suksamrarn, A. Assymmetric dehydroxylation of stachysterone С: stereoselective synthesis of 24-epi-abutasterone. // Tetrahedron. 1998. - Vol.54. - №.12. - P.2795-2800.

72. Lee S.-S., Nakanishi K., Cherbas P. Synthesis of 26-iodoponasterone, a new and very active ecdysteroids. // J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1991. -№1.- P.51-52.

73. Ковганко H.B., Ананич C.K. Прогресс в химическом синтезе брассиностероидов. //Химия природ, соедин- 2002. №2.-С. 99-117.

74. Khripach V.A. Synthesis of brassinosteroids. // Pure & Appl. Chem. -1990.-Vol.62.-№ 7.-P.l319-1324.

75. Back T.G., Baron D.L., Luo W., Nakajima S.K. Concise, improved produce for the synthesis of brassinolide and some novel side-chain analogues. // J. Org. Chem. 1997. - Vol.62. - P.l 179-1182.

76. Hazra B.G., Kumar T.P., Joshi P.L. New synthesis of 28-homobrassinolide from stigmasterol. //Liebigs Ann. 1997. - P.l029-1034.

77. Kametani Т., Katoh Т., Fujio J., Nogiwa I., Tsubuki M., Honda T. An improved synthesis of plant growth regulating steroid brassinolide and its congeners. // J. Org. Chem. 1988. - Vol.53. - №9. - P.1982-1991.

78. Anastasia M., Ciuffreda P., Fiecchi A. A new synthesys of brassinosteroids: plant growth promoting steroids. // J. Chem. Soc. Perkin Trans 1.- 1983. -P.379-385

79. Synthesis of brassinosteroids: new plant-growth-promoting steroids. // J. Org. Chem. 1979. - Vol. 44. - №29. - P.5002-5004.

80. J. N. Kaplanis, W. E. Robbins, M. J. Thompson and S. R. Dutky. 26-Hydroxyecdysone: New Insect Molting Hormone from the Egg of the Tobacco Hornworm. // Science. 1973. - 180. - №4083. - P.307-308.

81. J. N. Kaplanis, M. J. Thompson, S. R. Dutky and W. E. Robbins. The ecdysteroids from the tobacco hornworm during pupal-adult development five days after peak titer of molting hormone activity. // Steroids. 1979. - 34. - №3. -P.333-345.

82. T. Takemoto, S. Ogawa and N. Nishimoto. // Yakugaku Zasshi. -1967.-87.-P.325.

83. Володин B.B., Лукша В.Г., Дайнен Л.,Пунегов В.В., Алексеева Л.И., Колегова Н.А., Тюкавин Ю.А., Ребров А.И. Инокостерон и макистерон А из Serratula coronata II Физиология растений. -1998. 45. - № 3. - С.378-381.

84. Н. Hikino, К. Mohri, S. Arihara, Y. Hikino, S. Arihara, T. Takemoto, H. Mori and K. Shibata. Inokosterone an insect metamorphosing substance from Achyrantes Fauruei. II Tetrahedron. 1976. - 32. - №24. - P.3015-3021.

85. P. Cherbas, L. Cherbas, S.-S. Lee and K. Nakanishi, 26- I.Iodoponasterone A is a Potent Ecdysone and a Sensitive Radioligand for Ecdysone Receptors. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1988. - 85. - №7. - P.2096-2100.

86. W. A. Segraves and G. Richards, Invertebr. Reprod. and Devel. -1990.-18.-P.67. v

87. H. Mori and K. Shibata. Synthesis of ecdysterone. // Chem. Pharm. Bull. 1969. - 17. - №9. - P. 1970-1973.

88. V. N. Odinokov, I. V. Galyautdinov, D. V. Nedopekin, L. M. Khalilov, A. S. Shashkov, V. V. Kachala, L. Dinan and R. Lafont. Phytoecdysteroids from the juice of Serratula coronata L. (Asteraceae). // Insect Biochem. Mol. Biol 2002. - 32. - P. 161-165.

89. S. Achyutha Rao and M. Periasamy, J. Organomet. Chem. 1986. -309.-P.39.