Новые возможности 1,3-бис(этоксалил)ацетона в синтезе пиридинов и пяти-, шести-, семичленных гетероциклов с двумя атомами азота тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

004603962

Мурташна Анна Михайловна

НОВЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ 1,3-БИС(ЭТОКСАЛИЛ)АЦЕТОНА В СИНТЕЗЕ ПИРИДИНОВ И ПЯТИ-, ШЕСТИ-, СЕМИЧЛЕННЫХ ГЕТЕРОЦИКЛОВ С ДВУМЯ АТОМАМИ АЗОТА

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

- з июн 2010

Казань-2010

004603062

Работа выполнена в лаборатории Химии гетероциклических соединений Учреждения Российской академии наук Института органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра РАН.

Защита диссертации состоится 26 мая 2010 года в 14 час. 30 мин. на заседании диссертационного совета Д 022.005.01 при Учреждении Российской академии наук Институте органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра РАН по адресу: 420088, г. Казань, ул. Арбузова. 8, конференц-зал.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Учреждения Российской академии наук Института органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра РАН

Отзывы на автореферат просим присылать по адресу: 420088, г. Казань, ул. Арбузова, 8, ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН.

Автореферат разослан 24 апреля 2010 года. Ученый секретарь

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

Мамедов Вахид Абдулла-оглы

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Бузыкии Борис Иванович

доктор химических наук, профессор Бухаров Сергей Владимирович

Ведущая организация:

Учреждение Российской академии наук Институт нефтехимии и катализа РАН (г. Уфа)

диссертационного совета кандидат химических наук

Муратова Р.Г.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Пировиноградная кислота играет важную роль в процессах жизнедеятельности (цикл Кребса), а ее производные являются ключевыми в синтезе биологически активных соединений, в том числе лекарственных препаратов. Достаточно отметить, что такие соединения, как 1-изоникотиноил-2-(1-карбокси-1-гидроксиэтил)гидразин I (противотуберкулезный препарат), 3-фтортирозин II (регулятор функции щитовидной железы), дилтиазем III (блокатор кальциевых каналов), так-сол IV (противоопухолевый препарат), триптофан V (природная аминокислота) синтезированы на основе пировиноградной кислоты и ее производных.

,ОМа

OR' н,и

со2н

Как видно из структуры соединений 1-У, при их конструировании пировиноградная кислота, подвергаясь различным превращениям, в зависимости от поставленной цели выступает в качестве поставщика 1-, 2- и 3-атомных фрагментов, а отдельные ее части трансформируются в разнообразные функциональные группы. Для создания таких структур требовалось глубокое понимание химии полифункционализированных соединений вообще и свойств а-оксокарбоновых кислот и их производных в частности, что позволило управлять ходом реакций с их участием.

Практически неизученными до настоящего времени оставались реакции с участием соединений, имеющих два идентичных симметрично расположенных этилпиру-ваильных (этоксалилметильных) фрагмента, выполняющих функции двух самостоятельных реагентов. Задача, связанная с управлением реакций, становится еще сложнее, если эти фрагменты присоединены не "инертным" спейсе-ром, а звеном, содержащим функциональную группу, конкурентоспособную по своей реакционной способности с эток-садильными фрагментами. Типичным примером такого соединения может служить диэтиловый эфир 2,4,6-триоксогептандикарбоновой кислоты (1,3- 1

бис(этоксалил)ацетон) - БЭА I.

Несмотря на то, что синтез БЭА описан еще в 1891 году, синтетический потенциал этого соединения практически не раскрыт, скорее всего это связано с непредсказу емостью его поведения по отношению к различным реагентам из-за наличия в его составе нескольких конкурирующих группировок: а-оксоэфирных фрагментов (а), [5-дикетонной системы (Ь), метиленовых групп с подвижными протонами (с) и других группировок, образующихся при различных комбинациях этих фрагментов. Умение управлять поведением таких соединений в различных реакциях позволит использовать их а) симметричную структу ру для синтеза разнообразных клешневидных соединений, являющихся перспективными структурными блоками и лигандами для построения ге-теромакроциклов и для комплексообразования. б) реакционную способность остова для

конструирования различных физиологически активных соединений с участием всех атомов углерода.

Цель работы. Разработка препаративного метода синтеза 1.3-бис(этоксалил)ацетона и использование его в качестве поставщика 2, 3, 4. 5, 6, 2+2, 3+2. 2+2+2, 1+3+2 и 2+3+2 атомных углеродных фрагментов для конструирования moho-, би- и трициклических конденсированных систем и соединений, связанных друг с другом одним общим углеродным атомом (спиро-соединения), одной С-С связью, метиле-новой группой (бн- и бис-гетероциклические системы)., различными звеньями (клешневидные соединения).

Научная новизна. Разработан препаративный легко осуществимый мегод синтеза диэтилового эфира 2,4,6-триоксогептандикарбоновой кислоты, базирующийся на реакции диэтилоксалата с ацетоном.

Показана возможность использования 1.3-бис(этоксалил)ацетона в синтезе разнообразных гетероциклических систем: моноциклических - 2-этоксикарбонил-1,5,6-тригидро-0-(2-гндрокси-3-нитрофеш1л)пнрид-4-он; бицнклических - 4,5-дигидро-2-этоксикарбонил-4-этоксалилметилен-1//-1,5-бензодиазепин, 4.5-дигидро-2-этоксикар-бонил-4-(хиноксалин-2(1#)-он-3-метилен)-Ш-1,5-бензодиазепин, 2-(5'-(хиноксалин-2(Ш)-он-3-илиден)-2#-пиразол-3'-ил)-1Я-бензимидазол; трициклических - тетрагидро-бензо[е]пирано[4,3-6]пиридин, 10-этоксикарбонил-6,8-дигидро-6,8-диоксо-5#-

пиридо[1,2-а]хиноксалин; бис-соединений - 1,3-бис(3,4-дигидрохиноксалин-2(1//)-он-3-илиден)ацетон; спиросоединений - 3'-(хиноксалин-2(1//)-он-3-илидсгг)-),2,3,4,4',5'-гексагидроспиро[хиноксалин-2,5'-пиразол]-3-он.

Найдено, что трехкомпонентная конденсация 1,3-бис(этоксалил)ацетона с незамещенным салициловым альдегидом и 3,5-дихлор-, 3-метокси- и 5-метоксисалициловыми альдегидами в этаноле в присутствии ацетата аммония протекает с образованием продуктов с трицикдической структурой - тетрагидробен-зо[е]пирано[4.3-6]пиридинов; с 3-нитросалнциловым альдегидом внутримолекулярного замыкания пиранового цикла не происходит из-за дезактивации нитрогрулпой гидро-ксигруппы, и реакция останавливается на стадии образования моноциклической структуры - тригидропиридин-4-она. Обнаружено, что конденсация диэтилового эфира 2.4,6-триоксогептандикарбоновой кислоты с 4-метил-/У-(2-гидроксибензилиден)анилином в уксусной кислоте протекает с образованием тетрагидробензо[е]пирано[4,3-£]пиридина.

Обнаружено, что взаимодействие 3-фенилацилиден-3,4-дигидрохиноксалин-2(1//)-она с параформом в присутствии щелочи приводит к клешневидному соединению - 2,4-бис(хиноксалин-2(1//)-он-3-ил)-1,5-дифенилпентан-1,5-диону, которое при взаимодействии с ацетатом аммония превращается в другое клешневидное соединение -3,5-бис(хиноксалин-2(1Я)-он-3-ил)-2,6-дифенилпиридин с жестко ориентированными хиноксалинонильными фрагментами, являющееся перспективным структурным блоком и лиг андом для построения гетеромакроциклов и для комплексообразования.

3'-(Хиноксалин-2(1Я)-он-3-илиденметил)-1,2,3,4,4',5'-гексагидроспиро1хш10кса-лин-2,5'-пиразол1-3-он, легко получаемый при взаимодействии 1,3-бис(хиноксаяин-2(1#)-он-3-илиден)ацетона с гидразингидратом, в растворе кипящей уксусной кислоты претерпевает новую кислотнокатадизируемую перегруппировку с сужением пиразино-вого кольца хиноксалиновой системы с образованием соответствующего производного 2-пиразол-3'-илбензимидазола, на основании чего разработан новый эффективный метод синтеза ряда 2-пиразол-3'-илбензимидазолов.

Синтезировано и охарактеризовано 41 новое соединение: функциональнозаме-щенные тетрагндробензо[е]пирано[4,3-6]пиридины, пирид-4-оны, хиноксалин-2(1Я)оны, 1,5-бензодиазепины, спиро[хиноксалин-2,5'-пиразол]-3-оны, 2-пиразол-З'-илбензимидазолы, клешневидные соединения - 1,3-бис(хиноксалин-2(1#)-он-3-илиден)ацетон, 2.4-бис(хиноксалин-2( 1 //)-он-3-ил)-1,5-дифенилпентан-1,5-дион, 1,3-бис(хиноксалин-2(1Я)-он-3-ил)пропан и 3,5-бис(хиноксалин-2(1#)-он-3-ил)-2.6-дифенилпиридин.

Практическая значимость заключается в разработке препаративного метода синтеза 1,3-бис(этоксалил)ацетона и на его основе простых в реализации эффективных методов синтеза ряда тетрагидробензо[е]пирано[4,3-й]пиридинов, 1,5,6-тригидро-6-(2'-гидрокси-3'-нитрофенил)пирид-4-онов, 1,3-бнс(хиноксалин-2(1Я)-он-3-ил)ацетона, новых эффективных методов синтеза ряда 2-пиразол-3'-илбензимидазолов и клешневидных соединений - 2,4-бис(хиноксалин-2(1//)-он-3-ил)-1,5-дифенилпентан-1.5-диона. 1,3-бис(хиноксалин-2(1Я)-он-3-ил)пропана и 3,5-бис(хиноксалин-2(1Н)-он-3-ил)-2.6-дифенилпирндица на основе 3-арилацилиден-3,4-дигидрохиноксалин-2(1//)-онов.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на итоговых конференциях Казанского научного центра РАН (г. Казань 2006-2009); Международном симпозиуме "Advanced Science in Organic Chemistry" (Crym, Sudak, 2006); XVIÜ Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Москва, 2007); I Международной конференции "Новые направления в химии гетероциклических соединений" (Кисловодск. 2009), V Национальной кристаллохимической конференции (Казань, 2009).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 10 работ: 4 статьи в реферируемых журналах, тезисы 6 докладов различных конференций.

Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (грант № 07-03-00613-а), Государственного контракта федеральной целевой программы "Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технического комплекса России" на 2007-2012 годы: № 02.512.11.2237 "Направленный поиск противовирусных соединений избирательного действия на основе модифицированных гетероциклических оснований нуклеиновых кислот и нуклеош-дов" (шифр "2008-2-1.2-04-18-011").

Объем и структура работы. Работа оформлена на 173 страницах, содержит 37 рисунков, 9 таблиц и библиографию, включающую 181 наименование.

Диссертационная работа состоит из введения, 8-и глав, выводов, списка цитируемой литературы и приложения. В первой главе приведен литературный обзор по свойствам 1,3-бис(этоксалил)ацетона и его производных. Во второй главе описан метод синтеза 1,3-бис(этоксалил)ацетона. Третья глава посвящена синтезу бензо[е]пирано[4,3-ЭДпиридинов. В четвертой главе представлены результаты по разработке методов синтеза 1,3-бис(3,4-дигидрохиноксалин-2(1//)он-3-илиден)ацетона. Пятая глава посвящена разработке нового эффективного метода синтеза 2-пиразол-3'-илбекзичидазолов. В шестой главе приведена литературная справка по реакциям рециоизации, протекающих с образованием бензимидазолов. Седьмая глава - синтез хиноксалиномоноподан-дов с "гибко"- и "жестко"-ориентированными спейсерами. Восьмая глава - экспериментальная часть.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Наиболее значимые результаты из 25 известных публикаций, имеющих непосредственное отношение к обсуждаемой работе, приведены на схеме. Это синтез производных пирролов, пиридооксазина, пиридинов, хиноксалина и хинолина при взаимодействии БЭА с азомстинами, орто- и иаро-аминофенолами, ариламинами, орто-фенилендиамином (о-ФДА) и орто-ам и н об с I пал ьде гида ми соответственно.

Из анализа литературных данных по реакциям 1,3-бис(этоксалил)ацетона с различными реагентами вытекает необходимость выяснения следующего круга вопросов для достижения поставленных целей:

• ограничиваются ли возможности 1,3-бис(этоксалил)ацетона 1 при построении гетероциклических систем образованием только таких соединений (производных пиррола, пиридина, хиноксалина и оксазина) или возможно образование и других систем?

• как будет протекать реакция 1,3-бис(этоксалил)ацетона 1 с салицилальдиминами - соединениями, содержащими в своем составе азометиновую и гидрокси-группы. или с их синтешческими эквивалентами - замещенными салициловыми альдегидами и аминами, в многокомпонентной системе?

• ограничиваются ли возможности БЭА 1 в реакции с о-ФДА образованием только производного хиноксалина или возможно образование других продуктов?

• возможно ли использование БЭА 1 в синтезе гетероцикломоноподандов?

о

б

• ограничиваются ли возможности синтеза производных БЭА только на основе БЭА или есть иные возможности?

В данной работе мы попытаемся дать ответ на эти и дру гие вопросы, вытекающие из них.

Применение метода синтеза хелидоновой кислоты для получения 1,3-бис(этоксалнл)ацетона

Прежде всего перед нами стояла задача разработки эффективного метода синтеза 1,3-бис(этоксалил)ацетона 1.

Из всех возможных методов мы остановили свой выбор на методе синтеза хелидоновой кислоты, где в качестве промежуточного продукта образуется БЭА 1 {Синтезы органических препаратов. Сб. 2, М„ 1949, С. 543).

о

чАн,1

1

Хапидонован хиспота

Оптимальными для синтеза БЭА условиями являются: а) соотношение реагентов диэтилоксалата, ацетона и этилата натрия 2.4 : 1 : 2; б) перемешивание ацетона и половины количества других реагентов при 5 °С с последующим прибавлением второй половины диэтилоксалата и этилата натрия при 55-65 "С; в) обработка реакционной смеси охлажденным 10%-ным раствором НС1 при температуре ~ -50° С.

Новые методы синтеза бензо[<?| пирано[4,ЗЛ>| пиридиновой системы Конденсация 1,3-бис(этоксалил)ацетона с Л-(2-гидроксибензилиден)аннлинами

Реакция 1,3-бис(этоксалил)ацетона с салицилальдиминами - соединениями, со- чо, —csh„

держащими в альдегидной компоненте гид-рокси-группу в орто-положении, приводит не к производным пиррола 3', как это было в 9 10

случае азометинов. а к бензопиранопирндинам (БПП) 12а-с - аза-аналогам тетрагндро-каинабинолов 9 и 10 - известных физиологически активных компонентов каннабиса (Cannabis). Реакция протекает с образованием диастереомерной смеси с суммарными выходами 81-97%, но независимо от положения заместителей в альдегидной компоненте используемого имина всегда с преобладанием одного из диастереомеров, а именно, диастереомера С(4а)Я, С(5)Д, С(10Ь)Д.

cshii

и

но °\->С02И

oet

ft1 11a-c

a R1«H.R2=OMe b R'»OMe, R2=H с R1*RJ=H

a (RRR 35%) b (RRR 27%) с (RRR 45%)

Это подтверждается рентгеиоструктурными данными, полученными для двух образцов (рис. 1), и Я MP спектрами сырых и перекристаллизованных продуктов. Диагностическим признаком, указывающим на образование именно такой конфигурации, в которой оба атома водорода при 4а и 10Ь атомах углерода находятся по одну сторону три-циклической системы, является наличие дублет-дублетных сигналов АХ-системы с ./ около 5 Гц.

Чтобы выяснить возможность использования этого нового подхода к конструированию БПП системы, не замещенной по атому азота, мы использовали вместо производных азометинов, содержащих заместители при атоме азота, салицилальдимин 13, не имеющий таковых. Из-за нестабильности салицилальдимина 13 мы провели реакцию не в двухкомпонентной системе, а в трехкомпонентной. состоящей из БЭА, салицилового альдегида и ацетата аммония, полагая, что салицилальдимин 13 образуется in situ в условиях реакции.

он

13

Трехкомпонентная конденсация 1,3-бис(этоксалил)ацетона с салициловыми альдегидами и ацетатом аммония

Обнаружено, что реакция БЭА 1 с салициловым альдегидом 14а, 3-метокси- 14Ь, с 3,5-дихлор- 14с и 5-метокси- 14с1 салициловыми альдегидами в этаноле в присутствии ацетата аммония с хорошими выходами дает продукты с трициклической структурой 15а-(1.

ЕЮ1 Я

NH.OAc

V"

14a-d

EtOH -гиге

-AcOH

a R1 = Ra = Н (SRR 70%) Ь R1 « ОМе, R2 = Н (SRR 23%) с R1 = R2 = CI (RRR 34%) d R1 = H, R2 = ОМе (RRR 36%)

Анализ спектров ЯМР 'Н сырых продуктов показывает, что в каждом случае образуются смеси диастереомеров, но с преобладанием одного из возможных. Так. в случаях незамещенного салицилового альдегида и 3-метоксисалицилового альдегида отношение интегральных интенсивностей составляет 10:1 и ~2:1 соответственно в пользу преобладающего изомера С(4а)5, С(5)/?, С(10Ь)# (рис. 1). А в случаях 3,5-дихлорсалицилового альдегида и 5-метоксисалицилового альдегида отношение интегральных интенсивностей 5:1 и -2:1 соответственно в пользу изомера С(4а)/?. С(5)!{, С(10Ь)Я (рис. 1).

15а

15с

15Ь

15(1

Рис. 1 Геометрия молекул бензо[е]пирано[4,3-6]пиридинов 12а,Ь и 15а-<1 в кристалле.

Так как при образовании тетрагидробснзо[е]пирано[4,3-6]пиридина 15 в этой реакции обе стадии замыкания пиридин-4-оновой и пирановой систем являются обратимыми и протекают с образованием трех асимметрических центров, возможно существование соединения 15 в виде восьми знантиомеров, и потенциально они могут быть выделены в виде четырех диастереомерных пар.

Таким образом, исследуемая трехкомпонентная конденсация салициловых альдегидов с донорньши заместителями протекает с образованием трициклической системы. При этом следует отметить, что формирование пиранового цикла протекает строго диа-стереоспецифично: в сырых реакционных смесях не обнаружено диастереомеров (4а5,55,1ОЬЛ) и (4аД.5Д,10Ь5) - 15а; (4а5.55,10ЬЛ) и (4аЛ,5Л,10Ь5) - 15Ь; (4aR.5S.l0bR) и (4а5,5й,10Ь^ - 15с; (4аЛ,5Л,10Ь5) и (4а/?.55.10ЬЯ) - 15с1. Кроме того, предпочтительно образование диастереомеров (4а5,5К,10ЬЙ) и (4аЯ,55,10Ь5) - 15а, (4а5,5ЙЛ0ЬЯ) и (4аЛ,55,10Ь5) - 15с в виде транс-изомеров, а диастереомеров (4ай,5Я.10ЬЛ) и (4а5,5ХЛ0Ь5) - 15Ь, (4аЛ,5Я,10ЬЯ) и (4а5.55,10Ь5) 15(1 в виде ыиг-изомеров. что связано с наличием заместителя (МеО. С1) в положении 5 исходного ароматического альдегида или соответственно в положении 9 образовавшегося трицикла.

Наличие в составе тетрагидробензо[е]пирано[4.3-Ь]пиридина 15 двух таутомеро-способных систем (2-гидроксипирановой и тетрагидропирндин-4-оновой) предполагает, в зависимости от фазового состояния и полярности среды, существование его в виде различных форм, в том числе и открытоцепных.

Природа заместителей в салициловом альдегиде с самого начала формирования трициклической системы может повлиять на процессы таутомерного равновесия, обусловливая образование того или иного таутомера, а следовательно, и диастереамера. В связи с этим была предпринята попытка выяснения влияния природы заместителей в салициловых альдегидах на структуру конечных продуктов и пути их образования в рассматриваемой трехкомпонентной конденсации.

Чтобы выяснить влияние электроноакцепторных заместителей в салициловом альдегиде, мы провели реакцию 1 с 3-нитросалиииловым альдегидом 14е. В этом случае

образование трициклической структуры бензо[е][1ирано[4,3-А]ниридина не наблюдалось. Из реакционной смеси с выходами 22% и 63% были выделены два продукта, которым на основании комплекса спектральных методов и для одного из них (рис. 2) РСА были приписаны структуры производных пиридинона 16Ь и 17.

►Ш.ОАс

N02

14е

-Н20 -АсОН

16Ь

Рис. 2 Геометрия молекулы 16Ь в кристалле.

В спектре ЯМР 'н про- ею^-о ею

дукта 17 имеются резонансные сигналы ярко выраженной АВХ-системы, что. по-видимому, свидетельствует о протекании гид-родеэтоксалилирования

по схемеретро-альдольной конденсации в промежуточном полукетале А.

Поскольку соединение 15а можно получить в две стадии, включающие в себя синтез бензилимина 18а на первой стадии и его реакцию с БЭА 1 на второй, мы полагаем. что в трехкомпонентной системе реакция протекает через промежуточно образующийся салицилальдимин 13.

АсОМН«

2 14а-►

15а

18а 13

Полученные результаты, а именно - образование в случае салицилового альдегида и его 3-метокси-. 3,5-дихлор- и 5-метоксипроизводных трициклической бен-зо[е]пирано[4,3-й]пиридиповой структуры, а в случае 3-нитросалицидового альдегида -производных пиридин-4-она, позволили нам представить образование продуктов реакции нижеприведенной схемой.

1 ♦

,0Е1

15а-с1

По-видимому, в начале реакции происходит образование пиридинонового цикла с участием иминной связи салицилальдиминного фрагмента и одной из карбонильных групп, затем следует замыкание системы в трициклическую за счет ОН-группы салицилового альдегида и электрофильного атома углерода этоксалильной группировки. При этом надо отметить, что формирование пиридинонового кольца может осуществляться не только через первоначальное образование связи N(1 }-С(2) (интермедиат В), но и через образование связи С(4а)-С(10Ь) (интермедиат С).

Таким образом, впервые показана возможность использования 1,3-бис-(этоксалил)ацетона 1 в качестве синтетического эквивалента пятиатомного синтона при получении поликонденсированных систем. Разработано два новых простых метода синтеза бензо[е]пирано[4,3-6]пиридиновой системы.

Разработка методов синтеза 1,3-6 ис(3,4-дигидрохиноксалин-2(1//)-он-3-илиден)ацетона

В связи с разработкой методов синтеза 1,3- н

бис(3,4-дигидрохиноксалин-2(1Я)-он-3- ^ о-»да^

илиден)ацетона прежде всего нас интересовала меон, д реакция БЭА 1 с о-ФДА, изученная немецкими учеными (Е. В1еке11. Ь. Ешкт, СИет. Бег.. 1961, 94, 1851), которые показали, что она протекает с образованием двух продуктов, с 35 и 30%-ными выходами, причем структура одного из них не была установлена, а другой охарактеризован как производное хиноксалинона 19, содержащее свободную эток-салильную группировку.

Взаимодействие 1,3-бис(этоксалил)ацетоиа с о-ФДА

При исследовании реакции БЭА 1 с о-ФДА было обнаружено, что в тех же условиях, что описаны в работе немецких химиков, образуется не два продукта, а четыре, о чём свидетельствовали данные спектров ЯМР 'Н сырых продуктов реакции, причем, как видно из приведенных на схеме данных, соединение 19 образовывалось с 17%-ным выходом, а соединение неустановленной немецкими химиками структу ры - с 51%-ным выходом, и оно соответствовало производному диазепина 20. Три из четырех образую-

шихся продуктов - 19. 20 и 21, были выделены из реакционной смеси с помощью перекристаллизации и охарактеризованы комплексом спектральных методов. 4-(Хиноксалин-2(1#)-он-3-метилен)-Ш-1.5-бензодиазепин 22 в индивидуачьным виде был получен при взаимодействии диазепина 20 с о-ФДА.

о-ФДА

1

1

■ Г ""л ,

-рго-й.

{

Рис. 3 Геометрия молекулы диазепина 20 в кристалле.

Взаимодействие диэтилхелидоната с о-ФДА

Протекание различных реакций в системе БЭА 1 и о-ФДА. очевидно, связано с наличием конкурирующих электрофильных центров в составе первого. Нами использовался синтетический эквивалент 1 - диэтилхелидонат 23, в нсю4, о-фда

21

центры защищены ввиду пираноновои цикличе-

котором создающие конкуренцию реакционные ^ с/ЧсгАчС0 Е, меон л 86%

23

ской структуры этого соединения. Реакция диэтилхелидоната 23 с о-ФДА в присутствии эквимолярного количества хлорной кислоты в растворе метанола протекала с образованием с 86%-ным выходом 1,3-бис(хиноксалинонилиден)ацетона 21. что дало нам основание констатировать о разработке нового беспримесного эффективного метода синтеза перспективного клешневидного соединения.

Синтетические возможности продуктов реакции 1,3-бис(этоксалил)ацетона с о-ФДА

Наличие в составе продуктов реакции 1,3-бис(эток:салил)ацетона 1 с о-ФДА различных функциональных групп предполагает использование их в синтезе других, более сложных и труднодоступных гетероциклических систем. Низкий выход (14%) 1,3-бис(3,4-дигидрохиноксалин-2(1Я)-он-3-илиден)ацетона 21 в реакции БЭА 1 с о-ФДА побудил к поиску методов превращения соединений 19, 20 и 22 - продуктов этой реакции - в клешневидное соединение 21.

Как видно из структуры соединения 19, оно является непосредственным предшественником 1,3-бис(3,4-дигидрохиноксалин-2(1#)-он-3-илиден)ацетона 21, так как уже содержит один хиноксалинонильный фрагмент, а этоксалильная группа позволяет ввести второй хиноксалинонильный фрагмент. Реакция хиноксалинона 19 с о-ФДА в уксусной кислоте обеспечивает образование соединения 21 с 97%-ным выходом.

Применение известной кислотнокатализируемой бензодиазепино-хиноксалшювой рециклизации позволило с количественными выходами синтезировать клешневидное соединение 21 из производног о бензодиазепина 22.

Таким образом, были идентифицированы и охарактеризованы все четыре проду кта, в том числе 1.3-бис(хинокса-линонилиден)ацетон 21, образующиеся при взаимодей-

19

О-ФДА, Д

ствии БЭЛ 1 с о-ФДА в кипящем метаноле, найдены методы превращения остальных

трех продуктов в него. Суммарный выход желаемого продукта в расчете на БЭА 1 составил 83%.

Логично было предположить, что диазешш 20, аналогично соединению 22. при кипячении в водной уксусной кислоте в результате рециклиза-ции должен привести к образованию хиноксалино-на 19. Однако в этой реакции в качестве основного продукта образовался пиридо[1.2-а]хиноксалинон 24, структура которого подтверждена данными РСА (рис. 4). а в качестве побочного - 1,3-бис(хиноксалинонилиден)ацетон 21.

20

о-ФДА, Д АсОН

22

86%

21

97%

АсОН / Н20

21

100°/.

20

АсОН / Н20

21

16%

н

24

34%

Рис. 4 Геометрия молекулы пиридохиноксалина 24 в кристалле.

Пиридо[1.2-а]хиноксалинон 24 может быть получен не только при обработке диазепипа 20 водной уксусной кислотой или при сплавлении диэтилхелидоната 23 с о-ФДА, но и в кипящем растворе хиноксалинона 19 в диоксане в присутствии тпонил-или сульфурилхлорида. При этом применение эквимолярных или каталитических количеств последних не оказывает существенного влия-

_ ЗОС12 302С12

ния на выход конечного продукта. Во всех случаях 24 -_ 19 _» 24

соединение 24 образуется с высокими выходами диоксан. д диоксан, л

(80-88%).

Как видно из структуры 1,3-бис(хиноксалинонилиден)ацетона 21, при удачном восстановлении карбонильной группы он может быть использован в качестве исходного соединения для синтеза клешневидного соединения с триметиленовым спейсером. Применение гидразингидрата в реакции Кижнера-Вольфа независимо от условий не привело к образованию ожидаемого соединения 25. Вместо этого было получено спи-росоединение 26, очевидно, в результате протекания внутримолекулярной циклизации в промежуточнообразующемся гидразоне.

Спиросоединение 26 в кипящей ук- i—\

еусной кислоте, подвергаясь перегруппировке. превращалось в соединение 27. со- N _У стоящее из трех гетероциклических систем jg Дс°Н'д» \ |*\—С nh о н с двумя различными типами атомов азота. -н2о " 27^

Как видно из приведенных схем (21-»26 и 26-»27), в образовании пиразольного кольца принимает участие, кроме гид-разингидрата, ацилиденовый фрагмент и СЗ атом одной из хиноксалиновых систем 1,3-бис(хиноксалинонилиден)ацетона 21, что предполагает разработку эффективного метода синтеза пиразолилбензимидазолов с использованием более простых производных хиноксалинона, содержащих только необходимые структурные фрагменты для реализации этой новой перегруппировки. Нами было синтезировано по известной методике (А. Amer, M. Ventura, H. Zimmer, J. Het. Chem., 1983, 20, 359) более простое производное хиноксалинона 21. содержащее в своем составе упомянутые группировки, а именно, 3-арилацилиден-3,4-дигидрохиноксалин-2(1Я)-он 28. При проведении реакции в хлороформе или в метаноле, как указано в вышеупомянутой работе, в реакционной смеси был обнаружен не только фенилацилиденхиноксалин-2(Ш)-он 28, но и продукты его дальнейшего превращения 29 и 30, причем соотношение продуктов в смеси зависело не только or растворителя, но и от температурных условий, порядка прибавления реагентов и т.д. Проведение реакции в хлористом метилене тоже привело к смеси соединений 28 и 29, причем соединение 29 в этом случае было основным продуктом. При использовании уксусной кислоты в качестве растворителя и проведении реакции при комнатной температуре в течение 8 часов удалось получить смесь продуктов, основным в которой (75%) был фенилацилидекхиноксалин-2(1Я)-он 28. Наряду с ним с 1%-ным выходом был выделен 2,4-бис(хиноксалин-2(1//)-он-3-ил)-1,5-дифенилпентан-1,5-дион 30.

28 29 30

Ы СНСЬ 28(51%) + 29(33%); МеОН 28(38%) + 30(3%); СНгС12 28(9%) ♦ 29(61%); АсОН 28(75%) + 30(1%)

Другие 3-арилацилиден-3,4-дигидрохиноксалин-2(1Я)-оны 28Ь-Г были получены в уксусной кислоте из соответствующих 4-ароил-3-гидрокси-2(5Я)фуранонов с выходами 70, 65. 74, 80 и 62% соответственно, о

Аг~ \ /ОН . пи Я Аг а Р1=Яг=Н, Аг=С»Н, (75%);

Ph.0 PK? °yPh

ГГ"" " W "üü

b R'rRJ=Me, Ar=C6H5 (70%);

* ^O ^ЛЛЛо ^ CRVC1,RJ=.H,A^C6H5(65%);

г " R 5 ° d R'=H, R2=N02i Ar=C,H5 (74%);

_„, f e R'=R2=H, Аг»4-МеС6Нд(80%);

fR'iR^H, Ar«4CICeH« (62%)

Новый простой эффективный метод синтеза 2-пиразол-3'-илбензимидазолов

Взаимодействие 3-арилацилиден-3.4-дигидрохиноксалин-2(1//)-онов 28а-Г с гид-разингидратом в кипящем растворе н-бутанола приводит к 3'-фенил-1.2.3,4.4'.5'-гексагидроспиро[хипоксалин-2.5'-пнразол]-3-онам 31а-Гс хорошими выходами.

-н2о

28а Л

А

г

Ч

I I д

Рис. 5 Геометрия молекулы спиропро-изводного 31с в кристалле.

Характерными признаками образования гексагидроспирохиноксалин-2.5'-пиразол-3-онов является смещение в спектре ЯМР 'Н сигналов фениленовых протонов в сторону сильных полей, например, в область 6.70-6.85 м.д. для соединения 31а, по сравнению с сигналами протонов фениленового кольца (7.54-7.61 м.д.) в исходном соединении 28а. и наличие в спектре ЯМР 'Н двух дублетных сигналов АВ системы при -3.00 и -3.90 м.д. с константой \/~17.4 Гц, характерной для спиропроизводных хинок-сатин-2(1Я)-она.

Кипячение спирохиноксалин-2,5'-пиразол-3-онов З1а-Г в растворе уксусной кислоты в течение 8 часов приводит к соответствующим 2-пиразол-3'-идбензимидазолам 32а-Г с количественными выходами в результате протекания кислотнокатализируемой перегруппировки, сопровождающейся выбросом молекулы воды. Как видно из структуры 32а-Г. в создании двух новых гетероциклических систем принимает участие фрагмент С(2)-С(3)=СН-С(0)-Аг хииоксалин-2(1Я)-онов 28а-Г и гидразингидрат.

(

АсОН.Д 1 Л 1 1

гил---ж ч^-л

-н2о

• ^ /

г

-у \А

32аЛ

(85-89%) Рис. 6 Геометрия молекулы пиразолил-

бензимидазола 32а в кристалле.

Образование продукта перегруппировки можно представить нижеприведенной схемой, по которой на начальной стадии происходит нуклеофильное присоединение гидразина по карбонильной группе 3-арилацилиденового фрагмента хиноксалин-2(1//)-она 28, ведущее к гидразону 3-арилацилиден-3,4-дигидрохиноксалин-2(1Я)-она - ин-гермедиату Р. Таутомеризация О приводит к интермедиату Е. в котором протекает 5-экзо-триг-циклизация - нуклеофильная атака аминогруппы гидразонового фрагмента на атом С(3) хиноксалин-2(1Я)-она. приводящая к производному спирохиноксалин-2.5'-пиразол-3-она 31. Далее происходит сужение пиразинового кольца в имидазолыюе в результате каскадного превращения, включающего в себя а) кислотно катализируемое раскрытие пиразинонового кольца в промежуточном соединении Г с разрывом связи С(3)-Ы(4) и образованием производного пиразола в. б) внутримолекулярное нуклеофильное присоединение (атака) аминного атома азота по карбамоильной карбонильной группе с образованием гидрокси-производного Н и в) элиминирование воды.

н Е

Аг

О ^Н,

I-

32

-н2о

■н*

нм-ы

-н20

31

Н в

Следует отметить, что образование спиросоединения может быть объяснено >1 присоединением гидразингидрата по Михаэлю к более электрофильному атому углерода С(3) хиноксааинона на первой стадии, приводящим к интермедиату Б', способному существовать в кетонной форме Е\ в которой происходит нуклео-фильная атака аминогруппы гидразо-нового фрагмента на атом углерода карбонильной группы арилацилиденового фрагмента.

Возможности исследуемой реакции не ограничиваются использованием только гидразингидрата в качестве нуклеофильного реагента. 3-Арилацилиден-3,4-дк-

гидрохиноксалин-2(1Я)-оны 28а-Г реагируют и с фенил гидразином. Учитывая, что первоначальная стадия этих реакций

28а

МН^НРЬ, -130 "с -Н20

и^орь н

33а,Г

может включать в себя участие не только карбонильного атома углерода ароильных групп, но и иминного атома углерода хиноксалин-2(1//)-онового кольца, в случае использования фенилгидразина (как несимметричного реагента в отличие от гидразингидрата) можно ожидать образования двух региоизомерных продуктов типа 33 и 33'.

В условиях, аналогичных перегруппировке спирохиноксалин-2,5'-пиразол-3-онов 31а-Г в 32а-Г проводили перегруппировку спирохиноксалин-2,5'-пиразол-3-онов 33а,Г в соответствующие 2-пиразол-3'-илбензимидазолы 34а,Г

33а, 1 ■

АсОН, Д -Н20

Я'-

И Хг

лС

" 34

а (86%)

1 (75%)

--.От

V-

г

I

Рис. 7 Геометрия молекулы пиразолил-бензимидазола 34а в кристачле.

Продукты перегруппировки 34а,X имеют в спектрах ЯМР Н синглетиые сигналы протонов Н(4) пиразольного кольца в областях 7.33 и 7.56 м.д. соответственно, что согласуется со значениями химических сдвигов протонов Н(4) пиразольного кольца, не содержащего арильных заместителей у первого атома азота. Из этого можно заключить, что из соединений 28а,Г при нагревании с фенилгидрозином образуются соединения 33а,Г

Таким образом, нами разработан новый простой и эффективный метод синтеза 2-пиразол-З'-илбензимидазолов. в основе которого лежит новая кислотнокатализируемая перегруппировка З'-арил-1,2,3,4.4',5'-гексап1дроспиро[хиноксапин-2,5'-пиразол]-3-онов. легко получаемых при взаимодействии 3-арилацилиден-3,4-дигидрохиноксалин-2(1Я)-онов с гидразингидратом и фенилгидразином.

Синтез хииоксалиномоноподандов

2,4-Бис(хинокса1ин-2(1#)-он-3-ил)-1,5-дифенилпентан-1,5-дион 30. образующийся в качестве побочного продукта в синтезе 3-фенилацилиден-3.4-дигидрохиноксалин-2(1Я)-она 28а. является результатом присоединения еще одной молекулы соединения 28а к промежуточному продукту дегидратации соединения 29. которое также может образоваться в результате адьдольной конденсации кетона 28а с формальдегидом, выделяющимся в условиях реакции.

Понимание пути образования соединения 30 позволило нам разработать эффективный беспримесный метод его получения. Реакция 3-фенилацилнден-3,4-дигидрохиноксалин-2(1Я)-она 28а с параформом в растворе ЕЮН в присутствии КОН

протекает с образованием диона 30 с 65% выходом.

2,4-бис(хиноксатин-2(1Я)-он-3-ил)-1.5-дифенилпентан-1.5-

28а

(СН20)„, кон ЕЮН

"ч/ уР"

Оч^у4 (А|

30

(65%)

)

./• ЧУ

I I

г

'Г-,.

г

Рис. 8 Геометрия молекулы соединения 30 в кристалле

2125

(62%) Д«°ксан

Соединение 30 оказалось превосходным исходным реагентом для синтеза не только подан-да 25. который нам не удалось получить восстановлением 1,3-бис(хинокса-

линонил)ацетона 21 (21—>25). но и для синтеза другого поданда с "жестко"-ориентированными хиноксатинонильными фрагментами. При обработке соединения 30 водным раствором хлорида аммония в растворе диоксана в результате ретро-кляйзеновской конденсации образуется соединение 25. Кипячение соединения 30 с ацетатом аммония в уксусной кислоте приводит к образованию 3,5-бис(хиноксалии-2( 1Н)-он-3-ил)-2,6-днфенилпирндшщ 35.

Таким образом, показано, что возможности синтеза производных 1,3-бис(этоксалил)ацетона 1 не ограничиваются использованием БЭЛ; имеются и иные возможности.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

1. Разработан препаративный легко осуществимый метод синтеза диэтилового эфира 2,4,6-триоксогептандикарбоновой кислоты, базирующийся на реакции диэтилоксалата с ацетоном в присутствии этилата натрия. Оптимальными для успешного проведения реакции условиями являются: а) соотношение реагентов диэтилоксалата, ацетона и этилата натрия 2.4 : 1 : 2, б) перемешивание ацетона и половины количества других реагентов при 5 °С с последующим последовательным прибавлением второй половины диэтилоксалата и этилата натрия при 55-65 °С, с) обработка реакционной смеси охлажденным 10%-ным раствором НС1 при температуре —50° С.

2. Установлено, что направление реакции и структура образующихся продуктов в трехкомпонентной системе "1,3-бис(этоксалил)ацетон - салициловый альдегид - ацетат аммония" определяется природой заместителей в салициловом альдегиде. В случаях незамещенного, 3,5-дихлор-, 3-метокси- и 5-метоксисалициловых альдегидов образуются диастереомерные смеси тетрагидробензо[е]пирано[4,3-й]пиридинов в разных соотношениях. а в случае 3-нитросадицилового альдегида - различные производные функционально замещенных пиридинов. что позволило разработать новые эффективные "опе-роГ методы синтеза, включающие в себя конструирование упомянутых гетероциклических систем с использованием соответственно 5+1+4 и 4+1+1 атомных фрагментов.

3. Установлено, что конденсация диэтилового эфира 2,4,6-триоксогептандикарбоновой кислоты с 4-метил-Лг-(2-гидроксиарилилиден)анилинами в уксусной кислоте протекает с образованием Аг-п-толилтетрагидробензо[е]пирано[4,3-6]пиридинов. что позволило разработать новый эффективный "one-pot" метод синтеза, включающий в себя использование 5+5 атомных фрагментов при конструировании упомянутой гетероциклической системы.

4. Установлено, что реакция 1,3-бис(этоксалил)ацетона с о-ФДА протекает с образованием 1,3-бис(3.4-дигидрохиноксалин-2(1//)-он-3-илиден)ацетона (14%) и еще трех других, легко трансформируемых в него, продуктов - 4,5-дигидро-2-этоксикарбонил-4-этоксалилметилен-Ш-1,5-бензодиазепина (51%), 3,4-дигидро-3-(1-этоксалил-2-гидроксипропан-3-шшден)-хиноксалин-2(1#)-она (17%) и 4.5-дигидро-2-этоксикарбонил-4-(хиноксалин-2(1//)-он-3-метилен)-1//-1,5-бензодиазепина (-3%). Найдено, что при использовании в этой реакции вместо 1,3-бис(этоксалил)ацетона его синтетического эквивалента - диэтилового эфира хелидоновой кислоты - образуется исключительно 1,3-бис-(хиноксалинонилиден)ацетон (86%).

5. Обнаружено, что реакция 1,3-бис(хиноксалинонилиден)ацетона с гидразингид-ратом идет с образованием 3'-(3-хиноксалин-2(1//)-онилметил)-1,2,3,4,4'.5'-гсксагидроспиро[хиноксалин-2,5'-пиразол]-3-она, который при кипячении в уксусной кислоте, подвергаясь кислотнокатализируемой перегруппировке, с количественным выходом превращается в 2-(3-хиноксалин-2(1#)-онилметил)-пиразод-3'-илбензимидазол. В образовании двух новых гетероциклических систем принимает участие фрагмент С(2)-С(3)=СН-С(0) исходного 1,3-бис(хиноксалинонилиден)ацетона. полностью переходящий в продукт реакции, внедряющийся в структуры как возникающего пиразоль-ного, так и вновь построенного бензимидазольного циклов. На основе этой перегруппи-

ровки был разработан новый эффективный метод синтеза 2-пиразол-З'-илбснзимидазолов.

6. Взаимодействие 3-фенилацилиден-3.4-дигидрохиноксалин-2(1//)-она с пара-формом в присутствии щелочи приводит к образованию 2,4-бис(хиноксалин-2(1#)-он-3-ил)-1.5-дифенилпентан-1,5-диона, легко трансформируемого под действием гидро-ксида аммония в условиях реакции ретро-Кляйзена в 1,3-бис(хиноксалин-2(1Я)-он-3-ил)пропан - де-оксо-дигидрированное производное 1,3-бис(хиноксалинонилиден)ацс-гона.

7. Установлено, что 2,4-бис(хиноксалин-2(1#)-он-3-ил)-1,5-дифенилпентан-1,5-дион при взаимодействии с ацетатом аммония дает 3,5-бис(хиноксалин-2(1#)-он-3-ил)-2,6-дифенилпиридин.

Основное содержание диссертационной работы изложено в следующих публикациях:

Статьи:

1. Мамедов В.А. Конденсация диэтилового эфира 2,4,6-триоксогеп-тандикарбоиовой кислоты с Ы-(2-гидроксибепзилиден)анилинами как новый метод синтеза 2//-хромено[4,3-0]пиридиновой системы [Текст] / В.А. Мамедов. A.M. Муртазина, Л.П. Сысоева. Н.В. Миронова, Ш.К. Латыпов, A.A. Баландина, С.Ф. Кадырова. А.Т. Гу-байдуллин, И.А.Литвинов И ЖОрХ-2008. - Вып.6 - С. 923-927.

2. Миронова C.B. Кристаллическая и молекулярная структу ра новых производных тетрагидробензо[е]пирано[4.3-6]пиридинов [Текст] / Е.В. Миронова. А.Т. Губай-дуллии, A.M. Муртазина, И.А. Литвинов. В.А. Мамедов // Журн. структур, химии -2008. - Т.49 - №1 - С. 101-107.

3. Мамедов В.А. Поликонденсированные азотсодержащие гетероциклы Сообщение 24. "Грехкомпонентная конденсация диэтилового эфира 2.4.6-триоксогептандикарбоновой кислоты с салициловыми альдегидами и ацетатом аммония как новый метод синтеза 7- и 9-замещенных бензо[е]пирано[4.3-6]пиридинов [Текст] / В.А. Мамедов. Л.П. Сысоева, A.M. Муртазина, Е.А. Бердников, А.Т. Губайдуллин. С.Ф. Кадырова. Е.В. Миронова. И.А. Литвинов // Изв. АН Сер. Хим. - 2009. - - С. 14101421.

4. Mamedov V.A. Efficient synthesis of 2-(pyrazol-3-yl)benzimidazoles from 3-arylacylidene-3,4-dihydroquinoxalin-2(lW)-ones and hydrazine hydrate via a novel rearrangement [Text] / V.A. Mamedov, A.M. Murtazina, A.T. Gubaiduliin. E.A. Hafizova. I.Kh. Rizvanov // Tetrahedron Lett. - 2009. - Vol. 50. - P. 5186-5189.

Тезисы докладов;

1. Мамедов В.А Трехкомпонентная конденсация диэтоксалилацетона с салициловыми альдегидами и ацетатом аммония как новый метод синтеза бензо[е]пирапо[4.3-й]пиридиновой системы [Текст] / Мамедов В.А, Л.П.Сысоева, А.М.Бушуева*. А.Т.Губайдуллин. Е.А.Бердников // Тез. докл. Advanced Science in Organic Chemistry (ASOC). Sudak, 2006.C-017.

2. Миронова Е.В. Структура новых производных бензо[е]пирано[4.3-А]гжридшюв в кристалле [Текст] / Миронова Е.В.. Губайдуллин А.Т.. Муртазина A.M.,

' Фамилия изменена 19.08.06 с Бушуевой на Муртазину

Литвинов И.А., Мамедов В.А. // Тез. докл Всероссийская научная конференция «Современные проблемы органической химии». - Новосибирск. - 2007. - С. 89.

3. Муртазина A.M. Диэтиловый эфир 2,4,6-триоксогептандикарбоновой кислоты - эффективный реагент в синтезе замещенных бензо[е]пирано[4,3-6]пиридинов [Текст] / A.M. Муртазина, В.А. Мамедов. Е.В. Миронова, С.Ф. Кадырова // Тез. докл. XVIII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии. - Москва. - 2007. - С. 205.

4. Муртазина A.M. Диэтоксалилацетон в синтезе бензо[е]пнрано[4.3-¿>]пиридинов [Текст] / A.M. Муртазина, В.А. Мамедов. С.Ф. Кадырова, А.Т. Губайдул-лин. A.A. Баландина, Ш.К. Латыпов, И.А. Литвинов // Тез. докл. I Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» - Кисловодск -2009.-С. 395.

5. Мамедов В.А. Новая перегруппировка в ряду 3-замещенных хиноксалин-2(1//)онов - простой и эффективный метод синтеза бензимидазолов [Текст] / В.А. Мамедов. Д.Ф. Сайфина, A.A. Калинин, A.M. Муртазина, H.A. Жукова, Е.А. Хафизова, А.Т. Губайдуллин, И.А. Литвинов // Тез. докл. I Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» - Кисловодск - 2009. - С. 74.

6. Самигуллина А.И. Молекулярная и кристаллическая структура двух полиморфных форм этилового эфира 4-(2'-этоксикарбонил-2'-оксоэтилиден)-4,5-дигидро-1//-бензо[£][1,4]диазепин-2-овой кислоты [Текст] / А.И. Самигуллина, А.Т. Губайдуллин, A.M. Муртазина. В.А. Мамедов // Тез. докл. V Национальной кристаллохимиче-ской конференции - Казань - 2009. - С-32.

Отпечатано в ООО «Печатный двор», г. Казань, ул. Журналистов, 1/16, оф.207

Тел: 272-74-59, 541-76-41, 541-76-51. Лицензия ПД№7-0215 от 01.11.2001 г. Выдана Поволжским межрегиональным территориальным управлением МПТР РФ. Подписано в печать 23.04.2010 г. Печ.л. 1,2 Заказ № К-6875. Тираж 130 зкз. Формат 60x841/16. Бумага офсетная. Печать -ризография.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. 1,3-Бис(этоксалил)ацетон и его производные в синтезе различных гетероцикличеких систем (литературный обзор).

1.1 Синтез 1,3-бис(этоксалил)ацетона и диэтилового эфира хелидоновой кислоты.

1.2 Синтез S- и N-аналогов хелидоновой кислоты.

1.2.1 Синтез тиоаналогов хелидоновой кислоты.

1.2.2 Синтез производных хелидамовой кислоты.

1.3 Взаимодействие БЭА с бромом.

1.4 Взаимодействие БЭА с фенилдиазоний-хлоридом.

1.5 Реакции БЭА с о-ФДА и о-аминофенолом.

1.5 Взаимодействие БЭА с основаниями Шиффа.

1.6 Взаимодействие БЭА с о-аминобензальдегидом.

ГЛАВА 2. Применение метода синтеза хелидоновой кислоты для получения 1,3бис(этоксалил)ацетона.

ГЛАВА 3. Новые методы синтеза бензо[е]пирано[4,3-&]пиридинов.

3.1 Конденсация 1,3-бис(этоксалил)ацетона с ЛЦ2-гидроксибензилидсн)-анилинами как новый метод синтеза бензо[е]пирано[4,3-6]пиридиновой системы

3.2 Трехкомпонентная конденсация 1,3-бис(этоксалил)ацетона с салициловыми альдегидами и ацетагом аммония.

3.3 Трехкомпонентная конденсация 1,3-бис(этоксалил)ацетона с 3-нитросалициловым альдегидом и ацетатом аммония как новый метод синтеза функциональнозамещенных пиридин-4-онов.

ГЛАВА 4. Разработка методов синтеза 1,3-бис(3,4-дигидрохиноксалин-2(1//)он-3-илиден)ацетона.

4.1 Взаимодействие 1,3-бис(этоксалил)ацетона с о-ФДА.

4.2 Взаимодействие диэтилхелидоната с о-ФДА.

4.3 Синтетические возможности продуктов реакции 1,3-бис(этоксалил)ацетона с о

ГЛАВА 5. Новый эффективный метод синтеза 2-(пиразол-3-ил)бензимидазолов.

ГЛАВА 6. Литературная справка.

ГЛАВА 7. Синтез хиноксалиномоноподандов.

7.1 Хиноксалиномоноподанды с гибкими спейсерами.

7.2 Синтез жесткоориентированного поданда.

Актуальность работы. Пировиноградная кислота играет важную роль в процессах жизнедеятельности (цикл Кребса), а ее производные являются ключевыми в синтезе биологически активных соединений, в том числе лекарственных препаратов. Достаточно отмстить, что такие соединения, как 1-изоникотиноил-2-( 1 -карбокси-1 -гидроксиэтил)гидразин (противотуберкулезный препарат), 2-фтортирозин (регулятор функции щитовидной железы), дилгиазем (блокатор кальциевых каналов), таксол (противоопухолевый препарат), триптофан (природная аминокислота) синтезированы на основе пировиноградной кислоты и ее производных. сн,

1-Изоникотиноил-2-(1-карбокси--1 -гидроксиэтил)-гидразин со2н nh2 "со2н

2-Фтортирозин

ОМе О

Дилтиазем

OR'

Nk Me Me

ОН

Таксол

НО е н PhCOO СН3ОСО

Триптофан

Как видно из структуры этих соединений, при их конструировании пировиноградная кислота, подвергаясь различным превращениям, в зависимости от поставленной цели выступает в качестве поставщика 1-, 2- и 3-атомных фрагментов, а отдельные ее части трансформируются в разнообразные функциональные группы. Для создания таких структур требовалось глубокое понимание химии полифункционализированных соединений вообще, и свойств а-оксокарбоновых кислот и их производных в частности, что позволило управлять ходом реакций с их участием.

Практически неизученными до настоящего времени оставались реакции с участием соединений, имеющих два идентичных, симметрично расположенных этилпируваильных (этоксалилметильных) фрагмента, выполняющих функции двух самостоятельных реагентов. Задача, связанная с управлением реакциями, становится еще сложнее, если эти фрагменты присоединены не "инертным" спейсером, а звеном, содержащим функциональную группу, конкурентоспособную по своей реакционной способности с этоксалильными фрагментами. Типичным примером такого соединения может служить диэтиловый эфир 2,4,6-триоксогептандикарбоновой кислоты (1,3-бис(этоксалил)ацетон) - БЭА.

Несмотря на то, что синтез БЭА описан еще в 1891 году, синтетический потенциал этого соединения пракгически не раскрыт, скорее всего это связано с непредсказуемостью его поведения по отношению к различным реагентам из-за наличия в его составе нескольких конкурирующих группировок: а-оксоэфирных фрагментов (а), (3-дикетонных систем (Ь), метиленовых групп (с) с подвижными протонами и других группировок, образующихся при различных комбинациях этих фрагментов. Умение управлять поведением таких типов соединений в различных реакциях позволит использовать их а) симметричную структуру для синтеза разнообразных клешневидных соединений, являющихся перспективными структурными блоками' и лигандами для построения гетеромакроциклов и для комплексообразования, б) реакционную способность остова для конструирования различных фармакопейно привлекательных соединений с участием всех атомов углерода.

Цель работы. Разработка препаративного метода синтеза 1,3-бис(этоксалил)ацетона и использование его в качестве поставщика 2, 3, 4, 5, 6, 2+2, 3+2, 2+2+2, 1+3+2 и 2+3+2 атомных углеродных фрагментов для конструирования моно-, би- и трициклических конденсированных систем и соединений, связанных друг с другом одним общим углеродным атомом (спиро-соединения), одной С-С связью, метиленовой группой (би- и бис-гетероциклические системы), различными звеньями (клешневидные соединения).

Научная новизна. Разработан препаративный легко осуществимый метод синтеза диэтилового эфира 2,4,6-триоксогептандикарбоновой кислоты, базирующийся на реакции диэтилоксалага с ацетоном.

Показана возможность использования 1,3-бис(эгоксалил)ацетона в синтезе разнообразных гетероциклических систем: моноциклических - 2-этоксикарбонило о о о о b с а

1,5,6-тригидро-6-(2-гидрокси-3-нитрофенил)пирид-4-он; бициклических - 4,5-ди-гидро-2-этоксикарбонил-4-этоксалилметилен-\Н-1,5-бензодиазепин, 4,5-дигидро-2-этоксикарбонил-4-(хиноксалин-2(1#)он-3-метилен)-1//-1,5-бензодиазепин, 3-[3-(бензимидазол-2-ил)-1//-пиразол-5-илметил]хиноксалин-2(1#)он; трициклических - тетрагидробензо[е]пирано[4,3-6]пиридин, 10-этоксикарбонил-6,8-дигидро-6,8-диоксо-5#-пиридо[1,2-а]хиноксалин; бис-соединений - 1,3-бис(3,4-дигидрохиноксалин-2(1#)он-3-илиден)ацетон; спиросоединений - 3-(3,4-дигидрохиноксалин-2(1//)он-3-илиден)-1'Я-гидроспиро[2-пиразолин-5,2'-хиноксалин]-3 '{А'Н)оп.

Найдено, что трехкомпонентная конденсация 1,3-бис(этоксалил)ацетона с незамещенным салициловым альдегидом и 3,5-дихлор-, 3-метокси- и 5-метокси-салициловыми альдегидами в этаноле в присутствии ацетата аммония протекает с образованием продуктов с трициклической структурой -гетрагидробензо[е]пирано[4,3-6]пиридинов; с 3-нитросалициловым альдегидом внутримолекулярного замыкания пиранового цикла не происходит из-за дезактивации нитрогруппой гидроксигруппы, и реакция останавливается на стадии образования моноциклической структуры - тригидропиридин-4-она. Обнаружено, что конденсация диэтилового эфира 2,4,6-триоксогептандикарбоновой кислоты с 4-метил-А^-(2-гидроксибензилиден)анилином в уксусной кислоте протекает с образованием тетрагидробензо[е]пирано[4,3-6]пиридина.

Обнаружено, что взаимодействие 3-фенацилиден-3,4-дигидрохиноксалин-2(1Я)она с параформом в присутствии щелочи приводит к клешневидному соединению - 2,4-бис(хиноксалин-2( 1 Я)он-3-ил)-1,5 -дифенил пентан-1,5-диону, которое при взаимодействии с ацетатом аммония превращается в другое клешневидное соединение - 3,5-бис(хиноксалин-2(1#)он-3-ил)-2,6-дифенилпиридин с жестко ориентированными хиноксалинонильными фрагментами, являющееся перспективным структурным блоком и лигандом для построения гетеромакроциклов и для комплексообразования.

3-(3,4-Дигидрохиноксалин-2(1//)он-3-илиден)-ГЯ-гидроспиро[2-пиразолин-5,2'-хиноксалин]-3'(47^)он, легко получаемый при взаимодействии 1,3-бис(3,4-дигидрохиноксалин-2(1Я)он-3-илиден)ацетона с гидразингидратом, в растворе кипящей уксусной кислоты претерпевает новую кислотнокатализируемую перегруппировку с сужением пиразинового кольца хиноксалиновой системы с образованием соответствующего производного 2-(пиразол-3-ил)бензимидазола, на основании чего разработан новый эффективный метод синтеза ряда 2-(пиразол-3-ил)бензимидазолов.

Синтезировано и охарактеризовано 41 новое соединение: функциональнозамещенные тетрагидробензо[е]пирано[4,3-6]пиридины, пирид-4-оны, хиноксалин-2(17/)оны, 1,5-бензодиазепины, спиро[2-ниразолин-5,2'-хиноксалин]-3'(4'//)оны, 2-(пиразол-3-ил)бензимидазолы, клешневидные соединения - 1,3-бис(3,4-дигидрохиноксшшн-2(1#)он-3-илиден)ацетон, 2,4-бис(хиноксалин-2(1Я)он-3-ил)-1,5-дифенилпентан-1,5-дион, 1,3-бис(хиноксалин-2(1//)он-3-ил)пропан и 3,5-бис(хиноксалин-2(1Я)он-3-ил)-2,6-дифенилпиридин.

Практическая значимость заключается в разработке препаративного метода синтеза 1,3-бис(этоксалил)ацетона и на его основе простых в реализации эффективных методов синтеза ряда тетрагидробепзо[е]пирано[4,3-&]пиридинов, 1,5,6-тригидро-6-(2-гидрокси-3-нитрофенил)пирид-4-онов, 1,3-бис(3,4дигидрохиноксалин-2(1//)он-3-илиден)ацетона. На основе 3-арилацилиден-354-дигидрохиноксалин-2( 1Н)онов разработан новый эффективный метод синтеза ряда 2-(пиразол-3-ил)бензимидазолов и клешневидных соединений — 2,4-бис(хиноксалин-2(1Я)он-3-ил)-1,5-дифенилпентан-1,5-диона, 1,3-бис(хиноксалин-2(1Я)он-3-ил)пропана и 3,5-бис(хиноксалин-2(1Я)он-3-ил)-2,6-дифенилпиридина.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены па итоговых конференциях Казанского научного центра РАН (г. Казань 2006-2009); Международном симпозиуме "Advanced Science in Organic Chemistry" (Crym, Sydak, 2006); XVIII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Москва, 2007); I Международной конференции "Новые направления в химии гетероциклических соединений" (Кисловодск, 2009); V Национальной кристаллохимической конференции (Казань, 2009).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 10 работ: 4 статьи в реферируемых журналах, 6 тезисов докладов конференций различных уровней.

Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (грант № 07-03-00613-а), Государственного контракта федеральной целевой программы "Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технического комплекса России" на 2007-2012 годы: № 02.512.11.2237 "Направленный поиск противовирусных соединений избирательного действия на основе модифицированных гетероциклических оснований нуклеиновых кислот и нуклеозидов" (шифр "2008-21.2-04-18-011").

Объем и структура работы. Работа оформлена на 167 страницах, содержит 36 рисунков, 9 таблиц и библиографию, включающую 181 наименование.

Диссертационная работа состоит из введения, 8-и глав, выводов, списка цитируемой литературы и приложения. В первой главе приведен литературный обзор по свойствам 1,3-бис(этоксалил)ацетона и его производных. Во второй главе описан метод синтеза 1,3-бис(этоксалил)ацетона. Третья глава посвящена синтезу бензо[е]пирано[4,3-6]пиридинов. В четвертой главе представлены результаты по разработке методов синтеза 1,3-бис(3,4-дигидрохиноксалин-2(1//)он-3-илиден)ацегона. Пятая глава посвящена разработке нового эффективного метода синтеза 2-(пиразол-3-ил)бензимидазолов. В шестой главе приведена литературная справка по реакциям рециклизации, протекающим с образованием бензимидазолов. Седьмая глава - синтез хиноксалиномоноподандов с "гибко"- и "жестко"-ориентированными спейсерами. Восьмая глава - экспериментальная часть.

1. Claisen, L. Uber die Einwirkung von Oxalather auf Aceton Text. / L.Claisen, N. Stylos // Ber. - 1887. - Bd. 20. - S. 2188-2193.

2. Claisen, L. Uber eine Synthese der Chelidonsaure Text. / L.Claisen // Ber. -1891.-Bd. 24. — S. 111-120.

3. Willstatter, R. Uber Aceton-dioxalester (Desmotropie und Farbstoffnatur) Text. / R. Willstatter, R. Pummerer // Ber. 1904. - Bd. 37. - S. 3733-3740.

4. Cornubert, R. Preparation de la tetrahudropurone Text. / R.Cornubert, P.Robinet // Bull.Soc.Chim.France. 1933. - Vol. 53. - P. 565-569.

5. Синтезы органических препаратов. Сб.2 //-Москва: ИЛ. 1949. - С.543-545.

6. Беккер X. Органикум / X. Беккер, Р. Беккерт, В. Бергер //- Москва: Мир-2008.-Т. 2-С. 143-147.

7. Sandman, D.J. "One-Pot" Construction of the Bithiopyran Ring System from an Acyclic Precursor Text. / D.J. Sandman, I.J. Holmes, D.E. Warner // J. Org. Chem. -1979.-Yol.44.-No. 5.-P. 880-882.

8. Arndt, F. Uber Dypyrylene Text. / F. Arndt, P. Nachtwey // Berichte. 1923. -Bd. 2. -S. 2406-2409.

9. King H. 4-Thiopyridone and Derived Substances Text. / H. King, L. Ware // J. Chem. Soc. 1939. - P. 873-877.

10. Yin, X.-H. Synthesis of novel multifunctional pyridine-2,6-dicarboxylic acid derivatives Text. / X.-H. Yin, M.-Y. Tan // Synthetic Comm. 2003. - Vol. 33. - № 7. -P. 1113-1119.

11. Lamture, J.B. Luminescence properties of Terbium (III) Complexes with 4-substituted dipicolinic acid analogues Text. / J.B. Lamture, Z.H. Zhou, A.S. Kumar, Т.О. Wensel // Inorg. Chem. 1995. - Vol. 34. - 864-869.

12. Katritzky, A.R. The reactions of arylamines with chelidonic acid Text. / A.R. Katritzky, R. Murugan, K. Sakizadeh // J. Heterocycl. Chem. 1984. - Vol. 21. - P. 1465-1467.

13. Feist, F. Ueber Bromderivate der y-Pyrone und die Halitfestigkeit der Halogene an a- und y-Pyronringen Text. / F. Feist, E. Baum // Ber. 1905. - Bd. 38. - S. 35623574.

14. Wibaut, J.P On the structure of leucaenine (leucaenol) Text. / J.P. Wibaut, R.J. Kleipool // Rec.Trav.Chim. 1947. - Vol. 66. - P. 24-28.

15. Thorns, H. Text. / H. Toms, R. Pietrulla // Ber. Pharm. Gesellsch. 1921. -Bd. 31.-S.4-19.

16. Garkusha, G.A. Text. / G.A.Garkusha, G.A. Khutornenko // ЖОХ 1963. -33.-C. 3579-3582

17. Lovell, S. Poppy Acid: Synthesis and Cristal Chemistry Text. / S. Lovell, P. Subramony, B. Kahr// J. Am. Chem. Soc. 1999. - Vol. 121. - P.7020-7025.

18. Mullen, R.T. The action of diazonium salts on pyrones and their parent substances. Part I Text. / R.T. Mullen, W.H. Crowe // J. Chem. Soc. 1927. - P. 17511753.

19. Biekert, E. Die Kondensation bifunktioneller a-Ketoester mit o-Aminophenolen und o-Phenylendiaminen zu symmetrischen Cyaninen Text. / E. Biekert, L. Enslein // Chem. Ber. 1961.-Bd. 94. - S. 1851-1860.

20. Koller, G. Ober die Kondensation von o-Aminobenzaldehyd mit Ketodicarbonsaureestern und Diketocarbonsaureestern. Text. / G. Koller, H. Ruppesberg, E. Strang // Monatsh. Chemie. 1929. - Bd. 52. - S.59-67.

21. Koller, G. Uber das 3-Chinolul-methylketon Text. / G.Koller, H.Ruppesberg // Monatsh. Chemie. 1931. - Bd. 58. - S. 238-244.

22. Brown, N.M.D. NMR spectra of intramolecularly hydrogen-bonded compounds II: Schiff bases of P-diketones and o-hydroxycarbonyl compounds Text. / N.M.D. Brown, D.C. Nonhebel // Tetrahedron - 1968. - Vol. 24. - P. 5655-5664.

23. Soliman F.S.G., Kappe T. Syntheses of Heterocycles. 1975, 191, 495.

24. Petersen, U.Heterocyclensynthesen mit 4-Oxo-4H-chromen-3-carbaldehyd Text. / U. Petersen, H. Heitzer // Justtus Liebigs Ann. Chem. 1976. - Vol. 9. - P.1663-1673.

25. Heber, D. 5H-l.Benzopyrano[4,3-b]pyridine durch Kondensation von 3-Acylchromonen mit Enaminen [Text] / D. Heber // Syntheses. 1978. - Vol. 9. - P. 691692.

26. Haas, G. The Systhesis of Pyridine Derivatives from 3-Formylchromone Text. / G. Haas, J.L. Stanton, A. Sprecher, P. Wenk // J. Heterocyclic Chem. 1981. - Vol. 18. -P. 607-612.

27. Schmidt, H.-W. Synthesen mit Nitrilen, LXVII. (Ethoxymethylen)malononitril als Synthon zur Darstellung pyrano- und pyridokondensierter Heterocyclen Text. / H.-W. Schmidt, R. Schipfer, H. Junek // Liebigs Ann. Chem. 1983. - P. 695-704.

28. Joshi, S. D. Synthesis of 3-Substituted 5(H)-Oxol.benzopyrano-[4,3-b] pyridines & 2,3-Diaryl-4(H)-oxo 1. benzopyrano-[4,3-b] pyrroles [Text] / S.D. Joshi, V.D. Sakhardande, S. Seshardi // Indian. J. Chem., Sect. В 1984. - Vol. 23B. - P. 206208.

29. Potts, К. T. Intramolecular 1,4-Dipolar Cycloaddition: utilizing Heteroaromatic Betaines Text. / K.T. Potts, M.O. Dery // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1986. - Vol. 7.-P. 563-565.

30. Taylor, E.S. Intramolecular Diels-Alder Reactions of 1,2,4-triazines: synthesis of tryciclic condensed pyridines and pyrazines Text. / E.S. Taylor, L.G. French // Tetrahedron Lett. 1986. - Vol. 27. - P. 1967-1970.

31. Potts, K.T. Carbon-Carbon Bond Formation via Intramolecalar Cycloadditions: Use of the Thiocaarbonyl Ylide Dipole in anhydro-4-Hydroxythiazolium HydroxidesText. / K.T. Potts, M.O. Dery, W.A. Juzukonis // J.Org.Chem. 1989. - Vol. 54. - P. 1077-1088.

32. Potts, K.T. Intramolecular 1,4-Dipolar Cycloaddition: A New Approach to the Assembly of Ring-Fused Heterocycles Text. / K.T. Potts, M.O. Dery // J.Org.Chem. -1990. Vol. 55. - P. 2884-2894.

33. Tietze, F. Unusual Stereocontrol in Intramolecular Hetero Diels-Alder Reactions of 2-Aza-l,3-butadiens. A Stereoselective Sequential Synthesis of Annylated Tetrahygropyridines Text. / F. Tietze, J. Utecht // Chem.Ber. 1992. - Bd. 125. - S. 2259-2263.

34. Yadav, J.S. LPDE-Catalyzed Intramolecular Cyclization of Arylimines: A Facile Synthesis of Tetrahydrochromanoquinolines Text. / J.S. Yadav, B.V. Subba Reddy, C. Venkateswara Rao, R. Srinivas // Synlett 2002. - P. 993-995.

35. Zhang, D. A Solid-Phase Approach to Tetrahydrochromano4,3-b.quinolines [Text] / D. Zhang, A.S. Kiselyov // Synlett. 2001. - P. 1173-1175.

36. Sabitha, G. Bismuth (III) Chloride-Catalysed Intramolecular Hetero Diels-Alder Reactions: Application to the Synthesis of Tetrahydrochromano4,3-b.quinoline Derivatives [Text] / G. Sabitha, E.V. Reddy, J.S. Yadav // Synthesis 2001. - P. 19791984.

37. Chatterjea, J.N. Synthesis of Condensed Pyridines: Part I Pyrido3,2-c. coumarines [Text] / J.N. Chatterjea, S.C. Shaw, J.N. Singh, S.N. Singh // Indian. J. Chem., Sect. В - 1977. - Vol. 15B - P. 430-431.

38. Gaoni, Y. Isolation and structure of Al-tetrahydrocannabinol and other neutral cannabinoids from hashish Text. / Y. Gaoni, R. Mechoulam // J. Am. Chem. Soc. -1971.-Vol. 93.-P. 217-224.

39. Hively, R.L. Isolation of trans-A6-Tetrahydrocannabinol from Marijuana Text. / R.L. H ively, W.A. Mosher, F.W. Hoffmann // J. Am. Chem. Soc. 1966. - Vol. 88. -P. 1832-1833.

40. Cushman, M. Synthesis of pharmacologically active nitrogen analogs of the tetrahydrocannabinols Text. / M. Cushman, N. Castagnoli Jr. // J. Org. Chem. 1974. -Vol.39. - 1546-1550.

41. Barone, G. Structure Validation of Natural Products by Quantum-Mechanical GIAO Calculations of 13C NMR Chemical Shifts Text. / G. Barone, L. Gomez-Paloma, D. Duca, A. Silvestri, R. Riccio, G. Bifulco // Chem. Eur. J. 2002. - Vol. 8. - P. 3233-3239.

42. Alkorta, I. A GIAO/DFT study of *H, 13C and ,5N shieldings in amines and its relevance in conformational analysis Text. /1. Alkorta, J. Elguero // Magn. Reson. Chem.2004.-Vol. 42.-P. 955-961.

43. Cimino, P. Comparison of different theory models and basis sets in the calculation of 13C NMR chemical shifts of natural products Text. / P. Cimino, L. Gomez-Paloma, D. Duca, R. Riccio, G. Bifulco // Magn. Reson. Chem. 2004. - Vol. 42. - P. S26-S33.

44. Balandina, A.A. Structure-NMR chemical shift relationships for novel functionalized derivatives of quinoxalines Text. / A.A. Balandina, A.A. Kalinin, V.A. Mamedov, B. Figadere, Sh.K. Latypov // Magn. Res. Chem. 2005. - Vol. 43. - P. 816-828.

45. Balandina, A. Application of theoretically computed chemical shifts to structure determination of novel heterocyclic compounds Text. / A. Balandina, D. Safina, V. Mamedov, Sh. Latypov // J. Mol. Struct. 2006. - Vol. 791. - P. 77-81.

46. Levy G. C. Topics in Carbon-13 NMR Spectroscopy, Wiley-Interscience, New York. 1979.

47. Breitmaier E., Voelter W. Carbon-13 NMR Spectroscopy: high resolution methods and applications in organic chemistry and biochemistry, VCH, Weinheim, 1987, 516.54. © 1985-2000 CambridgeSoft.com.

48. Dean, F.M. The novel self-condensation of a chromanone imine to form a derivative of 577-2,3-benzpyrano4,5-Z>.pyridine [Text] / F.M. Dean, K.B. Hindley // Tetrahedron Lett. 1972. - Vol. 13. - P. 1445-1448.

49. Хираока M. Краун-соединения. Свойства и применения / М. Хираока. // -Москва: Мир. 1980. - 360 с.

50. Яцимирский К.Б Синтез макроциклических соединений / К.Б. Яцимирский, А.Г. Кольчинский, В.В Павлищук, Г.Г Таланова. // Киев: Наукова Думка, 1987. - 280с.

51. Lee T.D. Selective hudrogenation of a 1,3-butadiene impurity in butane-isobutene fraction Text. / T.D. Lee, R.E. Brown // Chem. Abstr. 1984. - Vol. 101. - P. 7202.

52. Юфит C.C. Механизм межфазного катализа / C.C. Юфит. //- Москва: Наука, 1984.-264 с.

53. Лаксорин, Б.Н. Применение краун-эфиров и криптандов для концентрирования и разделения ионов металлов Текст. / Б.Н. Лаксорин, В.В. Якшин // Журн. Всесоюз. Хим. Общ. им. Д.И. Менделеева. 1985. - Т. 30. - С. 579584.

54. Kalinin A.A. Podands with the functional terminal quinoxaline fragments Text. / A.A. Kalinin, O.G. Isaykina, V.A. Mamedov // In book 2-nd Internatinal Symposium "Molecular design and synthesis of supramolecular architectures"/ Kazan. -2002. P. 80.

55. Decker M. Homobivalent Quinazolinimines as Novel Nanomolar Inhibitors of Cholinesterases with. Dirigible Selectivity toward Butyrylcholinesterase Text. / M. Decker // J Med. Chem. 2006 - Vol. 49 - P. 5411-5413.

56. Беллами, JI. Инфракрасные спектры молекул / Л. Беллами; пер. с англ. -Москва: Изд-во иностр. литературы, 1957. 444 с.

57. Kurasawa, Y. Synthesis of novel quinoxalines by ring transformation of 3-quinoxalinyl-l,5-benzodiazepine Text. / Y. Kurasawa, S. Shimabukuro, Y. Okamoto, A. Takada // J. Het. Chem. 1985.-Vol. 22.-P. 1461-1464.

58. Todd, D. Organic Reactions; Wiley: New York, 1948; Vol. 4, pp 378-422.

59. March, J. Advanced Organic Chemistry,4th ed.; Wiley: New York, 1992; pp 1209-1211.

60. V.A. Mamedov, D.F. Saifina, A.T. Gubaidullin, A.F. Saifma, I.Kh. Rizvanov, Tetrahedron Lett., 2008, 49, 6231.

61. Bashore, C.G. Twisted Amide Reduction under Wolff-Kishner Conditions: Synthesis of a Benzo-l-Aza-Adamantane Derivative Text. / C.G. Bashore, I.J. Samardjiev, J. Bordner, J.W. Сое // J. Am. Chem. Soc. 2003. - Vol. 125. - P. 32683272 проверить ссылку.

62. Amer, A. Substituted y-lactones. XXX(l). Reactions of a-keto-p-substituted-y-butyrolactones with diamines Text. / A. Amer, M. Ventura, H. Zimmer // J. Heterocyclic Chem. 1983. - Vol. 20. - P. 359-364.

63. Eilitz, U. Stereoselective synthesis of (32-amino acids by Michael addition of diorgano zinc reagents to nitro acrylates Text. / U. Eilitz, F. Lefimann, O. Seidelmann, V. Wendisch//Tetrahedron: Asymmetry. 2003. - Vol. 14.-P. 189-191.

64. Buckingham, J. The chemistry of arylhydrazones Text. / J. Buckingham // Quarterly Rev., Chem. Soc. 1969. - Vol. 23. - P. 37-56.

65. M.B. Smith, J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Fifth Ed., Wiley-Interscience: New York, 2001, p. 2083.

66. C.D. Gutsche, The Chemistry of Carbonyl Compounds; Englewood Cliffs, N.J.: Prentice Hall, 1967, p. 141.

67. G.W.H. Cheeseman, R.F. Cookson, Chemistry of heterocyclic compounds: CondensedPyrazines, Wiley-Interscience, New York, 1979, 35, p. 135.

68. S. Hoz, Acc. Chem. Res., 1993, 26, 69.

69. Horton, DA. The Combinatorial Synthesis of Bicyclic Privileged Structures or Privileged Substructures Text. / D.A. Horton, G.T.Bourne, M.L. Sinythe // Chem. Rev. -2003.-Vol. 103.-P. 893-930.

70. M. Alamgir, D. St C. Black, N. Kumar, In Topics in Heterocyclic Chemistry, Vol. 9; Springer Verlag: Berlin, Heidelberg, 2007, 87-118.

71. I.Tamm, Science, 1957, 126, 1235-1236.91 .Ishii, H. Nucleophilic displacement of the methoxy group in abnormal Fischer indolization of 2-methoxyphenylhydrazone Text. / H. Ishii // Acc. Chem. Res. 1981. — Vol. 14.-P. 275-283.

72. Vaughan, J. The Effect of Some Substituents on the Thermal Breakdown of Diaryltetrazoles Text. / J. Vaughan, P. A. S. Smith // J. Org. Chem. 1958. - Vol. 23. -P. 1909-1912.

73. Smith, P.A.S. The Thermal Breakdown of Diaryltetrazoles Text. / P.A.S. Smith,E. Leon // J. Am. Chem. Soc. 1958. - Vol. 80,- P. 4647-4654.

74. Eloy, F. Rearrangement thermique des oxo-2-oxathiadiazoles-1,2,3,5 en dioxo-1,1 -benzothiadiazines-1,2,4 Text. / F. Eloy 11 Helv. Chim. Acta. 1965. - Vol. 48. - P. 380-382.

75. Ellsworth, R. L. Anthelmintic 2-(4-thiazolyl)benzimidazles / R. L. Ellsworth, D.F. Hinkley, E. F. Schoenewaldt // French Patent 2 014 402. 1970; Chem. Abstr., 1971, 74, 76422n.

76. Preston, P. N. Synthesis, Reactions, and Spectroscopic Properties of Benzimidazoles Text. / P. N. Preston // Chem. Rev. 1974. -Vol. 74. -P. 279-314.

77. Tiefenthaler, H. Photoisomerisation von Indazolen zu Benzimidazolen Text. / H. Tiefenthaler, W. Dorscheln, H. Goth, H. Schmid // Tetr. Lett. 1964. -P. 2999-3001.

78. Tiefenthaler, H. Photoisomerisierung von Pyrazolen und Indazolen zu bzw. Benzimidazolen und 2-Amino-benzonitrilen Benzimidazolen Text. / H. Tiefenthaler, W. Dorscheln, H. Goth, H. Schmid // Helv. Chim. Acta. 1967. - Vol. 50. -S. 2244-2258.

79. Ferris, J.P. Synthesis of Heterocycles by Photochemical Cyclization of ortho-Substituted Benzene Derivatives Text. / J.P. Ferris, F.R. Antonucci // J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1972. - P. 126-127.

80. Moriarty, R.M. The Photochemical Decomposition of Geminal Diazides. II. The Solution Photolysis of Benzophenone Diazide Text. / R.M. Moriarty, J.M. Kliegman C. Shovlin // J. Am. Chem. Soc. 1967. - Vol. 89. - P. 5959-5960.

81. Hobbs, P.D. Photolysis of 5-Aryloxy-l-phenyl-177-tetrazoles, and Photo-Fries Rearrangement of 2-Aryloxybenzimidazole Text. / P.D. Hobbs, P.D. Magnus // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1973. - P. 469-470.

82. Bach, F.L. The Photochemical and Mass Spectral Properties of 5-Phenoxy-l-phenyl-l#-tetrazole Text. / F.L. Bach, J. Karliner, G.E. Van Lear // J. Chem. Soc. Chem. Commun.-1969.-P. 1110-1111.

83. Buscemi, S. Heterocyclic Photorearrangements. Photochemical Behaviour of Some 3,5-Disubstituted 1,2,4-Oxadiazoles in Methanol at 254 nm Text. / S. Buscemi, M.G. Cicero, N. Vivona // J. Heterocyclic Chem. 1988 - Vol. 25. - P. 931-935.

84. Buscemi, S. Heterocyclic Photorearrangements. Photoinduced Rearrangements of 1,2,4-Oxadiazoles Substituted by an XYZ Side Chain Sequence Text. / S. Buscemi, N. Vivona // J. Fleterocyclic Chem. 1988 - Vol. 25. - P. 1551-1553.

85. Rubido, J. Synthesis of New Condensed 2(3#)-Imidazolinones from Cycloalkanespirohydantoins Text. / J. Rubido, C. Pedregal, M. Espada // Synthesis. -1985.-Vol. 3.-P. 307-309.

86. Okamoto, Y. Chemistry of 4-Amino-l#-l,5-benzodiazepine-3-carbonitrile Text. / Y. Okamoto, K. Takagi // J. Heterocyclic Chem. 1987 - Vol. 24. - P. 885-893.

87. Thiele, J. Uber siebengliedrige Ring aus (3-Diketonen und o-Diaminen Text. / J. Thiele, G. Steimming // Ber. 1907. - Bd. 40. - S. 955-957

88. Lloyd, D. Diazepines. Part III. Some benzodiazepines Text. / D. Lloyd, R.H. McDougall, D.R. Marshall // J. Chem. Soc. 1965. - P. 3785-3792.

89. Barltrop, J.A. Seven-membered heterocyclic compounds. Part I. 1,5-benzodiazepines and derivatives of 3,6-diaza-4,5-benzotropone Text. / J.A. Barltrop, C.G. Richards, D.M.Russell, G. Ryback//J. Chem. Soc. 1959. - P. 1132-1142.

90. Weissenfels, M. Uber Umsetzungen von 2-Hydroxymethylencyclanonen mit Diaminen. Die Synthese von 2,3-Benzo-5,6-cyclano-l,4-diazepinen Text. / M. Weissenfels, W. Thust, M. Muhlstadt // J. Prakt. Chem. 1963. - Bd. 20. - S. 117-124.

91. Weissenfels, M. 2- und 2,3-substituierte li/-l,5-Benzodiazepine durch ^Condensation von |3-Chlor-vinylaldehyden mit o-Phenylendiamin Text. / M. Weissenfels, H. Schuring, G. Huhsam // Chem. Ber. 1967. - Bd. 100. - S. 584-590.

92. Chimirri, A. Novel annelated 1,4- and 1,5-benzodiazepines Text. / A. Chimirri // Farmaco. 1991. - Vol. 46. - P. 289-295.

93. Janciene, R. Acylation of tetrahydro-l,5-benzodiazepin-2-ones / R. Janciene, B. Puodziunaite // Chemija. 1997. - 3. - 94-97; Chem. Abstr. 1998, 128:127998y.

94. Puodziunaite, B. Convenient synthesis of 7-bromo-tetrahydro-l,5-benzodiazepin-2-ones Text. / B. Puodziunaite // Synth Commun. 1998. - Vol. 28. - P. 4537-4545.

95. Okamoto, Y. Ring Transformation of 4-Amino-177-1, 5-benzodiazepine-3-carbonitrile. II. Formation of Ring-opened Hydrazine Adducts Text. / Y. Okamoto, T. Ueda, K. Takagi // Chem. Pharm. Bull. 1983. - Vol. 31. - P. 2114-2119.

96. Meguro, K. Syntheses and structures of 7-chloro-2-hydrazino-5-phenyl-3#-l,4-benzodiazepines and some isomeric 1,4,5-benzotriazocines Text. / K. Meguro, Y. Kuwada // Tetrahedron Lett. 1970. - P. 4039-4042.

97. Finar, I.L. The preparation and properties of some 2-3-benzo-l-4-diazepines Text. / I.L. Finar // J. Chem. Soc. 1958. - P.4094-4097.

98. Pennini, R. Synthesis and Structure Determination of Isomeric 7- and 8-Chloro-1,5-benzodiazepine Derivatives Text. / R. Pennini, A. Cerri, A. Tajana, D. Nardi, F. Giordano // J. Heterocyclic Chem. 1988 - Vol. 25. - P. 305-310.

99. Okamoto, Y. Fluorometric Determination of Hydrogen Peroxide with 4-Amino-1Я-1, 5-benzodiazepine-3-carbonitrile Hydrochloride Text. / Y. Okamoto, S. Inamasu, T. Kinoshita // Chem. Pharm. Bull. 1980. - Vol. 28. - P. 2325-2328.

100. Paudler, W.W. Diazocine Chemistry. V. Synthesis and Rearrangement of Dibenzo(6,$( 1,4)diazocine-6,11 (5H, 12//)-dione Text. / W.W. Paudler, A.G . Zeiler // J. Org. Chem. 1969. - Vol. 34. - P. 2138-2140.

101. Fischer, O. Ueber die Einwirkung von Formaldehyd auf Orthodiamine Text. / O. Fischer, H. Wreszinski // Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1892 - Vol. 25. - S. 2711-2715.

102. Rivera, A Novel access to 1-substituted-benzimidazoles via benzotriazole-mediated synthesis Text. / A. Rivera, M. Maldonado, J. Rfos-Motta, A. Navarro, D. Gonzalez-Salas // Tetr. Lett. 2010. - Vol. 51. - P. 102-104.

103. Rivera, A. Nucleophilic substitution at the aminalic carbon of some macrocyclic polyaminals Text. / A. Rivera, M. Maldonado, M.E. Nunez, P. Joseph-Nathan // Heterocycl. Commun. 2004. - Vol. 10. - P. 77-80.

104. Wang, X. Samarium diiodide promoted formation of 1,2-diketones and 1-acylamido-2-substituted benzimidazoles from iV-acylbenzotriazoles Text. / X. Wang, Y. Zhang // Tetrahedron. 2003. - Vol. 59. - P. 4201-4207.

105. Katritzky, A.R. A Novel o-Iminophenyl Anion Route to Heterocycles and Ortho-Substituted Anilines Text. / A.R. Katritzky, G. Zhang, J. Jiang // J. Org. Chem. 1995. -Vol. 60.-P. 7625-7630.

106. Cerri, R. Oxidation and Acid-Catalyzed Cyclization of Aldehyde 2-Aminophenylhydrazones. Alternative Syntheses for 1,2,4-Benzotriazines and Benzimidazoles Text. / R. Cerri, A. Boido, F. Sparatore // J. Fleterocyclic Chem. 1979 -Vol. 16.-P. 1005-1008.

107. Abramovitch, A.R. Polyazabicyclic compounds. Part I. Preliminary experiments on the bischler and the bamberger synthesis of benzo-l:2:4-triazines Text. / A.R. Abramovitch, C. Schofield // J. Chem. Soc. 1955. - P. 2326-2336.

108. Boido, A., Sparatore, F. // Studi Sassar. 1975. - Vol. 53. - P. 361.

109. Theilacker, W. Optische Isomerie durch Molekuldeformation. I Text. / W. Theilacker, F. Baxmann // Annalen der Chemie 1953. - B. 581. - S. 117-132.

110. Taylor, E.C. Reaction of 2,3-Diphenilquinoxaline with Amide Ion. An Unusual Ring Contraction Text. / E.C. Taylor, A. McKillop // J. Org. Chem. 1965. - Vol. 30. -P. 2858-2859.

111. Haddadin, M.J. Photolysis of a Quinoxaline-di-N-oxide Text. / M.J. Haddadin, C.H. Issidorides // Tetr. Lett. 1967. - №8. - P. 753-756.

112. Ahmad, Y. Quinoxaline derivatives. X. A novel Rearrangement of Certain Quinoxaline N-Oxides to 2-Benzimidazolinones Text. / Y. Ahmad, M.S. Habib, A. Mohammady, B. Bakhtiari, S.A. Shamsi // J. Org. Chem. 1968. - Vol. 33. - P. 201-205.

113. Калинин, А. А. Неожиданная хиноксалинобензимидазольная перегруппировка Текст. / А.А. Калинин, В.А. Мамедов, ЯА. Левин // ХГС. 2000. -Т.7. - С. 995-997 [Chem. Heterocycl. Compd. (Engl. Transl.), 2000, 36, 882.]

114. Калинин, A.A. Хиноксалино-бензимидазольная перегруппировка в реакциях 3-алкилоилхинокеалинов с 1,2-фенилендиаминами Текст. / А.А. Калинин, О.Г. Исайкина, В.А. Мамедов. // ХГС. 2007. - С. 1532-1538.

115. Balandina, A. Application of quantum chemical calculations of 13C NMR chemical shifts to quinoxaline structure determination Text. / A. Balandina, V. Mamedov, X. Franck, B. Figadere, Sh. Latypov. // Tetr. Lett. 2004. - Vol. 45. - P. 4003-4007.

116. Mukaiyama, T. The direct aldol reaction Text. / T. Mukaiyama // Org. React. -1982.-Vol. 28.-P. 203-331.

117. Saito, S. Design of Acid-Base Catalysis for the Asymmetric Direct Aldol Reaction Text. / S. Saito, H. Yamamoto // Acc. Chem. Res. 2004. - Vol. 37. - P. 570579.

118. Rehberg, R. Michael-Additionen von 1,3-Diketonen an a,(3-ungesattigte Ketone Text. / R. Rehberg, F. Krohnke // Liebigs Ann. Chem. 1968. - Bd. 717. - S. 91-95.

119. Гюнтер, X. Введение в курс спектроскопии ЯМР / X. Гюнтер; пер. с англ. Москва: Мир, 1984. - 478 с.

120. Ионин, Б.И. ЯМР-спектроскопия в органической химии / Б.И. Ионин, Б.А. Ершов, А.И. Кольцов / Под ред. Б.А. Ершова. 2-е изд., перераб., JT.: Химия, 1983, -272 с.

121. Breitmaier, Е. Structure Elucidation by NMR in Organic Chemistry. A practical Guide / Third revised edition. John Wiley&Sons, LTD. - 258 p.

122. Гордон, А. Спутник химика / А. Гордон, P. Форд; пер. с англ. Москва: Мир, 1976.-541 с.

123. L.H. Straver, A.J. Schierbeek, MolEN, Structure Determination System, Nonius B.V. Delft. Netherlands, 1994, 1,2.

124. Altomare, A. E-map improvement in direct procedures Text. / A. Altomare, G. Cascarano, C. Giacovazzo, D. Viterbo // Acta Crystallogr. Sec. A. 1991. - Vol. 47. - P. 744748.

125. G.M. Sheldrick, SHELX-97, program for crystal structure refinement, Gottingen (Germany): Univ. of Gottingen, 1997.

126. L.J. Farrugia, WinGX suite for smallmolecule single-crystal crystallography Text. / L.J. Farrugia // J. Appl. Crystallogr. 1999. - Vol. 32. - P. 837-838.

127. A.L. Spek, Acta Crystallogr. Sec. A., 1990, 46, 34.

128. APEX2 (Version 2.1), SAINTPlus . Data Reduction and Correction Program (Version 7.31 A, Bruker Advansed X-ray Solutions, BrukerAXS Inc., Madison, Wisconsin, USA, 2006.

129. Sheldrick G.M. SADABS, Program for empirical X-ray absorption correction. Bruker-Nonius, 1990-2004.

130. Sheldrick GM. SHELXTL v.6.12, Structure Determination Software Suite, Bruker AXS, Madison, Wisconsin, USA, 2000; G.M. Sheldrick, SHELX-97, Release 972, University of Goettingen, 1997.

131. Spek, A.L. Single-crystal structure validation with the program PLATON Text. / A.L. Spek // J Appl Crystallogr. 2003. - Vol. 36. - P.7-13.