Оптически активные производные α-аминированных карбонильных соединений: получение и использование в асимметрическом синтезе азотсодержащих гетероциклических соединений тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

Уткина Анастасия Андреевна

ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ а-АМИНИРОВАННЫХ КАРБОНИЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ: ПОЛУЧЕНИЕ И ИСПОЛЬЗОВАНИЕ В АСИММЕТРИЧЕСКОМ СИНТЕЗЕ АЗОТСОДЕРЖАЩИХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ

02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

6 ДЕК 2012

Москва 2012

005056430

005056430

Работа выполнена в лаборатории биологически активных органических соединений кафедры органической химии Химического факультета Московского государственного университета им. М.В. Ломоносова.

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор Юровская Марина Абрамовна

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Преображенская Мария Николаевна НИИ по изысканию новых антибиотиков им. Г.Ф. Гаузе РАМН

доктор химических наук, профессор Пржевальский Николай Михайлович Российский государственный аграрный университет - МСХА им. К. А. Тимирязева

Ведущая организация:

Московский государственный текстильный университет им. А.Н. Косыгина

Защита состоится «14» декабря 2012 г. в 11 часов на заседании Диссертационного совета Д 501.001.97 по химическим наукам при Московском Государственном Университете им. М. В. Ломоносова по адресу: 119991, Москва, ГСП-1, Ленинские Горы, д.1, стр. 3, Химический факультет МГУ им. М. В. Ломоносова, ауд. 446.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского Государственного Университета им. М. В. Ломоносова.

Автореферат разослан «12» ноября 2012 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета, к.х.н

Ю. С. Кардашева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Стереоселективное создание связи С-Ы с использованием простых и доступных реагентов является одной из важнейших задач органической химии. Одним из основных методов достижения этой цели служит процесс электрофильного а-аминирования карбонильных соединений. Эта методология позволяет вводить в а-положение по отношению к карбонильной группе самые разнообразные аминные фрагменты (аминные, гидроксиамные, карбоксамидные, азидопроизводные, диазосоединения, гидразокарбонильные и другие группировки). В основу диссертационной работы положен именно такой процесс асимметрического а-аминирования, предусматривающий введение гидразинной функции с использованием широкого разнообразия доступных карбонильных соединений, азодикарбоксилатов в качестве источника азота и /.-пролипа как хирального катализатора. Этот выбор обусловлен тем, что наличие в молекулах одновременно карбонильной и гидразинной функций делает получаемые а-оксогидразины удобными субстратами для самых различных гетероциклизаций с участием как каждой группировки в отдельности, так и обеих функциональных групп вместе. Ещё одним неоценимым преимуществом указанных субстратов является их оптическая активность, поскольку это позволяет синтезировать различные гетероциклические структуры с хиральными заместителями при атоме азота. Кроме того, существует также возможность использования а-оксогидразинов в качестве хиральных вспомогательных групп, которые впоследствии могут быть, как удалены, так и использоваться для дальнейшей модификации получаемых структур. Актуальность этой проблемы обусловлена тем, что среди веществ, синтезируемых ежегодно с целью изыскания новых лекарственных средств с оптимальным соотношением эффективности и безопасности, всё большее место занимают хиральные структуры, причём существует отчётливая тенденция к разработке энантиомерно чистых, а не рацемических препаратов.

Все указанные возможности использования а-оксогидразинов в асимметрическом синтезе были реализованы нами в рамках диссертационной работы.

Цель работы. Диссертационная работа посвящена изучению границ применимости реакции асимметрического а-аминирования различных классов карбонильных соединений; исследованию возможности использования оптически активных а-оксогидразинов для получения азотсодержащих гетероциклических соединений с хиральным заместителем, в том числе при атоме азота; а также изучению возможности использования хиральных аминокислот (аналогов ¿-пролина) в качестве катализатора реакции а-аминирования карбонильных соединений.

Научная новизна и практическая значимость. На широком круге альдегидов, карбо- и гетероциклических кетонов оптимизированы условия процесса а-аминирования и определены границы его использования.

Разработан метод синтеза новых оптически активных производных пиразола с хиральными заместителями при атоме азота с использованием а-оксогидразинных субстратов.

На основе а-оксогидразинов разработан метод циклизации оптически активных аминогидразинов в малоизученный в литературе класс производных 1,2,4-триазинов, содержащих хиральный заместитель в цикле.

Впервые продемонстрирована возможность использования в аза-реакции Дильса-Альдера иминов хиральных а-оксогидразинов. Процесс протекает с высокой

диастереоселективностью и приводит к образованию оптически активных производных 4-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиридина.

Показана принципиальная возможность использования а-оксогидразинов в качестве вспомогательных хиральных реагентов для получения производных фенилалкиламина с высокой степенью оптической чистоты (>95% её). Изучена стереоселективность процесса восстановления оптически активных гидразонов а-оксогидразинов.

Публикации и апробация работы. По материалам диссертации опубликовано 4 статьи в международных периодических изданиях (из перечня ВАК). Результаты работы представлены на 8 научных конференциях.

Структура диссертации. Диссертационная работа состоит из 6 разделов -введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка цитированной литературы.

В рамках настоящей работы мы провели исследование, связанное с изучением области применения реакции а-аминирования карбонильных соединений, разработкой метода получения пиразолов с хиральным заместителем при атоме азота и других оптически активных азотсодержащих гетероциклических структур и оптимизацией используемых в литературе методик. В основе предложенного подхода к синтезу таких соединений лежит реакция направленного стереоселективного, катализируемого /,-пролином, а-аминирования карбонильных соединений с использованием азодикарбоксилатов в качестве источника азота. Основные, разработанные нами, возможные направления синтетического использования хиральных аминированных карбонильных соединений А представлены на схеме 1.

Одно из них заключается в построении пиразольного кольца В (схема 1, путь а). В этом случае заместитель с хиральным центром в карбонильном соединении А становится заместителем при атоме азота новой гетероциклической структуры, такой как пиразол В. При реализации пути Ь асимметрический центр вводится непосредственно в молекулу гетероцикла - замещённого 1,2,4-триазинового кольца

Другой путь синтетического использования хиральных соединений А предполагает создание нового стереоцентра в молекуле, например, у атома углерода в положении 2 1,2,3,4-теграгидро-4-пиридинонового фрагмента (структура Б, схема 1, путь с) в результате каких-либо стереоселективных превращений. В этом случае хиральный

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

о

с

Схема 1

С.

центр в а-положении карбонильного соединения позволяет получать хиральные структуры, содержащие два оптических центра, с высокой диастереоселективностью.

Ещё одна перспективная возможность - использование хиральных аминированных карбонильных соединений А в качестве вспомогательных хиральных групп, применение которых открывает путь к получению различных оптически активных структур, содержащих аминогруппу при стереоцентре (соединение Е, путь с1).

Синтез хиральных производных карбонильных соединений, содержащих аминогруппу, реакцией каталитического а-аминирования

На первом этапе нашей работы мы синтезировали соответствующие исходные аминированные карбонильные соединения А и изучили границы применения реакции каталитического а-аминирования.

Сначала мы воспроизвели описанную в литературе методику а-аминирования 3-фенилпропаналя (1а), катализируемого ¿-нролином, но используя в качестве источника азота коммерчески доступный, однако не так широко применяемый в данных превращениях, диизопропиловый эфир азодикарбоновой кислоты. Для предотвращения возможной рацемизации мы проводили восстановление карбонильной группы в а-гидразинокарбонильных соединениях с помощью ЫаВН4 в этаноле при 0°С, в результате чего был получен соответствующий а-гидразиноспирт с выходом 45% (Схема 2).

(р02Рг-1

N ! н

2) КаВН4, ЕЮН

сг „

Схема 2

Очевидно, что для реализации описанных на Схеме 1 синтетических путей я-й, необходимо удаление карбаматной защиты, приводящее к образованию частично или полностью свободной формы замещённого гидразина. Поэтому следующим этапом исследования стало изучение методов удаления мзо-пропилкарбоксилатной защитной группы производного гидразиноспирта. На основании литературных данных для удаления карбаматной защитной группы мы проводили обработку соответствующего производного 2а гидроксидом натрия или карбонатом калия в метаноле при комнатной температуре. В результате нами был выделен продукт внутримолекулярной конденсации - М-аминооксазолидинон 3 (Схема 3).

ССут-1 №ОН, МеОН, 25°С Я <Г°'Рг 1

(У

и

КгСО,,МеОН

Схема 3

Таким образом, указанное превращение не приводит к образованию интересующих нас свободных И-замещённых гидразинов, что в свою очередь не позволяет реализовать ни одну из указанных выше синтетических схем.

Основываясь на литературных данных, мы решили заменить изопропилкарбо-ксилатную защитную группу на треот-бутоксикарбаматную группу, учитывая возможность её дальнейшего удаления в мягких условиях, что не приводит к нежелательной внутримолекулярной циклизации.

В рамках нашего исследования мы также разработали удобный и быстрый метод получения достаточно дорогостоящего реактива ди-тирет-бутилового эфира азоди-карбоновой кислоты из доступных реагентов.

Важной задачей явилась оптимизация условий проведения реакции а-аминирования. С этой целью мы изучили влияние растворителя, температуры и количества катализатора на выход реакции (Таблица 1). Как следует из данных таблицы, высоких препаративных выходов и высокой энантиомерной чистоты удалось достичь при проведении реакции а-аминирования в ацетонитриле при 0°С, с использованием 10 моль% катализатора.

Таблица 1

Условия проведения реакции а-аминирования альдегидов

Карбонильное Азодикарбоксилат, ¿-пролин, Растворитель Выход, % ее, %

соединение, моль моль %

моль

1а ОВАР 10 СН3СМ 93 97

1а ЭВАР 20 СНзСИ 82 96

1а ОВАР 10 СН2С12 87 89

1а ОВА15 10 1,4-диоксан 86 68

В результате реакции нами был выделен ди-тореот-бутиловый эфир 1-[(1-бензил-2-гидрокси)этил]гидразин-1,2-дикарбоновой кислоты (6а) со значительно большим выходом (93%) по сравнению с использованием диизопропилового эфира азодикарбоновой кислоты (Схема 4).

л •

1а, Я = Вп 1Ь, Я-Р11

1) ¿-Пролин (10%моль) СН,СЧ 0"С

2) ЕЮН, №ВН4

<Р<¥

Ю X N11

Я С021-Ви

6а, 93%[ау° + 21.6° 6Ь, 35%[а]„» - 7.98°

Схема 4

При взаимодействии фенилацетальдегида с ди-тре/я-бутилазодикарбоксилатом в аналогичных условиях был выделен соответствующий продукт а-аминирования 6Ь с выходом всего 35%. Столь низкий выход может быть объяснен пространственными затруднениями, возникающими на стадии координации между трет-бутокси-карбонильными группировками азодикарбоксилата и объёмной фенильной группой в а-положении енамина, образовавшегося в результате взаимодействия фенилацетальдегида с ¿-пролином.

Реакция а-амипирования кетонов

В рамках данной работы мы решили распространить разработанный метод на карбо- и гетероциклические кетоны (Схема 5).

о

НЗиО,С. ^

¿-пролин

о н>г

N г.™.™ Дг'^со,«

X СОЛ-Ви

и

;

Х=(СН2)„, а п=1, Ь п=0; Х-К-Т?, с Я=Ме, а Вп, е Ас, Г Вг; я Х^О

Схема 5

В качестве модельных карбоциклических кетонов были выбраны циклогексанон (7а) и циклопентанон (7Ь). Мы воспроизвели, описанное в литературе, взаимодействие циклогексанона (7а) с ди-трет-бутповыи эфиром азодикарбоновой кислоты при комнатной температуре, с использованием 20% мольного избытка Ь-пролина, который добавляли к предварительно приготовленной смеси азодикарбоксилата и карбонильного соединения в соотношении 1:1.5. В результате чего был выделен соответствующий ди-отрето-бутиловый эфир 1-(2-оксоциклогексил)гидразин-1,2-дикарбоновой кислоты (8а) с выходом 67%. Полученное значение удельного вращения [а]д - 14.8° (с 1.08, СИСЬ) совпадает с литературными данными. Энантиомерный состав полученного ди-тиреот-бутилового эфира 1-(2-оксоциклогексил)гидразин-1,2-дикарбоновой кислоты (8а), определенный методом ВЭЖХ с применением хиральной неподвижной фазы, не превышал 56%. Наблюдаемую в ходе реакции частичную рацемизацию продукта аминирования кетона можно объяснить образованием более устойчивой, чем у альдегида, енольной формы продукта реакции. В пользу этого довода говорит тот факт, что при выдерживании реакции в течение 52 ч происходит его значительная рацемизация.

В случае же циклопентанона (7Ь) наблюдался несколько иной результат. В описанных выше условиях преимущественно образовывался продукт а,а-диаминирования (Схема 6).

. п„п п 1-ВиО,С- „ ^С021-Ви

1-Ви02С. 2 ^^ 0 ¡^ 2

N ¿-пролин (20 моль %) I I

7Ь + И мтм,|»г-____^ А

М"С021-Ви Ме™'20°С ^С02,-Ви

9Ь, 61%

Схема 6

Как уже упоминалось, использование избытка карбонильного соединения (1,5 экв.) требуется для смещения равновесия в сторону преимущественного образования продуктов моноаминирования, однако в случае циклопентанона даже при использовании избытка (5 экв.), основным продуктом реакции является бис-аминированное соединение 9Ь.

Большой интерес также представляет использование в реакции а-аминирования 1М-замещённых производных 4-пиперидона 7с-Г, обладающих очень широким спектром биологической активности.

В результате а-аминирования этих гетероциклических кетонов после хрома-тографического разделения реакционной смеси были получены соответствующие ди-трет-бутилавыс эфиры 1 -(1 -бензил-4-оксопиперидин-3-ил)гидразин-1,2-дикарбо-новой кислоты (8(1) и 1-(1-метил-4-оксопиперидин-3-ил)гидразин-1,2-дикарбоновой кислоты (8с) с выходами 8% и 16% соответственно (Схема 7).

7c, 7d

8с, 8d

Схема 7

При этом основным компонентом реакционной смеси оказался ди-трет-бутиловый эфир гидразин-1,2-дикарбоновой кислоты, что может свидетельствовать о процессе разложения целевых соединений в ходе хроматографического выделения, о чём имеются упоминания и в литературных источниках.

Было сделано предположение, что ещё одной из возможных причин рацемизации целевых соединений в случае N-метил- или Ы-бензил-4-пиперидонов могут быть основные свойства атома азота N-замещённого пиперидона, что способствует протеканию кето-енольной таутомерии в субстратах, приводящей к их рацемизации. Для определения влияния природы субстрата на данный процесс в качестве карбонильных соединений были использованы N-ацетил- (7е) и Ы-бензоил-4-пиперидоны (7f), которые не обладают подобными свойствами. В результате чего соединения 8е и 9е (моно - бис, 21:1), и соединения 8f и 9f (moho - бис, 5:1) после хроматографического разделения реакционной смеси были выделены с выходами 57% и 13%, и 70% и 4% (Схема 8).

t-BuO,CX

£-пролин (20 моль %)

7e>7f + II MeCN, 20°С

CO,t-Bu

8e,8f

Схема 8

9e,9f

Однако ни одно из этих соединений после стадии хроматографического выделения не обладало оптической активностью. Полученный результат подтверждает предположение, что главную роль в процессе рацемизации целевых веществ играет стадия хроматографического выделения.

В качестве ещё одного модельного субстрата для проведения реакции аминирования был выбран терагидро-4Н-пиран-4-он (7%), при взаимодействии которого с ди-/и/>ето-бутилазодикарбоксилатом, наблюдается образование только продукта моно-а-аминирования, который выпадает из реакционной смеси в виде белого осадка и представляет собой индивидуальное соединение (Схема 9).

о СОЛ-Ви

1-Ви02С^ П I 2

У ¿-пролин (20 моль

-0, * *Чо21-Ви МсСН,20«С ^ ^ ¿о2,.В11

Ч 8ь87%[а]0м-18«

Хроматографическое разделение маточного раствора флеш-хроматографией на силикагеле привело к выделению дополнительного количества рацемического ди-т/>ет-бутил-1-(оксотетрагидро-2Н-пиран-3-ил)гидразин-1,2-дикарбоксилата. Данный пример наглядно иллюстрирует нежелательное использование хроматографического выделения на силикагеле оптически активных продуктов аминирования гетероциклических кетонов.

Выбор схемы синтеза пиразолов

Учитывая известную биологическую активность производных пиразола, а также гетероциклических соединений, содержащих карбо- и гетероциклические заместители, мы избрали в качестве одного из вариантов использования хиральных а-оксогидразинов формирование на их основе пиразольного цикла с хиральным заместителем при атоме азота, как было указано выше на Схеме 1 (путь а).

Метод состоит в последовательном проведении реакции а-аминирования, удалении карбаматной защиты и, наконец, циклизации в пиразолы с использованием различных 1,3-дикарбонильных соединений. Предлагаемые нами синтетические превращения представлены на схеме 10.

Лк„0 с Хиральный ? н.

1 \ катализатор -СОД" -

Й -- От т „,

СГ Шг -5-——5—- I

*

о

Схема 10

Реакция циклизации с 1,3-дикарбопильными соединениями

Поскольку удаление /я/?<?«-бутоксикарбонильной защитной группы, необходимое для последующей циклизации в пиразолы, и сама циклизация проводятся при кипячении в кислой среде, мы решили объединить эти процессы, чтобы уменьшить число стадий и тем самым увеличить эффективность процесса. В результате из ди-тре/и-бутилового эфира 1-(2-оксоциклогексил)гидразин-1,2-дикарбоновой кислоты (7а) был получен соответствующий пиразол 10а с выходом 61% и энантиомерной чистотой порядка 82% (Схема 11).

HN

t-BuO.C_ Jt^ Nv

" L-томи» f J COOt-Bu .

_ MeCN

8a

Схема 11

xxi X-Q

В случае же циклопентанона наблюдался несколько иной результат. Даже циклизация in situ в биспиразолилциклопентанон (12Ь) протекала с образованием рацемического продукта с низким выходом (20%).

1-BuO С. „CO,t-Bu

t-BuO,C- , ... ... 2 n ™

2 ¿-пролин (20 моль %)

7b

ед 2 ~~NH Q HY

i-m/yV

M MeCN,20°C

C02t-Bu . /

9b, 61% 11b, 20%

Схема 12

Дальнейшая циклизация а-аминированных кетонов 8с,d и а,а-диаминированных кетонов 10с,d с тетраметилацеталем малонового диальдегида в этаноле, путем добавления 10 экв. 6 н. водно-спитрового раствора НС1 при комнатной температуре привела к образованию соответствующих производных пиразолов с выходами 17-50% в виде рацемических смесей.

OyVO MeO^Xl uJ^L Д^О

--r- 9c,d,e,f 8c,d,e,f -^ |

l J тгф-дмфа, A тгф-дмфаА L J

> V

R lie R =* Me; I ld R = CHjPh R

1 le R = Ac; 10c,d,e,f

Схема 13

Таким образом, данные примеры являются лишь иллюстрацией возможности получения различных пиразолов, содержащих карбо- и гетероциклические заместители при атоме азота.

С целью расширения ассортимента производных пиразола помимо тетраметилацеталя малонового диальдегида были также использованы другие 1,3-дикарбонильные соединения. В результате чего были получены пиразолы, содержащие, в том числе и различные функциональные группировки, что может быть использовано для их дальнейшей модификации (схема 14).

XO.Bu-t Г) г> ____ч }n

о Ml' 1 XX Ме N

Схема 14

В качестве 1,3-дикарбонильного соединения был также использован метиловый эфир бензоилпировиноградной кислоты (13), который предварительно был получен из ацетофенона и диэтилоксалата с выходом 95%.

Схема 15

На основании проведённых экспериментов были оптимизированы условия и определены границы применимости катализируемой ¿-пролином реакции а-аминирования для получения нового класса И-замещённых пиразолов. Так было обнаружено, что в

случае использования карбоциклических производных и тетрагидропиранона удаётся получать хиральные пиразолы с умеренными выходами и высокой энантиомерной частотой, в случае же гетероциклических аналогов, таких как N-замещённые пиперидоны-4 образуются лишь оптически неактивные производные.

Неожиданные направления циклизации а,а-диаминированного циклопентанона

Поскольку для циклопентанона выходы пиразола не превысили 20%, в отличие от остальных карбо- и гетероциклических аминированых карбонильных соединений, это побудило нас детально исследовать состав образующихся сложных реакционных смесей. В результате чего, были обнаружены неожиданные новые, параллельно протекающие побочные процессы.

Действительно, в результате разделения полученной сложной реакционной смеси, для чего потребовалось многократное хроматографирование с использованием различных элюентов, которое, как известно, приводит к рацемизации как исходного продукта а-аминирования, так и соответствующих пиразолов, было обнаружено, что в реакции соединения 9Ь с тетраметилацеталем малонового диальдегида, помимо пиразола lib, образуются ещё два новых неожиданных соединения 15 и 16.

Л - j

1-' t-BuO.-'

ОМе ОМе

.СОг(-Ви г-Пролин !-ВиО^ ССу-Bu АА

1 nh о hn мсо ^-^ омс

(20 моль %) MeCN 20 °С

t-BuO.''

Диоксан, НС1 комн. т, 12 ч

lib (15%)

9 ^

^ Д^а. я о>

н v^-nh d n-N

^ • JU • (^0

15(18%)

Схема 16

он 16(13%)

Структура соединения 15 установлена по данным спектров ЯМР 'Н и 13С, а также масс-спектроскопии, а специальные эксперименты ('Н-'Н COSY, 'Н-13С НМВС и HSQC) позволили сделать корректные отнесения сигналов всех протонов. Для объяснения образования соединения 15 было сделано предположение о протекании процессов, представленных следующей схемой:

tBuO. tBuO:

N11 О HN 1

NljyN~C02..Bu '

ОМе ОМе OMi

JVNH О NH2

-ЧУ-АЛ

о

Л

-NH о N o^v^y™

_.нЛп1

-й— A^N

N ~CO,t-Bu \_/ н

По-видимому, в кислой среде одновременно происходит удаление защитных Вос-групп и гидролиз 1,1,3,3-тетраметоксипропана, что сопровождается образованием гидразона А, который претерпевает внутримолекулярную кротоновую конденсацию с участием кетогруппы (образование интермедиата В), элиминирование из которого защищенного гидразина и приводит к образованию соединения 15.

Структура соединения 16 установлена на основании данных РСА (Рисунок).

Рисунок 1. Структура соединения 16

Возможно, интермедиатом при его образовании может быть продукт до сих пор не обнаруженного процесса а,а-диаминирования.

При изучении аналогичной реакции циклогексанона (7а) наблюдался иной результат. В ходе указанного превращения кроме ожидаемого замещённого пиразола 10а (выход 61%) был выделен трет-бутиловый эфир 1-(2-оксоциклогексил)-2-[(1)-3-оксопроп-1-ен-1-ил]гидразинкарбоновой кислоты (17), являющийся непосредственным предшественником циклизации в пиразол (Схема 18).

^СО,1-Ви 1-Пролин П ' II (20 моль %) * ' '-------^ 1

20 °С

ОМс ОМс

\fleCN I I " Диоксан, НС1

комн. т. 12 ч

О ССМ-Ви О

'»-«аЛ,

Схема 18

Структура соединения 17 была установлена с помощью спектроскопии ЯМР 'Н.

Таким образом, нам удалось обнаружить, помимо описанного ранее и ожидаемого образования пиразолов при циклизации продуктов а-аминирования карбоциклических кетонов с 1,1,3,3-тетраметоксипропаном, ряд новых процессов, приводящих к образованию неизвестных до сих пор структур.

Разработка методов предотвращения рацемизации продуктов реакции а-аминирования кетонов

Объяснить наблюдаемую в ходе циклизации, проводимой в кислой среде, рацемизацию продукта аминирования можно тем, что для кетонов в растворе характерно проявление кето-енольной таутомерии, в результате чего при образовании

енольной формы исчезает асимметрический центр. Поэтому одной из задач данной работы является поиск методов предотвращения возможной рацемизации продуктов реакции а-аминирования кетонов в дальнейших превращениях.

Известно, что продукты а-аминирования даже в случае альдегидов (в меньшей степени способных к таутомерным превращениям) конфигурационно лабильны и подвержены частичной рацемизации. Различные же аминированные кетоны, за исключением циклогексанона, в том числе и гетероциклические, рацемизуются даже при использовании препаративной ВЭЖХ и колоночной хроматографии для их очистки и выделения. Основываясь на этих данных, мы решили распространить методологию, разработанную ранее для альдегидов, на процесс а-аминирования кетонов и восстанавливать кетогруппы с помощью эквивалентного количества NaBPLi. Ранее применения такого подхода для кетонов в литературе известно не было.

Для наглядности были проведены специальные эксперименты, как для альдегидов, так и для кетонов: восстановление in situ продуктов а-аминирования (метод А) и восстановление предварительно выделенных продуктов а-аминирования (метод Б). Было обнаружено, что удельное вращение для идентичных продуктов а-аминирования кетонов (на примере циклогексанона) отличалась почти в 2 раза. (Схема 19).

Метод А: 1) ¿-пролин (10 мол%), 0°С; 2) NaBH4, EtOH Метод Б: 1) L-пролин (20 мол%), 25°С; 2) NaBH4, EtOH

Схема 19

Аналогичная закономерность наблюдалась и при изучении энантиоселективности процесса аминировании альдегидов в обоих случаях (61.6% метод Б, 97.2% Метод А).

Таким образом, было показано, что для уменьшения степени рацемизации в процессе реакции а-аминирования карбонильных соединений необходимыми условиями являются: проведение процесса при низких температурах и восстановление in situ карбонильной группы.

Однако важно отметить, что в случае кетонов наблюдается четкая корреляция между временем протекания процесса аминирования, выходом продукта и его энантиомерной чистотой. При проведении реакции а-аминирования кетонов при низких температурах в течение 5-8 часов, с последующим восстановлением in situ карбонильной группы удается получить продукты реакции с более высокой энантиоселективностью, чем в стандартных условиях, однако выходы а-гидразиноспиртов в этом случае не превышают 55%. Кроме того, по всей видимости, в данных условиях процесс восстановления протекает достаточно диастереоселективно, так как в результате хроматографического разделения удается выделить преимущественно один диастереомер, а также непрореагировавшие восстановленные исходные соединения. Следует также отметить, что по результатам

6а [a]D:o + 21.6° ее 97%

ее 61%

исследования методами ЖХМС и MC в реакционной смеси был обнаружен только один пик с m/z соответствующей ди-тиреот-бутиловому эфиру 1-(2-гидроксициклогексил)гидразин-1,2-дикарбоновой кислоты (18а), который представлял собой индивидуальное соединение. Кроме того фрагментация молекулярного иона по данным масс-спектральных исследований индивидуально выделенного ди-ягре/и-бутилового эфира 1-(2-гидроксициклогексил)гидразин-1,2-дикарбоновой кислоты совпадала с той, что была получена при анализе образца методом ЖХМС. К сожалению, подтвердить диастереоселективность процесса с помощью спектров ЯМР *Н полученного а-гидразиноспирта не представляется возможным из-за сложности спектра, обусловленной наличием двух трет-бутоксикарбонильных группировок. Тем не менее, мы получили дополнительное подтверждение нашего предположения на стадии ЯМР-спектрального изучения продукта циклизации восстановленного аминированного кетона в соответствующий пиразол. Следует также отметить, что в литературе имеется ряд работ, в который описан процесс восстановления карбонильной группы, содержащий хиральный центр в а-положении, с помощью NaBH4 с высокой диастереоселективностью.

Защитные группы для гидроксильной функции

Следующим этапом нашей работы стал вопрос о выборе защитной группы для гидроксильной функции, что позволило бы предотвратить возможное протекание внутримолекулярной циклизации (с образованием аминооксазолидинонов, см. стр. 5), частичной рацемизации и осмоления при циклизации и, в свою очередь, привело бы к увеличению выхода требуемого продукта реакции. В случае использования метальной группы в качестве защитной группы для субстрата 6а была выделена смесь продуктов, содержащая N- и О-диалкилированные производные соединения 6а, которую не удалось разделить хроматографически.

В результате, нами была выбрана удобная и широко используемая в синтетической практике бензильная защитная группа, которая в дальнейшем может быть легко удалена в мягких условиях. Таким образом, все защищенные производные 21а и 22а, c-d были выделены с выходами 55-97% (Схема 20).

ОН C02t-Bu

I I NaH, ДМФА.ТГФ (1:1)

РЬСН2С1

R2 C02t-Bu 6aR>=H,R!-Bn

16 R1 = R2 = (CH2)2-X-CH2 «, X-(CH2)„

X-N-R, с R-Me, d Bn,

Схема 20

Селективность реакции алкилирования по атому кислорода можно объяснить пространственными затруднениями, возникающими при подходе реагента к N-реакционному центру, экранированному двумя объёмными трет-бутоксикарбонильными группами.

21а, 70% WD20 = +22.15

22а, 55% №» = -7.26

22с, 95% Md20 = -6.12

22d, 97% [o]D20 = -5.55

Получение пиразолов с хиральными заместителями при атоме азота из защищенных а-гидразиноспиртов

Для циклизации продуктов а-аминирования 21а и 22а, c-d в пиразолы предварительно необходимо провести удаление трет-бутоксикарбонильной защитной группы, что было осуществлено под действием смеси ЕЮН - диоксан -НС1 при 80°С. При этом был выделен соответствующий гидрохлорид гидразина 23 с количественным выходом. Циклизацию в пиразол проводили в уксусной кислоте при использовании эквимолярного количества тетраметилацеталя малонового диальдегида при кипячении в течение 2-3 ч (Схема 21).

<j:o2t-bu i) еюн

2) 1,4-диоксан*НС1

СГ со'-в" ^(Х

» С1 XX Çn

СОУ ' ^ЧИ

n/ /ns/ кипячение "

21а 23,98% [«]„» + 3.75-

ее>99%

Схема 21

Состав и строение полученного соединения 24 были подтверждены совокупностью спектральных данных и данными элементного анализа, а энантиомерный избыток составил 99% ее.

Аналогичные превращения были проведены с карбо- и гетероциклическими субстратами 22а, с-<1 (Схема 22). Однако выходы соответствующих пиразолов 25а, с-<1 не превышали 51%.

BnO HN'^l"DU ОВп ,=4

1.А Вц НаН.ДМФА:ТГФ (1:1, X *

Г у C02t-Bu pllCH;C1 ^ j 25с, 50 %[a]D20

х X=(CH2)„, ап=1; 22а, c-d X=N-R, с R-Me, d Bn,

О

* - ...... .12.8

-2.37

25d,42%№° = -3.29

Схема 22

Циклизация в пиразолы восстановленных аминированных кетонов.

С целью проверки возможности получения пиразолов из незащищённых а-гидразиноспиртов и, тем самым, сокращения числа стадий и расширения ассортимента заместителей при атоме азота пиразола, мы также распространили отработанную методику на уже описанную выше серию О-незамещённых восстановленных гетеро-и карбоциклических аналогов кетонов, в результате чего были получены соответствующие пиразолы 26а-Г с хорошими выходами и высокой энантиомерной чистотой (Схема 23).

9 сп -I.ru оме ОМе /( v

П СОг-1-Ви ОН XX N „

+ 5) 1 )£.-пролиМеСЫ Т ^ МЮ^^ОМе V1 0

1-ВиСО^Ы 2)ЫаВН4 спирт, 0°С [']''' ^с02-'-Ви Н* " {Т'

7а 18а [„]„» - - 23.9 26а Мо!° = - 5.01

,ОН

ее 95%

Относительная и абсолютная конфигурация стереоцентров соединения 26а была определена путём сравнения со спектрами ЯМР *Н и данными РСА, известными из литературы. Таким образом, из совокупности вышеуказанных данных, можно с уверенностью предположить, что полученное нами соединение 26а представляет собой транс-Я, Я-2-( 1 -пиразол-1 -ил)циклогексанол.

В случае циклопентанона, полученное а,а'-бисаминированное сырое вещество, без дополнительной очистки подвергли обработке 6 н. водно-спиртовым раствором соляной кислоты, с последующим добавлением 2,5 экв. тетраметилацеталя малонового диальдегида. В результате целевое соединение ЗЪ удалось выделить хроматографически даже при использовании в реакции циклизации бис(то/>е/и-бутилоксикарбонил)гидразино]циклопентанола 18Ъ без дополнительной очистки. Таким образом, был получен соответствующий 2,5-дипиразол-1-илциклопентанол (27Ь) с выходом 55% и энантиомерной чистотой 94.2% (Схема 24).

о

6

L- пролин MeCN

NaBH4 спирт t-BuO.C*

27b, 55% [«]„"- + 110

ее 94.2%

Схема 24

Кроме того, в спектрах ЯМР 'Н наблюдался двойной набор сигналов протонов пиразола, из чего можно сделать вывод об их неэквивалентном расположении относительно гидрокси группы.

Для получения гетероциклических аналогов 27с,d мы также использовали в качестве модельных кетонов указанные выше N-метил- (7с) и N-ацетил- (7е) и N-бензоилпиперидоны-4 (7f). Как уже было показано ранее, в условиях реакции аминирования для указанных субстратов наблюдается образование смеси а-аминированного и а,а'-диаминированного продуктов, с преимущественным образование моноаминированного производного. Поэтому дальнейшую циклизацию в соответствующий пиразол проводили только для основного продукта аминирования, полученного в ходе восстановления in situ и хроматографического разделения реакционной смеси (Схема 25).

0 ?н C02t-Bu tBu02<p ОН COjt-Bu

11 IBuOjC^ 1)£-пролин MeCN '

, + 2)NaBH„ спирт, 0°C

X CO.l-Bn x

1 1 R

X-N-R, с R=Me, e Ac, fBz; gX-O

Схема 25

Таблица 2

Синтез пиразолов с гетероциклическим заместителем при атоме азота

Кетон X R Выход, % ГаЪ ее, %

7с N Me 59 -4.75 -

7е N Ac 55 -12.8 95.6

It N Bz 53 -8.7 -

7g О - 72 -121.3 91

Таким образом, мы разработали оригинальный подход к синтезу производных пиразола, содержащих хиральный заместитель при атоме азота с высокими препаративными выходами и высокой энантиомерной чистотой, подобрали оптимальные условия для предотвращения рацемизации и определили границы применимости катализируемой L-пролином реакции а-аминирования для получения нового класса хиральных N-замещённых пиразолов.

Синтез оптически активных 4,6-замещённых [1,2,4]триазинан-2-карбоксилатов

Замещённые [1,2,4]триазинан-2-карбоксилаты представляют собой весьма привлекательный класс триазиновых гетероциклических систем с точки зрения поиска новых физиологически активных соединений, в частности в качестве потенциальных антиэпилептических агентов. Однако данный класс гетероциклических систем не был предметом интенсивных исследований в последние годы, основным подходом к синтезу которых оставалось описанное в 70-е годы прошлого века взаимодействие Ы',Ы"-дизамещённых этилдигидразинов с алифатическими альдегидами и кетонами.

Восстановительное аминирование ди-трет-бутил 1-[(Ш)-1-бензил-2-оксоэтил]гидразин-1,2-дикарбоксилат (19а)

Полученные нами а-оксогидразины являются удобными субстратами для проведения реакций восстановительного аминирования и дальнейшего использования их в гетероциклизациях.

Восстановительное аминирование карбонильных соединений представляет собой широко распространённый подход к синтезу вторичных и третичных аминов. В литературе описаны самые разные восстановители, такие как NaBH(OAc)3, пиридин-ВН3, ZnCl2-NaBH4, силикагель-2п(ВН4)2, Ви38пН-ДМФА, Et3SiH-CF3C02H и NaBH4-Mg(C104)2. Большинство из них связаны с дорогими и воспламеняющимися реагентами, использованием комплексных катализаторов, а также низкими выходами продуктов восстановления, хотя в некоторых случаях превращение альдегидов протекает довольно хорошо.

С учётом вышесказанного, реакцию восстановительного аминирования мы проводили путём взаимодействия in situ соответствующих альдегидов 1а и lb с азодикарбоксилатом в присутствии каталитического количества L-пролина с 1 экв. бензиламина, с последующим восстановлением с помощью NaBH4 или NaBH(OAc)3, причем в обоих случаях были получены соответствующие продукты реакции 28а,b с выходами 37-70 % (схема 26, табл. 6).

о

л

la,b

1) ¿-Пролин (10%моль) CH.CN, 0°С

<jX)2t-Bu

н rV

R CO,t-Bu

2)

3)Восстановление 28а, b

Схема 26

Таблица 3

Условия проведения реакции восстановительного аминирования

Альдегид R Условия Выход, % M"

1а Bn NaBH4 EtOH, 0°C 59 +79,7

lb Ph NaBH(OCOCH3)3, EtOH, 25°C 48 +73,6

la Bn NaBH(OCOCH3)3, EtOH, 25°C 70 +84,6

lb Ph NaBH4 EtOH, 0°C 37 +65,2

Циклизация аминогидразинов в оптически активные 1,2,4-триазины.

После удаления концевой тре/и-бутоксирабонильной защитной группы, обработкой карбамата 28а 2 н. раствором соляной кислоты (5 экв.) в эфире при комнатной температуре был получен соответствующий тярет-бутиловый эфир N-(1-бензил-2-бензиламиноэтил)гидразинкарбоновой кислоты 29а.

29а 30а, 68% [а]°20 = + 43.3

Схема 27

Проведение in situ дальнейшей циклизации игрет-бутилового эфира Ы-(1-бензил-2-бензиламиноэтил)гидразинкарбоновой кислоты (29а) в присутствии водного раствора формальдегида в спирте приводит к получению конечного отрет-бутилового эфира 4,6 дибензил-[1,2,4]триазинан-1-карбоновой кислоты (30а) с низким выходом (20%). Реакцию проводили как при добавлении формальдегида к реакционной смеси, так и с предварительным выделением соединения 29а. Дальнейшее взаимодействие гидразина 29а с водным раствором формальдегида (0.7-0.8 экв.) в присутствии сульфата натрия при охлаждении приводит к образованию требуемого трет-бутилового эфира 4,6-дибензил[1,2,4]триазинан-1-карбоновой кислоты (30а) с выходом 68%. Таким образом, оптимальными для реакции циклизации условиями оказались, предварительное выделение свободного карбамата и температурный интервал реакции 30-40°С.

Асимметрическая аза-реакция Дильса-Альдера иминов, полученных из а-аминированиых альдегидов, содержащих хиральный заместитель

Нами было сделано предположение, что а-гидразинкарбонильные соединения, содержащие хиральный заместитель можно применить в асимметрическом синтезе хиральных производных 4-оксо-1,2,3,4,-тетерагидропиридин-2-ила. В данном случае путь к синтезу таких соединений основан на аза-варианте реакции Дильса-Альдера с использованием в качестве диенофилов соединений, содержащих связь С=К Поэтому перед нами встала задача получения необходимого хирального диенофила (Схема 28).

co2R"

H ~~

Я1 = Вп, К = Вп, Я" = 1-Ви

Схема 28

Для изучения такой возможности мы выбрали ди-/яре»г-бутил-1-(1-бензил-2-оксоэтил)гидразин-1,2-дикарбоксилат (19а), содержащий легко удаляемую трет-бутоксикарбоматную группу при атомах азота. Кроме того, альдегидную группу можно достаточно легко превратить в иминную, что открывает путь к получению ценных хиральных синтонов - И-защищённых иминоилгидразинов, которые могут выступать в качестве диенофилов в реакции Дильса-Альдера.

Получение хиральных иминов

Образование иминов из соответствующих альдегидов может быть осуществлено путём непосредственного взаимодействия альдегида с амином, требующим использования различных методик удаления воды из реакционной среды (Таблица 7).

<р021-Ви

t-Bu02Cv

1) ¿-Пролин (10%моль) CH,CN, 0°С

,1-ви 2)

Схема 29 Условия получения имина 31а

Таблица 4

R Растворитель Условия Время, ч Выход, %

Вп CH3CN Na2S04 (1.4 экв.), ~60*С, TsOH 12 76

Вп бензол Насадка Дина-Старка, TsOH 3 31

Вп CH3CN Молекулярные сита (4А), КТ, TsOH 24 85

В связи с тем, что получение имина проводили in situ путём добавления бензиламина к реакционной смеси соответствующей реакции аминирования, требовалось использование 1,5 экв. амина. Наилучшие результаты были получены при проведении реакции при комнатной температуре в ацетонитриле в присутствии молекулярных сит с диаметром пор 4А в течение суток.

Асимметрическая аза-реакция Дильса-Альдера

В качестве диенофила в рамках данной работы был использован диен Данишевского (Схема 43). На примере имина 31а мы опробовали наиболее широко используемые в литературе условия проведения реакции (температурный режим, растворитель, катализатор). В большинстве случаев нам удалось выделить требуемые диастереомерные продукты циклоприсоединения 32-33а (схема 30). Однако в зависимости от выбранных условий реакции и порядка проведения соответствующих превращений продукты циклоприсоединения были получены в различных соотношениях и с выходами от низких до высоких (Таблица 5).

ОЭ1Ме, /

С021Г N.

Я1 = Вп, I* = Вп, И" - 1-Ви

Ё СОД" Ш ; ИН

Таблица 5

Условия проведения аза-реакции Дильса-Альдера

Я' Я2 Я" Кислота Льюиса Условия Выход, % 32/33 Соотношение 32/33

гпСЬ (1,1) СН2С12, -40°С, 6 ч 71 82:18

гпС\2 (1,5) СН2С12, -60°С, 10 ч 84 73:27

Вп Вп ?-Ви гпС12 (0,7) СН2СЬ, 20°С, 4 ч 18 -

гпС12 (2,0) МеСЫ, -60°С, 12 ч 85 75:25

гпсь (1,1) МеСЫ, -40°С, 6 ч 80 70:30

гпс\2 (0,7) МеСЫ, 20°С, 4 ч 23 -

Таким образом, для проведения аза-реакции Дильса-Альдера с имином 31а, оптимальным является применение 1,1 экв. 2пС12 в СН2С12 при низкой (-40°С) температуре. При взаимодействии в указанных условиях имина (Д)-31а с диеном Данишевского продукты циклоприсоединения 32а и 33а образуются с хорошими выходами и высокой диастереоселективностью. Принципиальным является то, что образующиеся диастереомерные дигидропиридоны обладают существенной разницей в Л/ при хроматографировании на силикагеле, что позволяет достаточно легко выделить каждый из них в индивидуальном виде с помощью препаративной колоночной хроматографии, и сделать заключение о диастереомерном составе смеси.

Получение хиральных производных фенилалкиламина

Азотсодержащие энантиомерно чистые соединения, такие как амины, аминокислоты и их производные являются важнейшими хиральными строительными блоками и целевыми соединениями, особенно в фармацевтике и в тонком органическом синтезе. Несмотря на то, что примеры получения оптически активных фенилэтиламинов весьма ограничены, можно выделить две тенденции в решении этой проблемы. Первая из них заключается в разделении рацемических

предшественников, а вторая - в асимметрическом синтезе с использованием хиральной вспомогательной группы.

Для реализации указанной выше синтетической стратегии (Схема 1, путь d) нами был синтезирован соответствующий оптически активный ди-/я/>ет-бутиловый эфир 1-[(1-бензил-2-гидрокси)этил]гидразин-1,2-дикарбоновой кислоты (6а) по методике, описанной выше, после чего мы удалили тре/я-бутоксикарбонильную защитную группу взаимодействием полученного защищенного гидразина с 2 н. раствором соляной кислоты в эфире (10 экв). Дальнейшее взаимодействие свободного гидразина с производным ацетофенона приводит к образованию соответствующих хиральных гидразонов. Так как проведение указанного выше процесса требует удаления воды из реакционной смеси, то реакцию проводили по трём стандартным методикам (Таблица 6). Наилучшие результаты были достигнуты при добавлении к замещённому ацетофенону (1,1 экв.) в ЕЮН соответствующего гидразина при кипячении спиртового раствора над молекулярными ситами (4Ä) в течение 5-12 ч (Схема 31, Таблица 6).

Вп

<j:o2t-Bu

N I

CO,t-Bu

HCl

Г I

Bn

34a-e

Схема 31

Таблица 6

Условия проведения реакции получения гидразонов 34а-е

R Растворитель Условия Время, ч Выход, %

Н ЕЮН №2804 (1.4 экв.), Д 12 76

Н бензол Насадка Дина-Старка, ТэОН 8 31

Н ЕЮН Молекулярные сита (4А), Д 6 82

Ме ЕЮН Ка2804(1.4 экв.), Д 12 49

Ме бензол Насадка Дина-Старка, ТбОН 8 15

Ме ЕЮН Молекулярные сита (4А), Д 6 56

ОМе ЕЮН Ка2804 (1.4 экв.), Д 12 60

ОМе бензол Насадка Дина-Старка, ТбОН 8 22

ОМе ЕЮН Молекулярные сита (4А), Д 6 89

Для получения фенилалкиламинов был использован метод восстановления двойной C=N с помощью Zn в спирте насыщенном HCl, при котором возникает второй асимметрический центр, и одновременно с этим происходит гидрогенолиз связи N-N. Однако при этом удалось получить соответствующие производные фенилалкиламина с выходами 25-35% и энантиомерным избытком лишь 32%. Такой результат можно объяснить тем, что в процессе восстановления двойной связи C=N происходит образование второго асимметрического центра, и из-за нестереоспецифичности данного процесса в равной степени образуются оба диастереомера. Таким образом, дальнейший разрыв связи N-N приводит к образованию смеси R и S энантиомеров, лишь с небольшим избытком одного из них.

По аналогии с литературными данными в рамках данной работы мы также предприняли попытку стереоселективного восстановления связи N-N. Восстановление серии гидразонов (R)-34a-e проводили с помощью 15 молярного

избытка суспензии ЬШН4 в эфире, что преимущественно приводило к образованию гидразинов (7?,,$)-35а-е.

Я2 Ме „2 ,,

II ? ¥е Я2 Ме

11 ш**^»*™ ^я * " ХЛК

Я1 = Вп, Я2 = Н, а Я = Н, Ь Ме, с ОМе (Я,ф-35' (К т 35

<1Я1 = Вп,Яг«-0С01-Ви,Я = Н, ' "

е Я1 = Вп, Я2 = -0СО1-Ви, Я = ОМе

Схема 32

С помощью хроматографии на силикагеле были выделены оба диастереомерных гидразина в различных соотношениях с выходами 59-90% (схема 32, Таблица 7).

Таблица 7

Продукты диастереоселективного восстановления связи C=N

К Я1 34а-е, Е17. Выход, % 35':35

н Вп Н 88/12 65 15:85 (5.6:1)

Ме Вп Н 92/8 59 10:90(9:1)

ОМе Вп н 94/6 70 7:93(13:1)

Н* Вп Вое 97/3 90 3: 97(19.1)

ОМе* Вп Вое 100/0 75 0:100

Следует также заметить, что указанная схема асимметрического синтеза включает, как минимум, два важных стереоселективных шага: (1) конденсация соответствующего (2Л)-2-гидразин-3-фенилпропан-1-ола с производными ацетофенона, приводящая к образованию конформационно фиксированных гидразонов 34а-е, что обеспечивает возникновение преимущественно ¿'-стереохимии при связи С=Ы (Схема 45); (2) стереоселективное восстановление с образованием двух возможных диастереомеров гидразинов (Л,Д)-35'а-е и (Д,5)-35а-е. На основании исследования конфигурационной изомерии двойной связи С=И с помощью спектроскопии ЯМР было сделано предположение, что транс-соединение представляет собой преобладающий изомер продукта реакции, и соотношение мажорного и минорного продуктов реакции 34а (2.46:0.54) было определено по соотношению интегральных интенсивностей сигналов двух синглетов метальных групп в спектре ЯМР *Н при 2.33 и 2.25 м.д соответственно (Таблица 7). Абсолютная конфигурация полученных гидразинов (Ж,£>35а-е была приписана на основании предположительного механизма, предложенного для аналогичного нуклеофильного присоединения реактива Гриньяра по связи С=Ы, с образованием аналогичных хиральных гидразонов.

Дальнейший гидрогенолиз связи Ы-Ы полученной смеси диастереомеров проводили путём добавления порциями цинковой пыли к раствору соединений 35а^ в смеси АсОН - ТГФ - Н20, 3:3:1, при комнатной температуре, с последующем нагреванием при 60°С в течение 4-6 ч. В результате удалось выделить фенилэтиламины с выходами 42-55% и высокой энантиомерной чистотой (82-99% ее). Оптическая чистота и конфигурация были определены путём сравнения с литературными данными.

ГВД-35 №-36

Схема 33

Таблица 8

Хиральные фенилэтиламины

Я И1 И2 Выход, % |аЬ ее, %

н Вп н 45 -24.3 79(95**)

Ме Вп н 42 -25.6 82(97**)

ОМе Вп н 41 -25.5 91(98**)

Н* Вп н 55 -29.5 96

ОМе* Вп н 49 -27.7 99

♦производные, полученные из Ы-Вос замещённых гидразинов, путем т ¡Ни гидрогенолиза **производные, полученные после хроматографического разделения соответствующих диастереомеров.

Следует отметить, что основным фактором, влияющим на энантиомерную читоту конечных фенилалкиламинов, является диастереомерная чистота, предшествующих гидразинов.

Таким образом, полученные в настоящей работе энантиомерно чистые продукты аминирования карбонильных соединений могут быть также использованы в качестве вспомогательных хиральных агентов, для получения ряда оптически активных аминосодержащих соединений.

Использование ¡Ч-арилаланинов в качестве катализатора для реакции а-

аминирования

Поскольку ранее в нашей лаборатории на основе реакции Мицунобу был разработан метод синтеза Ы-фенилаланинов с хиральным заместителем при атоме азота, представилась возможность выяснить очень существенный вопрос - можно ли использовать в качестве катализатора реакции а-аминирования и другие оптически активные аминокислоты, отличные от /,-пролина. Исходя из механизма действия Ь-пролина можно сделать вывод, что необходимым условиями для протекания данного процесса являются наличие в структуре катализатора а-аминокислотного фрагмента с определенной пространственной конфигурацией и вторичного атома азота, которые нужны для координации с молекулой азодикарбоксилата и образования енамина с карбонильным соединением соответственно.

Получение анилинов с хиральным заместителем при атоме азота

В результате при взаимодействии анилина в ТГФ в присутствии эквимолярного количества триэтиламина при комнатной температуре с 2-нитробензолсульфонил-хлоридом был получен сульфамид 37 с высоким выходом. При алкилировании сульфониламида 37 коммерчески доступным этиловым эфиром гидроксипропионовой кислоты в условиях реакции Мицунобу (диизопропиловый эфир азодикарбоновой кислоты - трифенилфосфин) нами было получено соответствующее производное (К)-2-(М-фенил)аминопропионовой кислоты 38 (Схема

34). Данное превращение сопровождается полным обращением конфигурации исходного спирта при образовании продукта алкилирования.

суч'

37, 94%

Схема 34

Дальнейшее удаление активирующей группы и гидролиз (Л')-2-(Ы-фенил)-аминопропионовой кислоты 38 позволили получить требуемый И-фенилаланин с удовлетворительным выходом и высокой энантиомерной чистотой (98%) (Схема 35).

СХ'М' Г'рьзн.к.со, ион-н2о.меон.-о-с (Г^

^сн,

б

39' 95% 40, 85%, Мо2« ♦ 40.9'

Схема 35

Реакции а-аминирования, катализируемые М-фепилалатшом

В случае использования оптически активного Ы-фенилаланина 40 в качестве катализатора реакции а-аминирования 3-фенилпропаналя наблюдалось образование продуктов а-аминирования с низкой оптической чистотой (43% ее). По-видимому, такой результат связан со спецификой строения аминокислоты, не позволяющей реализоваться термодинамически выгодному переходному состоянию, определяющему стереохимию процесса. В случае циклогексанона наблюдалось образование соответствующего а-оксогидразина с ещё меньшей энантиоселективностью (18% ее).

+ 1, м^"сн,счо-сно,^лу 6..,69% ,43%ее

^СОг1-Ви 2) ЕЮН, №ВНЧ (Т^^Г С°1, Ви '°'°"+11'6*

ЭС 0>,н 20%МОЛ1,, РН (¡»¿-В»

1 "К 1) "Л"0" СНэ™-°°С

18а", 55%, 18% ее

N. ---1 Га]пм - 4.8°

СО,1.Ви 2) ЕЮН. ЫаВН, к___) СО,1.Ви °

Схема 36

Исходя из полученного результата, можно сделать вывод о том, что 14-фенилаланин, хотя и катализирует процесс а-аминирования, но не позволяет добиться его высокой стереоселективности.

выводы

1. Оптимизированы условия и определены границы использования процесса асимметрического а-аминирования альдегидов, карбо- и гетероциклических кетонов (N-замещённых пиперид-4-онов, у-пиранона) азодикарбоксилатами в присутствии L-пролина для получения а-оксогидразинов.

2. Показано, что восстановление а-оксогидразинов in situ, а также использование защитных групп для гидроксильной функции позволяет в значительной степени предотвратить процессы рацемизации, внутримолекулярной циклизации и осмоления при использовании продуктов а-аминирования в дальнейших превращениях,

3. Разработан метод синтеза новых оптически активных производных пиразола с хиральными заместителями при атоме азота с использованием а-оксогидразинных субстратов и продуктов их восстановления - а-гидразиноспиртов.

4. На основе оптически активных а-оксогидразинов путём реакции восстановительного аминирования и последующей конденсации с формальдегидом разработан метод циклизации в производные малоизученного класса гидрированных 1,2,4-триазинов, содержащих хиральный заместитель в цикле.

5. Впервые продемонстрирована возможность использования иминов хиральных а-оксогидразинов в качестве диенофилов в аза-реакции Дильса-Альдера с диеном Данишевского, приводящей с высокой диастереоселективностью к образованию оптически активных производных 4-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиридина.

6. Показана принципиальная возможность использования а-оксогидразинов в качестве вспомогательных хиральных реагентов для получения производных фенилалкиламина с высокой степенью оптической чистоты. Изучена стереоселективность процесса восстановления оптически активных гидразонов а-оксогидразинов.

7. Установлено, что оптически активные производные N-фенилаланина способны катализировать процесс а-аминирования, но не позволяет добиться его высокой стереоселективности.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ДИССЕРТАЦИОННОЙ РАБОТЫ ИЗЛОЖЕНЫ В СЛЕДУЮЩИХ ПУБЛИКАЦИЯХ:

1. Уткина A.A., Куркии A.B., Юровская М.А. «Синтез производных пиразола с хиральными заместителями при атоме азота» II Химия Гетероциклических Соединений, 2008, №1,127-128.

2. Уткина A.A., Куркии A.B., Юровская М.А. «Использование реакции а-аминирования для синтеза производных пиразола, содержащих карбо- и гетероциклические заместители при атоме азота» // Химия Гетероциклических Соединений, 2012, №2,347-354.

3. Уткина A.A., A.B. Куркии, Юровская М.А. «Неожиданное направление процесса циклизации а-аминированных карбоциклических кетонов с тетраметилацеталем» // Химия Гетероциклических Соединений, 2012, №6, 960964.

4. Rybakov V.B., Utkina A.A., Kurkin A.V., Yurovskaya М.А. «3-Hydroxy-2,2-di-(lff-pyrazol-l-yl)cyclopentanone» // Acta Cryst., 2012, E68, o844.

5. Уткина A.A. «Использование реакции асимметрического а-аминирования для синтеза производных пиразола с хиральными заместителем при атоме азота» // XIV Международная научная конференция студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов». Москва, 8-11 апреля 2008. Тезисы докладов, с. 521.

6. Уткина A.A., A.B. Куркин, Юровская М.А. «1,3-Дикарбонильные соединения в синтезе пиразолов с хиральным заместителем при атоме азота» // Сборник научных трудов конференции «Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов», Саратов, 22-26 сентября 2008, с. 161-164.

7. Куркин A.B., Берновская A.A., Бухряков К.В., Уткина A.A., Юровская М.А. «Новые подходы к синтезу азотсодержащих гетероциклов с хиральным заместителем при атоме азота» // Материалы Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений». Кисловодск, 3-8 мая 2009. Тезисы докладов, У-20/70-71.

8. Utkina A.A., Kurkin A.V., Yurovskaya M. A. «-Stereoselective amination of carbonyl compounds. A new approach to synthesis of pyrazole derivatives with chiral substituent at nitrogen atom» //Fifth International Conference on Organic Chemistry for Young Scientists Saint-Petersburg, June 22-25 2009. Abstracts, c. P-l-79.

9. Уткина A.A., Куркин A.B., Юровская М.А. «Исследование процесса асимметрического а-аминирования циклических кетонов. Новый подход к синтезу хиральных N-замещённых пиразолов» // Сборник тезисов III Международной конференции «Химия гетероциклических соединений», посвященной 95-летию со дня рождения профессора А.Н. Коста, Москва, 18-21 октября 2010, с. 204.

10. Уткина A.A., A.B. Куркин, Юровская М.А. «Исследование возможности использования реакции аминирования различных карбонильных соединений для синтеза пиразолов с хиральными заместителями при атоме азота» // Тезисы докладов Всероссийской научной конференции «Успехи химии и комплексообразования», Москва, 18-22 апреля 2011, с. 49.

11. Юровская М.А. Карчава A.B., Куркин A.B., Голанцов Н.Е., Берновская A.A., Бухряков К.В., Уткина A.A. «Новые синтезы азотистых гетероциклов с хиральным заместителем при атоме азота» // Материалы Всероссийской с международным участием очно-заочной конференции «Актуальные проблемы химии и методики преподавания химии», Саранск, 12 мая 2011, с. 59-65.

12. Уткина A.A., Юровская М.А. «Реакция асимметрического а-аминирования карбонильных соединений в синтезе N-замещённых пиразолов», Материалы III научной конференции Армянского химического общества «Успехи в области органической и фармацевтической химии», Ереван, 3-6 октября 2012, с. 24.

Заказ № 3 5-П/11 /2012 Подписано в печать 09.11.2012 Тираж 100 экз. Усл. п.л. 1,25

"Цифровичок", тел. (495) 649-83-30 www.cfr.ru; е-таП:info@cfr.ru

Введение 4 1. Современные методы электрофильного аминирования карбонильных соединений обзор литературы)

1.1. Ы-Галогенамины

1.2. О-замещённые гидроксиламины и их Ы-замещённые производные в синтезе азотсодержащих гетероциклических соединений 8 1.2.1. Асимметрическое аминирование с использованием О-замещенных гидроксиламинов

1.3. Оксазиридины

1.3.1. Асимметрическое аминирование с использованием оксазиридинов

1.4. 1-Хлор-1-нитрозоциклоалканы

1.5. М-(Тозилимино)фенилйоданилидены

1.6. Органические азиды в качестве аминирующих агентов

1.6.1. Асимметрическое а-аминирование с использованием азидов

1.7. а-Аминирование с использованием солей арилдиазония

1.8. Азодикарбоксилаты в качестве аминирующих агентов

1.8.1.Субстраты, используемые в реакции электрофильного аминирования 28 с помощью азодикарбоксилатов

1.8.2.Хиральные субстраты

1.8.3.Катализаторы, используемые в реакции электрофильного 36 аминирования с помощью азодикарбоксилатов

1.8.4.Условия проведения реакции электрофильного а-аминирования с 42 помощью азодикарбоксилатов

1.8.5. Хиральные азодикарбоксилаты в качестве аминирующих агентов 46 2. Оптически активные производные а-аминированных карбонильных соединений: получение и использование в асимметрическом синтезе азотсодержащих гетероциклических соединений (обсуждение результатов)

2.1. Синтез хиральных производных карбонильных соединений, содержащих 50 аминогруппу, реакцией каталитического а-аминирования

2.1.1. Синтез ди-итрет-бутилового эфира азодикарбоновой кислоты

2.1.2. а-Аминирование альдегидов с использованием ця-трет- 53 бутилазодикарбоксилата

2.1.3. Реакция а-аминирования кетонов

2.2. Выбор схемы синтеза пиразолов

2.2.1. Реакция циклизации с 1,3-дикарбонильньгми соединениями

2.2.2. Неожиданное направление реакции циклизации а,а-диаминированного циклопентанона

2.3. Разработка методов предотвращения рацемизации продуктов реакции а-аминирования кетонов

2.3.1. Защитные группы для гидроксильной функции

2.4. Получение пиразолов с хиральными заместителями при атоме азота из защищенных сх-гидразиноспиртов

2.4.1. Циклизация в пиразолы восстановленных аминированных кетонов.

2.5. Синтез оптически активных 4,6-замещённых [1,2,4]триазинан-2- 79 карбоксилатов

2.5.1. Восстановительное аминирование ди-трет-бугил 1-[(7У?)-1-бензил-2-оксоэтил]гидразин-1,2-дикарбоксилата

2.5.2. Циклизация аминогидразинов в оптически активные 1,2,4-триазины

2.6. Асимметрическая аза-реакция Дильса-Альдера иминов, полученных из а- 81 аминированных альдегидов, содержащих хиральный заместитель

2.6.1 Получение хиральных иминов

2.6.2 Асимметрическая аза-реакция Дильса-Альдера

2.7. Получение хиральных производных фенилалкиламина

2.7.1. Получение хиральных гидразонов

2.7.2. Восстановление связи гидразонов, с последующим гидрогенолизом связи СЖ полученных гидразинов

2.8. Использование Ы-арилаланинов в качестве катализатора для реакции а-аминирования

2.8.1. Получение анилинов с хиральным заместителем при атоме азота

2.8.2. Реакции а-аминирования, катализируемые Л^-фенилаланином 92 3. Экспериментальная часть 93 Выводы 126 Список литературы

Стереоселективиое создание связи С^ с использованием простых и доступных реагентов является одной из важнейших задач органической химии. Одним из основных методов достижения этой цели служит процесс электрофильного а-аминирования карбонильных соединений. Эта методология позволяет вводить в а-положение по отношению к карбонильной группе самые разнообразные аминные фрагменты (аминные, гидроксиамиые, карбоксамидные, азидопроизводные, диазосоединения, гидразокарбонильные и другие группировки). В основу диссертационной работы положен именно такой процесс асимметрического а-аминирования, предусматривающий введечие гидразинной функции с использованием широкого разнообразия доступных карбонильных соединений, азодикарбоксилатов в качестве источника азота и ¿-пролина как хиралыюго катализатора. Этот выбор обусловлен тем, что наличие в молекулах одновременно карбонильной и гидразинной функций делает получаемые а-оксогидразины удобными субстратами для самых различных гетероциклизаций с участием как каждой группировки в отдельности, так и обеих функциональных групп вместе. Еще одним неоценимым преимуществом указанных субстратов является их оптическая активность, поскольку это позволяет синтезировать различные гетероциклические структуры с хиральными заместителями при атоме азота. Кроме того, существует также возможность использования а-оксогидразинов в качестве хиральных вспомогательных групп, которые впоследствии могут быть, как удалены, так и использованы для дальнейшей модификации получаемых структур. Актуальность этой проблемы обусловлена тем, что среди веществ, синтезируемых ежегодно с целью изыскания новых лекарственных средств с оптимальным соотношением эффективности и безопасности, всё большее место занимают хиральные структуры, причём существует отчётливая тенденция к разработке энантиомерно чистых, а не рацемических препаратов.

Целью данной диссертационной работы является изучение границ применимости реакции асимметрического а-аминирования различных классов карбонильных соединений; исследование возможности использования оптически активных а-оксогидразинов для получения азотсодержащих гетероциклических соединений с хиральным заместителем, в том числе при атоме азота; а также изучение возможности использования хиральных аминокислот (аналогов ¿-пролина) в качестве катализатора реакции а-аминирования карбонильных соединений.

В результате проведённого исследования, на широком круге альдегидов, карбо- и гетероциклических кетонов оптимизированы условия процесса а-аминирования и определены границы его использования.

Разработан метод синтеза новых оптически активных производных пиразола с хиральными заместителями при атоме азота с использованием а-оксогидразинных субстратов.

На основе а-оксогидразинов разработан метод циклизации оптически активных аминогидразинов в малоизученный в литературе класс производных 1,2,4-триазинов, содержащих хиральный заместитель в цикле.

Впервые продемонстрирована возможность использования в аза-реакции Дильса-Альдера иминов хиральных а-оксогидразинов. Процесс протекает с высокой диастереоселективностью и приводит к образованию оптически активных производных 4-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиридина.

1. Современные методы электрофильного аминирования карбонильных соединений (обзор литературы)

Реакция электрофильного аминирования является важным синтетическим методом прямого введения аминогруппы в разнообразные органические молекулы. Этот метод играет ведущую роль в процессах создания связи С-Ы в органическом синтезе. В последнее время активно изучались и создавались различные синтетические эквиваленты синтона МНг+ для переноса азота к карбоанионам и енолят-ионам, полученным из мегаллоорганических соединений (Схема 1) [1]. \ хг" + я2\ /Я1

I М+ N

У н у Я" амин У:Я

К1

-ы о

У 1Г а-аминокарбонильное соединение М: и, Ыа, К, Mg, В, Си, Ъъ У: СОХ (X: Н, Я', ОН, (Ж1, Ш'2), СЫ

Схема 1

Введение азотсодержащей группировки в а-положение к карбонильной группе с использованием электрофильного аминирующего агента необходимо для синтеза а-аминокислот, эфиров и кетонов. Биологическая и синтетическая значимость рацемических и энантиомерно чистых а-аминокислот требует создания новых простых методов их синтеза, при этом электрофильное а-аминирование является одним из наиболее важных и общих методов направленного образования хиральной связи С-Ы [2].

В ранних обзорах были описаны аминирующие агенты для селективного аминирования карбоанионов и енолят-ионов [3]. Позже было существенно развито использование методов электрофильного аминирования в синтезе аминов и а-аминокарбонильных соединений.

Целью данного литературного обзора является описание электрофильных аминирующих агентов, их классификация, а также рассмотрение методов их использования, включая асимметрические варианты.

В настоящее время известно большое количество электрофильных аминирующих агентов: М-гспогенамины (1); О-замегцённые гидроксиламины (2-4); оксазиридипы (5); 1хлор-1-нитрозоциклоалканы (6); п-(тозилимипо)фенилиоданилидены (7); азиды (8); арилдиазониевые соли (9); азодикарбоксилаты (10), наиболее часто используемые для синтеза а-аминокарбонильных соединений и нитрилов, представлены на схеме 2. Однако каждый из них имеет свои достоинства и недостатки. В данном обзоре мы остановимся на каждом из них.

Схема 2

В зависимости от особенностей аминирующих агентов, субстратов и условий проведения реакции процесс а-аминирования может быть стероселективным или нестереоселективным. Стереоселективность а-аминирования можно обеспечить несколькими методами. Во-первых, это асимметрический катализ комплексами переходных металлов с хиральным лигандом в процессе аминироваиия енолятов. Во-вторых, может быть использовано хиральное азотистое основание для образования хиральных енаминов (интермедиатов процесса аминирования) из карбонильных соединений. Кроме того, существуют варианты применения хиральных карбонильных соединений и хиральных аминирующих агентов, а одним из вариантов нестереоселективного метода является использование солей переходного металла в качестве катализатора.

1.1.1Ч-Галогенамины

Использование Ы-галогенаминов в реакциях аминирования в значительной степени ограничено их нестабильностью и трудоёмкостью выполнения синтеза, что часто приводит к низким выходам (до 23%) [4]. Среди Ы-галогениминов только монохлорамин (1а) был использован для аминирования енолят-ионов [5].

Н2Ы-С1 1а

Аминирование литиированных производных карбоновых кислот с помощью хлорамина (1а) дает низкие выходы (7.7 %), относительно высокие выходы продуктов реакции 11 были получены только при аминировании карбоанионов, полученных из замещённых диэтилмалонатов (Схема 3).

1. бензол, 1а Я

2. Ш2С1, ЕЬр /

3.Н,0

Ск 11 о

70-90%

Я: Н, Ме, Е^ г-Рг, /-Ви, РЬСН2, РЬ

Схема 3

выводы

1. Оптимизированы условия и определены границы использования процесса асимметрического а-аминирования альдегидов, карбо- и гетероциклических кетонов (N-замещённых пиперид-4-онов, у-пиранона) азодикарбоксилатами в присутствии ¿-пролина для получения а-оксогидразинов. t

2. Показано, что восстановление а-оксогидразинов in situ, а также использование защитных групп для гидроксильной функции позволяет в значительной степени предотвратить процессы рацемизации, внутримолекулярной циклизации и осмоления при использовании продуктов а-аминирования в дальнейших превращениях.

3. Разработан метод синтеза новых оптически активных производных пиразола с хиральными заместителями при атоме азота с использованием а-оксогидразинпых субстратов и продуктов их восстановления - а-гидразиноспиртов.

4. На основе оптически активных а-оксогидразинов путём реакции восстановительного аминирования и последующей конденсации с формальдегидом разработан метод циклизации в производные малоизученного класса гидрированных 1,2,4-триазинов, содержащих хиральный заместитель в цикле.

5. Впервые продемонстрирована возможность использования иминов хиральных, а-оксогидразинов в качестве диенофилов в аза-реакции Дильса-Альдера с диеном Данишевского, приводящей с высокой диастереоселективностью к образованию оптически активных производных 4-оксо-1,2,3,4-тетрагидропиридина.

6. Показана принципиальная возможность использования а-оксогидразинов в качестве вспомогательных хиральных реагентов для получения производных фенилалкиламина с высокой степенью оптической чистоты. Изучена стереоселективность процесса восстановления оптически активных гидразонов а-оксогидразинов.

7. Установлено, что оптически активные производные N-фенилаланина способны катализировать процесс а-аминирования, но не позволяет добиться его высокой стереосслективности.

1. Genet J.P., Greek С. Electrophilic animation: New synthetic application // Synlett. 1997.-P. 741-748.t

2. Williams R.M., Hendrix J.A. Asymmetric synthesis of arylglycines // Chem.Rev. 1992. -Vol. 92. - P. 889-917.

3. Erdik E., Ay M. Electrophilic amination of carbanions // Chem. Rev. 1989. - V.89. - P. 1947-1980.

4. Kovacic P., Lowry M.K., Field K.W. Chemistry of N-bromamines and N-chloramines // Chem. Rev. 1970. - Vol. 70. - P. 639-665.

5. Yamada S., Oguri Т., Shioiri T. a-Amination of carboxylic acids: a new synthesis of a-amino-acids // J.Chem.Soc.Commim. 1972. - P. 623.

6. Oguri Т., Shiori Т., Yamada S. Amino acid and peptides. XV. A new synthesis of a-amino acids by amination of a-metalated carboxylic acids // Chem.Pharm.Bull. 1975. - Vol. 23. -P. 167-172.

7. Yamada S., Oguri Т., Shioiri T. Comparision of general acid-catalyzed ethyl vinyl ether hydrolysis in 80% dimethyl sulfoxide with that in water // Chem. Abstr. 1975. - Vol. 82. -P.15888n. «

8. Radhakrishna A. S., Loudon G. M., Miller M. J. Amination of ester enolates with 0-(2,4-dinitrophenyl)hydroxylamine II J. Org. Chem. 1979. - Vol. 44. - P 4836-4847.

9. Smulik J.A., Vedejs A. Improved reagent for electrophilic amination of stabilized carbanions // Org. Lett. 2003. - Vol. 5. - P. 4187-4190.

10. Carpino L.A., Giza C.A., Carpino B.A. O-acylhydroxylamines. I. Synthesis of o-benzoylhydroxyamine // J. Am. Chem. Soc. 1959. - Vol. 81. - P. 955-957.

11. Shaikh N.S., Gajare A.S., Deshpande V.H., Bedekar A.V. A mild procedure for the clay catalyzed selective removal of the tert-butoxycarbonyl protecting group from aromatic amines // Tetrahedron Lett. 2000. - Vol. 41. - P. 385-387.

12. Fioravanti So., Morreale A., Pellacani L., Tardella P. A. Direct amination of p-oxo esters. // Tetrahedron Lett. 2001. - Vol. 42. - P. 1171-1173.

13. Fioravanti S., Loreto M. A., Pellacani L., Tardella P. A. Asymmetric formation of C-N bonds in chiral enol ethers // Tetrahedron. 1991. - Vol. 30. - P. 5877-5882.

14. Stocksdale M.G., Ramurthy S., Miller M. J. Asymmetric total synthesis of an important 3-(hydroxymethyl)carbacephalosporin // J. Org. Chem. 1998. - Vol. 63. - P. 1221-1225.127

15. Armstrong A., Baxter C. A., Lamont S. G., Pape A. R., Wincewicz R. Amine-promofed, organocatalytic aziridination of enones // Organic Letters. 2007. - Vol. 9. - n. 2. - P. 351-353.

16. Page P.C., Murrel V.L., Lirrousin C., Laflan D.D.P., Brthell D., Slawin A.M.Z., Smith T.A.D. The first stable enantiomerically pure chiral N-H oxaziridines: synthesis and reactivity // J. Org. Chem. 2000. - Vol. 65. - P. 4204-4207.

17. Page P.C. B., Limousin C., Murrel V. L. Asymmetric electrophilic amination of various carbon nucleophiles with enantiomerically pure chiral jV-H oxaziridines derived from camphor and fenchone II J. Org. Chem. 2002. - Vol. 67. - P. 7787-7796.

18. Vidal J., Gay L., Steron S., Collet A.J. Electrophilic amination of carbonions by N-carboxamido oxaziridines II J. Org. Chem. 1993. - Vol. 58. - P. 4791-4793.

19. Armstrong A., Atkin M.A., Swallow S. Enantioselective synthesis of protecteda-aminoketones via electrophilic amination of a-silylketones with an oxaziridine // Tetrahedron Lett. 2000. - Vol. 41. - P. 2247-2251.

20. Enders D., Poiesz C„ Joseph R. // Tetrahedron: Asymmehy. 1998. - Vol. 9. - P. 37093716.

21. Oppolzer W., Tamura O. Asymmetric synthesis of a-amino acids and a-N-hydroxyamino acids via electrophilic amination of bornanesultam-derived enolates with 1-chloro-l-nitrosocyclohexane // Tetrahedron Lett. 1990. - Vol. 31. - P. 991-994.

22. Evans D.A., Faul M.A., Bilodeau M.T. Development of the copper-catalyzed olefin aziridination reaction II J. Am. Chem. Soc. 1994. - Vol. 116. - P. 2742-2753.

23. Adam W., Roschmann R.J., Saha-Moller C.R. Catalytic Asymmetric aziridination of qnol derivatives in the presence of chiral copper complexes to give optically active a-amino ketones. // Eur. J. Org. Chem. 2000. - P. 557-561.

24. Nakanishi M., Salit A., Bolm C. Iron-catalyzed Aaziridination reactions // Advanced Synthesis and Catalysis. 2008. - Vol. 350. - №11-12. - P. 1835-1840.

25. Scriven E.F.V., Turnbull K. Azides: their preparation and synthetic uses // Chem. Rev. -1988.-Vol. 88.-P. 297-368.

26. Weininger S.J., Kohen S., Matako S., Kaya G., Anselme J.P. Azido transfer reaction to aliphatic carbons II J. Org. Chem. 1974. - Vol. 39. - P. 1591-1592.

27. Enders D., Joseph R., Poiesz C. Electophilic amination of hydrazones: a new synthetic route ton protected a-hydrazino- and a-aminoketones // Tetraherdon. 1998. - Vol. - 54. - P. 10069-10078.

28. Evans D.A., Britton T.C. Electrophilic azide transfer to chiral enolatcs. A general approach to the asymmetric synthesis of alpha-amino acids // J. Am. Chem. Soc. 1987. - Vol. 109. - P. 6881-6883.

29. Phillips R.R. Japp-Klingemann reaction // Org. React. 1959. - Vol. 10. - P. 143-160.

30. Garst M.E., Lukton D. Phenyldiazenes from phenyl diazonium fluoborate and carbanions II Synth. Commum. 1980. - Vol. 10. - P. 155-160.

31. Sakakura T., Hara M., Tara M. Reaction of silyl enol Ethers with arendiazonium salts. Part 2, a-amination of esters //./. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1994. - P. 289-293.

32. Guanti G.J., Banfi L., Narisano E. Enantiospecific and diastereoselective synthesis of anti a-hydrazino- and a-amino-P-hydroxyacids through "electrophilic amination" of P-hydroxyesters // Tetrahedron. 1988. Vol. 44. - P. 5553-5562.

33. Shaika N.S., Gajare A.S., Deshpade V.H., Bedekar A.V. A mild procedure for the clay catalyzed selective removal of the tert-botoxycarbonyl protecting group from aromatic amines // Tetrahedron Lett. 2000. - Vol. 41. - P. 385-387.

34. Moriartity R.M., Prakash 1. The reaction of silyl enol ethers with ethyl azodicarboxylate and 4-phenyl-l,2,4-triazoline-3,5-dione II Synth. Commim. 1985. - Vol. 15. - P. 649-655.

35. Clariana, J., Galvez N., Marchi C., Moreno-Marias M., Vallribera A., Molins E. Formation of quaternary centers and diastereoselective addition of enantiopure N-acetoacetyl-4-benzyloxazolidin-2-one // Tetrahedron. 1999. - Vol. 55. - № 23. - 7331-7344.

36. Yamashita Y., Ishitani H., Kbayashi S. Silver-catalyzed asymmetric amination of silyl enol ethers // Can. J. Chem. 2000. - Vol. 78. - P. 666-672.

37. Evans D.A., Johnson D.S. Catalytic enantioselective amination of enolsilanes using C?-symmetric copper(II) complexes as chiral Lewis acids // Org. Lett. 1999. - Vol. 1. P. - 595-598.

38. Juhl K., Jorgenson K.A. Catalitic, highly enantioselective, direct amination of P~ ketoesters II Angew. Chem. Int. Ed. 2003. V. 42. P. 1367.

39. Pihko P.M., Pohjacallio A. Enantioselective organocatalytic Diels animations: examinations of cyclic (3-keto esters and 3 -keto lactones with cinchonidine and cinchonine // Synlett. 2004. № 12. - P. 2115-2118.

40. Liu T-Y., Cui H-L., Zhang Y., Jiang K., Du W., He Z-Q., Chen Y-C. Organocatalytic and highly enantioselective direct a-amination of aromatic ketones // Org. Lett. 2007. - Vol. 9. - № 18. - P. 3671-3674.

41. Nuzzi A., Massi A., Dondoni A. General synthesis of C-glycosyl amino acids via Pro line-catalyzed direct electrophilic a-amination of C-glycosylalkyl aldehydes // Org. Lett. -2008. Vol. 10. - № 20. - P. 4485-4488.

42. Gennari C., Colombo L., Bertolini G. Asymmetric electrophilic amination: synthesis of alpha-amino and alpha-hydrazino acids with hidh optical purity // J. Am. Chem. Soc. 1986. -Vol. 108.-P. 6394-6395.

43. Trimble L., Vederas J.C. Amination of chiral enolates by dialkyl azodiformates. Synthesis of alpha-hydrazino acids and aloha-amino acids // J. Am. Chem. Soc. 1986. - Vol. 108.-P. 6397-6399.

44. Page P.C.B., McKenzie M. J., Allin S.M., Buckle D.R. Electrophilic animation of ketone enolates mediated by the diTOX asymmetric building block: enantioselective formal synthesis of ot-aminoacids // Tetrahedron. 2000. - Vol. 56. - P. 9683-9695.

45. Estermann H., Seebach D. Diastereoselektive alkylierung von 3-Aminobutansaure in der 2-Stellung // Helv. Chun. Acta. -1988. Vol. 71. - P. 1824-1839.

46. Guanti G., Banfi L., Narisano E. Enantiospecific and diastercoselective synthesis of anti a-hydrazino- and a-amino-(3-hydroxyacids through "electrophilic animation" of p-hydroxyesters // Tetrahedron. 1988. - Vol. 44. - № 17. - P. 5553-5562.

47. List B. Direct catalytic asymmetric cc-amination of aldehydes //./. Am. Chem. Soc. 2002.- Vol. 124. P. 5656-5657.

48. Vogh H., Vanderheiden S., Brase S.J. Proline-catalysed asymmetric amination of cc,a-disabstituted aldehydes: synthesis of configurationally stable enantioenriched a-aminoaldehydes // J. Chem. Soc. Comm. 2003. - P. - 2448-2449.

49. Thomassigny C., Prim D., Greek C. Amino acid-catalyzed asymmetric a-amination of carbonyls // Tetrahedron Lett. 2006. - Vol. 47. - P. 1117-1119.

50. Hayashi Y., Aratake S., Imai Y., Hibino K., Chen Q-Y., Yamaguchi J., Uchimaru T. Direct Asymmetric a-Amination of Cyclic Ketones Catalyzed by Siloxyproline // Chem. Asiah J.- 2008. Vol. 3. - P. 225-232.

51. Quintard A., Belot S., Marchal E., Alexakis A. Aminal-Pyrrolidine organocatalysts -highly efficient and modular catalysts for a-fiinctionalization of carbonyl compounds II Eur. J. Org. Chem. 2010. - P. 927-936.

52. Lacoste E., Vaique E., Berlande M., Vincent I. P. J-M., Landais Y. Benzimidazole-pyrrolidine/H+ (BIP/H+), a highly reactive organocatalyst for asymmetric processes // Eur. J. Org. Chem. 2007. - P. 167-177.

53. Liu P-M., Magar D.R., Chen K. Highly efficient and practical pyrrolidine-camphor-derived organocatalysts for the direct a-amination of aldehydes // Eur. J. Org. Chem. 2010. - P. 5705-5713.

54. Enders D., Grondal C., Huttl M.R. M. Asymmetric organocatalytic domino reactions // Angew. Chem. Int. Ed. 2007. - Vol. 46. - P. 1570-1581.

55. Franze'n J., Mauro M., Fielenbach D., Tobias C. W., Kjsersgaard A., Jorgenscn K.A. Ageneral organocatalyst for direct a-functionalization of aldehydes: Stereoselective C-C, C-N, C

56. F, C-Br, and C-S bond-forming reactions. Scope and mechanistic insights // J. Am. Chem. Soc. -2005. Vol. 127. - P. 18296-18304.

57. Beattie C., North M., Villuendas P. Proline-catalysed amination reactions in cyclic carbonate solvents // Molecules. 2011. - Vol. 16. - № 4. - P. 3420-3432.

58. Baumann Т., Bachle M., Hartmann C., Brase S. Thermal effects in the organocatalytic asymmetric a-amination of disubstituted aldehydes with azodicarboxylates: A high-temperature organocatalysis // Eur. J. Org. Chem. 2008. - P. 2207-2212.

59. Kotrusz P., Alemayehu S., Toma S., Schmalz H-G., Adler A. Enantioselective organocatalysis in ionic liquids: Addition of aliphatic aldehydes and ketones to diethyl azodicarboxylate // Eur. J. Org. Chem. 2005. - P. 4904-4911.

60. Harris J.M., McDonakd R., Vederas J.C. Synthesis of achiral azodicarboxamide containing a bridging binaphtyl moiety: electrophilic amonation reaction of achiral esters enolates II J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1996. - P. 2669-2674.

61. Farina V., Reeves J.T., Senanayake C.H., Song J.J. Asymmetric synthesis of active pharmaceutical ingredients II Chem. Rev. 2006. - Vol. 106. - № 7. - P. 2734-2793.

62. Williams R.M., Hendrix J.A. Asymmetric synthesis of arylglycines // Chem.Rev. 1992. -Vol.92. - P. 889-917.

63. Green T. W., Wuts P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis (2d Ed.), Wiley, 1991.-P. 316-347.

64. Позднеев В.Ф. 7/?е//г-бутилоксикарбонилирование гидразина и его производных ди-/7гре/н-бутилдикарбонатом II Журнал органической химии. 1973. - Т. XIII. - №.12. - С. 2531-2535.

65. Herbert J.M. Preparation of di-/e/^-butylU-15N.-azodicarboxylate and [U-15N]-(s)-piperazic acid // Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals. 1998. - Vol. XLI. -P. 859-862.

66. Kumaragurubaran N., Juhl K., Zhaung W., Bogovig A., Jorgenson K.A. Direct L-proline-catalyzed asymmetric a-amination of ketones. H J. Am. Chem. Soc. 2002. - Vol. 124. - P. 62546255. •

67. W02008/99198 (A2). Osteogenic Compounds. / Chopra В., Mckenzie G., Hardwick. // International application. 2008.

68. W02006/87162(A1). Pesticidal substituted piperidines. / Schnatterer S., Maier M., Petry F., Knauf W., Seeger K. // International application. 2006.

69. US 2007197526 (Al). Pyrazoles for the treatment of obesity and other CNS disorders. / Bennani Y. L., Campbell M. Dastrup G., D., Huck E. P. // United States Patent. 2006.

70. Knorr L. Einwirkung von acetessigester auf hydrazinchinizin derivate // Chem. Ber. -1884.-Vol. 17.-P. 546-552.

71. Wiley R.H., Hexner P.E. 3,5-dimethylpyrazole // Org. Synth. Coll. 1963. - Vol. IV. - P 351-352.

72. Martins M.A.P, Freitag R., Flores A.F.C., Zanatta N. One-pote synthesis of 3(5)-ethoxycarbonylpyrazoles // Synthesis. 1995. - P. 1491-1492.

73. Hoffmann M.G. A new route to 1,5-disubstituted 4-aryl-sulphonylpyrazoles by lithiation of l-methyl-4-arylsulphonylpyrazoles // Tetrahedron. 1995. - Vol. 51. - P. 9511-9518.

74. Dominiquez E., Ibeas E., Martinez de Marigorta E., Palacios J.K., SanMartin R.J. A convenient one-pote preparative method for 4,5-biarylisoxazoles involving amine exchande reactions II J. Org. Chem. 1996. - V. 61. - P. 5435-5439.

75. Katritzky A.R., Ostercamp D.L., Yousaf T.I. The mechanism of heterocyclic ring closures // Tetrahedron. 1987. - Vol. 43. - P. 5171-5186. (

76. Nightingale D., Wadsworth F. The synthesis of acetylenic ketones from acid anhydrides and sodium phenylacetylene // J.Am.Chem.Soc. 1945. - Vol. 67. - P. 416-418.

77. Уткина А. А., Куркин А. В., Юровская M. А. Использование реакции а-аминирования для синтеза производных пиразола, содержащих карбо- и гетероциклические заместители при атоме азота // ХГС. 2012. - № 2. - С. 347-354.

78. Toda F., Mori K., Okada J., Node M., Itoh A., Omine K., Fuji K. New chiral shift reagents, optically active 2,2'-dihydroxy-l,r-binaftil and l,6-bis(o-chlorophenyl)-l,6-hexadiyne-1,6-diol // Chem. Lett. 1988. - P. 131-139.

79. Cheung W.S., Wong H.N.C. Total synthesis of (-)-Hispanolone and improved approach towards prehispanolone // Tetrahedron. 1999. - Vol. 55. - P.l 1001-11016.

80. Barz M., Herdtweck E., Thiel W.R. Kinetic resolution of trans-2-(l-pyrazolyl)cyclohexan-l-ol catalyzed by Lipase В from Candida Antarctica II Tetrahedron Asymmetry. 1996. - Vol. 7. -№ 6. - P. 1717-1722.

81. Burk M.J., Allen J.G. A mild amide to carbamate transformation // J. Org. Chem. 1997. - Vol. 62. - P. 7054-7057.

82. Knaus E.E., Pasutto F.M., Giam C.S., Swinyard A. Diels-alder cycloadditions of N-substituted-l,2-dihydropyridines with l,2,4-triazoline-3,5-diones and maleimides // Journal of Heterocyclic Chemistry. 1976. - Vol. 13. - P. 481-486.

83. Гольдии Г.С., Балабина Т.А., Ушакова А.Н., Циомо С.Н. Синтез алкильных производных 1,2,4,-триазациклогексана и 1,2,4,5-тетраазациклогнептана // Журнал органической хшши. 1974. - Т. 10. - Выи. 10. - С. 2218-2223.

84. Chen, C., Munoz, B. Solid-phase synthesis of 2-acyl-3,7,8-substituted 5-oxo-2-azabicyclo2.2.2.octane and triaza analogues: Resin activation capture approach/REACAP technology // Tetrahedron Letters. 1999. - Vol. 40. - P. 3491-3494.

85. Bomann M. D., Guch I. C., Dimare M. A mild, pyridine-borane-based reductive aminatipn protocol II J. Org. Chem. 1995. - Vol. 60. - P. 5995-5996.

86. Bhattacharyya S. Reductive amination with zinc borohydride: Efficient, safe route to fluorinated benzylamines // Synth. Commun. 1997. - Vol. 27. - P. 4265-4274.

87. Ranu В. C., Majee A., Sarkar A. One-pot reductive amination of conjugated aldehydes and ketones with silica gel and zinc borohydride //./. Org. Chem. 1998, - Vol. 63. - P. 370-373.

88. Suwa T., Sugiyama E., Shibata 1., Baba A. Chemoselective reductive amination of aldehydes and ketones by dibutylchlorotin hydride-HMPA complex // Synthesis. 2000. - P. 789-800.

89. Brusses J., Van Benthe R.A.T.M., Kruse C.G.; Van der Gen A. Magnesium ion-mediated stereospecific formation of N-substituted ethanolamines during reductive amination // Tetrahedron: Asymmetry. 1990. - Vol. I. - P. 163-166.

90. Erba E., Pocar D., Trimarco P. Single step synthesis of 2,3-dialkyl-6-nitro-quinazolin-4(3H)-imines and 3,5-dialkyl-9-nitro-imidazol,2-c.quinazolin-2(3H)-ones // Tetrahedron. -2005.-Vol. 61.-P. 5778-5781.

91. B. Alcaide, C. Pardo, E. Saez. Concise, divergent P-lactam-based route to indolizidine and quinolizidine derivatives via sequential regio- and stereocontrolled intramolecular nitrone-alkene cycloadditions // Synlett. 2002. - № 1. - P. 85-88.

92. Kubo H., Inoue M., Kamei J., Iligashiyama K. Hypoglycemic effects of multiflorine derivatives in normal mice II Biol Pharm Bull. 2006. - Vol. 29. - № 10. - P. 2046-2050.

93. Contos D.A., Dixon K.F., Guthrie R.M., Gerber N., Mays D.C. Nonlinear elimination of methyprylon (noludar) in an overdosed patient: correlation of clinical effects with plasma concentration // J. Pharm. Sci. -1991. Vol. 80. - № 8. - P. 768-771.

94. Ke X., Hu H., Zhang., Xu W., Zhu Q., Wu L., Hu X. Significant steroids: effective and general synthesis of 4a- and 4(3-amino-5a-androstanes // Chem. Commun. 2009. - P. 10371039.

95. Lis E.C., Salomon R.J., Sabat M., Myers W.H., Harman W.D. Synthesis of 1-oxadecalins from anisole promoted by tungsten // J. Am. Chem. Soc. 2008. - Vol. 130.-P. 12472-12476.i

96. Buonora P., Olsen J.-C., Oh T. Recent developments in imino Diels-Alder reaction // Tetrahedron. 2001. - Vol. 57. - P. 6099-6138.

97. Hattori K., Yamamoto H. Asymmetric aza-Diels-Alder reaction: enantio- and diastereoselective reaction of imine mediated by chiral Lewis acid // Tetrahedron. 1993. - Vol. 49.-№9.-P. 1749-1760.

98. Kuethe J.T., Wong A., Davies I. W., Reider P.J. Aza-Diels-Alder/intramolecular Heck cyclization approach to the tetrahydro-P-carboline skeleton of the ajmaline/sarpagine alkaloids // Tetrahedron Lett. 2002. - Vol. 43. - P. 3871-3874.

99. Nogue D., Paugam R. Wartski L. High degree of exo selectivity in imino Diels-Alder reactions catalyzed by /e/7-butyldimcthylsilyltriflate // Tetrahedron Lett. 1992. - Vol. 33. - № 10.-P. 1265-1268.

100. Kuethe J.T., Davies I.W., Dormer P.G., Reamer R.A., Mathre M.J., Reider P.J. Asymmetric aza-Diels-Alder reactions of indole 2-carboxaldehydes // Tetrahedron Let. 2002. -Vol. 43. - P. 29-32.

101. Gotor-Fernández V., Gotor V. Biocatalytic routes to chiral amines and amino acids // Curr. Opin. Drug Discoveiy Dev. 2009. - V. 12. - P. 784-797.

102. Busto E., Gotor-Fernández V., Gotor V. Hydrolases in the stereoselective synthesis of N-heterocyclic amines and amino acid derivatives // Chem. Rev. 2011. - Vol. 111. - P. 39984035.

103. Turner N. J. Ammonia lyases and aminomutases as biocatalysts for the synthesis of a-amino and b-amino acids // Curr. Opin. Chem. Biol. 2011. - Vol. 15. - P. 234-240.

104. Paivió M., Perkió P., Kanerva L.T. Solvent-free kinetic resolution of primary amines catalyzed by Candida antarctica lipase B: effect of immobilization and recycling stability // Tetrahedron Asymmetiy. 2012. - Vol. 23. - P. 230-236.

105. Olejniczak T., Ciunik Z. Enantioselective hydrolysis of 5-acetoxy-y-lactones // Tetrahedron: Asymmetry. 2004. - Vol. 15. - P. 3743-3749.

106. Hari B.M., Liyakat F., Pallavi P. Resolution of 1 -arylalkylamines with 6-( 1,2:3,4-dirO-isopropylidene-a-D-galactopyranosyl)hydrogen phthalate // Tetrahedron Asymmetiy. 2004. -Vol. 15. - P. 585-587.

107. Bálint J., Schindler J., Egri G., Hanusz M., Marthi K., Juvancz Z., Fogassy E. Resolution of methyl-1-phenylethylamines by acidic derivatives of 1-phenylethylamine // Tetrahedron Asymmetiy. 2004. - Vol. 15. - P. 3401-3405.

108. Kiyooka S., Takeshima K., Yamamoto H., Suzuki K. Asymmetric llydrogenolysis of Hydrazones. Synthesis of Optically Active a-Alanine // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1976. - Vol. 49. -P. 1897-1900.

109. Bataille P., Paterne M., Brown E. Enantiosclectivc syntheses of a-phenylalkanamines via intermediate addition of Grignard reagents to chiral hydrazones derived from (R)-(-)-2-aminobutan-l-ol // Tetrahedron: Asymmetry. 1998. - Vol. 9. - P. 2181-2192.

110. Fries S., Pytkowicz J., Brigaud T. Highly diastereoselective addition of organometallic reagents to a trifluoroacetaldehyde hydrazone derived from (R)-N-benzylphenylglycinol // Tetrahedron Letters. 2005. - Vol.46. - P. 4761-4764.

111. Takahashi H., Tomita K., Noguchi H. Asymmetric Synthesis by Using the Chirality of 1-Ephedrine. II. Synthesis of (R)-a-Phenylethylamine // Chemical & Pharmaceutical Bulletin. -1981. Vol. 29. - № 11. - P. 3387-3391.

112. Karabatsos G.J., Taller R.A. Structural studies by nuclear magnetic resonance—XIX: N,N-dimethylhydrazones and general comments on configurational and conformational isomerism // Tetrahedron. 1968, - Vol. 24. - № 10. - P. 3923-3937.

113. Куркин A.B., Голанцов U.E., Карчава A.B., Юровская М.А. Синтез производных 2-(индол-1-ил)пропионовых кислот // ХГС. 2003. - № 1. - С. 78-86. '

114. Mitsunobu О. The use of diethyl azodicarboxylate and triphenylphosphine in synthesis and transformation of natural products. // Synthesis. 1981. V. 1. P. 1.

115. Hughes D.L. The Mitsunobu reaction. // Org. react. 1992. V. 42. P. 335-656.

116. Sheldrick G.M. SHELXS-97, Program for Solution of Crystal Structures from Diffraction Data, Universität Göttingen, Germany, 1997.

117. Sheldrick G.M. SHELXL-97, Program for Crystal Structure Refinement, Universität Göttingen, Germany, 1997.

118. Rybakov V. В., Utkina A. A., Kurkin A. V., Yurovskaya M. A. 3-Hydroxy-2,2-bis(lH-pyrazol-l-yl)-cyclopentanone // Acta Ciystallogr., Sect. E: Struct. Rep. 2012. - Vol. E68. - P. o844.

119. Pallavicini M., Valoti E., Villa L., Piccolo O. Resolution of amines with isopropylidenc glycerol hydrogen phthalate // Tetrahedron Asymmetiy. 1997. - Vol. 8. - № 7. - P. 1069-1073.

120. Matell M. a-N-Arylaminocarboxylic acids as plant growth-regulators // Acta Chemica