Особенности клатратообразования и полиморфизма госсипола тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.10 ВАК РФ

АКАДЕМИЯ НАУК РЕСПУБЛИКИ УЗБЕКИСТАН ИНСТИТУТ БИООРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ имени академика Садыкова A.C.

На правах рукописи УДК 547.656:548.33:548.737

ТИЛЯКОВ ЗАВКИБЕК ГУЛОМОВИЧ

ОСОБЕННОСТИ 1СЛАТРАТООБРАЗОВАНИЯ И ПОЛИМОРФИЗМА ГОССИПОЛА

02.00.10 - Бноорганнческая химия, химия природных и физиологически активных веществ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Ташкент - 2000

Работа выполнена в лаборатории физико-химических методов исследований Института биоорганической химии им. академика Садыкова А.С.АНРУ.

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор Б.Т.Ибрагнмов

Официальные оппояенты:

доктор химических наук, профессор АЛИсмаилов доктор химических наук, профессор ЪАЛзизов

Ведущая организация:

Национальный Университет Узбекистана имени Мирзо Улугбека

Защита диссертации состоится » 2000 г. в

часов на заседании Специализированного Совета Д 015.21.01 при Институте биоорганической химии им. акад. Садыкова A.C. АН РУ по адресу: 700143, г.Ташкент, проспект академика. Х-Абдуллаева, 83. Тел.:162-35-40

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института биоорганической химии им. академика A.C. Садыкова АН РУ.

Автореферат разослан » 2000 г.

Ученый секретарь Специализированного Совета доктор биологических наук ^ О.Х. Саитмуратова

(~о ¿го /^а —

О 'i/

$

»

Общая и растеряетека работы

Дшгуальвоугь гемм. Подавляющее большинство природных биологически активных соединений находятся в твердом кристаллическом состоянии. Разнообразие условий выделения и кристаллизации мшесгв растительного и животного происхождения может обусловливать различие структур твердой фазы. В связи с этим, одной из проблем современной биоорганической химии валяется изучение зависимости устойчивости, растворимости и, следовательно, биологической доступности природных соединений от условий их приготовления. Эта зависимость наиболее сильно выражена а случае полиморфных соединений, когда вещество одного и того же химического состава кристаллизуется в различные кристаллические формы в зависимости от применяемого растворителя и от термодинамических условий в среде осаждения. Многие природные соединения склонны к сокристаллизации с молекулами растворителя. При этом образуются молекулярные комплексы в виде кристалл осольватов и соединений включения. Использование биоорганических соединений, в частности лекарственных веществ без.учета возможных полиморфных модификаций и' молекулярных комплексов, обладающих разными физико-химическими (бнофармацевтическими) свойствами может служить одной из причин неэквивалентности их биологического действия, вследствие чего возможность контроля фазового состава биологически активных соединений приобретает особую актуальность. •

. Разработку, методов контроля фазового состава целесообразно проводить на .примере физиологически активных веществ, которым свойственны ярко выраженный полиморфизм и чрезвычайная склонность к комплексообразованню. Таким веществом ' является госсппол, полифенольное соединение, выделяемое из хлопчатника, обладающий широким спектром биологического действия.

В связи с этим пелыо настоящей работы является исследование возможности образования различных модификаций клатратов госсинола с одной и той же гостевой молекулой (псевдополиморфизм) при изменении температуры кристаллизации, изучение существования или отсутствия фазовых взаимоотношений между полиморфами госсипола н исследование возможности клатратообр-^ошшия госсипола с твердыми и газообразными веществами.

Няучпяя повпзда работы. Исследовано клзтратообразозание госсипола с определенными гостями при различных температурных условиях. Был выявлен пссвдотрнморфизм клатрата госсипола с дихлорметаном и псевдодиморфизм клатратов с 1,4-диоксаном, пиридином к этнлацетатом. Определено кристаллическое строение большинства высокотемпературных модификаций. Впервые получены новые клатраты госсипола с твердыми гостами - трополоном и нафталином, а также новый уникальный органический цеолит. Была щучена его изотерма абсорбции.

Разработан высокоэффективный твердофазный способ синтеза несимметричных производных госсипола. ; : ' « ' . ' -

Практическая ценность работы заключается в рекомендации метода получения отдельных псевдополиыорфов для широкого круга клатратных соединений включения, заключающегося в изменении температуры кристаллизации при сохранении постоянным других параметров осаждения (давление, концентрация и др.). Этот подход может быть применен для контроля фазового состава шпротных соединений включения. Предложен новый органический цеолит, полученный путем десольватации неустойчивого клатрата госсипола с дихлорметаиом, который может быть использован для разделения линейных аминов от их разветвленных изомеров или других химических соединений в газообразном состоянии. Получены несимметричные производные госсипола, которые трудно получить обычными приемами синтеза.

Результаты исследования свидетельствуют - об уникальности клатратообразования и полиморфизма госсипола. Они показали возможность его применения в качестве модельного объекта для исследования в области клатратной химии, органической кристаллохимии и биофармации. Потому что, изучение многообразия его. кристаллических форм способствует пониманию межмолекулярных взаимодействий в кристаллическом состоянии, получению органических кристаллов с заданными физшсо-химическими свойствами, а также поиску путей контроля за фазовым составом лекарственных соединений, склонных к комплексообразованию.

Апробация работы. Результаты работы докладывались на XII Конгрессе Международного Общества Кристаллографов (Си~ тл, США, 1996), 20-ом Симпозиуме IUP АС по химии природных соединений (Чикаго, США, 1996), 2-ом Международном Симпозиуме по химии природных соединений (Эскишехар, Турция, 1996), 1-ом Республиканском научном коллоквиуме ГКНТ РУ (Ташкент, 1996). Конференции посвященной 85-летию со дня рождения А.С.Садыкова (Ташкент, 1998).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, из них 3'' статьи и S тезисов докладов.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, трех глав, выводов, списка литературы (включающего 141 наименование). Диссертация изложена на 102 страницах машинописного текста, содержит 8 таблиц и 32 рисунка.

Работа выполнена в Институте биоорганической химии им. акад. Садыкова A.C. АН РУ в соответствии с планом научно-исследовательских работ Института.

Автор выражает свою благодарность с.н.с., к.ф.-м.н. С.А.Талипову за оказанную пЬмощь при выполнении экспериментальных работ и обсуждению результатов диссертационной рь^ ли.

Результаты в нх обсуждение

Во введении обосновала актуальность, сформулированы цель и задачи исследования, нзучкая новизна и практическая ценность работы.

Глава 1 представляет собой литературный обзор. В ней рассмотрены основные понятия химии клатратов, общие сведения и классификация полиморфизма. Также обсуждаются различия между полиморфизмом и псевдополиморфизмом. Подробно рассмотрено строение и клатратообразование госсипола.

Глава 2 посвящена результатам исследования и их обсуждению.

Все известные до сих пор клвтраты госскпола были получены при обычных условиях кристаллизации. Для выяснения зависимости клатратообразования от условий в кристаллизационной среде, например, от температуры осаждения, изучалась кристаллизация госсипола из растворов в дихлорметане при различных температурах, но при одинаковой концентрации. При комнатной температуре из раствора госскпола в дихлорметане вырастали неустойчивые кристаллы призматической формы с пространственной группой (np.ip.) С2/с и соотношением хозяин:гость 1:1. 5>та модификация была названа а-фазой. При температуре раствора от 28°С до 32°С была получена кристаллическая форма, изоморфная клатрату госсипола с тетрахлорметаном, составом госсипол:дихлорметан 1:1 (табл.1).

При повышении температуры раствора до 34-3 б°С выпадала кристаллическая форма с соотношением хозяин-гость 2:1, изоморфная клатрату госсипола с бензолом. Иначе говоря, при каждом повышении температуры на 6°С происходили специфические термотропиыс переходы с образованием новых хозяин-гость комплексов. Последние две модификации были названы ß- и у-фазами, соответственно.

В ß-моднфикации клатрата госсипола с дихлорметаном госсипол представлен в альдегидной форме. Угол- между нафтнльными ядрами молекулы госсипола составляет 97,8°. Изопропнльные фуппы имеют одинаковую ориентацию: водородные атомы при атомах С(23) и С(28) направлены в сторону атомов С(4) и С(14), соответственно (рис.1). В молекуле имеются 4 внутримолекулярные водородные связи, типичные для моле::улы госскпола: 0(3>Н... J(2), 0(7>Н...0(б), 0(4)-Н—0(3), 0(8)-Н...0(7). Первые две замыкают шести-, а вторые две - пятичленные циклы. Длины связей и углы внутримолекулярных водородных связей хозяйской молекулы в данном комплексе примерно равны соответствующим значениям в других комплексах госсипола. В кристаллической структуре данного комплекса (рис.2) базисная молекула 1(х,уд) и молекула II(l-x,l-y,l-z) объединены в центросимметричные димеры с помощью Н-связн 0(5)-Н...0(3).

. : б

Рисунок 1. Конформацвв молекулы госсипола

Таблица 1. Кристаллографические данные для а-, р. и у-фаз комплекса госсипола с дихлорметаном

Параметры ачЬяи В-*ям у-Ьшзш

а<*) 21.320(1) 8.604(1) 11.241(3)

Ь(А) 19.129(2) 11.858(2) • "■"• 14.986(4)

с(А) 15.7135(2) 14.405(2) 17.380(4)

аГ) 90 84.60(1) 98.84(2)

ВО 113.05(2) 89.14(1) 99.86(2)

уГ> 90 89.73(1) 98.91(2)

5916 1463 2800

Пп.п». С2/с Р1 Р1

Хозяин/гость 1:1 1:1 2:1

X 8 4 . 4

И, (г/см1) 1.35 129 1.32

Базисная молекула образует парную цопросиммепричную Н-свазь 0(1)-Н.. .0(2) с молекулой Ш(2-х,1-у,1-2), что приводит к объединению дичков в колонки, вьггануше в направлении оси х. Н-связь между группой 0(8)-Н молекулы 1(хо\г) и атомом 0(4) молекулы 1\'(х+1,у+1^) сшивает колонки в бислок, параллельные плоскости пЬ. В формировании этих бислоев участвуют Н-связн всех полярных трупп молекул госсипола за исключением двух групп - 0(7)-Н н 0"0(б). Однако,

расположение молекулы 1 отоюсктелмм базисной молекулы способствует образовали» очень слабой Н-связи между гадроксхлом 0(7>Н молекулы 1(х,уд) и атомом 0(3) молекулы У(х,у+1д). Расстояние мезгау атомом 0(6) базисной молекулы и атомом 0(3) ближайшей молекулы госсшюла составляет около 3.60 А. Прочность связывания колонок в бислои увеличивается благодаря диполь-дилольному взаимодействию между иафталышми ядрами С(11)-С(20) молекул П и IV, связанных центром инверсии. Эти нафтильные ядра, расстояние между которыми составляет около ЗЛО А, перекрываются областью атомоа 0(7)-С(!7)-С(18)-С(27Нлб).

Строение бислоев такое, что все полярные группы обращены внутрь, а их поверхность образована гидрофобными участками молекул госсшюла; поэтому в кристаллах, взаимодействие , между бислоями чисто ван-дер-Ваальсовское. Поверхность бислоев не ровни, она имеет выступы и впадины. Впадины образуются при контакте молекул I и V, между картельными ядрами С(1)-С(10) и €(11)-С(20) соотасгсгвуюйцос молекул. При упаковке бислоев в кристаллах две впадины

иаход пся друг против друга и образуется полость, двумя боковыми стенками которой служатупомянутыенафтолыЬдеядра, а двум* другими ядро, полученные из них ; действием венгра инверсий. : "ЙоЛом" и "потолком*' полос™ служат четыре юопропнльные группы ' окружающих / полость молекулы госсипола. Цетросныметричная полость имеет форму призмы. В направлении оси у полости соединены каналами, т.е. по топологий пустого пространства клатрат относиться к . тубулато-криптатам. В таких полостях размешаются две молекулы дихлорметана.

Изострупуряость у-фазы клатрата гйссипола и дихлорметана с клатратом Тоссгаюла с бензолом установлена на основе измерения кристаллографических ''., параметров и ЯМР-данных. Поскольку структура бензольного клатрата известна, мы не стаЛи' определятъстроение у-фазы. Следует только отметать, что в

• кристаллической структуре имеются две, независимые молекулы хозяина, объединенные в бесконечные колонки посредством межмолекулярных Н-связей. При упаковке зггих колонок образуются замкнутые полости, в которых локализуются молекулы дихлорметана (кршггатная структура).

Таким образом, при измеяенин температуры кристаллизации госсипола от 20°С до 36°С из растророа в дихлорметане образуются три различные модификации клатрата, т.е. зтому клатрату госсипола характерен пеевдотримор^нзм. С другой стороны с повышеппемтемперат^ы вкомплексе наблюдается уменьшение содержания гостевой компоненты с изменением топологии хозяйской подструктуры -при каждом повышения темпёрлуры, полость, образуемая хозяйскими молекулами, : приобретает более "закрытую" форму.

Как известно, госсипол строго различает гидрофильные молекулы гостей от гидрофобных, образуя с ними Н-клзтраты в сбычные (собственно) клатраты, соответственно. В смычных клатрата* структура очень чувствительна к геометрии

(форме и размерам) гостевых молекул - небольшие изменения в геометрии молекулы гостя могут вызвать изменение типа клэтрата (морфотропныЯ переход). В Н-клатратах госсипола структура определяется прежде всего химической природой гидрофильной молекулы госта, относительной локализацией протонодонорных и протоьоакцепторных групп в молекуле н. только после этого геометрией. В связи с этим, было интересно выяснить строение клатрагов госсипола с двумя изомерами диоксана, так как молекулы 1,3- и 1,4-диоксана имеют очень близкую геометрию, но отличаются взаимным расположением двух атомов кислорода, выступающих протоноакцепгорами в межмолекулярных водородных связях.

Рисунок 2. Строение [¡-модификации клатрата госсипола с дихлорметаиом

Результаты проведенных работ свидетельствовали о том, что госсипол при обычных условиях образует с изомерами диоксана клатраты, существенно различающиеся ках по составу, так и по кристаллическому строению. Так, в Н-клатрате с симметричным изомером диоксана, кристаллы ' которого имеют ромбическую сингоншр и пространственную группу РЬсл, в независимой части элементарной ячейки находится 0,5 молекулы госсипола (табл.2). Это означает, что-собственная симметрия молекулы хозяина • симметрия оси второго порядка сохраняется в кристалле. В комплексе к каждой молекуле госсипола приходятся три молекулы 1,4-диоксана Если клатрат госсипола с симметричным изомером диоксана является наиболее симметричным среди клатратов госсипола, то несимметричный изомер дает с госсиполом клатраты, относящиеся к самой низкой синшнии -триклинной. В независимой части элементарной ячейки находятся две молекулы госсипола. Соотношение госсипол: 1,3-диоксан составляет 1:1.

Таким образом, при комнатной температуре молекула госсипола образует с 1,3-диоксаном хозяин-гость комплекс с соотношением 1:1, а симметричный 1,4-диоксан даст комплекс с соотношением 1:3 и кристаллизуется в пространственной группе РЬсп - самой высокой среди известных шшратов госсипола.

В ыацше госсипола с 1,4-диоксаяом две ю трех молекул 1,4-диогсат соединяют молекулы госсялола а слои посредством Н-связей, в которых участвуют оба атома кислорода 1,4-даоксаяа. Третья молекула растворителя расположена внутри канала, образованного данными слоямя, причем ее расположение обусловлено не водородной связью, а ван-дер-Ваальсовсккм взаимодействием, т.е. из трех молекул 1,4-дноксана две максяыалыю используют своя Н-связывающие (протоноакцепгорные) способности, в то время как третья (гостевая) молекула ведет себя как чисто гидрофобная. Такая молекула слабо связана в кристалле я при небольшом увеличении температуры кристаллизация не сможет удержаться в каналах, что может дать начало клатрату другого типа строения. Действительно, при кристаллизации госсхпола из раствора в 1,4-диоксакс при 40°С образуется другой хозяин-гость комплекс с соотношением 1:1. Данный комплекс был назван Р-фазой, а клатрат полученный при обычных условиях • а-фазой.

Таблица 2. Кристаллографические характеристики клатратов госсипола с изомерами диоксана

Кристалл. Параметры Гость

13-яиоееан 1,4-Л5сокмя(20рС) 1,4-дноксгн (40°С)

«(А) 12.149(4) 25.459(9) 10.905(2)

Ь(А) 14310(3) 11.923(3) 11.055(2)

с(А) 18.687(3) 13.608(2) 13.772(3)

аЛ 91.08а) ' 90 107.01(3)

Р<*) 94.16(2) 90 96.72(3)

А 94.94(2) 90 98.68(3)

3227 4130 1546.5

Пр-гр. РТ РЪса Р1

г : 4 4 2

В, (г/ем1) 1.25 . , 126 135

Перед определением структур! Р-фазы комплекта госсипола с 1,4-дноксаном на основе схожести параметров элементарны! ячейки мы предположили, что данный комплекс изотру мурен комплексам госсипола с ацетоном, цюслогексаноном и пзопропашмтам. Однако результаты Определения строения этого комплекса показали, «по хотя данные структуры и похожи, но не полностью изоструктурны. В структуре комплекса две знзнгаомерные молекулы госсипола ассоциируются в цешроснмметричкые дкмеры посредством пары Н-связи 0(5>Н....0(3), типичной для

многих полимс^фов и хозяин-гость комплексов госсипола. В клатратах "группы ацетона" эти димеры объединены посредством Н-связей 0(8)-Н....0(4) (гостевая молекула - ацетон, тетрагидрофуран и т.д.) или 0(4)-Н...0(7) (гостевая молекула циклогексанон и (ьопропанол) в бесконечные колонки. В ß-фазе комплекса госсипола с 1,4-лИОКсаном димеры ассоциируются в колонки через молекулы 1,4-диоксана посредством Н-связей 0(1)-H.,.0(1D) и 0(8)-H...0(2D). Следует отметать, что в случае a-фазы комплекса, молекула 1,4-диоксана соединяет две молекулы госсипола одинаковой хиральности, в то время как в ß-фазе две энантиомерные хозяйские молекулы объединены через гостевые молекулы. Колонки укладываются в направлении [111]. Вокруг изопропильной группы С(1)-С(10)-половины госсипола остается пустое пространство Оно заполняется в результате разупорядоченности изопропильной группы в трех позициях. Гостевые молекулы располагаются внутри канала, который направлен вдоль оси г.

Известно, что госсипол имеет два типа внутримолекулярных Н-связей типа О-W...O, замыкающих шгги-(тип I, рис.3) и шестичленные (тип II) циклы, хотя в молеку ле госсипола имеются и две другие системы слабых внутримолекулярных Н-связей. Водородная связь, замыкающая шестичлениый цикл (тип III) не была учтена в предыдущих работах, -поскольку С-Н-группа расположена относительно атомов кислорода 0(1) (0(5)) на расстоянии водородной связи, которая обусловлена стереохимической особенностью молекулы госсипола. Однако, другие водородные связи типа IV, также замыкающие шестичленный цикл, никогда ранее не обсуждались. Атом водорода изопропильной группы С(23) (С(28)) может быть направлен к атому водорода при С(4) (С(14)). В этой ориентации метильные группы обращены в сторону атома 0(4) (0(8)), и, по крайней мере один атом водорода каждой метильной группы найден в Н-связанной позиции. Анализ предыдущих структур госсипола показывает, что на самом деле, подобное взаимное расположение О и Н aioMOB имеет место.

Пятый тип Н-связей, который может существовать в молекуле госсипола - это связь, возникающая между водородом гидроксильной группы 0(1)-Н (0(5)-Н) и 7t-чликтронами другой половины молекулы. Этот тип Н-связи становится возможным только тогда, когда одна половина почти перпендикулярна другой. Поскольку в реальности молекула госсипола принимает такую конформадию, то этот тип Н-связи окяжа ся характерным для него. Первые три тина внутримолекулярных Н-связей практически идентичны со связями в других клатратах госсипола. Изопропильная rp> ина С(1)-С(10) разупорядочена в трех позициях, и основная позиция имеет степень ^ининекия 0.62. Характеристики водородных связей симметрично ориентированной ¡ионроинльной группы идентичны таковым в другой половине.

1акнм образом, молекула госсипола в добавлении к уже известным традиционным двум типам внутримолекулярных Н-связсй (0-Н...0 и 0-Н...0-Н)

имеет еще два новых типа (С-Н...0 и И-Н...О) св<ш. В результате учета этих дву: новых Н-связей, все полярные группы молекулы госсипола оказываются вовлеченными в водородные связи, проявляя свои протонодонорные и лротоноакцепторные свойства. Каждая из шести гадроксильных групп сначала выступает как протокодонор, а затем как протоноакцептор._

В а-фазе комплекса одна из трех гостевых молекул разупорядочена и расположена в каналах, в то время как в ß-фазе разупорядочена уже одна из двух изопропильных групп молекул госсипола. Гостевые молекулы расположены внутри канала и Н-связаны с молекулами госсипола только через один атом кислорода. Дальнейшее повышение температуры (выше 40°С) затрудняет кристаллообразование из-за возникающих химичесхих изменений в госснполе.

Госсипол образует с пиридином хозяин-гость комплекс состава 1:3. Пока другие клатраты госсипола, изоструктурные этому трисольвату не получены. R.Adams сообщает о получении им комплекса госсипола с пиридином состава 1:1. Такое разногласие в результатах работ Adams и нашей лаборатории не поддавалось объяснению до tjx пор, пока мы не получили моносольват при кристаллизации госсипола из растворов в пиридине при 40°С. Кристаллографические параметры свидетельствуют о том, «по высокотемпературная модификация клатрата изоструктурна с тубулатами группы ацетона (или рассмотренного выше ß-фазой комплекса госсипола с 1,4-диоксаном). ЯМР-исследование подтвердило то, что состав клатрата 1:1. В связи с этим, полный ректгеноструетурный анализ не проводился.

Этил ацетат дает с госсиполом семисольват. Согласно кристаллографическим параметрам и ЯМР-данным при понижении температуры кристаллизации до ю'С получена модификация состава 3:2. Полный рентгеноструктурный анализ данного комплекса не проводился, поскольку не удалось получить монокристаллы нужного качества.

При повышении температуры кристаллизации до 65°С осаждается новая кристаллическая модификация клатрата госсипола с эттацетатом. Получить ее

Рисунок 3. 1 Возможные Н-связи в !

I

м.олекуле госсипола

монокристаллы нам не удалось. Дифраггограмма этого продукта отличается от дифрактограммы псевдополиморфных клатратов, а ЯМР-даннне указывают на отсутствие гостевой компоненты. На основе этих данных мы заключили, что имеем дело с новым г.оличорфом госсилола.

Для продолжения исследования кристаллизации госсипола из растворов в дихлорметане температура осаждения была увеличена сначала до 37-38°С, а затем до кипения раствора. В этих условиях осаждались продукта, идентичные полученным . путем десольватации неустойчивого (а-фазы) клатрата госсипола с дихлорметаном. Пока это является единственным случаем когда один и тот же полиморф госснпола получен двумя способами - непосредственной кристаллизацией и десольватацией.

С обнаружением нового полиморфа общее число несольватных форм госсипола достигает восьми. Как правило, если вещество обладает 3-4 полиморфами, то они постепенно переходят в одну какую-то стабильную модификацию, т.е. все полиморфы за исключением одного метастабильны. В надежде обнаружить аналогичное явление, нагревали отдельные полиморфные модификации госсипола и контролировали возможные изменения в кристаллическом строении дифрактограммами. Ни в одном случае не удалось обнаружить существования полиморфного перехода. Это свидетельствует о том, что время фазового перехода равно бесконечности или мы имеем дело с "замороженными полиморфами". В этом довольно редком явлении и необычнгм множестве модификаций заключается особенность полиморфизма госсипола.

Все известные хозяин-гость комплексы (свыше ста) получены путем кристаллизации госсипола из растворов в определенных жидких веществах, т.е. в качестве гостевой компоненты служил используемый растворитель. Для практических нужд целесообразно получить комплексы госсипола с твердыми веществами, например, очень заманчиво приготовить клатрат госсипола с кристаллическими лекарственными веществами. Для получения клатрата с твердыми гостями обычно подбирают общий растворитель для хозяина и гостя; растворяют в нем компоненты и производят кристаллизацию. Онгвидно, что при этом выбранный растворитель сам в отдельности или в сочетании с твердым гостем не должен сокристаллизоватъся с молекулами хозяина. Госсипол является универсальным клатратогеном, все опробованные до сих пор органические жидкости давали соединения включения с ним. Поэтому, в отличии от других клатратогенов, для госсипсла нельзя указать ни одного органического растворителя, который мог бы служить кристаллизационной средой для получения комплекса с твердым гостем. Эта особенность клатратообразования госсипола заставляет искать нестандартные пути получения комплексов, например, опробовать ряд растворителей в надежде на то, что какой-то из них будет вытесняться из матрицы госсипола более сильным клатратообразующим твердым веществом. Серия тат; экспериментов была проделана дл* получения

кдатрата госсипола с нафталином. Однако, ses попытки получения комплекса госсипола с нафталином из растворов в ароматических углеводородах такие как, бензол, ксилол, толуол и т.д. не увенчались у:лехом. Тогда растворяли госсипол в расплаве нафталина и получили искомый глатргт. Не удалось получить монокристаллы и расшифровать структуру, однако идентификация 1:1 клатрата была проведена на основе диЛрактограмм и ЯМР - исследований.

В случае трополона, (2-гидрокси-2,4,б-циклогептатриен-1-он), С7Н602 небензоидного ароматического соединения, находящегося при обычных условиях в твердом состоянии, конкурирующие эксперименты из растворов компонент в дихлорметане привели к ожидаемому результату - был получен 1:2 хозяин-гость хомплекс госсипола с трополоном. Рентгеноструктуным методом было определено его строение.

Как и в других кристаллических модификациях госсипола его молекула в данном комплексе находится в альдегидной таутомерной форме. Известно, что молекула госсипола является симметричной и одна половина совмещается с другой с помощью преобразования оси второго порядка, проходящей через середину связи С(2)-С(12). Однако в кристаллах эта симметрия сохраняется в редких случаях. Причиной несимметричности молекулы госсипола является разное окружение симметричных половин из-за межмолекулярного взаимодействия. Две молекулы трополона прикреплены Н-связями к молекуле госсипола с образованием Н-связей 0(1)-H...0(1A)G и 0(5)-H...0(lB)G. С первого взгляда эти связи не нарушают симметричности молекулы госсипола. Как и в других кристаллических модификациях молекула госсипола характеризуется многочисленными внутримолекулярными водородными связями 0-Н...0 и C-H...0 типов. Н-связь С(25)-Н...0(4) (С(29)-Н.. .0(8)) делает выгодным такую ориентацию изопропильной группы, в котором атом водорода Н(23) (Н(28)) обращен к ближайшему атому Н(4) (Н(14)). Н-связи 0(4)-Н...0(3) (0(8)-Н...0(7)) и . 0(3)-Н...0(2) (0(7)-Н...0(6)) замыкают пяти- и шестичлешше циклы. Другая Н-связь типа C-H...0 сильно влияет на копланарностг. отдельных половин молекулы госсипола (С(22)-Н...О(1), С(27)-Н...0(5)). Атомы нафтильных ядер С(1>С(10) и С(11)-С(20) копланарны и двугранный угол между среднеквадратичной плоскости атомов равен 90a.

Среднеквадратичные плоскости соответствующих атомов нафтильных ядер и молекул трополона почти параллельны (угол между ядром С(1)-С(10) и молекулой Л составляет 9.4°, угол между ядром С(11)-С(20) и молекулой В составляет 8.5°).

В кристаллах молекулы трополона разупорядочены в двух позициях, где. для доминантной фермы соответствуют следующие параметры заполнения: 0.79 для молекулы А, 0.69 для молекулы В.

В кристаллической стругауре молекулы госсипола объединяются с помощью двух водородных связей: С(!0)-Н...ОП1) и 0(4)-Н...0(5). Обе щдрокешшше группы

0(1)-Н н 0(5)-Н становятся акцепторами во взаимодействиях милекул, что наблюдается крайне редко в кристаллах госсипола. Каждая молекула связывается с четырьмя молекулами, полученными симметрическими преобразованиями с помощью плоскостью скользящего отражения. В результате образуется бесконечный монослой, две поверхности которого неэквивалентны (рис.4а). Одна поверхность монослоя, обращенная к гостевым молекулам более гидрофильна, и молекулы госсипола с этой стороны связывают гостевых молекулам и находятся в стекинг-взаимодействии с ними. Другая поверхность гидрофобна и контактирует с такой же поверхностью соседнего слоя, связанного центром инверсии.

В результате взаимодействия двух монослоев из молекул госсипола образуется бесконечный бислой. Между этими бислоями своеобразный бислой образуют я гостевые молекулы. В этих слоях однотипные молекулы трополона также взаимодействую! слабыми диполь-дипольными взаимодействиями (расстояние между соответствующими плоскостями молекул ~ 3.50 А). Таким образом, в кристалле бесконечные хозяйские и гостевые бислои чередуются (рис.4б). Следует отметить, что подобное ассоциирование хозяйских молекул между собой и с гостевыми молекулами наблюдается впервые.

Рисуио:; 4. Строение клатрата госсипола с трополоиом

Госснпол, как было показано выше, легко образует клатратные соединения включения с жидкими веществами, а в некоторых случаях и с твердыми продуктами. И связи с этим представляет определенный интерес выяснение возможности компл^ксообразования госсипола с веществами, находящимися при обычных условиях в газообру 110м состоянии.

Большинство клатратогенов способны поглощать из окружающей среды пары органических веществ (растворителей) с образованием хозяин-гость комплексов. Соединения, проявляющие селективные поглощающие способности могут быть использованы в пкологаи в качестве детекторов или сенсоров вредных веществ. Одни иолнмерфы одного к того же вещества могут проявлять абсорбирующие свойства отт онтельно данного парообразного соединения, в то время как другие полиморфы

6)

могут не обладать такой способностью. Поглощающее поведение зависит как от некристаллического строения абсорбента, так и природы газообразного гостя. Для

обнаружения клатратообразования между клатратогеном и газообразным веществом

нужны специальные тесьма чувствительные научно-исследовательские приборы.

Однахо, заранее однозначно можно-сказать, что вещество будет поглощать или

образовать клатраты с газообразными гостями, если в его структуре имеются полости

для их включения.

В кристаллической структуре клатрата госсипола с дихлорметаном (а-фаза) посредством Н-связи между 0(5)-Н...0(3) с длиной 2.94 А молекулы хозяина объединены в це:ггросимметричные димеры, типичные для многих кристаллических структур госсипола. С помощью Н-связи 0(1)-Н...0(6) эти димеры образуют волнистую колонку, направленную вдоль оси г. Упаковка этих колонок приводит к образованию каналов, стенки которых состоят из гидрофобных и гидрофильных частей молекулы госсипола (рис.5а). Внутри этих каналов находятся молекулы дихлорметана и образуют нормальные ван-дер-Ваальсовскне контакты с атомами, локализованными на стенках. Отсутствие Н-связн между хозяйскими и гостевыми молекулами проявляется в нестабильности тубулата, поэтому клатрат немедленно десольватирует при отделении его от маточного расгвора и образуется несольватная модификация. При этом молекулы дихлорметана полностью удаляются из каналов, но пустые каналы не захлопываются (не каллопсируют), а образуется цеолитная структура, которая была названа нами полиморфом ГО (рис.56). Удивительно, ч,о здесь только ван-дер-Ваальсовское взаимодействие поддерживает цеолнтную структуру, поскольку подобные структуры обычно образуются с помощью более сильных направленных взаимодействий, таких как Н-связи, координационные силы и т.д.

На стенках каналов с диаметром около 5.5 А (с учетом ван-дер-Ваальсовых радиусов атгмов водорода)-расположена альдегидная группа одной из половинок госсипола, в то время как другая спрятана вовнутрь кристалла.

Эта особенность структуры может быть использована для достижения следующих целей:

1. для изучения клатратообразования госсипола с газообразными гостевыми молекулами;.

2. для разделения смеси разветвленных газообразных веществ от лннейных;

3. для получения несимметричных производных госсипола.

Известно, Что из-за симметричности молекулы госсипола всегда получаются его дипроизводные, т.е. одновременно происходят одинаковые изменения и ;ту\-половинах молекулы. Были получены несимметричные монопроизводные других типов, когда вступающий с госсиполом в реакцию реагагт берется в сильно уменьшенном по сравнению с расчетным количеством. Даже при этом,

монопрс из водные образуются с ничтожным выходом на фоне дипроизводных. Твердофазные реакция с использованием канальных клатратов могут бьггь использованы например для получения'стерсорегулярных полимеров. Довольно часто используются реакции, происходящие либо только между молекулами хозяина, либо только между молекулами гостя. Примеры реакций типа хозяин-гоеть немногочисленны.

Рисунок $. Структуры (а) клатрата госсипола с днхлорметаном в (б) полнморфаШ '..'.'•.

В связи с этим, наш предлагается провести реакцию в твердой фазе • внутри органического цеолита на основе госсипола (полиморф ПЗ), воспользовавшись тем, что в кристалле альдегидные группы Двух половин молекул госсипола в разной степени доступны для присоединения вминозамеспггелей. Существование такого свободного потенциального центра взаимодействия внутри канала дает возможность проведения твердофазной реакции с линейными аминами.

Сорбция в системах "полиморф ПЗ-аммиак", "ГО- метиламин" и "ГО-метанол" исследовались в интервале температуры 5-30°С. Энтальпия сорбции аммиака и метиламина находится в диапазоне 90-180 кдЖ/моль, энтальпия сорбции метанола в диапазоне 10-60 кдЖ/моль. Сравнение кристаллической струиуры.и данные сорбции позволяют нам интерпретировать поглощение гостевых молекул из следующих соображений. Специфические хозяин-гость взаимодействия (водородная связь между альдегидной группой госсипола и аминогруппой гостевых молекул) является фактором, который определяет высокую энтальпию Сорбции аммиака и метиламина. Изотермы сорбции аммиака достигают платы, когда все альдегидные группы связываются Н-связями с госсиполом. Сорбции метиламина (и вероятно других аминов) управляются заполнением пространства канала гостевыми молекулами. Н-связь имеет место и в этом случае. Но в случае менее полярной гостевой молекулы (типа метанола) Н-с вязь уже не играет значительную роль.

Установлено, что изотермы абсорбции и десорбция одинаковы. Это доказывает удивительное свойство кристалла - возможность "дышать", т.е. свойство органического цеолита.

Температура плавления продукта твердофазной реакции между полиморфом ПЗ и аммиаком равна 241-242°С, тогда как температура плавления самого полиморфа ПЗ равна 182-184°С. Порошковая дифрактограмма образцов близка к таковой исходного полиморфа (рис.6). ЯМР-спектры показывают существование альдегидной и аминогруппы в продукте твердофазной реахцки, но по ЯМР-спектрам трудно было определить соотношение госсипол:моноамингоссипол:диамингоссипол. Попытка разделить смесь на компоненты не увенчались успехом. Видимо, окись алюминия, используемая в хроматографических колонках, играет роль катализатора и идет реакция полимеризации. По этой причине мы решили использовать для твердофазной реакции вместо аммиака метиламин. Температура плавления полученного продукта была равна 278-280°С. Порошковая дифрактограмма образцов слегка напоминала дифракгограмму исходного полиморфа ПЗ. ЯМР-спектры свидетельствовали, что существуют альдегидная и метиламиногруппы в продукте твердофазной реакции. Тонкослойная хроматография также подтвердила, что твердофазная реакция произошла. Сравнение хромого графических пятен показало, что главной компонентой является монометиламингоссипола. Разделение

монометил амингоссипола из реакционной смеси было произведено на хромотшрафической колонке с выходом около 80%.

•) 1 А. ■ Рисунок 6. Порошковая дифрактограмма: а)госсипола Ь)моноаминогоссипола с) диаминогоссипола '

«Г Я» 11 ■ 1в Л «гй-п—:-й ------- мгЛ-"'7йт— ■ "4" ...

Таким образом, получение несимметричных производных госсипола с помощью твердофазной реакции, используя матрицу лесольватированного канального клатрата, представляет собой оригинальный и новый подход в химии твердого тела, химии госсипола и в клатратной химии. Примеры получения несимметричного продукта таким способом нами в литературе яг обнаружены. Этот метод позволяет получить довольно однородный гоигчиый продукт с большим выходом. Небольшое

содержание непрорсагировавшего госсипола в его дапдоэддного объяснится ве вхождением линейного амина в навары некоторых кристаллитов иэ-за их взаимное экранировки и реакцией паров амина с поверхностью полнхристаллнческого госсипола соо1вс1с1венно. . -

Получение нссиммстричиогопрокзводного отарывастширокиевозможностл для приготовления несимметричных производных другой прнроды.Так, воздействуя на полученный твердофазной реакцией продукт (одна половина госсипола, а к другой половине присоединен линейный амин) разветвленным амином, можно получить. ; несимметричное диаминопроизэсдное. Удалив с него путем гидролиза только линейный амин, можно получить несимметричное моноаминопроиз водное, которого невозможно приготовить твердофазной реакцией из-за невозможности вхождения в; канал объемного аминозаместигеля. •..".''"•'..•

Наконец, если вокружакицей органического цеолита среде находится смесь паров линейного и разветвленного амина, будет поглощаться только линейная -компонента и эффект разделения имеет место. .

" Итак; управляя парциальным давлением линейных аминов, спиртов, аммиака и : т.д. в охружающейередеможноцолучнть клагрвты с различным содержанием гостевой компоненты, Госсдаш в форме шшнморфа ПЗ способен селективно образова-ъ клатраты с газообразными гостами. Г

В главе 3 описываются способы получения иовых кристалдических форм и молекулярных комплексов, а также как производились сбор и обработка полученных экспериментальных данных;

'• ■"•:".'': В"®0"" '■

1. Специфическая особенность клатратообразования госсипола заключается в том, ; что при различных температурах кристаллизации он может образовать клатраты

различного типа строения с одаой и той же гостевой моле^лой-псеадополиморфы. Установлено псемотрнморфизм■ кпатрата .;' госсипола с дихлорметаном, псевдодиморфизм клаггратов с 1,4-диоксаном, пиридином, этилацетатом и охфеделено строение больпишства полученных высокотемпературныхмодификаций. ! .л-"Я..;- 'Х- ^

2. Псевдополиморфы, полученные при относительно высоких температурах из определенного оастворитеяя оказались изострупурными клятратам других растворителей, образованных при обычных - условиях. Эта особенность клатратообразования может быть использована для поиска клатратов нового типа путем высокотемпературной кристаллизации из растворов немногочисленных обычных растворителей вместо апробации большого числа разнообразных растворителей. - ' Я

3. Знание температуры кристаллизации индивидуальных псевдопслиморфов : позволяет контролировать фазовый состав кристаллического продукта для

мбежащц . бвофармщгапиеской неэквивалентности различных партий. Модификации с мегалшм содержанием гостевой компоиенты образуются при : ^ относительно высоких температурах.

4. Новые пояяморфы госсипола могут быть получены кристаллизацией из растворов, находящихся при температурах, Длинах к кипению. Характерной особенностью

. полиморфизма госсипола является отсугстяс фазовых переходов между отдельными полиморфными модификациями.

5. Органический цеолит, полученный при яесольватации клатрята госсипола с дяхлормстаном, является первой оеодкгной структурой, пояроепной на чисто ван-дер-Ваальсовых взаимодействиях. Он может быть использован для разделения смеси линейных веществ от их разветвленных аналогов и синтеза несимметричных аминонрошводных госсипола. ■ .

6. Госснпол способен образовав клатраты ж только с жидкими веществами, по и с подыми и газообразными гостами. Это еще раз свидетельствует об уникальности госсипола в качестве клатратообразователя.

7. Отмеченные выше особенности клатратообразования н полиморфизма госсипола свидетельствуют о том, «гго госснпол действительно является незаменимым модельным о5ьсктсм для изучали разнообразных проблем хюшн клатратов, органической кристаллохимии и биофарыацевтического поведения

. физиологически ахпшшх веществ» склонных к комплексообразовашпо.

По материалам диссертации опубликованы следующие работы:

■ Статьи:...'• .

1. Ibragimov В.Т., Tiljalcov Z.G4 Beketov KM and Talipov SA. Polymorphism of Inclusion Complexes and Unsolvated Hosts. I. Trimorphism of the Host-Guest Complex of Gossypol with Dichloromethsne.The structure of the (J-phase // J.Incl.Phenom., V.27, P.99-104,1997.

2. Talipov SA., Manakov An Ibragimov B.T4 Lipcovski J. and Tiljakov Z.G. Sorption of Ammonia, Methylamine and Methanol by the P3 Polymorph of Gossypol. Synthesis of Unsymmetrical Monoamine Derivatives of Gossypol by a Solid-state Reaction // JJncI-Pbenoml, V.29, P33-39,1997.

3. Talipov SA., TUjakov Z.G., Beketov KM and Ibragimov B.T. Polymorphism of crystalline inclusion complexes and unsolvated hosts. VII. Pseudodiroorphism of the inclusion complex between gossypol and 1,4-dioxane and structure of the f)-phase complex. Four different H-bomb possible iiv the gossypol molecule // J.Incl.Phenom., V.32., P.429-437, 1998. ■

Тезисы докладов:

4. Тиля ков З.Г. Зависимость химической устойчивости госсипола от его кристаллического строения. Проблема хранения полиморфных лекарственных веществ // Первый. республикансий научный коллоквиум посвященный 5 годовщине Независимости Узбекистана. 5-6 декабря 1996, Ташкент. С.51.

5. Tiljakov Z.G., Izotova L.Yil, Beketov K.M., Talipov S.A., Ibragimov B.T. Selectivity cf the host-guest complexation of the natural compounds with solvents and its application in the chemistiy of these compounds // 2nd International Symposium on the Chemistry of Natural Compounds (SCNC). Eskischir, Turkey, 22-24 October, 1996, Abstracts, P. 109.

6. Ibragimov B.T., Tiljakov Z.G., Talipov S.A., Beketov K.M. Polymorphism of the gossypol inclusion complexes // International Union of Crystallography XVII Congress and General Assembly. Seattle, Washington, USA, August 8-17,1996, Abstracts, P.280.

7. Tiljakov Z.G., Talipov SA., Ibragimov B.T. Dependence of the gossypol crystal structure on thermodynamic characteristics of the-crystallization media // 20th IUPAC Symposium on the Chemistry of Natural Products, September 15-20, 1996, Chicago, Illinois, USA, Abstacts, SE.

8. Tiljakov Z.G., Talipov S-A-, Ibragimov B.T., Beketov K.M. Pseudodimorphism of the complex between gossypol and 1,4-dioxane and X-ray crystal structure of the modifications I Национальная кристаллохимическая конференция, Черноголовка, Россия, 24-29 Май, 1998, Тезисы докладов, Часть 1, стр.222.

Госсипол клатрат хоснл цшшши ва полыморфнзмшшвг^зига хос

хусуснятлари Тиля ков Завцкбск Гуломоонч

Купгина органик б«р»*малар ажратиб олишиинг ва кристаллизациялашнинг шарт-шароитига боглиц *олда турли молскуляр комплекслар хосил цилиши мумкин. Бу эса олннган мадсулотнинг фнзик-кнмСпий ва биологик хусуснятлари турлича булншига олиб келадн Шундай экан табиий биологик фаол бирикмаларнинг фазавий таркибшш назорат кнлиш масаласи долзарб булиб цоладн.

Мазкур диссертация иши госсиполнинг турли термодинамик шароитларда олдиидан танлаб олшшш органик эритувчилар билан клатрат хосил килишини тадкиц этишга баптшанган. Олиб борилган изланишлар натижасида госсиполнши- маьлум бпр мюдон молскулалари билан турли кристаллик тузилншига эга булган клатратлар хосил цнлишн (псевдополиморфизми) исботлаиди. Фикримизнинг далили сифатида унннг днхлорметан билан косил цилган псевдотриморфларини, 1,4-диоксан, пиридин, этилацетатлар билан хосил килган псевдодиморфларини келтириш мумкин.

Илк бор госсиполнинг каттиц *олэтдаги коддалар - трополон ва нафталин билан молекуляр комплекс», хаьада янги гурдаги коёб органик цеолит олингаи. Органик цеоитшнг jftkia хсс тузилишига асосланиб баъзи газ холатидаги органик моддалар билан абсорбция-десорбцияси урганилган. Унинг асосида каттиц фазада тугридан-тугри кимёвий реакция угказиш оркали госсиполнинг носимметрик хосилалари синтез килииган. Шунингдек турли термодинамик шароитларда госатол полиморфлари уртасида фазавий утишлар кузатилмаслиги исботланган.

Олиб бсрилган тадкикотлар госсипол клатрат хосил килиши ва полиморфизмининг ноёб хусусиятларини очиб бериш билан бир каторда органик моддалар кристалл тузилишида молекулалараро узаро таъсирнинг табиатини тушуниш ва шундан келиб чикмб мегьлум бир физик-кимёвий хусусшпта эга булган органик кристаллар олиш имкониятини очиб беради!

The peculiarity of gossypol clathrate formation and polymorphism by Tiljakov Zavkibek Gnlomovkh

Most of the organic compounds depending on isolation and crystallization conditions may form different molecular complexes. This situation leads to existence of the obtained product with different physico-chemical and biological properties. Therefore a control of the phase composition of natural biologically active compounds is became crucial.

The present dissertation is devoted to investigation of gossypol clathrate formation with preselected solvents. In result of carried out researches formation of gossypol with (lie same guest molecule various clathrate inclusion compounds (pseudopolyniorphism) has been shown. As example proving of that' confirmation may be indicated pseudopolymorphism of gossypol wkhl,4-d'oxane, pyridine and ethylacetate.

For the first time clathrate of gossypol witb solid guests tropolone and naphthalene and unique organic zeolite of new type have been obtained. Specificity of organic zeolite makes possible to study its absorption-desorption phenomena of some gaseous compounds. On the base of this zeolite unsymmetric derivatives of gossypol were synthesized by solid state reaction. It is established that phase transition between gossynol polymorphs is not observed under any thermodynamic conditions.

Investigations carried out have revealed especiality of gossypol clathrate formation and polymorphism. Results may serve as good base for understanding the role of intermolecular interaction in the crystal structure and may allow to obtained crystals with predicted properties.