Планирование путей синтеза органических соединений на основе программы полуэмпирического компьютерного синтеза тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

АКАДЕМИЯ НАУК СССР

ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ имени Н. Д. ЗЕЛИНСКОГО

На правах рукописи

УДК 547.1+541.60 + 681.142.2 ЛУШ НИ КОВ Дмитрий Евгеньевич

ПЛАНИРОВАНИЕ ПУТЕЙ СИНТЕЗА ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ НА ОСНОВЕ ПРОГРАММЫ ПОЛУЭМПИРИЧЕСКОГО КОМПЬЮТЕРНОГО СИНТЕЗА

(02.00.03 — органическая химия)

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва 1901

Работа выполнена в лаборатории математической химии и компьютерного синтеза Института органической химии им. Н. Д. Зелинского АН СССР.

Научные руководители: академик АН СССР,

доктор химических наук, профессор Н. С. ЗЕФИРОВ, кандидат химических наук Е. В. ГОРДЕЕВА

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор Ю. Н. БУБНОВ, кандидат химических наук В. А. НИК.АНОРОВ

Ведущая организация: Тверской государственный университет

Защита диссертации состоится «<?4» 1991 г. в

час. на заседании специализированного совета К..002.62.02 и Институте органической химии им. Н. Д. Зелинского АН СССР по адресу: 117913, Москва, Ленинский проспект, д. 47, конференц-зал.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института органической химии им. Н. Д. Зелинского АН СССР.

Автореферат разослан « ¿4' » «^¡^^ 1991 Г-

Ученый секретарь специализированного совета доктор химических наук

Н. Я. ГРИГОРЬЕВА

4ВИ85ьность_проблемы. Развитие органической химии в настоящео время тробует все более широкого применения вычислительной техники. Для систематизации, хранения и поиска информации об органических соединениях и реакциях компьютеры используются довольно давно и успешно. Обобщение и дяг'-.нвйшве использование этого огромного объема информации для решения задач планирования сложного органического синтеза, предсказания продуктов органических реакций, исследования их механизмов требует разработки новых методов поиска решений и формализации тех знаний, которые используют химики для решения этого круга задач. Возможность получения новых знаний при помощи таких компьютерных программ придает им черты "искусственного интеллекта" (ИИ), а совокупность способов формализации знаний' и эффективного поиска решений образует методы ИИ. Разработка компьютерных программ на этой основе для поиска путей синтеза органических соединений началась более 20 лет назад, и до сих пор наиболее сложной и наименее формализованной задачей остается поиск стратегии многостадийного синтеза.

Ш5Ь_работы. Целью настоящей диссертационной работы является создание компьютерной системы для стратегического планирования органического синтеза. Для планирования ключевых стадий синтеза программа должна обладать следующими возможностями:

■ I) с ее помощью .возможно рэально получать многостадийные пути синтеза, исходя из заданной целевой структуры;

■ 2) тактические детали проведения отдельных стадий синтеза . должны быть опущены, для этого.необходимо использовать абстрактное представление реакций и функщгоналыж групп;

3) в списание трансформаций должна включаться базовая

струкг/ ::ная информация о химических реакциях, чтобы избежать генераций нереальных решений; программа должна воспроизводить рутинные синтетические метода.

Необходимо Сило показать эффективность разработанной системы для решения задач планирования синтеза сложных, в первую очередь циклических соединений.

8§й1Ш_825М30§_Е§Ооты. Разработан оригинальный подход к представлению химических ретро-реакций, в котором трансформации скелета молекулы описываются как диссекши связей скелета в аппроксимации разрывающихся связей (ДИА-подход). Для обобщенного описания Функциональных груш впервые введено понятие ¡активированного центра. На основе предложенного подхода создана программа КОМПАС для планирования ключевых стада! синтеза сложных, в первую очередь циклических соединений. С целью-"чмонстрации возможностей системы проведен компьютерный поиск путей синтеза природных терпенов ызадрона и сиренина. Показано, что программа воспроизводит ключевые стадии большинства опубликованных синтезов этих соединений и предлагает оригинальные подхода к их синтезу. С помощью системы КОМПАС проведен компьютерный поиск ключевых стадий синтеза для восьми скелетов Ой- и тршдалических терпенов и трихинанов с использованием перегруппировок окси-Коупа к окса-ди-тс-метановой и продемонстрирован высокий уровень предсказательной способности созданной компьютерной системы.

ШШ™ческая_значшость_раОоты. Программа КОМПАС представляет собой законченный программный продукт. Она реализована на Персональном компьютере IBM PC, что в сочетании с возможностями графического ввода-вывода и диалоговым режимом работы позволяет

хшику-исследоьателю непосредственно использовать ее для планирования ключевих стадий синтезов,

^ПЕ22§Ш?а_ЕЗботы. Материалы диссертации докладывались на Всесоюзной школе-семинаре по авто: зтизации химических исследований (Тбилиси, 1988г.). б Всесоюзной конференции "Математические мотода в химии" (Новочеркасск, 1989г.), а Всесоюзной конференции "Использование вычислительных машш в спектроскопии молекул и химических исследованиях" (Новосибирск, 1989г.) и на 2 МезФузов-ской конференции "Молекулярные граф! в химических исследованиях" (Калинин, 1990г.), и 8 конференции ИШАК по органическому синтезу (Хельсинки, 1990).. По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ.

0<Ш*м_райота, Диссертация изложена на 105 стр. машинописного текста, содержит 8 таблиц, 15 рисунков и состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, эксяеримент&гьной части и выводов. Список литературы включает 126 наименований.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Для большого числа соединений основной задачей планирования синтеза является построение скелета молекулы с функциональными группами (ФГ) в определенных положениях. При планировании ключевых стадий синтеза конкретный вид этих ФГ принимается мэяоэ существенным, т.к. замена ФГ проводится в целом более просто, чем ул введение к атому углерода, не содержащему ФГ.

Определение приоритета задачи построения скелета молекулы над задачами расстановки конкретных ФГ. их временной задатц и т.д. позволяет планировать ключевые стадии -синтеза слелета, используя обощенное представление ФГ. Важно отметить, что

реакцю:, представленные абстрактно, при применении к конкретным соединениям в принципе позволяют предложить новые реакции и синтетические метода. Следует лишь корректно выбирать уровень их обобщения, так как слишком формализованное представление приводит к быстрому накоплению нереальных с точки зрения химика решений.

Анализ реализованных к настоящему времени стратегий синтеза показывает, что достаточно универсальной стратегии пока не разработано, а наиболее гибкой стратегией представляется определение "дели" построения ретросинтетической цепочки реакций.

Этой целью в программе КОМПАС является рассечение определенных •"стратегических" связей при помоада достаточно надежных синтетических методов. Для ее достижения, т.е. для применения конструктивных реакций к определенным связям, программа : опользует как реакции. перефункционализации, так и некоторые фЦэструктивные (в синтетическом направлении) реакции. В ретро-направлении им соответствуют реакции усложнения скелета. *

I. Представление трансформаций в системе КОМПАС

Для представления химических ретро-реакций (трансформаций) в системе КОМПАС был разработан специальный подход для их описания в терминах Диссещий-Аппроксилаций, или ДИА-подход. В ДИА-,подходе химическая трансформация описывается как рассечение , (диссекция) одной или нескольких связей в структуре с последующей аппроксимацией (насыщением) формально возникающих при этом свободных валентностей.

В общем виде все возможные варианты аппроксимаций можно классифицировать как трансформации образовавшихся свободных

валентностей в о- или тс-связь, я осуществляется а- или я;-аппроксимация, соответственно.

Аппроксимации по типу о- можно подразделить иа два класса: F-0-алпроксимации и R-о-аппроксимации. Аппроксимации по гну F-о (Functional) осуществляются в результате присоединения к концам разорвавшейся связи функциональных групп, а Н-а-аппроксимации (Rearrangement) осуществляются за счет образования о-связи в результате перегруппировки.

ДИА-подход ориентирован на преимущественное описание трансформаций скелета, а функциональные группы занимают подчиненное положение и описываются абстрактно в терминах Машвированных центров. Моноактивированным центром считается атом углерода, связанный с любым гетероатомом простой связью. Он обозначается звездочкой при соответствующем атоме углерода. Атом углерода, связанный более чем с одним гетероатомом, либо связанный с гетероатомом кратной связью, объявляется диактивиро-ванным центром и обозначается двумя звездочками.

Введенная иерархия диссекций и аппроксимаций позволяет сосредоточить внимание на приске именно стратегии многостадийного синтеза, то есть ключевых стадий формирования скелета целевой молекулы. Следуя логике химика-органика, занимающегося стратегическим планированием синтеза, мы полагаем реакции перефункциона-лизации, введения,, удаления и защиты функциональных групп второстепенными синтетическими приемами, отразкалздими тактику, а не стратегию синтеза. ДИА-подход не исключает эти трансформации полностью из рассмотрения, просто процессы изменения расположения активированных центров в окрестности связи, подлежащей диссекций, являются второстепенными.

Правила Г-о-аппроксимаций для С-С связей

ДИА-Правило

Синтетический аналог

Прямая реакция

4-0-** => #* + **

—** => ** + §—**

**—о—** => *» + с—«*

—у* => * + $—»*

е=0 => ** + *

<ге

=> ** 4 *

он о .0.0 с—с—У =>У о—У

ООО

о=о—У => У е—У 0 0 0 0 ¡|_е__! => Н е—У

Вг

0 0 0 0 У_в_Н =>Й

ол оа ои

о Вг о

о—о—У => I »—У

о н

0=0 => I! РРЙдВГ

он о

I-Э •=> У «

Альдольиая конденсация

Кротоновая конденсация

Ащшгрование

СложЕоэфирная конденсация

Алкилирование р-я Виттига

О

0

Вг р-л Гриньяра

*»—® => ** + *

в—"* => * +

**—9—§—5—** => **—0 + в—в—*»

"о—о—* => * + е—о

-е =>

5—«

0=0—5=0 =>

о=*

**—о

Вг

©-о—о => 4 ! _

О о

У—0—е—е—Л => О' о

У—О 0-=*—У Бг Вг

с—о—I => 4 о=о II о I II

—=> о—о о—о

■6—о Аце тиленида

р-я Михаэля Присоединение

О

0 Б1Мео

»*—0—0 => ** + *=5

-е=9 => и-вг

В настоящее время в программе КОМПАС аппроксимации задаются в виде простых правил. В таблицах I и 2 представлены правила Р-о-аппроксимаций, применяемые программой КОМПАС в случае диссекций связей углород-углерод и углерод-гетероатом (.^ответ-ственно.

Таблица 2.

Правила Р-о-аппроксимаций для связей С-гетероагом

ДИА-Прввило Синтетический аналса

0-й => * + с е—0 => 8-В г ■и н_г,

С 0

**-С => ** + 0 $-С => I—вг + н—с,

0=с => ** + й е=а => «=о +

н

в=в-С => 0- -*» + а е=э—й. => А-9=0 + я—а

С = М.О.Б.Р

Аппроксимации по типу % (таблица 3) представлены трансформациями по типу циклоприсоедкнения и электроцихлическлх реакций. При этом за одну стадию поиска диссекции повергаются одна или две скелетные связи; расположенные в циклах размером .3-6. Отметим, что в отличие от описания Р-о-аппроксимаций, в описании я-аппроксимаций не уточняется,- какое расположение активированных' центров в целевой структуре благоприятствует применению соответствующей аппроксимации г-Аппроксимации являются тают модным п выгодным ретро-синтетическим приемом, который может применяться независимо от расположения конкретных функциональных групп.

Правила ^-аппроксимаций

и-о

/Ч

I

V

Интересные и перспективные ретро-синтетические тута могут быть найдены при применении к диссекциям целевой структуры аппроксимаций по типу К-о. Используемый в программе КОШАС набор ,,-о-аппроксшаций представлен в таблице 4. Следует обратить внимание, что обобщенное описание аппроксимации в виде ДИА-правила позволяет в одной схеме описать целый набор превращений с однотипными скелетными изменениями. Так, например, ДИА-празило для [3,3)-сигматропной перегруппировки соответствует не только классическому вариант^ перегруппировки Коупа, но и окси-перегруппировке Коупа, и перегруппировке Юшйзена. Большинство Н-о аппроксимаций в таблице 4 представляют собой различные типы '1,2-нуклеофильных миграций.

Однако далеко не всегда активированные центры и кратные связи расположены в целевой структуре подходящ^ образом для непосредственного применения какого-либо ДИА-правила. Поэтому

Ж •*

->

1 I

Ч.1 'V

'V

Правила R-о-аппроксимаций

обычно ¡:ровэдению аппроксимации предшествуют стадии модификации активированных центров в окрестности рассекаемой связи. В таблице 5 приведены правила /Ц-лсдифмюций (М-правила), используемые в настоящее время nporpssa/oil КОМПАС.

Таблица 5.

Правила модификации активированных центров

М-Правкло Синтетический аналог Прямая реакция

с=*_ => 0-»« f,=®-OR о—а—о Кето-енольная

$—** => о=* с—о==о => «==0-OR таутомерия

е—* => е=е &—а—он => 0=8

в—©—он Присоедднение-

=> в—* 8=9 • => отвдплэшв-

с=» => 0=в-OR => 0—8

** » 0=0/ ®-ОН

Окисление-

3 * ** «-ОН ¿==0 восстгновленке

0 ** « => о=о

*-* => о=» о=в Эпоксидарование

Хорошо известно, что не всегда органический синтез может быть представлен как строгое последовательное усложнение структур исходных веществ вплоть до построения целевой структуры. Известно много элегантных синтезов, в которых отдельные стадии 'есть но чго иное, как именно упрощение скелета, более сложного по строению, чем целевая структура. Для обработки таких случаев 5 программу введены правила усложнения скелета целевой структуры перед аппроксимацией. Используемые в настоящее время правила у сложивши (СотрНсаМоп, С-правкиь) представлены в таблице 6.

Правила усложнения скелета молекулы

С-Нравнло

Синтетический аналог

** => е=

* => е=

=> е-

®=0 0=0 в—ок но—в 6=0

=> е-=> €=

=> О-О-

«> 0-0=0

*> о—

**

я>

=> оГ

V

Ч

\

В результата проведение аппроксимаций состоит в применении к долевой структуре цепочки правил:

М-Правило

ДЙА-Правило

*1ЧИИ Г.......................ИИ> [|Р2111Е11И1',.,1

0-2 стадии •

Для случая, когда используется предварительное усложнение

скелета, цепочка правил удлиняется: I ■■■»............к М-Правило

|~1

11И1И1Ч11 14« ч I 1

0-1 стадия

Ы-Правило 0-2 стадии

С-Правило

ДИА-Прзвило

>

Z. Применение системы КОМПАС для поиска путей синтеза

полициклических соединений Правдоподобность ретроскнтетических путей, предсказанных программой компьютерного, синтеза, _может быть достаточно корректно оценена при сравнении генерированных "деревьев синтеза" с набором синтетических путей, описанных в литературе. С этой точки зрения очень удобными тестовыми примерами являются структуры природных терпенов квадрона и сиренина, для каждого из которых опубликовано более 10 полных синтезов. В работе рассмотрено воспроизведение семи наиболее интересных и показательных синтезов квадрона и пяти - сиреккна. Программа КОМПАС воспроизводит именно основные стадии формирования скелета целевой молекулы, опуская многие реакции горефункционализащш и защиты функциональных групп.

2.1 Поиск путей синтеза квадрона Воспроизведение первого опубликованного синтеза квадрона (DanishefsKy, 1980), проведенное с помощью программы КОМПАС, представлено на Схеме I. Почти все стадии ретро-синтеза описываются как Р-о-аппроксимации, лишь в одном случае программа не может найти возможность непосредственно применить ДИА-правило и предварительно проводит АЦ-модофикацшо.

Следующий способ синтеза квадрона, предсказанный программой ' , КОМПАС и описанный Takeda et al, 1983, представлен на Схеме 2. Его ключевой стадией является перегруппировка Вагнера-Меервейна. . Непосредственному применению ретро-синтеза Гриньяра в структуре 13 мешает наличие карбонильной группы, поэтому программа применяет АЦ-модафика-да, в рг-ультате которой эта груша

заменяется на фрагмент, содержавший тройную связь. Соответствующая прямая реакция окисления тройной связи в карбонильную группу хорошо известна в органической химии. Последняя стадия 17 -> 18 представляет собой тс-аппроксимацию связей, рассекаемых в четырехчленном цикле, с образованием тех же исходных соединения, что и в реальном синтезе.

Схема I.

=Ф YJ ' - Li

•вг //

Несколько иной подход к синтезу соединения 10 был реализован Smith & Konopelski, 1984. (Схема 3). Ключевой стадией этого синтеза также является ретро-перегруппировка Вагнера-Меервейна 19 -> 20. В своя очередь, пропеллан 20 легко разбирается до бициклического с зединения 21 путем пряжнения тс-апроксимации по типу ретро - С2+2)-циклоприсоед1шения.

Проблема построения 5-чл иного цикла В в синтезе Wender &

Схема 3.

25 соон 21 ¿оои

У(о1ап1п, 1985, также решается путем использовакля нуклеофильной 1,2-маграции связи, которая используется для сужения 6-чланного цикла в производном £2,2,23-бициклооктана 25 (Схема 4). В результате программа КОМПАС виходот к моноциклическому

соединению 26. Наиболее близкий к реальному путь его синтеза представляет собой алкилирование симметричного 1,3,5-трикетона производным циклогексана 29.

На Схеиэ 5 представлена та часть генерированного "дерева синтеза" квадрона, которая соответствует ключевым стадиям полного синтеза Битке ех а1» 1982. Вначале программа осуществляет промежуточное усложнение скелета предшественника квадрона 3 до структуры 30. В результате проведенных в структуре 30 АЦ-модифякаций образуется фрагмент, для которого реализуется ключевая ретро-горегруппировка Кляйзена. Из послэдуюцях стадий можно отметить ..ршлер ретро-синтетического усложнения скелета 40 -> 41, которое позволяет на следующие двух стадиях осуществить очень эффективное упрощение скелета молекулы в результате вторичного применения перегруппировки Кляйзена.

Схема 4.

он нзс^С00н он „ ног 2'&

24 "

Ь -C&i

#—

0 зх

НэЧ^

34

На Схеме 6 представлен другой вариант полного синтеза квадрона по Burke et al, 1983. И здесь ключевой стадией является перегруппировка Кляйзена. Однако структурный фрагмент, необходимый для ее реализации, формируется иным путем. Наиболее интересной здесь является трансформация 2 -> 45, которая представляет собой ' усложнение скелета в процессе ретро-озонолиза. Последующее применение ретро-альдольной конденсации и АЦ-модификации в структурах 46 и 30 позволяют провести ключевую перегруппировку Кляйзена 32 -> 33.

Элегантный синтез соединения 34 позднее был предложен Piers & Mosa, 1985. bvo ключевые стадии, воспроизведенные программой КОМПАС, приведены на Схема 7. После удаления метальных заместителей и ряда модификаций активированных центров программа нахс-

Схема .7. гснэвг

^он и

==>

49 он 50 он 51 Ьн

он

дат возможность применения ротро-СЗ.ЗЗ-сигматропной перегруппировки в структуре 51 с образованием дившшщиклопропанового фрагмента в структуре 52. В реальном синтезе эта перегруппировка позволила достичь как минимум двух целей - построения 6-членного цикла С скелета и создания четвертичного хирального центра.

Еще два примера синтезов квадрона, предложенных программой, представлены на Схеме 8. В этом случае были заданы жесткие ограничения на возможные типы трансформаций, а именно разрешены только тс-алпроксимации и не более 2 стадий АЦ-модификаций перед каждой аппроксимацией.

Приведенный в верхней части рисунка синтез предлагает

достаточно привлекательную идею использования двух стадий диенового синтеза для получения скелета квадрона из ациклического соединения 60.

В приведенном в нижней части схемы 8 примере скелет квадрона также формируется за два стадии диенового синтеза. Особо следует обратить внимание, на последнюю стадию этого синтеза 65 -> 66, где С02 формально выступает в качестве дивнофилз я результатом его присоединения является образовгшта

лактонного цикла. На первый взгляд такой путь кажется наивным, однако предложенная компьютером синтетическая идея: использование скнтона СО2 в диеновом синтезе представляется вполне реальной и заслуживает отдельного обсуждения и проверки.

2.2. Поиск путей синтеза сиренина Несмотря на то, что структура сиренина выглядит существенно проще, чем структура квадрона, повторение его синтезов представ-, ляется довольно интересным, поскольку демонстрирует, как программа КОМПАС воспроизводит различные методы построения

сиренина, воспроизведенных программой и использующих различные методы образования трехчленного цикле, и проведен исчерпывающий поиск возможных способов образования скелета сиренина по реакции Де Майо.

2.3. Поиск ключевых стадий' синтеза некоторых полициклов При поиске путей синтеза сложных полициклических соединений выбор ключевой реакции для сборки скелета" рассматриваемого соединения часто определяет весь дальнейший план синтеза. Исчерпывающий поиск всех формально возможных способов применения какого-либо "мощного" синтетического метода для синтеза скелета заданной целевой структуры, особенно при использовании перегруп-пировочных трансформаций, является нетривиальной задачей. Наиболее надежным для этой цели является использование программы компьютерного синтеза, в частности, программы КОМПАС.

Таблица 7.

Поиск синтетических предшественников с использованием окси-шрегруппировки Коупэ

Целевая Общее число Структуры перспективных

структура предшественников предшественников

Ны провела сравнение результатов, полученных при помощи программа КОМПАЗ, с результатами работы программы компьютерного сшиэза SOS (Mehta, Azarlo et al, 1989). В работе этих авторов приведено число синтетических предшественников для семи скелетов

Таблица 8.

Поиск синтетических предшественников с использованием окса-да-и-метановой перегруппировки

би- и трициклических терпенов и трлхинанов, которые находит программа при использовании перегруппировок окси-Коупа и окса-ди-тс-метановой в качестве ключевых реакций.

Число решений, даваемых программой КОМПАС (Табл. 7,8), совпадает с результатами программы SOS для всех структур, за исключением двух, для кавдой из которых программа SOS дает на дза решения больше. В результате переписки о авторами программы было установлено, что дополнительные решения программы SOS формально представляют собой применение в ретро-направлении не (.3,3 !-скгматрошюй перегруппировки, а [6]-электроциклической реакции. Таким образом, сравнение разработанной программы с программой SOS позволило получить независимое подтверждение корректности разработанных нами алгоритмов и показать высокую предсквзательяую способность программы КОМПАС.

Целевая Общее число Структуры перспективных

структура предшественников предшественников

ВЫВОДЫ

1. Разработан оригинальный подход к представлению химических ретро-рэакций (ДИА-юдход). Трансформации скелета молекулы описываются как диссекции и аппроксимации разрывающихся связей, функциональные группы представляются абстрактно в терминах активированных центров.

2. На основе разработанного ДИА-подхода создана программа КОМПАС, которая представляет собой законченный программный продукт и может использоваться как рабочий инструмент при планировании органического синтеза. Система реализована на персональном компьютере IBM PC. Возможности графического ввода-вывода и диалоговый ражим работы позволяют химику непосредственно использовать данную систему для планирования ключевых стадий синтеза лолициклических соединений.

3. С целью демонстрации возможностей системы КОМПАС проведен компьютерный поиск путей синтеза природных соединений (терпенов) квадрона и сиренина. Программа воспроизводит ключевые стада® из большинства опубликованных синтезов этих соединений и предлагает оригинальные подхода к их синтезу.

4. С помощью системы КОМПАС проведен компьютерный поиск ключевых стадий синтеза для восьми сцелетов би- и трициклических терпенов и трихинашв с использованием перегруппировок окси-Коупа и окса-ди-тс-метановой. Приведенные примеры продемонстрировали высокий уровень предсказательной спосойвогаш созданной компьютерной системы.

Основные результаты диссертации изложена в кдвдуювдх публикациях: I.Зефиров R.C., Лушшков Д.Е., Гордеега Е.В. Компьютерный синтез:

переход от неэмпирического планирования синтеза к полуэмпирическим компьютерным системам. // Тез. дети. Всесота. школы-семин. по автоматизации химических исслед. - Тбилиси.- 1988.- с. 54-56.

2.Лушников Д.Е., Гордеева Е.В. "COMPASS" - компьютерная'система полуэмпирического планирования синтеза. // Тез. докл. Всесоюз. щколы-семин. по автоматизации химических исслед. - Тбилиси.-1988.- с. 70.

3.Лушников Д.Е., Гордеева Е.В., Зефиров Н.С. Задачи искусственного интеллекта в компьютерном синтезе. // Тез. докл. 6 Всесоюзн. нонф. "Математические метода в химии".- Новочеркасск.- 1989.-Ч.2.- с.6-7.

4.Лушников Д.Е., Гордеева Е.В., Зефиров И.О. Экспертная система для целей компьютерного синтеза. // Тоз. докл. 8 Всесоюзн. ков*. "Использование вычислительных машин в спектроскопии молекул и химических исследованиях".- Новосибирск.- 1989.- с.295-296.

Б.Гордеева Е.В., Лушников Д.Е., Зефиров Н.С. Полуэмпирическая компьютерная система КОМПАС для планирования органического синтеза. // Тез. докл. 8 Всесоюзн. конф. "Использование вычислительных машин в спектроскопии молекул и химических .

• исследованиях".- Новосибирск.- 1989,- с.297-298.

6.Лушников Д.Е. Полуэмпирический уровень компьютерного синтеза. // В кн.: Шаплыгин И.О., Лазарев В.Б. "Сверхпроводящая керамика". -Н., Знание,- 1989.- с.26-29. (Новое в ¡кизни, науке, технике. Серия "Химия", К II, 1989г).

7.Лушников Д.Е. Использование языка Турбо-Пролог для разработки комбинаторных блоков в программе компьютерного синтеза КОМПАС. // Тез. докл. 2 Можвуз. конф. "Молекулярные графы в химических исследованиях".- Калинин.- I99Q.- с.63-64.