Полимеры N-винилпирролидона, содержащие гидролизуемые грyппы тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.06 ВАК РФ

РГБ ОД

' на правах рукописи

2 2 МАЙ

ГОЛУБЕВА ТАТЬЯНА СЕРГЕЕВНА

Полимеры ГЧ-винилнирролидона, содержащие гидролизуемые группы

02.00.06 - Химия высокомолекулярных соединений

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических паук

Москва - 1995

Работа выполнена в Российском химико-технологическом университете им. Д. И. Менделеева.

Научные руководители: доктор химических наук, профессор Штильмаи М. И.; кандидат химических наук Ярмыш М. Ю.

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор Грицк-ова II. А.; доктор химических наук, профессор Па лисов И. М.

Ведущая организация - Институт нефтехимического синтеза им. Л. В. Топчиева РАН.

Защита диссертации состоится ч>Н)НЯ_1995 г.

в час, в аул. ЗА А" на заседании диссертацион-

ного совета Д 053.34.02 в Российском химико-технологическом университете им. Д. И. Менделеева по адресу: 125047, т. Москва, Л-47, Миусская пл., 9.

С диссертацией можно ознакомиться в Научно-информационном центре университета.

Автореферат разослан {£ ПАЯ_1995 г.

Ученый секретарь диссертационного соеста

Л.Ф. Клабукова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Водорастворимые полимеры медицинского назначения привлекают широкое внимание, в том числе в качестве компонентов лекарственных средств парентерального введения - кровезаменителей гемодинамического и дезштоксикационного действия, депонированных лекарственных форм, компонентов липосомальных оболочек, иммунокорректоров и других препаратов с собственной биологической активностью.

Специфические физиологические свойства таких полимеров, определяющиеся их макромолекулярной природой, позволяют создавать препараты с улучшенными, а в некоторых случаях, уникальными характеристиками.

В то же время, существенным ограничением практического использования этих полимеров является трудность выведения из организма их высокомолекулярных фракций. В первую очередь это относится к карбо-цегшым высокомолекулярным соединениям, являющихся основой ряда препаратов, нашедших практическое применение, в частности, к полимерам Л-винилпирролидона. Их аккумуляция в тканях и органах может вызвать тяжелые осложнения, связанные с аллергическими и онкологическими заболеваниями.

Поэтому разработка методов создания водорастворимых карбоцеп-ных полимеров медицинского назначения, обладающих хорошей выводимостью из организма, является чрезвычайно актуальной.

Одним из путей решения этой задачи является создание производных карбоцепных полимеров, содержащих в основной цепи функциональные группы, способные к распаду в организме, в первую очередь за счет гидролиза, с образованием более низкомолекулярных продуктов с улучшенной способностью к выведению или включению в процессы метаболизма.

Создание таких биодеградируемых полимеров позволило бы значительно расширить возможности разработки новых высокоэффективных типов лекарственных препаратов.

Целью работы является разработка и оптимизация метода синтеза биодеструктируемых водорастворимых макромолекулярных систем путем модификации низкомолекулярных реакционнсспособных сополимеров и-ви-нилпирролидона, исследование способности синтезированных полимеров к химическому и ферментативному гидролизу и выведению их из орга-

низма после парентерального введешя в опытах на животных, а тагсе изучение возможности использования их в качестве носителей лекарст венных веществ.

Научная новизна. В работе исследован процесс взаимодейстш низкомолекулярных сополимеров N-вшшширролидона с аллильными ыоно мерами, содержащих в Соковой цепи эпоксидную или аминную группу, бифункциональными агентами (сеОацшовой кислотой и ее дихлорангид ридом).

Выявлены условия, искшочащие при проведении этих реакций ге леобразование и позволящие получать водорастворимые полимеры уве личенной молекулярной массы, содержащие в основной цепи ашдные и сложные эфирные группы.

Показано,что такие полимеры распадаются при гидролизе на фраг менты, соответствующие исходным низкомолекулярным сополимерам.

Впервые на основе гидролизуеыых полимеров N-виншширролидона i увеличенной молекулярной массой получены полимерные соли биологи чески активных аминов (атропина, аминостигмина, пралидоксима) и по лимерные производные аминокислот (глицина, р-аланина, 7-аминомасля ной кислоты), способные к образованию комплексов с переходными металлами.

Практическая ценность работы. В работе синтезированы способны! к гидролитическому распаду на олигомерные фрагменты водорастворимы! нязкотоксичныэ полимеры N-винилпирролидона с увеличенной молекуляр ной массой, показавшие в опытах на животных хорошую выводимость и: организма после инъекционного введения, что определяет потенциальную возможность их использования в качестве компонентов лекарственных систем.

В опытах на животных показано, что полученные на основе эти: полимеров соли биологически активных аминов обладают антадотнкм свойствами, а полимерные производные аминокислот могут быть использованы для получения полимерных комплексов переходных металлов i гемостимулируадей активностью.

Апробация работы. Результаты работы докладывались и обсуждались на Седьмой международной конференции молодых ученых и студентов по химии и химической технологии "мкхт"-93 (Москва 1993) и h¡ Международных конференциях по модификации полимеров (Варшава ,1993) ] контролируемому выделению биологически активных веществ(Ница,1994)

Публикации. По материалам диссертации опубликованы 4 печатнш работы.

Объем и структура работы. Диссертация излокана на 110 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов,списка литературы, содержит 13 табл., 1 ? рис., 134 библиографических ссылки.

ПОЛУЧЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

I.Объекты исследования.

Данная работа посвящена синтезу и исследованию биодеструктиру-втх водорастворимых макромолекулярных систем на основе поли-11-ви-нилпирролидона (поли-ВП), распадающихся при химическом и ферментативном гидролизе на олигомерные блоки с зараннее планируемым химическим строением.

В качестве метода синтеза целевых продуктов в данной работе был использован разработанный ранее на Кафедре химической технологии пластмасс РХТУ, но недостаточно исследованный метод взаимодействия низкомолекулярных сополимеров гг-винилпирролидона, содержащих боковые реакционно способные группы,с низкомолекулярными бифункциональными агентами в условиях, обеспечивающих сохранение водораство-римости продуктов реакции и исключающих гелеобразование.

По-видимому, этот процесс мокет быть распространен и на другие полимерные системы, что повышает интерес к его основным закономерностям.

В качестве исходных полимеров в работе были использованы низкомолекулярные (1^= 9-12 тыс.) сополимеры винилпирролидона с аллил-глицидиловнм эфиром ( СЕЛ ВП-АГЭ) и 1-алжлокси-2-гидрокси-3-амино-пропаном <СШГ ВП-АОАП), ранее синтезированные и исследованные в РХТУ им.Д.И.Менделеева:

т

- [ -СН-СН,.-] - [ -СН-СНо-:

I г п I ^

СИ, (С1Ш ВП-АГЭ)

О I

0-СНо-СН-СБо

2 V 2

-[-сн-сн2-]п-[-сн-сн2-]т-

сг

СН9 (СПЛ ВП-АОАП)

I

0-СН2-СН-СН2-Ш2

он

Эти сополимеры, содержащие до 10-12 мол. ж звеньев с боковым] функциональными группами и имеющие молекулярную массу на уровне известных дезинтоксикационных препаратов "Гемодез" и "Неогемодез' имеют низкую острую токсичность и полностью выводятся из организма

Это позволяло обеспечить образование безвредных продуктов пр распаде их высокомолекулярных производных в организме.

Сополимер ВП-АОАП был использован с содержаниями аминогруш 2,3 мол.% и 10,5 мол.%, что позволило выявить влияние их количеств; на протекание реакции.

Характеристики исходных сополимеров приведены в таблице 1.

Таблица 1

Характеристики исходных сополимеров.

Сополимер ТЫС. ТЫС. Содержание функц. групп, мол.%

СПЛ ВП-АГЭ 12 6,2 9,8

СПЛ ВП-АОАП 11 5,3 10,5

СПЛ ВП-АОАП 9,8 5,5 2,3

Выбор этих сополимеров был обусловлен рядом причин:

- введение в полимерную цепь звеньев ВП позволяет получит] системы, отличающиеся биологической безвредностью, растворимостью 1 воде и способностью образовывать комлексы с широким кругом веществ

- применение в качестве сомономера аллильного мономера позволяет получать исходные сополимеры без или с низким содержанием высокомолекулярных фракций, уединенными звеньями аллильного мономера требуемыми боковыми функциональными группами.

- использование этих аллильных мономеров позволяет ввести ] полимер достаточно удаленные боковые группы, что, как было показан« ранее, существенно для обеспечения протекания реакции.

- использование данных полимеров позволяет получать на их основе продукты с достаточно высокой молекулярной массой, содержат® в основной цепи способные к гидролизу амидную и сложную эфирну] группу,

-сн0-сн-

с I

Г I

-сн2-сн-.

СН„

I

.-СНо-СН-..

<- I

-сн-сн2-.

?«2

О-С^-СН-С!^ ОН X

I I

сн0 он

I £

О-СНд-Л

-СНд-СН-.

.в

сл

-СНд-

"0=0

-СН-. СНо

0-СН2-Л

Где X = -ННСО-(СН2)д-С0КН- Н = -СН(0Н)-СН2-11Н2

-0-С0-(СН2)8-С0-0- -СН ИЛИ -сн-и^он

он

- наконец, с учетом того, что использовавшиеся в реакции сополимеры содержали боковые функциональные группы в количестве большем, чем требуется для получения полимера с увеличенной молекулярной массой, оставшиеся функциональных группы могут быть использованы для других химических реакций.

2. Взаимодействие сополимеров ВП с себапиновой кислотой и с дихлопангидшдом себапиновой кислоты

Реакцию дихлорангидрида себапиновой кислоты (ДХАСК) с сополимерами ВП-АОАП проводили в среде и-мэтилпирролидона, а реакцию се-бациновой кислоты с сополимером ВП-АГЭ - в среде диметилформамида в атмосфере инертного газа.

При исследовании реакции по окончании процесса полимеры осаждали в серный эфир, тщательно промывали и экстрагировали создателем от избытка ацилирующего агента и растворителя, сушили в вакууме до постоянного веса и анализировали. В ряде случаев полимеры очищали диализом или ультрафильтрацией с последующей лисфильной сушкой.

Изменение молекулярной массы контролировали вискозиметрически и методом ГТК.(Таблицы 2, 3).

В работе было изучено влияние условий проведения реакции, а именно - концентрации реагентов, их соотношения, температуры и продолжительности реакции. В результате проведенных исследований были определены оптимальные условия синтеза биодеструктируемых водорас-

творимых полимеров ВП с высокой молекулярной массой..

Таблица 2.

Данные гель-хроматографии для полимера ВП-АОАП

Полимер Площадь пика, Б % Время выхода,мин.

18 - 22 9-11

ВП-АОАП исходный 10,5 мол % Ш2 97,7 2,3

Продукт реакции ВП-АОАП с ДХАСК* 28,9 71,1

* Концентрация полимера - 15,0 масс.Ж, количество ДХАСК 0,02:1,00 моль/ осново-моль ш?, температура -10°С.

Таблица 3.

Данные гель-хроматографии для полимера ЫВП-АГЭ

Полимер Площадь пика, Б %

Время выхода,мин.

18 - 22 9-11

ВП-АГЭ исходный 9,8 мол % эпокс.гр. 98,2 1,8

Продукт реакции ВП-АГЭ с СК * 32,8 67,2

* Концентрация полимера - 35,0 масс.%, количество СК 0,015:1,00 моль/ осново-моль эпоксидных групп, температура 150°С.

Зг. Исследование строения и свойств сополимеров ¡Ш с увеличенной молекулярной массой

Полученные продукты реакции были фракционированы дробным осаждением из раствора диоксана в серный эфир и очищены диализом с последующей лиофильной сушкой.Содержание в них низкомолекулярных фракций непревышало 10 мол.55.

Строение полученных полимеров с увеличенной молекулярной массой было подтверждено данными ИК- спектроскопии и функционального анализа.

Важнейшей характеристикой, определящей физиологическое действие как исходных низкомолекулярных сополимеров, так и синтезированных в данной работе сополимеров является их молекулярная масса.

Среднемассовая молекулярная масса М^ была определена методом седиментации (ультрацентрифуга "Зишо-В", Япония), среднечисловая молекулярная масса Мд - мембранной осмометрией на приборе "Кнауэр" (ФРГ). Кроме того, увеличение молекулярной массы контролировалось методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Гельхроматогра-фические исследования синтезированных сополимеров проводили на приборе 1ЖВ (Швеция).

Как было показано, в результате исследуемого процесса удалось получить продукты с молекулярной массой, увеличенной в 4-6 раз по-сравнению с молекулярной массой исходных полимеров, то есть до величин, требуемых обычно для создания полимеров, используемых в составе кровезаменителей гемодинамического действия и различных лекарственных препаратов (Таблица 4).

3. Гидролиз сополимеров ИБП с увеличенной молекулярной массой.

Существенную роль в обеспечении полного вывода полимера из организма играет способность его к биодеструкции в организме. Важной особенностью полимеров, синтезированных в данной работе является их способность при гидролизе распадаться на фрагменты, соответствующие по длине цепи исходным низкомолекулярным полимерам.

Для примера в работе были рассмотрены щелочной (рН=9), кислотный (рН=3) и ферментативный гидролиз (в присутствии каталитического комплекса проназа) сополимера ВП с увеличенной молекулярной массой с исходным содержанием аминогрупп 10,5 мол.Ж.

Процесс был изучен методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Степень гидролиза была оценена по уменьшению площади пика

ТБблшДа 4.

Основные характеристики полимеров с увеличенной молекулярной массой.

Полимер ТИП гидро- лизуемой группы Содерж. боковых груш, мол. Ж тыс. V тыс. Параметр растворимости, (МДж/м5)172

СПЛ ВП- -О-СО- 9,2 57,2 21,1 По группам

АГЭ растворителей

I- >19,0

СПЛ ВП- -NH-CO- 9,9 63,0 19,9 II 20,1-26,4

АОАП III 21,7-48,1

на гель-хроматограмме, соответствующего высокомолекулярной фракции Как было показано, гидролиз как в щелочной и кислой среде, та и в присутствии фермента протекает с достаточно высокой скоростью определенной то данным гель-хроматографии, что предопределяет хоро шую выводимость полимера из организма (Таблица 5).

Таблица 5

Гидролиз СПЯ ВП-АОАП с увеличенной молекулярной массой

Время, час. Степень гидролиза,% *

pH = 9,0; 25°С pH = 3,0; 25°С Проназа; рН-7,0; 37°С

0 _ __ _

1 45 33 21

5 79 59 30

10 88 80 61

48 91 85 79

* Определена по уменьшению пика, соответствующего высокомолекулярной фракции.

В опытах на животных (белые линейные мыши) было показано, что полимер, полученный на основе СПЛ ВП-АОАП с Mw = 63-10^, выводится значительно быстрее, чем гомополивинилпирролидон с близкой молекулярной массой, и обладает дезинтоксикационными свойствами.

4.Полимерные соли биологически активных аминов.

Возможность использования полученных полимеров в качестве носителей лекарственных препаратов была исследована на примере полимерных производных ряда биологически активных аминов.

В данной работе получены полимерные соли биологически активных аминов - аминостигмина - 3-[ (диметилаюшо)-карбонилокси]- 2-[(дамэ-тиламино)-метил]-пиридина, атропина - эфира эндо (+)-а-(гидроксиме-тал)-бензилуксусной кислоты и 8-штил-8-азобицикло-[3,2,1 ]-октан-3-ола и пралидоксима - 2-[ (гидроксиимино)-метил]-1-метилпиридиния.

Для синтеза эти амины были использованы в виде солей - амино-стигмин - дигидробромида (I), атропин - сульфата (II) и пралидоксим метилсульфата (III):

НВг

О

II

N&-0-C-N(CH3)2

-CH2-N(CH3)2.HBp

(I)

N.CH3

с-сн-

II .

о сн2 он

?H-<Q

H2so4

(II)

Г- + СН. I

3

N^.CH=N0H

fi ^Т

OSOgOCH3

(III)

Полимерные соли были получены нейтрализацией аминами полимер-аого носителя, содержащего сульфогруппы. В качестве такого полимерного носителя был использован сополимер ВП-АОАП с увеличенной молекулярной массой, в который были введены сульфогруппы реакцией с хлорсульфоновой кислотой в среде хлороформа при охлавдении.

Получаемый при этом сополимер я-втшпшрролвдона и и-аллил-зульфаминовой кислоты содержал 7,0 мол.% сульфогрупп, определенных

потенциоме триче ски:

...-СН2-СН-...-СН2-СН-...-СН2-СН- + С13020Ы

I

\ ?Н2 -НС1

□

с=о о о

0Но СНо

I г I £

сн-он сн-он сн2 сн2-га2

ш

I

с=о

-С-(СН„)Я 8

.-С^-СН-.. .-сн2-сн-. . .-с^-сн

\ с

1

г

N СН2 СН2

чс=о о о

СН2 СН2

сн-он сн-он

I I

СН2 СН2-Ш-Б02-0Н

1Ш

I

с=о .-С-(6н2)8 о

Получение полимерных солей проводили нейтрализацией носите, свободными основаниями в среде изопропилового спирта. После осакд< ния в серный эфир полученную полимерную соль очищали диализом щх тив дистиллированной вода и сушили лиофильно.

Строение полученных полимерных солей может быть представле] следующим образом:

...-СН2-СН-...-СН2-СН-...-СН2-СН-...-С^-СН-...

N п. В. К

{ х0=0 КН 1Ш ш

I I I ' I - +

1-' С=0 Б020Н БО2О Х+ ,

(СН2)8-С0-...

где х = [аминШ - для атропина и аминостигмина,

[катион аммонийной соли] - для пралидоксима,

И = -СН2-0-СН2-СН(0Н)-СН2-.

Содержание амина в полимерной соли определяли УФ-спектральным методом при \тах = 257,7нм (для атропина), 293,2нм (для пралидокси-ла) и 263,4нм (для ашшостигмина).

Устойчивость солей в водном растворе была определена кондукто-летрическим методом. По определенным при этом значениям удельной электропроводности (эг, ом-1 см-1) растворов полимерных солей в интервале концентраций 1-1СГ3- 8-10 осново-моль/л были найдены из-зестными методами значения эквивалентной электропроводности и эквивалентной электропроводности растворов солей при бесконечном раз-5авлении, (А. и А0, см^/ом.г-экв), а также соответствующие им значе-шя текущих величин степени диссоциации полимерных солей (а) при эазличных концентрациях, что позволило расчитать величины констант ассоциации, соответствущих различным концентрациям раствора соли.

Значения Кд оставались практически постоянными при изменении сонцентрации, что также подтверждает отсутствие влияния на найден-ше величины Кд полимерной природы солей, в первую очередь, влияния ¡зменения конформации полимера при разбавлении и влияния соседних :олевых групп.

Величины найденных значений рКд показывают, что они зависят в 1анном ряду от основности амина. Так, для пралидоксима, в который ¡ходит четвертичный атом азота значение рКд ниже, чем для других )Минов. Свойства полученных солей приведены в таблице 6.

Таблица 6. Характеристика полимерных солей

Амин Содержание амина Ктах' т PK Параметры растворимости по группам растворителей, (МДж/м3)172

масс.% мол.%

.тропин 3,2 2,1 257,7 1,7 I 19,0-19,9

миностигмин 5,4 2,7 263,4 1,5 V-II 19,0-20,6

ралидоксим 1,7 1,3 297,3 1,2 _J III 21,3-48,1

Первичные биологические испытания полимерных производных анта дотов были проведены путем сравнения активности низкомолекуляршл и полимерного препарата. Так, на примере полимерной соли аминостш мина (испытания проведены в Институте токсикологии, г.Санкт-Пете] бург) было показано, что широта терапевтического действия в случг применения полимерной соли аминостигмина была в 10 раз больше, че для ее низкомолекулярного аналога.

5. Синтез полимеров. содержащих аминокислотные остатки в боковой цепи.

В данной работе, для получения макромолекулярных лигандов комплексообразуюцими свойствами, в качестве исходного продукта и< пользован сополимер ы-винилпирролидона и аллилглицидалового эфи] (ВП-АГЭ) с аминокислотными остатками в макромолекулярной цепи.

Для получения таких полимеров была проведена реакция сополиме ра ВП-АГЭ с аминокислотами (глицином, р-аланином, 7-аминомасляш кислотой) с последующим укрупнением молекулярной массы полученно] продукта взаимодействием с дихлорангидридом себациновой кислоты.

Конечные продукты очщали диализом и сушили лиофильно.

Схему реакции отдельного фрагмента полимера с ДХАСК мои представить следующим образом:

СН2

о

сн2

СИОН СН2

Ш-(СН2)п-С00Н

+ С1С0(СН2)8С0С1

ш-(сн2)п-соон

-2НС1

СНд

снон сн0

I с

о

СН2

-

СН2

0

СН2

снон сн0

1 ^

И-(СН0) -соон 1 ^ п с=о

(СН2)8 0=0

&-(СН0) -СООН I с- п СН2

снон

СНо I с

о

к

Где п. = 1,2,3 (для глицина, р-аланина, 7-аминомасляной кислоп

Реакцию проводили в среде н-метилпирролидона при -6иС. методом гель-хроматографии было установлено, что существенное влияние на процесс оказывает количество хлорангидрида (Таблицы 6-8).

Таблица 6.

Данные гель-хроматографии для реакции продукта взаимодействия СШГ ВП-АГЭ с глицином с ДХАСК

Сополимер Соотношение реагентов: осново-моль полимера/ моль COCI Площадь пика, БЖ

Время выхода,мин.

9 - 11,3 18 - 22

ВП-АГЭ с - 10,18 89,1

глицином 1:0,25 13.80 67,6

1:0,50 45,95 49,5

1:1,00 68,88 30,3

Таблица 7.

Данные гель-хроматографии для реакции продукта взаимодействия СПЛ ВП-АГЭ с р-аланином с ДШЖ

Сополимер Соотношение реагентов осново-моль полимера/ МОЛЬ COCI Площадь пика, 5%

Время выхода, мин.

9,3 -12,0 18 - 22,0

ВП-АГЭ- - 19,4 80,6

р-аланин 1:0,25 59,2 40,8

1:0,5 77,1 22,9

1:1 89,1 10,9

Таблица 8.

Данные гель-хроматографии для реакции продукта взаимодействия СИЛ ВП-АГЭ с 7-аминомасляной кислотой с ДХАСК

Сополимер Соотношение реагентов осново-моль полимера/ моль COCI Площадь пика,

Время выхода,мин.

9-11 18 - 22

ВП-АГЭ с 10,18 89,1

7-амино- 1:0,25 66,3 33,7

масляной 1:0,5 76,7 23,3

кислотой 1:1 82,4 17,6

Полученные полимеры с аминокислотными остатками могут быть и пользованы для получения комплексов переходных металлов.

ВЫВОДЫ

1. Показано, что взаимодействием олигомеров поли-И-винилпирр лидона, содержащих боковые функциональные группы, с низкомолекуля ными бифункциональными агентами в условиях исключающих гелеобраз вание могут быть получены водорастворимые полимеры л-вшилпиррол дона с увеличенной молекулярной массой и гидролизуемыми группами основной цепи.

2. Установлено, что при реакции низкомолекулярных (М^ = 10тыс.) сополимеров л-винилпирролидона и аллильных мономеров - алли глицидилового эфира и 1-аллилокси-2-гидрокси-3-аминопропана) с, с ответственно, себациновой кислотой и ее хлорангидридом) могут бы синтезированы водорастворимые продукты с увеличенной молекулярн массой (Ми = 50-60 тыс.).содержащие амидные и сложные эфирные гру пы в основной цепи.

2. Найдено, что при использовании вышеупомянутой реакции обр зуются водорастворимые полимеры, содержащие в боковой цепи функци нальные группы (эпоксидную и аминную), пригодные для дальнейш

мкческих превращений.

3. Методом высокоэффективной гельпроникавдей хроматографии по-зано, что полученные полимеры с увеличенной молекулярной массой спадаются при щелочном,кислотном и ферментативном гидролизе на агменты, соответствующие исходным низкомолекулярным полимерам л-нилпирролидона.

4. В опытах на животных установлено, что гидролизуемые полиме-н-виншажрролидона с увеличенной молекулярной массой выводятся

организма после инъекционного введения.

5. Впервые получены водорастворимый сополимер н-вишшшрроли-иа с ы-аллилсульфаминовой кислотой, содержащий гидролизуемые /ппы в основной цепи и его полимерные соли с биологически актив-ш аминами (атропином, аминостигмином, пралидоксимом), обладающие гидотной активностью.

6. Впервые реакцией низкомолекулярных полимеров и-винилпирро-!она, содержащих боковые остатки аминокислот (глицина, р-аланина, зминомасляной кислоты), с дихлорангидрвдом себациновой кислоты 1тезированы водорастворимые высокомолекулярные продукты, содержа) гидролизуемые группы в основной цепи.

»сновные результаты исследований изложены в следующих публикациях

.Sztilman M.I.,Jarmysz Ы.J..Golubewa T.S., Diergunowa O.N., Тва-tsakis A.M. Kopolimery N-winylopyrolidonu z hydrolizujacymi grupami w glownym lancuchu. // Jiodyfilcacja Polimerow (Materialy XI Konferencji Naukowej, Duszniki Zdroj, 26-30 wrzesnia 1993).-P.435b.

Shtilman M.I..Michalodimitrakis E.,Jarmish M. ,Manuras D.Ch., Kosharnaya O.P..Golubeva T.S.,Assithianakis P..Tsatsakis A.M. Biodegradable polymère of N-vinylpirrolidone as potential carriers for pharmaceuticals.// Proceed.Intern.Symp.Contr.Rel.Bioact.Mater. (Nice, June 27-30, 1994)-- Controlled Release Society, Inc.: Deerfield,IL,USA.-1994 - P.746-747.

Голубева Т.е., Штильман M.И., Ярмыш М.Ю. Сополимеры N-винилпир-ролидона с гидролизуемыми группами в основной цепи.// 7-я меж-

дународная конференция молодых ученых и студентов по химии и химической технологии "ЫКХТ-93".:Тез. докл., Москва 1993, -с.63.

4.Голубева Т.е., Штильман М.И., Ярмыш М.Ю., Тсатсакис A.M. Полимерные соли биологически активных аминов.// Деп. ВИНИТИ.- 1995 г -Я 1123 от 21.04.95.,12 с.