Полимеры N-винилпирролидона, содержащие гидролизуемые группы тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.06 ВАК РФ

па правах рукописи

ГОЛУБЕВА ТАТЬЯНА СЕРГЕЕВНА

Полимеры 1Ч-винилпирролидона, содержащие гидролизуемые группы

02.00.06 - Химия высокомолекулярных соединений АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва - 1995

Работа выполнена в Российском химико-технологическом университете им. Д. И. Менделеева.

Научные руководители: доктор химических наук, профессор Штнльмап М. И.; кандидат химических наук Ярмыш М. Ю.

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор Грицкова II. А.; доктор химических наук, профессор Папиеов И. М.

Ведущая организация - Институт нефтехимического синтеза им. Д. В. Топчиева РАН.

Защита диссертации состоится _ и июня_1995 х.

в час, в аул. Ьси^. ЪА Л в на заседании диссертацион-

ного совета Д 053.34.02 в Российском химико-технологическом университете им. Д. И. Менделеева по адресу: 125047, г. Москва, А-47, Миусская пл., 9.

С диссертацией можно ознакомиться в Научно-информационном центре университета.

Автореферат разослан_МАЯ_1995 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Ф. Клабукова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Водорастворимые полимеры-медицинского назначения привлекают широкое внимание, в том числе в качестве компонентов лекарственных средств парентерального введения - кровезаменителей гемодинамического и дезинтоксикационного действия, депонированных лекарственных форм, компонентов липосомальных оболочек, ишунокорректоров и других препаратов с собственной биологической активностью.

Специфические физиологические свойства таких полимеров, определяющиеся их макромолекулярной природой, позволяют создавать препараты с улучшенными, а в некоторых случаях, уникальными характеристиками.

В то же время, существенным ограничением практического использования этих полимеров является трудность выведения из организма их

высокомолекулярных фракций. В первую очередь это относится к карбо-

цепнш высокомолекулярным соединениям, являвшихся основой ряда препаратов, нашедших практическое применение, в частности, к полимерам и-винилпирролидона. Их аккумуляция в тканях и органах может вызвать тяжелые осложнения, связанные с аллергическими и онкологическиш заболеваниями.

Поэтому разработка методов создания водорастворимых карбоцеп-ных полимеров медицинского назначения, обладающих хорошей выводимостью из организма, является чрезвычайно актуальной.

Одним из путей решения этой задачи является создание производных карбоцепных полимеров, содержащих в основной цепи функциональные группы, способные к распаду в организме, в первую очередь за счет гидролиза, с образованием более низкомолекулярных продуктов с улучшенной способностью к выведению или включению в процессы метаболизма .

Создание таких биодеградаруемых полимеров позволило бы значительно расширить возможности разработки новых высокоэффективных типов лекарственных препаратов.

Целью работы является разработка и оптимизация метода синтеза биодеструктируемых водорастворимых макромолекулярных систем путем модификации низкомолекулярных реакционноспособных сополимеров и-зи-нилпирролидона, исследование способности синтезированных полимеров к химическому и ферментативному гидролизу и выведению их из орга-

низма после парентерального введения в опытах на животных, а также изучение возможности использования их в качестве носителей лекарственных веществ.

Научная новизна. В работе исследован процесс взаимодействия низкомолекулярных сополимеров и-винилпирролидона с аллильными мономерами, содержащих в боковой цепи эпоксидную или аминную группу, с бифункциональными агентами (себациновой кислотой и ее дихлорангид-ридом).

Выявлены условия, исключающие при проведении этих реакций ге-леобразование и позволящие получать водорастворимые полимеры увеличенной молекулярной массы, содержащие в основной цепи амидные и сложные эфирные группы.

Показано,что такие полимеры распадаются при гидролизе на фрагменты, соответствующе исходным низкомолекулярным сополимерам.

Впервые на основе гидролизуемых полимеров м-винилпирролидона с увеличенной молекулярной массой получены полимерные соли биологически активных аминов (атропина, аминостигмина, пралидоксима) и полимерные производные аминокислот (глицина, р-аланина, 7-аминомасля-ной кислоты), способные к образованию комплексов с переходными металлами.

Практическая ценность работы. В работе синтезированы способные к гидролитическому распаду на олигомерные фрагменты водорастворимые низкотоксичные полимеры ы-винилпирролидона с увеличенной молекулярной массой, показавшие в опытах на животных хорошую выводимость из организма после инъекционного введения, что определяет потенциальную возможность их использования в качестве компонентов лекарственных систем.

В опытах на животных показано, что полученные на основе этих полимеров соли биологически активных аминов обладают антидотными свойствами, а полимерные производные аминокислот могут быть использованы для получения полимерных комплексов переходных металлов с гемостимулирувдей активностью.

Апробация работы. Результаты работы докладывались и обсуждались на Седьмой международной конференции молодых ученых и студентов по химии и химической технологии "МКХТ"-93 (Москва 1993) и на Международных конференциях по модификации полимеров (Варшава, 1993) и контролируемому выделению биологически активных веществ(Ница,1994).

Публикации. По материалам диссертации опубликованы 4 печатные работы.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на НО страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов,списка литература, содержит{$ табл.,/? рис., 134 библиографических ссылки.

ПОЛУЧЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

I.Объекты исследования.

Данная работа посвящена синтезу и исследованию биодеструктиру-емых водорастворимых макромолекулярных систем на основе поли-и-ви-шшшрролидона (поли-ВП), распадающихся при химическом и ферментативном гидролизе на олигомерные блоки с зараннее планируемым химическим строением.

В качестве метода синтеза целевых продуктов в данной работе был использован разработанный ранее на Кафедре химической технологии пластмасс РХТУ, но недостаточно исследованный метод взаимодействия низкомолекулярных сополимеров яг-винилпирролидона, содержащих боковые реакционно способные группы,с низкомолекулярными бифункциональными агентами в условиях, обеспечиващих сохранение водораство-римости продуктов реакции и исключающих гелеобразование.

По-видимому, этот процесс может быть распространен и на другие полимерные системы, что повышает интерес к его основным закономерностям.

В качестве исходных полимеров в работе были использованы низкомолекулярные (М^ 9-12 тыс.) сополимеры винилшрролидона с аллил-глицидиловым эфиром ( СПЛ ВП-АГЭ) и 1-аллилокси-2-гидрокси-З-амино-пропаном (СПЛ ВП-АОАП), ранее синтезированные и исследованные в РХТУ им.Д.М.Менделеева:

(СПЛ ВП-АГЭ)

(СПЛ ВП-АОАП)

ян2

-[-сн-сн2-]п-[-сн-сн2-]т-/1Чз=0 ?Н2

2 N / 2

- [ -СН-СН2- ]п- [ -СН-СН2- ]т-?Н2

-СН2-СН-СН2-

он

эти сополимеры, содержащие до 10-12 мол.« звеньев с соковыми функциональными группами и имеющие молекулярную массу на уровне известных дезинтоксикационных препаратов "Гемодез" и "Неогемодез" имеют низкую острую токсичность и полностью выводятся из организма.

Это позволяло обеспечить образование безвредных продуктов при распаде их высокомолекулярных производных в организме.

Сополимер ВП-АОАП был использован с содержаниями аминогрупп 2,3 мол.% и 10,5 мол.%, что позволило выявить влияние их количества на протекание реакции.

Характеристики исходных сополимеров приведены в таблице 1.

Таблица 1

Характеристики исходных сополимеров.

Сополимер М„, тыс. Мд, тыс. Содержание функц. групп, мол.%

СПЯ ВП-АГЭ 12 6,2 9,8

СПЛ ВП-АОАП И 5,3 10,5

СИЛ ВП-АОАП 9,8 5,5 2,3

Выбор этих сополимеров был обусловлен рядом причин:

- введение в полимерную цепь звеньев ВП позволяет получить системы, отличающиеся биологической безвредностью, растворимость» в воде и способностью образовывать комлексы с широким кругом веществ,

- применение в качестве сомономера аллильного мономера позволяет получать исходные сополимеры без или с низким содержанием высокомолекулярных фракций, уединенными звеньями аллильного мономера, требуемыми боковыми функциональными грушами.

- использование этих аллильных мономеров позволяет ввести в полимер достаточно удаленные боковые группы, что, как было показано ранее, существенно для обеспечения протекания реакции.

- использование данных полимеров позволяет получать на их основе продукты с достаточно высокой молекулярной массой, содержащие в основной цепи способные к гидролизу амидную и сложную эфирную группу,

-сн~-сн-......-снп

с

-СП-.....

СН2

0-СН2-СН-СН2

ОН X О-СНо-СН-СНо

СН2

0-СН2-Н

, 2 сн?

-СН-СН^

он

.-СНо

с

■СН-...

I

11-с=о

-СНо-

■СН-.. СНо 1

0-СНо

Где X = -ШС0-(СН2)8-С0Ш--О-СО-ССН^д-СО-О-

-СН(0Н)-СН2-НН2 -ОН - сн~ или

- сн~

V 2

-сн-и^он он

н

к

- наконец, с учетом того, что использовавшиеся в реакции сополимеры содержали боковые функциональные группы в количестве большем, чем требуется для получения полимера с увеличенной молекулярной массой, оставшиеся функциональных группы могут быть использованы для других химических реакций.

2. Взаимодействие сополимеров ВП с себациновой кислотой и с дихжшангидридом себациновой кислоты

Реакцию дихлорангидрида себациновой кислоты (ДХАСК) с сополимерами ВП-АОАП проводили в среде н-метилпирролидона, а реакцию себациновой кислоты с сополимером ВП-АГЗ - в среде диметилформамида в атмосфере инертного газа.

При исследовании реакции по окончании процесса полимеры осаждали в серный эфир, тщательно промывали и экстрагировали осадителем от избытка ацилирующего агента и растворителя, сушили в вакууме до постоянного веса и анализировали. В ряде случаев полимеры очищали диализом или ультрафильтрацией с после дующей лиофильной сушкой.

Изменение молекулярной массы контролировали вискозиметрически и методом ПК. (Таблицы 2, 3).

В работе было изучено влияние условий проведения реакции, а именно - концентрации реагентов, их соотношения, температуры и продолжительности реакции. В результате проведенных исследований были определены оптимальные условия синтеза биоде структируемых водорас-

творимых полимеров ВП с высокой молекулярной массой..

Таблица 2.

Данные гель-хроматографии для полимера ВП-АОАП

Полимер Площадь пика, Б %

Время выхода,мин.

18 - 22 9-11

ВП-АОАП исходный 10,5 мол % Ш2 97,7 2,3

Продукт реакции ВП-АОАП с ДХАСК* 28,9 71,1

* Концентрация полимера - 15,0 масс.Ж, количество ДХАСК 0,02:1,00 моль/ осново-моль ин2, температура -10°С.

Таблица 3.

Данные гель-хроматографии для полимера НВП-АГЗ

Полимер Площадь пика, 5 %

Время выхода,мин.

18-22 9-11

ВП-АГЭ исходный 9,8 мол % эпокс.гр. 98,2 1,8

Продукт реакции ВП-АГЭ с СК * 32,8 67,2

* Концентрация полимера - 35,0 масс.Ж, количество СК 0,015:1,00 моль/ осново-моль эпоксидных групп, температура 150°С.

Исследование строения и свойств сополимеров ВП с увеличенной молекулярной массой

Полученные продукты реакции были фракционированы дробным осаждением из раствора диоксана в серный эфир и очищены диализом с последующей лиофильной суккой.Содержание в них низкомолекулярных фракций нвпревшало 10 мол. Ж.

Строение полученных полимеров с увеличенной молекулярной массой было подтверждено данными ИК- спектроскопии и функционального анализа.

Важнейшей характеристикой, определяющей физиологическое действие как исходных низкомолекулярных сополимеров, так и синтезированных в данной работе сополимеров является их молекулярная масса.

Среднемассовая молекулярная масса была определена методом седиментации (ультрацентрифуга "ЗРОТЮ-Е", Япония), среднечисловая молекулярная масса Мд - мембранной осмометрией на приборе "Кнауэр" (ФРГ). Кроме того, увеличение молекулярной массы контролировалось' методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Гельхроматогра-фические исследования синтезированных сополимеров проводили на приборе ькв (Швеция).

Как было показано, в результате исследуемого процесса удалось получить продукты с молекулярной массой, увеличенной в 4-6 раз по-сравнению с молекулярной массой исходных полимеров, то есть до величин, требуемых обычно для создания полимеров, используемых в составе кровезаменителей гемодинамического действия и различных лекарственных препаратов (Таблица 4).

Зь Гидролиз сополимеров Ш1 с увеличенной молекулярной массой.

Существенную роль в обеспечении полного вывода полимера из организма играет способность его к биодеструкции в организме. Важной особенностью полимеров, синтезированных в данной работе является их способность при гидролизе распадаться на фрагменты, соответствующие по длине цепи исходным низкомолекулярным полимерам.

Для примера в работе были рассмотрены щелочной (рН=9), кислотный (рН=3) и ферментативный гидролиз (в присутствии каталитического комплекса проназа) сополимера ВП с увеличенной молекулярной массой с исходным содержанием аминогрупп 10,5 мол.Ж.

Процесс был изучен методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Степень гидролиза была оценена по уменьшению площади пика

Твилидв 4.

Основше характеристики полимеров с увеличенной молекулярной массой.

Полимер Тип гидро- лизуемой группы Содерж. боковых груш, мол.% тыс. Л- тыс. Параметр растворимости, (кДж/м3)172

СИЛ ВП- -о-со- 9,2 57,2 21,1 По группам

АГЭ растворителей

I- >19,0

СШЕ ВП- -NH-CO- 9,9 63,0 19,9 II 20,1-26,4

АОАП III 21,7-48,1

на гель-хроматограмме, соответствующего высокомолекулярной фракции.

Как было показано, гидролиз как в щелочной и кислой среде, так и в присутствии фермента протекает с достаточно высокой скоростью, определенной по данным гель-хроматогра£ии, что предопределяет хорошую выводимость полимера из организма (Таблица 5).

Таблица 5

Гидролиз СЕЛ ВП-АОАП с увеличенной молекулярной массой

Степень гидролиза,% *

Время, pH = 9,0; pH = 3,0; Проназа;

час. 25°С 25°С рН=7,0; 37°С

0 _ — _

1 45 33 21

5 79 59 30

10 88 80 61

48 91 85 79

* Определена по уменьшению пика, соответствующего высокомолекулярной фракции.

В опытах на животных (белые линейные мыши) было показано, что полимер, полученный на основе СПЯ ВП-АОАП с Mw = 63-103, выводится значительно быстрее, чем гомополивикилпирролидон с близкой молекулярной массой, и обладает дезинтоксикационными свойствами.

4.Полимерные соли биологически активных аминов.

Возможность использования полученных полимеров в качестве носителей лекарственных препаратов была исследована на примере полимерных производных ряда биологически активных аминов.

В данной работе получены полимерные соли биологически активных аминов - аминостигмина - 3-[ (дшбтила?дано)~карбонилокси]- 2-[(дометил амино )-метил]-пиридина, атропина - эфира эндо (+)~а-(гидроксиме-тил)-бензилуксусной кислоты и 8-метил-8-азобицикло-[3,2,1 ]-октан-3-ола и пралидоксима - 2-[ (гидроксиимино)-метил]-1-метилпиридиния.

Для синтеза эти амины были использованы в виде солей - амино-стигмин - дигидробромида (I), атропин - сульфата (и) и пралидоксим метилсульфата (III):

НВг о -N;

-о-С-Н(СНэ)2 -CH2~N(CH3)2.HBr

(I)

С?-1 Н

i^Vo-o-

гНЭ

О СНл

Ан

H2so4

(II)

г- + сн3

N CH=NOH

озо2осн3

(III)

Полимерные соли были получены нейтрализацией аминами полимерного носителя, содержащего сульфогруппы. В качестве такого полимерного носителя был использован сополимер ВП-АОАП с увеличенной молекулярной массой, в который были введены сульфогруппы реакцией с хлорсульфоновой кислотой в среде хлороформа при охлаждении.

Получаемый при этом сополимер ы-вшпшшрролидона и л-аллил-сульфаминовой кислоты содержал 7,0 мол.% сульфогрупп, определенных

потенциометриче ски:

-сн0-сн-.

^ I

N

-с^-сн-сн.

СГ

г 2

0

сн2

¿н-он

сн„

1 ^

кн

-СЯ^СН-¿Н2 о

+ С130г0Н -»

-НС1

СН2

¿н-он

¿=с

.-С-(СН2)8

о

СН2-СН~. - .-СН2-СН-.. .-с^-сн-

2 , N

^ чс=о

СНз

0

СН2

сн-он

¿н,

ш

1

с=о

•<Ц>>8

СЕ,

г

СН2 СН-ОН

СН2-Ш-302-0Н

Получение полимерных солей проводили нейтрализацией носителя свободными основаниями в среде изопропилового спирта. После осаждения в серный эфир полученную полимерную соль очищали диализом против дистиллированной воды и сувшли лиофильно.

Строение полученных полимерных солей может быть представлено следующим образом:

.•--СН„ сн-^ 1

.-СНо

с

0=0

СН-..

: А

¿н

I

с=о (СН2)£

. -С&^-СН-... й ш

¿020Н -со-...

-СНз

-СН-..

I

и ш

Б020"

где х = [амин]н - для атропина и аминостигмина,

[катион аммонийной соли] - для пралидоксима, и = -сн2-о-сн2-сн(он)-сн2-.

х

Содержание амина в полимерной соли определяли УФ-спектралышм методом при = 257,7нм (для атропина), 293,2нм (для пралидокси-ма) и 263,4нм (для аминостигмина).

Устойчивость солей в водном растворе была определена кондукто-мвтрическим методом. По определенным при этом значениям удельной электропроводности (ж, ом~* см-1) растворов полимерных солей в интервале концентраций 1-Ю"3- 8-10~° осново-моль/л были найдены известными методами значения эквивалентной электропроводности и эквивалентной электропроводности растворов солей при бесконечном разбавлении, (А. и Х0, см2/ом.г-экв), а такие соответствующие им значения текущих величин степени диссоциации полимерных солей (а) при различных концентрациях, что позволило расчитать величины констант диссоциации, соответствующих различным концентрациям раствора соли.

Значения Кд оставались практически постоянными при изменении концентрации, что также подтверждает отсутствие влияния на найденные величины Кд полимерной природы солей, в первую очередь, влияния изменения конформации полимера при разбавлении и влияния соседних солевых групп.

Величины найденных значений рКд показывают, что они зависят в данном ряду от основности амина. Так, для пралидоксима, в который входит четвертичный атом азота значение рКд ниже, чем для других аминов. Свойства полученных солей приведены в таблице 6.

Таблица 6.

Характеристика полимерных солей

Содержание амина

масс.%

МОЛ./

тах нм

рк

Параметры растворимости

по группам растворителей,

(кДк/м'

,3,1/2

Атропин

Аминостигмин

Пралидоксим

3,2 5,4 1,7

2,1 2,7 1.3

257,7 263,4 297,3

1,7 1,5 1,2

}1 19,0-19,9 -II 19,0-20,6 III 21,3-48,1

Первичные биологические испытания полимерных производных антидотов были проведены путем сравнения активности низкомолекулярного и полимерного препарата. Так, на примере полимерной соли аминостиг-мина (испытания проведены в Институте токсикологии, г.Санкт-Петер-бург) было показано, что широта терапевтического действия в случае применения полимерной соли аминостигмина была в 10 раз больше, чем для ее низкомолекулярного аналога.

5. Синтез полимеров, содержащих аминокислотные остатки в боковой цепи.

В данной работе, для получения макромолекулярных лигандов с комплексообразующими свойствами, в качестве исходного продукта использован сополимер и-винилпирролидона и аллилглицидилового эфира (ВП-АГЭ) с аминокислотными остатками в макромолекулярной цепи.

Для получения таких полимеров была проведена реакция сополимера ВП-АГЭ с аминокислотами (глицином, р-аланином, 7~аминомасляной кислотой) с последующим укрупнением молекулярной массы полученного продукта взаимодействием с дихлорангидридом себациновой кислоты.

Конечные продукты очищали диализом и сушили лиофильно.

Схему реакции отдельного фрагмента полимера с ДХАСК можно представить следующим образом:

сн0

I С

о

сн2 снон

СН2

Ш-(СН2)п-С00Н

+ С1СО(СН2)8СОС1

Ш-(СН2)п-С00Н

т0

I <о

СН2

снон

¿Н2

М-(СНо)„-С00Н

I ^ п

с=о

-2НС1

№8

СН2

снон о

СН2

0=0

¿-(СНо) -сош

I ^ "

св^ снон к, о

СН2

>

Где п = 1,2,3 (для глицина, р-аланина, 7-аминомасляной кислоты)

Реакцию проводили в среде к-метилшрролидонэ при -6иС. Методом гель-хроматографии было установлено, что существенное влияние на процесс оказывает количество хлорангидрида (Таблицы 6-8).

Таблица 6.

Данные гель-хроматографии для реакции продукта взаимодействия СПЯ ВП-АГЭ с глицином с ДХАСК

Сополимер Соотношение реагентов: осново-моль полимера/ моль COCI Площадь пика, в%

Время выхода,мин.

9 - 11,3 18 - 22

ВП-АГЭ с - 10,18 89,1

глицином 1:0,25 13,80 67,6

1:0,50 45,95 49,5

1:1,00 68,88 30,3

Таблица 7.

Данные гель-хроматографии для реакции продукта взаимодействия СИЛ ВП-АГЭ с р-аланином с ДХАСК

Сополимер Соотношение реагентов осново-моль полимера/ МОЛЬ COCI Площадь пика,

Время выхода, мин.

9,3 -12,0 18 - 22,0

ВП-АГЭ- - 19,4 80,6

ß-аланин 1:0,25 59,2 40,8

1:0,5 77,1 22,9

1:1 89,1 10,9

Таблица 8.

Данные гель-хроматографии для реакции продукта взаимодействия СПЯ ВП-АГЭ с 7-аминомасляной кислотой с ДХАСК

Сополимер Соотношение реагентов осново-моль полимера/ моль COCI Площадь пика,

Время выхода,мин.

9-11 18 - 22

ВП-АГЭ с ___ 10,18 89,1

7-амино- 1:0,25 66,3 33,7

масляной 1:0,5 76,7 23,3

кислотой 1:1 82,4 17,6

Полученные полимеры с аминокислотными остатками могут быть использованы для получения комплексов переходных металлов.

ВЫВОДЫ

1. Показано, что взаимодействием олигомеров поли-ы-винилпирро-лидона, содержащих боковые функциональные группы, с низкомолекулярными бифункциональными агентами в условиях исключающих гелеобразо-вание могут быть получены водорастворимые полимеры м-винилпирроли-дона с увеличенной молекулярной массой и гидролизуемыми грушами в основной цепи.

2. Установлено, что при реакции низкомолекулярных = 10-12 тыс.) сополимеров гг-винилпирролидона и аллильных мономеров - аллил-глицидилового эфира и 1-аллилокси-2-гидрокси-3-аминопропана) с, соответственно, себациновой кислотой и ее хлорангидридом) могут быть синтезированы водорастворимые продукты с увеличенной молекулярной массой (Мд = 50-60 тыс.),содержащие амидные и сложные эфирные группы в основной цепи.

2. Найдено, что при использовании вышеупомянутой реакции образуются водорастворимые полимеры, содержащие в боковой цепи функциональные группы (эпоксидную и аминнув), пригодные для дальнейших

химических превращений.

3. Методом высокоэффективной гелъпроникащей хроматографии показано, что полученные полимеры с увеличенной молекулярной массой распадаются при щелочном,кислотном и ферментативном гидролизе ня фрагменты, соответствующие исходным низкомолекулярным полимерам м-винилпирролидона.

4. В опытах на животных установлено, что гидролизуемые полимеры N-вшшширродидона с увеличенной молекулярной массой выводятся из организма после инъекционного введения.

5. Впервые получены водорастворимый сополимер N-винилпирроли-дона с N-аллилсульфаминовой кислотой, содержащий гидролизуемые группы в основной цепи и его полимерные соли с биологически активными аминами (атропином, аминостигмином, пралидоксимом), обладающие антидотной активностью.

6. Впервые реакцией низкомолекулярных полимеров N-винилпирро-

лидона, содержащих боковые остатки аминокислот (глицина, ß-аланина, 7-зминомасляной кислоты), с дихлорангщридом себациновой кислоты синтезированы водорастворимые высокомолекулярные продукта, содержащие гидролизуемые группы в основной цепи.

Основные результаты исследований изложены в следующих публикациях

l.Sztilmaii M.I.,Jartnysz M.J..Golubewa T.S., Diergunowa O.N., Тза-

tsakis A.M. Kopolimery N-winylopyrolidonu z hydrolizujacymi grupami w glownym lanouchu. // Modyfikaeja Poliraerow (Materialy XI Konferencji Naukowej, Duszniki Zdroj, 26-30 wrzesnia 1993).-P.435b.

2.Shtilman Ы.1..Michalodimitrakis E.,<Jarmish !l., Manures D.Ch., Kosharnaya O.P..Golubeva T.S..Assithianakis P.,Tsatsakis A.M. Biodegradable polymers of N-vinylpirrolidone as potential carriers for pharmaceuticals.// Proceed.Intern.Symp.Contr.Rel.Bioact.Mater. (Nioe,June 27-30, 1994).- Controlled Release Society, Inc.: Deerfield.IL,USA.-1994 - P.746-747.

З.Голубева Т.О., Штильман M.И., Ярмыш М.Ю. Сополимеры N-шшилпир-ролидона с гидролизуемыми группами в основной цепи.// 7-я меж-

дународная конференция молодых ученых и студентов по химии и химической технологии иМКХТ-93".:Тбз. докл., Москва 1993, -с.63.

4.Голубева Т.е., Штильман М.И., Ярмыш М.Ю., Тсатсакис A.M. Полимерные соли биологически активных аминов.// Деп. ВИНИТИ.- 1995 г -J6 1123 от 21.04.95., 12 с.