Получение и свойства новых производных 4-тиазолидинона, 4-имидазолидинона и 1,3,5-триазинан-2-тиона

Сун Миньянь

Получение и свойства новых производных 4-тиазолидинона, 4-имидазолидинона и 1,3,5-триазинан-2-тиона тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Сун Миньянь АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Санкт-Петербург МЕСТО ЗАЩИТЫ

2011 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Получение и свойства новых производных 4-тиазолидинона, 4-имидазолидинона и 1,3,5-триазинан-2-тиона»

Автореферат диссертации на тему "Получение и свойства новых производных 4-тиазолидинона, 4-имидазолидинона и 1,3,5-триазинан-2-тиона"

На правах рукописи

СУНМИНЬЯНЬ

ПОЛУЧЕНИЕ И СВОЙСТВА НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 4-ТИАЗОЛИДИНОНА, 4-ИМИДАЗОЛИДИНОНА И 1Д5-ТРИАЗИНАН-2-ТИОНА

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ ДИССЕРТАЦИИ НА СОИСКАНИЕ УЧЕНОЙ СТЕПЕНИ КАНДИДАТА ХИМИЧЕСКИХ НАУК

2 О АПР 2011

Санкт-Петербург 2011

4844842

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет)».

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

Рамш Станислав Михайлович

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Москвин Андрей Вадимович кандидат химических наук, доцент Еркин Андрей Викторович

Ведущая организация - Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова г. Санкт-Петербург.

Защита состоится « /(9 » 1ЛЛ(Ц{_2011 г. в -/У" часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 212.230.02 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет)».

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке института.

Отзывы на автореферат в одном экземпляре, заверенные печатью, просим направлять по адресу: 190013, Санкт-Петербург, Московский пр., д. 26, Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет), Ученый совет; тел. 494-93-75, факс 712-77-91. E-mail: dissovet@lti-gti.ru

Автореферат разослан «_ j » CLMshe-gfi 2011 г.

Ученый секретарь Диссертационнотэ совета Д 212.230.02

канд. хим. наук, доцент_/»•>'. —■— Н. Б. Соколова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Известно, что в гетероциклическом ряду найдено множество соединений с ярко выраженной биологической активностью, в том числе таких, которые нашли применение в качестве лекарственных средств и пестицидов. С указанной точки зрения несомненный интерес представляет тиазолидин-4-он, который используется в медицинской химии в качестве так называемого «скаффолда» (молекулярного каркаса) для создания разнообразных биологически активных молекул.

В 70-80-х годов прошлого столетия в ЛТИ им. Ленсовета (ныне СПбГТИ (ТУ)) были получены большие серии производных 2-тиоксотиазолидин-4-она (роданина) и 2-иминотиазолидин-4-она (псевдотиогидантоина), а также азааналога последнего 2-имино-1-метилимидазолидин-4-она (креатинина), которые в экспериментах на животных проявили высокую актопротекторную, антигипоксическую и противошоковую активность, а также обладали ростостимулирующим и фитосанитарным действием по отношению к сельскохозяйственным растениям. С другой стороны, известно, что соединения с изотиоуреидным и гуанидиновым скаффолдом обладают разнообразными, сильно выраженными биологическими эффектами. В частности, они являются ингибиторами ЫО-синтазы, и это свойство позволяет рассматривать их в качестве перспективных противошоковых средств.

Представлялось весьма актуальным начать разработку подходов к объединению в одной молекуле указанных скаффолдов - 4-тиазолидинонового или его азааналога 4-имидазолидинового, с одной стороны, и изотиоуреидного или его азааналога гуанидинового, с другой - в расчете на то, что такие «гибридные» молекулы будут сочетать полезные свойства составляющих структурных фрагментов, и прежде всего - обладать высокой биологической активностью.

План синтеза «гибридных» структур может быть реализован двумя путями: 1) получение изотиоуреидных «гибридов» взаимодействием хлор- или бромсодержащих производных роданина, псевдотиогидантоина и креатинина с производными тиомо-чевины; 2) получение гуанидиновых «гибридов» взаимодействием содержащих аминогруппу производных роданина, псевдотиогидантоина и креатинина с производными изотиомочевины.

Целью данной работы является осуществление предварительных этапов для реализации указанного плана. Эти этапы состоят в следующем:

1. разработка методов синтеза гидроксиметилпроизводных роданина в качестве потенциально биологически активных соединений и прекурсоров га-логенометильных и аминометильных производных указанного соединения;

2. реализация синтетического потенциала гидроксиметилпроизводных роданина и креатинина с целью синтеза новых биологически активных молекул;

3. получение новых производных тиомочевины и изотиомочевины с фарма-кофорными фрагментами;

4. оценка подходов к получению бромметилпроизводных роданина, псевдо-тиогидантоина и креатинина и аминолизу синтезированных изотиомоче-вин.

Для достижения поставленных целей было необходимо решить следующие основные задачи:

1. получить N(3)- и С(5)-гидроксиметилпроизводные роданина;

2. изучить взаимодействие С(5)-гидроксиметильных производных роданина и креатинина с ароматическими альдегидами;

3. получить С(5)-гидроксиметилпроизводные псевдотиогидантоина «нетрадиционного» строения;

4. исследовать взаимодействие Б-метильных производных циклических оснований Манниха, полученных из тиомочевины, формальдегида и трет-бутиламина, с простейшими аминокислотами.

5. изучить аминометилирование тиомочевины формальдегидом и простейшими аминокислотами, а также алкилирование циклических тиомочевин -продуктов этой реакции;

Методы исследования. Методы синтетической органической химии, ЯМР спектроскопия, ИК спектроскопия, масс-спектрометрия, РСА.

Научная новизна работы:

1. Показано, что при действии водного раствора формальдегида на роданин образуется его М(3)-гидроксиметилпроизводное, а в присутствии триэти-ламина происходит также бисгидроксиметилирование роданина по 54

положению тиазолидинового цикла. Взаимодействием 3,5,5-трис(гидроксиметил)роданина с бензальдегидом получено производное новой спиросистемы - 7,9-диокса-1-тиа-3-азаспиро[4.5]декана.

2. Установлено, что при взаимодействии 5,5-бис(гидроксиметил)креатинина с ароматическими альдегидами образуются производные новой спиросистемы - 7,9-диокса-1,3-диазаспиро[4.5]декана.

3. Показано, что в результате взаимодействия изатина, его 1-, 5-замещенных или 1,5-дизамещенных производных с псевдотиогидантоином образуются продукты альдольной конденсации по С(3)-положению изатиновой структуры.

4. На примере реакций 5-трет-бутил-1,3,5-триазинан-2-тиона и его метилио-дида с простейшими аминокислотами открыт новый тип аминного обмена в ряду оснований Манниха - переаминирование первичными аминами третичного циклического основания Манниха, полученного из другого первичного амина.

5. Показано, что [4-(метилсульфанил)-5,6-дигидро-1,3,5-триазин-3-ий-1(2#)-ил]ацетат и гидроиодид т^еш-бутиламина совместно кристаллизуются из водного или водно-спиртового раствора в виде ионных ассоциатов состава 1:1, которые можно зафиксировать также в растворе в ДМСО-ё6. Подобным образом ведут себя и его пропаноатный и бутаноатный гомологи.

Практическая значимость работы:

1. Разработаны методы получения недоступных ранее гидроксиметилпроиз-водных роданина и псевдотиогидантоина, производных новых гетероспи-росистем - 7,9-диокса-1-тиа-3-азаспиро[4.5]декана и 7,9-диокса-1,3-диазаспиро[4.5]декана, новых производных 1,3,5-триазинан-2-тиона и его Б-метил- и 8-этилиодидов.

2. Выявлено, что некоторые из синтезированных и испытанных соединений стимулируют физическую работоспособность лабораторных животных.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Методы синтеза гидроксиметилпроизводных роданина.

2. Методы синтеза производных 7,9-диокса-1-тиа-3-азаспиро[4.5]декана и 7,9-диокса-1,3-диазаспиро[4.5]декана.

3. Новый тип аминного обмена в ряду оснований Манниха - переаминирова-ние циклического основания Манниха аминокислотами.

4. Получение ионных ассоциатов «квадрупольного» типа и установление их кристаллического строения.

5. Методы синтеза и свойства (4-тиоксо-1,3,5-триазинан-1-ил)уксусной, 3-(4-тиоксо-1,3,5-триазинан-1 -ил)пропановой и 4-(4-тиоксо-1,3.5 -триазинан-1 -ил)бутановой кислот, их S-метил- и S-этилиодидов.

Личный вклад автора. Участие в сборе, анализе и систематизации литературных данных, обсуждении целей и задач исследования, интерпретации полученных результатов и их обобщении, формулировке выводов, написании статей и представлении докладов по теме диссертации; подготовка и проведение синтезов, обработка и интерпретация спектральных данных (ЯМР 'Н спектры, ИКС, МС) и результатов РСА, структурные отнесения. ЯМР ]Н спектры получены к. х. н. Захаровым В.И., ИК спектры - Артамоновой Т.В. (СПбГТИ (ТУ)), масс-спектры высокого разрешения - Ми-шаревым А.Д. (СПбГУ). Рентгеноструктурный анализ выполнен Фундаменским B.C. (СПбГУ, СПбГТИ (ТУ)), элементный анализ - Артамоновой Т.В. Изучение биологической активности синтезированных соединений проведено в ФГУП «НИИ гигиены, профпатологии и экологии человека» ФМБА России.

Работа выполнена в рамках задания Министерства образования и науки РФ на проведение научных исследований по тематическому плану НИР вуза, темы 1.2.06 «Исследование реакционной способности полифункциональных гетероциклических соединений», № гос. регистрации 01200700666, и 1.4.04 «Разработка научных основ получения новых веществ фармакологического и сельскохозяйственного назначения в рядах элементоорганических соединений методами тонкого органического синтеза и биотехнологии», № гос. регистрации 01200412872. Биологическая часть работы выполнена в рамках контракта № 015/13/2010-8 от 27.02.2010 на выполнение составной части НИР «Разработка методов синтеза и препаративный синтез биологически активных соединений» «Поиск-ГТИ», заказчик - ФГУП «НИИ гигиены, профпатологии и экологии человека» ФМБА России.

Апробация работы: Материалы диссертации были представлены на Международной конференции по химии «Основные тенденции развития химии в начале XXI века», (Санкт-Петербург, 2009). По материалам конференции опубликован сборник

тезисов докладов.

Публикации: По теме диссертации опубликовано две статьи.

Объем и структура работы: Диссертация состоит из введения, литературного обзора (4 раздела), обсуждения результатов (9 разделов), экспериментальной части (9 разделов), выводов, списка литературы (105 ссылок) и приложения. Материал диссертации изложен на 158 странице машинописного текста, содержит 18 таблиц и 4 рисунка.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Гидроксиметилирование роданина

В работе изучена реакция гидроксиметилирования роданина (1) формалином как в присутствии, так и в отсутствии основного агента. Показано, что в водно-спиртовой среде при комнатной температуре в присутствии ~3-кратного избытка формальдегида роданин (1) образует с ним моноаддукт, который, судя по наличию в ИК-спектре полос поглощения тиоамидного фрагмента, является 3-(гидроксиметил)роданином (2). Этот аддукт неустойчив и при попытке перекристаллизации из воды или этанола частично отщепляет формальдегид, превращаясь в исходный роданин (1).

В спектре ЯМР 'Н выделенного из реакционной смеси продукта гидроксиметилирования наряду с сигналом метиленовых протонов N-гидроксиметильной группы аддукта (2) при 5.19 м. д. часто детектируется еще один сигнал при 5.28 м. д. с интенсивностью до -2-8 % от интенсивности первого сигнала, вероятно, относящийся к резонансу метиленовых протонов S-гидроксиметильной группы изомерного аддукта, выделить который в индивидуальном виде не удалось.

При проведении гидроксиметилирования роданина (1) 4+5-кратным избытком водного формальдегида в присутствии каталитического количества триэтиламина по данным ЯМР 'н спектроскопии образуется 3,5,5-трис(гидроксиметил)производное роданина (3,5,5-трис-ГМ-Р), но выделить его в виде твердого индивидуального продукта не удалось: никакими манипуляциями было не заставить закристаллизоваться оставшееся после удаления растворителя масло, которое, судя по ЯМР 'Н спектру, содержало 3,5,5-трис-ГМ-Р и неидентифицированные примеси.

1) МаОН,

2) НС1

2. Взаимодействие 3,5,5-трис(гидроксиметил)производного роданина с бензальдегидом

В результате обработки масла, содержащего 3,5,5-трис-ГМ-Р (см. раздел 1), бензальдегидом в эфирате трехфтористого бора было получено диоксанспиротиазо-лидиновое производное (3). Являясь по химической природе циклическим ацеталем, оно может гидролизоваться в кислой среде с образованием 5,5-бис(гидроксиметил)производного роданина (бис-ГМ-Р). По-видимому, именно гидролитическим, за счет остаточной влаги растворителя, расщеплением «технического» (с кислыми примесями) спирана (3) до бис-ГМ-Р можно объяснить появление в спектрах ЯМР 'Н «перекристаллизованных» из товарного толуола субстанций дополнительного квадруплета (дублета дублетов) при 3.76 и 3.65 м. д. (1=11.2 Гц), характерного для спиновой системы СН^Нд в спектрах аналогичных 5,58

бис(гидроксиметил)производных псевдотиогидантоица и креатинина. В разных образцах «перекристаллизованного» спирана (3) содержание гипотетического бис-ГМ-Р варьировало от 34 до 66 %, но полного превращения спирана (3) в бис-ГМ-Р путем такой «перекристаллизации» достичь не удалось. Не удалось выделить бис-ГМ-Р в индивидуальном виде и путем гидролиза спирана (3) в кислых водно-спиртовых средах.

Если растворить соединение (3) в водной щелочи и затем нейтрализовать полученный раствор, то из него выпадает производное тиогликолевой кислоты (4), строение которого установлено по спектральным характеристикам и данным масс-спектрометрии. Легкость раскрытия тиазолидинового цикла в щелочной среде, по-видимому, объясняется напряженностью диоксанспиротиазолидиновой структуры

В серной кислоте 5,5-бис(гидроксиметил)креатинин (5,5-ГМ-Кр, 5) не реагирует ни с и-диметиламино-, ни с и-нитробензальдегидом, но в результате взаимодействия с бензальдегидом, я-нитро- и п-хлорбензальдегидом в среде эфирата трехфтори-стого бора были выделены спирановые продукты (ба-в) в виде гидротетрафторбора-тов в первых двух случаях и в виде свободного основания в последнем случае. Образование солей (6а-НВГ4) и (6б'НВР4) можно объяснить присутствием в реакционной массе влаги от дигидрата исходного соединения (5) и, как следствие, частичного гидролиза ВРз- Попытки получить в этих условиях циклические ацетали с и-метокси- и п-диметиламинобензальдегидом успехом не увенчались.

(3).

3. Взаимодействие 5,5-бис(гидроксиметил)пронзводного креатинина с ароматическими альдегидами

Я=Н (а), р-ЫОг (6),р-С1 (в)

Выделить свободные основания путем нейтрализации солей (6а'НВГ4) и (6б-НВР4) содой не удалось. Вероятно, в результате нейтрализации происходит раскрытие имидазолидинового цикла, соответствующее хорошо известному переходу креатинин—жреатин в щелочной среде, но отделить образующиеся при этом водорастворимые производные креатина от неорганических солей не удалось.

4. Конденсация псевдотиогидантоина с замещенными изатинами

При взаимодействии псевдотиогидантоина (7) или его производных с замещенными карбонильными соединениями обычно образуются продукты «кротоновой» конденсации по 5-положению гетерокольца, т. е. соединения «5-илиденовой» природы. Представляло интерес выяснить, можно ли остановить процесс конденсации на стадии образования «альдоля». С этой целью было изучено взаимодействие псевдотиогидантоина (7) с замещенными изатинами (8а-к) в этаноле в присутствии каталитического количества диэтиламина. Оказалось, что в этой реакции с высокими выходами (83-95%) получаются продукты «альдольной» конденсации (9а-к). То, что их дегидратация в условиях реакции не происходит, можно объяснить значительным напряжением в дигидропиррольном цикле гипотетического продукта «кротоновой» конденсации.

а Я, = Я2 = Н; б Я, = СН3, Я2 = Н; в Я, = Н, Я2 = СН3; г Я, = Н, = СН2С(0)>Ш2; д Я, = С1, Я2 = СНг1-нафтил; е Я, = Н, Я2 = СН2С(=СН2)СН3; ж Я, = ОСН3, Я2 = Н; з Я, = СН2СН3, Я2 =Н; и Я, = Н, Я2 = СН2СН=СНС6Н5; к Я, = Н, Я2 = СН2СН20-(2-СН30С6Н4)

8а-к

9а-к

5. Переаминирование гидроиодида 3-»у>е»1-бутил-6-(метилсульфанил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,3,5-триазина аминокислотами

План синтеза «гибридных» структур, содержащих 4-тиазолидиноновый и изо-тиоуреидный или гуанидиновый скаффолды (см. «Введение»), может быть осуществлен несколькими путями, например, следующими двумя:

......„2 R1N.

R NHC(=S)NHR

1) Het-CH2OH-Het-CH2Br -—-Y—S-CH2-Het-HBr

R2NH

1 ? R N=C(-SCH3)NHR

2) Het-CH2NHR------ V—NR-CH2-Het

r2nh

Апробировать второй путь было решено на примере аминолиза легко доступного из циклической тиомочевины (10) 3-мрет-бутил-6-(метилсульфанил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,3,5-триазина; в качестве аминирующего агента была выбрана простейшая аминокислота - глицин. Было предпринято несколько попыток осуществить ами-нолиз данного соединения, взятого в виде гидроиодида (11), но все они оказались неудачными. В одной из этих попыток забыли добавить в реакционную смесь щелочь, однако в конечном итоге это недоразумение позволило обнаружить, что в водных растворах гидроиодид (11) вступает в реакцию аминного обмена (переаминирования) с глицином, р-аланином и у-аминомасляной кислотой. Переаминирование третичных ациклических оснований Манниха, полученных из вторичных аминов, первичными аминами, в том числе аминокислотами, описано около полувека назад. Изученная нами реакция представляет собой ранее неизвестный тип аминного обмена в ряду оснований Манниха - переаминирование первичными аминами третичного циклического основания Манниха, полученного из другого первичного амина.

В водном растворе при мольном соотношении реагентов 1:1 переаминирование происходит практически нацело.

Рентгеноструктурный анализ (РСА) монокристаллов продукта переаминирования глицином (12а), выращенных из воды или водного этанола (рис. 1), показал, что

его кристаллическая решетка состоит из четырех структурно упорядоченных молекулярных и ионных частиц, включая молекулу гидратной воды. Кристаллическую структуру (12а) можно рассматривать как эквимолярный комплекс цвиттер-иона (13а) и гидроиодида mpem-бутштамина, т. е. как (13a-i-BuNH3T), или как трет-бутиламмониевую соль первичного продукта переаминирования (15а = 13а-Н1), т. е. как (15a-/-BuNH2). Без указания локализации иодистоводородного протона структуру (12а) формально можно представить и как тройной аддукт (12а = 13a-f-BuNH2-HI). Но, независимо от способа изображения ассоциата (12а), можно утверждать, что его предшественники - гидроиодид (15а) и /яре/и-бутиламин, оказавшись в водном растворе в результате реакции аминного обмена в эквимолярном соотношении, мгновенно образуют /ирелз-бутиламмониевую соль (12а), которая, в свою очередь, диссоциирует на отдельные ионы: (13а), i-BuNH3+ и I". При испарении растворителя цвиттер-ион (13а) и гидроиодид mpem-бутиламина совместно кристаллизуются из этого водного раствора в виде гидратированного ионного ассоциата (12а'НгО), а не выпадают из него в виде механической смеси кристаллов индивидуальных веществ. Такая со-кристаллизация двух молекулярных компонентов обусловлена стабилизацией как на молекулярном уровне, благодаря образованию своеобразного «квадруполя» - ионного ассоциата (12а), так и на супрамолекулярном уровне, благодаря эффектам кристаллической упаковки.

Рисунок 1. Структура молекул и водородные связи в кристалле (12а-Н20) согласно данным РСА.

N— / -CH, \2 /СНз CH3I '

:C N- с—сн3-«- s

\ / \ /

N- -CH2 CH3 H3C

H 10

СН3

NhyCH^COOHl (для n=1, 2) i H

H,N'

NH2(CH2)3COOH

CH,

N-(CH2)n + f-

C—О H3N-C—CH3

o'' ' Чсн3

17а-в

N—CH, CH3 h \2 / -C(+ N—C—CH3 V- / \ 3 N—CH,

Й11

s=c

N—CH, / \

H3C

14а-в

N—(CH2)nCOOH-CH2

N-

"Ci + \>

CH, \

N-(CH2)„COOH

n=1 (a), 2 (6), 3 (в)

N—CH2 H

15а-в = 13а-в*И1,16а-в R=CH3 (15), C2HS (16)

Г N—CH2

Il \ ♦ /

S—C ( ♦ N—(CH2)n H3N-C-

Ñ—CH2 /С—О CH;

12а-в

CH3 CH3

'з

H,C

-f-BuNH2*HI (для (12a, в)) ( APrOH, )-РЮН-Н20)

N—CH2

-et- Vl (CH2)n

N—CH2 H

С—О

13а-в

-CH2 N CH2

/< + CH2-C^( H2N Et2

H,C

H N-//

S—Cl ♦

7 V

-CH2 \

N-/ -CH,

-CH2

с—о //-о

\ œ3

H3N-C—CH3 NCH3

H,о

H,c

12a*H,0 = 13a*f-BuNH,VH20

г N-/•

S—Ci +

/ V- / H3C N—CH2 H

12r

N—CH2

'! \ S—Ci- N—CH2 / V- / \

N—CH2 С—О

H Ó' ' 12a*H,0 = 13a*i-BuN H2*H ГН20

CH3

/ 3 _

■ H2N-C—CH3 -Hi-H20 —

чсн3

H3C

N—CH2 // \ -Ci » N—CH2 • V- / \ N—CH2 C=0

H HO7 12a*H,0 = 15a7-BuNH,*H,0

CH, /

H2N-C—сн3- н2о 4CH,

Поскольку цвиттер-ион (13а) - это своеобразная аминокислота, то ассоциат (12а = Ш-МЗиМИзТ = 13а-?-ВиЫН2-Н1 = 15а7-Ви^2) формально представляет собой соль этой аминокислоты, причем солеобразование имеет место как по кислотной карбоксильной группе, так и по оснбвному изотиурониевому фрагменту. Сведений о кристаллических солях такого типа, состоящих из цвитгер-иона аминокислоты - глицина, Р-аланина или ГАМК, органического монокатиона и галогенид-аниона, в Кембриджском банке структурных данных нет.

В результате нескольких «перекристаллизаций» ассоциата (Па-ЩО) из водного изопропанола был получен цвиттер-ион (13а-2Н20), строение которого было подтверждено РСА. Цвиттер-ион (13а) может быть выделен и непосредственно из реакционной смеси переаминирования соединения (11) глицином, если реакцию проводить в водном изопропаноле (1:9) или 95%-ном этаноле.

Цвиттер-ион (13в) можно получить, если обработать ассоциат (12в) изопропа-нолом и отфильтровать нерастворившуюся часть, т. е. фактически - отмыть цвиттер-ион (13в) от тирет-бутиламмоний иодида этим растворителем.

Цвиттер-ион (136) из ассоциата (126) выделить не удалось.

6. Получение и алкилирование циклических оснований Манниха - производных тиомочевины и простейших аминокислот

Цвитгер-ионы (13а, в) были получены также, а цвиттер-ион (136) - только, «встречным» синтезом - путем аминометилирования тиомочевины водным формальдегидом и простейшими аминокислотами С2-С4, метилированием образовавшихся циклических оснований Манниха (14а-в) метилиодидом в ацетоне или изопропаноле и нейтрализацией полученных изотиурониевых солей (15а-в) трет-бутшшшюи в изопропаноле или водном изопропаноле.

Из водных растворов изотиурониевых солей (15 а-в), смешанных в эквимоляр-ном соотношении с /яреот-бутиламином, после полного испарения воды кристаллизуются точно такие же ионные ассоциаты соответствующих цвиттер-ионов (13а-в) и иодида »узетя-бутиламмония - «квадруполи» (12а-в), какие получаются в результате реакции аминного обмена из соединения (11) и соответствующей аминокислоты в воде (см. выше, раздел 5).

Попытки осуществить аминолиз изотиурониевых производных (156, в) выдерживанием их при комнатной температуре в среде алифатического амина оказались безуспешны: в результате были выделены соответствующие ионные ассоциаты (126г). Полученные результаты свидетельствуют о том, что основность использованных алифатических аминов недостаточна для дегидроиодирования изотиурониевых солей (15а-в).

Спектры ЯМР [Н ассоциатов (12а-в) соответствуют их молекулярному составу и строению. То, что в растворе в ДМСО-с16 ионный ассоциат (12) не теряет свою индивидуальность, т. е. не диссоциирует на эквимолярную смесь цвитгер-иона (13) и гидроиодида /ире/и-бутиламина, и его компоненты остаются связанными с помощью ионных взаимодействий, свидетельствуют достоверные сдвиги сигналов метальной и циклических метиленовых групп ассоциата (12) по сравнению с аналогичными сигналами индивидуального цвитгер-иона (13), а также сдвиг сигнала его я?/?е;я-бутильной группы по сравнению с сигналом этой группы в тре/л-бутил аммоний иодиде. В Б20 сигналы соответствующих протонов у соединений (12) и (13) практически одинаковы, по-видимому, благодаря полной диссоциации ассоциата (12) на ионные компоненты в этом растворителе.

Действием на циклические тиомочевины (14а-в) тлреяг-бутиламином в этаноле были получены соли (17а-в). Соли (17а, б) могут быть получены и другим способом -действием соответствующих аминокислот на циклическую тиомочевину (10) в воде, что свидетельствует о протекании в этих условиях реакции аминного обмена (переа-минирования). Аналогично ведет себя в воде с аминокислотами, как уже было показано (раздел 5), и иодметилат соединения (10) - соединение (11).

При действии ГАМК на циклическую тиомочевину (10) в воде также происходит переаминирование, но в отличие от аналогичных реакций с глицином и Р* аланином, когда продукты аминного обмена (14а, б) могут быть выделены только в виде /и/>ет-бутил аммониевых солей (17а, б), в данном случае продукт аминного обмена (14в) выпадает прямо из реакционного раствора в виде крупных кристаллов, не связываясь с тре/и-бутиламином.

Соль (17в) при попытке ее перекристаллизовать из 96%-го этанола гидролизу-ется до циклической тиомочевины (14в). Как показано в разделе 5, аналогичным об-

разом при перекристаллизации из водного изопропанола ведут себя и иодметилаты соединений (17) - соединения (12), превращаясь в цвитгер-ионы (13).

В 85%-ном водном этаноле циклическая тиомочевина (10) не вступает в реакцию аминного обмена с аминокислотами и может быть идентифицирована в сухом остатке реакционной смеси в неизменном виде (по данным ЯМР-спектроскопии в

Строение циклической тиомочевины (14а) и ее иодметилата (15а) в кристаллической фазе было изучено методом РСА. Установлено, что иодметилат (15а) кристаллизуется в виде моногидрата. Глициновые фрагменты соединений (14а) и (15а) существуют в нейтральной, а не в цвитгер-ионной, форме из-за низкой основности их атомов азота, что, в свою очередь, обусловлено электроноакцепторным влиянием тиомо-чевинного фрагмента в первом случае и протонированного изотиомочевинного фрагмента - во втором.

Движущей силой изученных реакций аминного обмена, по-видимому, является гораздо меньшая стабильность замещенных гетероциклических структур (10) и (11) с объемным /иреот-бутильным заместителем по сравнению со структурами (14) и (13), стабилизированными внутримолекулярной ВС в первом случае или кулоновским взаимодействием - во втором. В диссертации высказаны предположения по поводу возможных механизмов этих реакций.

Все попытки получить Ы-бромметильные производные роданина, псевдотиоги-дантоина и креатинина из их И- и С-гидроксиметилпроизводных действием 30%-го раствора НВг в уксусной кислоте или РВгз в сухом диоксане, предпринятые для реализации первого пути плана синтеза «гибридных» структур (см. «Введение»), оказались неудачными.

дмсо-а«).

^ ^ «I» ^ ^

После обработки 5,5-бис-ГМ-ПТГ (19) НВг/СН3СООН из реакционной массы был выделен гидробромид этого соединения (20).

Попытки аминолиза [4-(метилсульфанил)-3,6-дигидро-1,3,5-триазин-\{2Н)-ил]уксусной кислоты (15а), предпринятые для реализации второго пути плана синтеза «гибридных» структур (см. «Введение»), также оказались неудачными.

7. Биологическая активность синтезированных соединений

Влияние некоторых из синтезированных соединений, а именно, соединений (14а-в), (156, в) и (16в), на физическую выносливость лабораторных животных было оценено в ФГУП «Научно-исследовательский институт гигиены, профпатологии и экологии человека» ФМБА России. Из 6 соединений, переданных на испытания, стимулирующее работоспособность действие было обнаружено у двух препаратов под шифрами (ТИ-6) и (ТИ-7). Эти соединения были отобраны для углубленного фармакологического изучения, которое продолжается в настоящее время.

Для прогнозной оценки биологического действия синтезированных соединений была использована Интернет-версия компьютерной программы PASS. Результаты вычислительного прогноза биологической активности синтезированных соединений с помощью экспертной программы PASS приведены в Приложении к диссертации. Они будут учтены при планировании направлений дальнейшего экспериментального изучения биологической активности синтезированных соединений.

ВЫВОДЫ

1. При действии водного раствора формальдегида на роданин образуется его 3-(гидроксиметил)производное, а в присутствии триэтиламина происходит исчерпывающее 3,5,5-трисгидроксиметилирование этого соединения.

2. При взаимодействии 3,5,5-трис(гидроксиметил)роданина с бензальдегидом в эфирате трехфтористого бора получается производное новой спиросистемы - 2-тиоксо-8-фенил-7,9-диокса-1-тиа-3-азаспиро[4.5]декан-4-он.

3. При взаимодействии 5,5-бис(гидроксиметил)креатинина с ароматическими альдегидами в эфирате трехфтористого бора образуются производные новой спиро-

системы - 2-имино-1 -метил-8-арил-7,9-диокса-1,3-диазаспиро[4.5]декан-4-оны.

4. Изатин и его производные реагируют с псевдотиогидантоином с образованием продуктов альдольной конденсации по С(3)-положению изатиновой структуры.

5. В водных растворах 5-тирет-бутил-1,3,5-триазинан-2-тион и его метилиодид вступают в реакции аминного обмена с простейшими аминокислотами. Эта реакция представляет собой неизвестный ранее тип аминного обмена в ряду оснований Ман-ниха.

6. Продукты аминного обмена метилиодида 5-/и/?ет-бутил-1,3,5-триазинан-2-тиона с аминокислотами - [4-(метилсульфанил)-5,6-дигидро-1,3,5-триазин-3-ий-1 (2Н)-ш]ацетат, а также его пропаноатный и бутаноатный гомологи, и гидроиодид /и^е/и-бутиламина - совместно кристаллизуются из водного или водно-спиртового раствора в виде упорядоченных ионных ассоциатов состава 1:1 и в виде индивидуальных соединений из воды выделены быть не могут. Кристаллическая структура ас-социата, полученного в результате обмена с глицином, установлена методом РСА. Образование ионных ассоциатов можно зафиксировать также в растворе в ДМСО-с16.

7. (4-Тиоксо- 1,3,5-триазинан- 1-ил)уксусная, 3-(4-тиоксо-1,3,5-триазинан-1-ил)пропановая и 4-(4-тиоксо-1,3,5-триазинан-1-ил)бутановая кислоты легко алкили-руются метил- и этилиодидом, образуя соответственно Б-метил- и Б-этилиодиды. Из водных растворов эквимолярных количеств 8-метилиодидов и т^ет-бутиламина кристаллизуются соответствующие ионные ассоциаты. Нейтрализацией 8-метилиодидов /яре/я-бутиламином в изопропаноле или водном изопропаноле, а также обработкой ионных ассоциатов данными растворителями удалось выделить новые цвиттер-ионные производные - [4-(метилсульфанил)-3,6-дигидро-1,3,5-триазин-1 (2Я)-ил]уксусную, 3-[4-(метилсульфанил)-3,6-дигидро-1,3,5-гриазин-1(2Я)-ил]пропановую и 4-[4-(метилсульфанил)-3,6-дигидро-1,3,5-триазин-1 (2#)-ил]бутановую кислоты.

8. У двух из синтезированных и испытанных производных 1,3,5-триазинан-2-тиона обнаружена способность повышать физическую выносливость лабораторных животных.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. Гидроксиметшшрование роданина / Сун Миньянь, С.М. Рамш, С.Ю. Соловьева, В.И. Захаров // ЖОХ. - 2010. - Т. 80, вып. 3. - С. 485-488.

2. Переаминирование 3-трет-бутил-6-(метилсульфанил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,3,5-триазина гидроиодида аминокислотами / Сун Миньянь, С.М. Рамш, В.С. Фундамен-ский, С.Ю. Соловьева, В.И. Захаров // ЖОХ. - 2010. - Т. 80, вып. 3. - С. 489-495.

3. Сун Миньянь, Рамш С.М. Гидроксиметилирование роданина // Тез. докл. на международной конференции «Основные тенденции развития химии в начале XXI века». Санкт-Петербург: Санкт-Петербургский государственный университет, 2009. -С. 450.

Отпечатано с оригинал-макета. Формат 60x90.1/1 6 Печ. л. . Тираж _Заказ №V от Ob.Q4.ZO«?._

Государственное образовательное учреждение Высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет)»

190013, Типография издательства СПбГЩТУ), тел.49-49-3 65, Санкт-Петербург, Московский пр., 26

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Сун Миньянь

СОДЕРЖАНИЕ.

ВВЕДЕНИЕ.

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1.1. ОКСИМЕТИЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ТИАЗОЛИДИН-4-ОНОВ И КРЕАТИНИНА.

1.1.1. ГИДРОКСИМЕТИЛИРОВАНИЕ ТИАЗОЛИДИН-2,4-ДИОНА.

1.1.2. ГИДРОКСИМЕТИЛИРОВАНИЕ РОДАНИНА.

1.1.3. ГИДРОКСИМЕТИЛИРОВАНИЕ КРЕАТИНИНА.

1.1.4. ГИДРОКСИМЕТИЛИРОВАНИЕ ПСЕВДОТИОГИДАНТОИНА И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ.

1.1.5. СВОЙСТВА ГИДРОКСИМЕТИЛПРОИЗВОДНЫХ ПСЕВДОТИОГИДАНТОИНА.

1.1.5.1. ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

ГИДРОКСИМЕТИЛПРОИЗВОДНЫХ ПСЕВДОТИОГИДАНТОИНА

1.1.5.2. БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ

ГИДРОКСИМЕТИЛПРОИЗВОДНЫХ ПСЕВДОТИОГИДАНТОИНА

И КРЕАТИНИНА.

1.2. АМИНОМЕТИЛИРОВАНИЕ ТИОМОЧЕВИНЫ С ПОМОЩЬЮ АЛИФАТИЧЕСКИХ АЛЬДЕГИДОВ И ПЕРВИЧНЫХ АМИНОВ.

1.3. НОВЫЕ ДАННЫЕ ПО БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ 4-ТИАЗОЛИДИНОНОВ И 4-ИМИДАЗОЛИДИНОНОВ.

1.3.1. ПРОИЗВОДНЫЕ ПСЕВДОТИОГИДАНТОИНА.

1.3.2. ПРОИЗВОДНЫЕ РОДАНИНА.

1.3.3. ПРОИЗВОДНЫЕ 2,4-ТИАЗОЛИДИНДИОНА.

1.4. НЕКОТОРЫЕ ДАННЫЕ ПО БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ЦИКЛИЧЕСКИХ ИЗОТИОМОЧЕВИН.

2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

2.1. ГИДРОКСИМЕТИЛИРОВАНИЕ РОДАНИНА.

2.2. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ 3,5,5-ТРИС(ГИДРОКСИМЕТИЛ)ПРОИЗВОДНОГО

РОДАНИНА С БЕНЗАЛЬДЕГИДОМ.

2.3. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ 5,5-БИС(ГИДРОКСИМЕТИЛ)ПРОИЗВОДНОГО КРЕАТИНИНА С АРОМАТИЧЕСКИМИ АЛЬДЕГИДАМИ.

2.4. КОНДЕНСАЦИЯ ПСЕВДОТИОГИДАНТОИНА С ЗАМЕЩЕННЫМИ ИЗАТИНАМИ.

2.5. ПЕРЕАМИНИРОВАНИЕ ГИДРОИОДИДА З-трет-БУТИЛ-6-(МЕТИЛСУЛЬФАНИЛ)-1,2,3,4-ТЕТРАГИДРО-1,3,5-ТРИАЗИНА АМИНОКИСЛОТАМИ.

2.6. ПОЛУЧЕНИЕ И АЛКИЛИРОВАНИЕ ЦИКЛИЧЕСКИХ ОСНОВАНИЙ МАННИХА - ПРОИЗВОДНЫХ ТИОМОЧЕВИНЫ И ПРОСТЕЙШИХ АМИНОКИСЛОТ.

2.7. ПОПЫТКИ ПОЛУЧЕНИЯ БРОММЕТИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ РОДАНИНА И ПСЕВДОТИОГИДАНТОИНА.,.

2.7.1. ПОПЫТКА ПОЛУЧЕНИЯ БРОММЕТИЛЬНОГО ПРОИЗВОДНОГО РОДАНИНА.

2.7.2. ПОПЫТКА ПОЛУЧЕНИЯ БРОММЕТИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ПСЕВДОТИОГИДАНТОИНА.

2.8. ПОПЫТКИ АМИНОЛИЗА Б-МЕТИЛПРОИЗВОДНОГО ЦИКЛИЧЕСКОЙ ИЗОТИОМОЧЕВИНЫ С ТЕТРАГИДРОТРИАЗИНОВЫМ ЦИКЛОМ.

2.8.1. ПОПЫТКА НЕЙТРАЛИЗАЦИИ ГИДРОИОДИДА [4-(МЕТИЛСУЛЬФАНИЛ)-3,6-ДИГИДРО-1,3,5-ТРИАЗИН-1 (2Я)-ИЛ]УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ.

2.8.2. ПОПЫТКА АМИНОЛИЗА ГИДРОИОДИДА [4-(МЕТИЛСУЛЬФАНИЛ)-3,6-ДИГИДРО-1,3,5-ТРИАЗИН-1 (2 #)-ИЛ]УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ.

2.9. БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ СИНТЕЗИРОВАННЫХ СОЕДИНЕНИЙ.

2.9.1. ВЛИЯНИЕ СИНТЕЗИРОВАННЫХ СОЕДИНЕНИЙ НА

ФИЗИЧЕСКУЮ ВЫНОСЛИВОСТЬ ЛАБОРАТОРНЫХ ЖИВОТНЫХ.

2.9.2. ПРОГНОЗИРОВАНИЕ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ СИНТЕЗИРОВАННЫХ СОЕДИНЕНИЙ С ПОМОЩЬЮ ПРОГРАММЫ

PASS.

3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

3.1-3.2. ГИДРОКСИМЕТИЛИРОВАНИЕ РОДАНИНА. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С(5)-ГИДРОКСИМЕТИЛЬНОГО ПРОИЗВОДНОГО РОДАНИНА С БЕНЗАЛЬДЕГИДОМ [97, 98].

3.3. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С(5)-ГИДРОКСИМЕТИЛЬНОГО ПРОИЗВОДНОГО КРЕАТИНИНА С АРОМАТИЧЕСКИМИ АЛЬДЕГИДАМИ

3.4. КОНДЕНСАЦИЯ ПСЕВДОТИОГИДАНТОИНА С ЗАМЕЩЕННЫМИ

ИЗАТИНАМИ.

3.5. ПЕРЕАМИНИРОВАНИЕ ГИДРОИОДИДА Ъ-трет-БУТШ{-6-(МЕТИЛСУЛЬФАНИЛ)-1,2,3,4-ТЕТРАГИДРО-1,3,5-ТРИАЗИНА АМИНОКИСЛОТАМИ [99].

3.6. ПОЛУЧЕНИЕ И АЛКИЛИРОВАНИЕ ЦИКЛИЧЕСКИХ ОСНОВАНИЙ МАННИХА - ПРОИЗВОДНЫХ ТИОМОЧЕВИНЫ И ПРОСТЕЙШИХ АМИНОКИСЛОТ.

3.7. ПОПЫТКИ ПОЛУЧЕНИЯ БРОММЕТИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ РОДАНИНА И ПСЕВДОТИОГИДАНТОИНА.

3.8. СИНТЕЗ ИСХОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ.

3.9. ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ СИНТЕЗИРОВАННЫХ СОЕДИНЕНИЙ НА ФИЗИЧЕСКУЮ ВЫНОСЛИВОСТЬ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертация по химии, на тему "Получение и свойства новых производных 4-тиазолидинона, 4-имидазолидинона и 1,3,5-триазинан-2-тиона"

В 70-80-х годов прошлого столетия в ЛТИ им. Ленсовета (ныне СПбГТИ (ТУ)) были получены большие серии производных 2-тиоксотиазолидин-4-она (роданина) и 2-иминотиазолидин-4-она (псевдотио-гидантоина), а также азааналога последнего 2-имино-1-метилимидазолидин-4-она (креатинина), которые в экспериментах на животных проявили высокую актопротекторную, антигипоксическую и противошоковую активность, а также обладали ростостимулирующим и фитосанитарным действием по отношению к сельскохозяйственным растениям. С другой стороны, известно, что соединения с изотиоуреидным и гуанидиновым скаффолдом обладают разнообразными, сильно выраженными биологическими эффектами. В частности, они являются ингибиторами МЭ-синтазы, и это свойство позволяет рассматривать их в качестве перспективных противошоковых средств.

Представлялось весьма актуальным начать разработку подходов к объединению в одной молекуле указанных скаффолдов - 4-тиазолидинонового или его азааналога 4-имидазолидинового, с одной стороны, и изотиоуреидного или его азааналога гуанидинового, с другой - в расчете на то, что такие «гибридные» молекулы будут сочетать полезные свойства составляющих структурных фрагментов, и прежде всего — обладать высокой биологической активностью.

План синтеза «гибридных» структур может быть реализован двумя путями: 1) получение изотиоуреидных «гибридов» взаимодействием хлор- или бромсодержащих производных роданина, псевдотиогидантоина и креатинина с производными тиомочевины; 2) получение гуанидиновых «гибридов» взаимодействием содержащих аминогруппу производных роданина, псевдотиогидантоина и креатинина с производными изотиомочевины.

1. разработка методов синтеза гидроксиметилпроизводных роданина в качестве потенциально биологически активных соединений и прекурсоров галогенометильных и аминометильных производных указанного соединения;

3. получение новых производных тиомочевины и изотиомочевины с фармакофорными фрагментами;

4. оценка подходов к получению бромметилпроизводных роданина, псевдотиогидантоина и креатинина и аминолизу синтезированных изотиомочевин.

Для достижения поставленных целей было необходимо решить следующие основные задачи: получить N(3)- и С(5)-гидроксиметилпроизводные роданина; изучить взаимодействие С(5)-гидроксиметильных производных роданина и креатинина с ароматическими альдегидами; получить С(5)-гидроксиметилпроизводные псевдотиогидантоина «нетрадиционного» строения; исследовать взаимодействие 8-метильных производных циклических оснований Манниха, полученных из тиомочевины, формальдегида и /ттрет-бутиламина, с простейшими аминокислотами. изучить аминометилирование тиомочевины формальдегидом и простейшими аминокислотами, а также алкилирование циклических тиомочевин — продуктов этой реакции;

Научная новизна работы:

1. Показано, что при действии водного раствора формальдегида на роданин образуется его 1Ч(3)-гидроксиметилпроизводное, а в присутствии триэтиламина происходит также бисгидроксиметилиро-вание роданина по 5-положению тиазолидинового цикла. Взаимодействием 3,5,5-трис(гидроксиметил)роданина с бензальдегидом получено производное новой спиросистемы — 7,9-диокса-1-тиа-3-азаспиро [4.5 ] декана.

2. Установлено, что при взаимодействии 5,5-бис(гидроксиметил)креатинина с ароматическими альдегидами образуются производные новой спиросистемы — 7,9-диокса-1,3-диазаспиро [4.5] декана.

3. Показано, что в результате взаимодействия изатина, его 1-, 5-замещенных или 1,5-дизамещенных производных с псевдотиогид-антоином образуются продукты альдольной конденсации по Соположению изатиновой структуры.

4. На примере реакций 5-трет-бутил-1,3,5-триазинан-2-тиона и его метилиодида с простейшими аминокислотами открыт новый тип аминного обмена в ряду оснований Манниха — переаминирование первичными аминами третичного циклического основания Манниха, полученного из другого первичного амина.

5. Показано, что [4-(метилсульфанил)-5,6-дигидро-1,3,5-триазин-3-ий-1(2//)-ил]ацетат и гидроиодид /ттреж-бутиламина совместно кристаллизуются из водного или водно-спиртового раствора в виде ионных ассоциатов состава 1:1, которые можно зафиксировать также в растворе в ДМСО-ё6. Подобным образом ведут себя и его пропаноатный и бутаноатный гомологи. Практическая значимость работы:

Разработаны методы получения недоступных ранее гидроксиме-тилпроизводных роданина и псевдотиогидантоина, производных новых гетероспиросистем - 7,9-диокса-1-тиа-3-азаспиро[4.5]декана и 7,9-диокса-1,3-диазаспиро[4.5]декана, новых производных 1,3,5-триазинан-2-тиона и его 8-метил- и Б-этилиодидов. Выявлено, что некоторые из синтезированных и испытанных соединений стимулируют физическую работоспособность лабораторных животных. Основные положения, выносимые на защиту :

Методы синтеза гидроксиметилпроизводных роданина. Методы синтеза производных 7,9-диокса-1-тиа-3-азаспиро[4.5]декана и 7,9-диокса-1,3-диазаспиро[4.5]декана. Новый тип аминного обмена в ряду оснований Манниха - переа-минирование циклического основания Манниха аминокислотами. Получение ионных ассоциатов «квадрупольного» типа и установление их кристаллического строения.

Методы синтеза и свойства (4-тиоксо-1,3,5-триазинан-1-ил)уксусной, 3-(4-тиоксо-1,3,5-триазинан-1-ил)пропановой и 4-(4-тиоксо-1,3,5-триазинан-1-ил)бутановой кислот, их Э-метил- и этилиодидов.

СПбГТИ (ТУ)), масс-спектры высокого разрешения — Мишаревым А.Д. (СПбГУ). Рентгеноструктурный анализ выполнен Фундаменским B.C. (СПбГУ, СПбГТИ (ТУ)), элементный анализ - Артамоновой Т.В. Изучение биологической активности синтезированных соединений проведено в ФГУП «НИИ гигиены, профпатологии и экологии человека» ФМБА России.

Публикации: По теме диссертации опубликовано две статьи.

Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

выводы

2. При взаимодействии 3,5,5-трис(гидроксиметил)роданина с бензаль-дегидом в эфирате трехфтористого бора получается производное новой спи-росистемы - 2-тиоксо-8-фенил-7,9-диокса-1-тиа-3-азаспиро[4.5]декан-4-он.

3. При взаимодействии 5,5-бис(гидроксиметил)креатинина с ароматическими альдегидами в эфирате трехфтористого бора образуются производные новой спиросистемы - 2-имино-1-метил-8-арил-7,9-диокса-1,3-диазаспиро[4.5]декан-4-оны.

4. Изатин и его производные реагируют с псевдотиогидантоином с образованием продуктов альдольной конденсации по С(3)-положению изатино-вой структуры.

5. В водных растворах 5-трет-бутил-1,3,5-триазинан-2-тион и его ме-тилиодид вступают в реакции аминного обмена с простейшими аминокислотами. Эта реакция представляет собой неизвестный ранее тип аминного обмена в ряду оснований Манниха.

6. Продукты аминного обмена метилиодида 5-гареш-бутил-1,3,5-триазинан-2-тиона с аминокислотами - [4-(метилсульфанил)-5,6-дигидро-1,3,5-триазин-3-ий-1(2//)-ил]ацетат, а также его пропаноатный и бутаноат-ный гомологи, и гидроиодид трет-бутиламина - совместно кристаллизуются из водного или водно-спиртового раствора в виде упорядоченных ионных ас-социатов состава 1:1 и в виде индивидуальных соединений из воды выделены быть не могут. Кристаллическая структура ассоциата, полученного в результате обмена с глицином, установлена методом РСА. Образование ионных ас-социатов можно зафиксировать также в растворе в ДМСО-ё6.

7. (4-Тиоксо-1,3,5-триазинан-1-ил)уксусная, 3-(4-тиоксо-1,3,5-триазинан-1 -ил)пропановая и 4-(4-тиоксо-1,3,5-триазинан-1 -ил)бутановая кислоты легко алкилируются метил- и этилиодидом, образуя соответственно Б-метил- и Б-этилиодиды. Из водных водных растворов эквимолярных количеств Б-метилиодидов и трет-бутиламина кристаллизуются соответствующие ионные ассоциаты. Нейтрализацией Б-метилиодидов гарвга-бутил амином в изопропаноле или водном изопропаноле, а также обработкой ионных ассо-циатов данными растворителями удалось выделить новые цвиттер-ионные производные - [4-(метилсульфанил)-3,6-дигидро-1,3,5-триазин-1 (2 #)-ил]уксусную, 3-[4-(метилсульфанил)-3,6-дигидро-1,3,5-триазин-1(2/7)ил]пропановую и 4-[4-(метилсульфанил)-3,6-дигидро-1,3,5-триазин-1 (2 Н)-ил]бутановую кислоты.

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Сун Миньянь, Санкт-Петербург

1. Кононенко, В.Е. Реакция Манниха с азолидонами-4 и их аналогами / В.Е. Кононенко, Б.Е. Житарь, С.Н. Баранов // ЖОрХ. — 1973. Т. 9, вып. 1. — С. 61-63.

2. Гинак, А.И. Исследование реакционной способности и таутомерии азоли-динов. 41. Реакция 5-бензилиден-2,4-тиазолидиндионов с формальдегидом / А.И. Гинак, В.М. Соколов, С.М. Рамш // ХГС. 1982. - № 8. - С. 1049-1050.

3. З-Оксиметилпроизводные роданинов / М.А. Борисова, А.И. Гинак, Т.Л. Иванова, Е.Г. Сочилин // ЖОрХ. 1971. - Т. 7, вып. 7. - С. 1498-1500.

4. А. с. 334806 СССР, МКИ С 07 В 27/00. Способ получения 3-оксиметилроданинов / М.А. Борисова, А.И. Гинак, Е.Г. Сочилин (СССР). № 1334730/23-4; заявл. 28.05.69; опубл. 10.01.72, Бюл. 1976. № 2. С. 179-3 с.

5. А. с. 445282 СССР. Способ получения 3-оксиметилроданинов / М.А. Борисова, А.И. Гинак, Е.Г. Сочилин (СССР). № 1675701/23-4; заявл. 12.07.71; опубл. 07.06.74, Бюл. 1974. №36. -С. 151.-4 с.

6. Гинак, А.И. Синтез 5-алкил(бензил)иден-3-гидроксиметил-2-тиоксотиазолидин-4-онов / А.И. Гинак, Е.Б. Аронова, М.В. Рутто // ЖОХ. -2003. Т. 73, вып. 10.-С. 1663-1664.

7. Гидрокси- и аминометилирование 1-метил-2-амино-4-имидазолинона / С.М. Рамш, Н.Г. Желтоног, Е.С. Храброва, Е.А. Голованова // ХГС. 1991. -№ 6. - С. 767-770.

8. Jaffe, M. Ueber die Einwirkung des Formaldehyds auf Kreatin und Kreatinin / M. Jaffe // Ber. 1902. - Bd. 35, Heft 3. - S. 2896-2901.

9. Lempert, C. The chemistry of the glycocyamidines / С Lempert // Chem. Rev. 1959. - Vol.59, № 4. - P. 667-736.

10. Рамш, С.М. 2-Гидроксиметиламино-4-тиазолинон. Конформации и хела-тирование / С.М. Рамш // ХГС. 1986. - № 5. - С. 672-678.

11. Соловьева, С.Ю. Исследование реакционной способности и таутомерии азолидинов. 42. 2-Иминотиазолидин-4-оны в реакции Манниха со вторичными аминами / С.Ю. Соловьева, С.М. Рамш, А.И. Гинак // ХГС. 1983. - № 10. -С. 1352-1356.

12. Гидролиз 7,7-замещенных производных 3-трет-бутил-3,4-дигидро-2Н-тиазоло3,2-а.[1,3,5]триазин-6(7Н)-она / С.М. Рамш, А.Г. Иваненко, В.А. Шпилевый и др. // ХГС. 2004. - № 7. - С. 1089-1097.

13. Оксиметилирование и аминометилирование 2-имино-5-арилидентиазолидин-4-онов / С.Ю. Соловьева-Явиц, С.М. Рамш, H.A. Смо-рыго и др. // ХГС. 1980. - № 7. - С. 929-932.

14. Шевелев, С.А. Двойственная реакционная способность амбидентных анионов/С.А. Шевелев//Усп. химии. 1970.-Т. 39, вып. 10.-С. 1773-1780.

15. Рамш, С.М. Строение 2-имино-5-арилиден-4-тиазолидинонов / С.М. Рамш, С.Ю. Соловьева, А.И. Гинак // ХГС. 1983. - №6. - С. 764-768.

16. Человек и лекарство: Тез. докл. VI Российского национального конгресса I 19-23 апреля 1999 г. М., 1999. - С. 49.

17. Пат. JP 16,629 ('61) Япония, МКИ С 07 D. 4-Thioxohexahydrotriazine derivatives / Т. Ueda, К. Tsutsui, Т. Tsuji, S. Капо (Japan). - Заявл. 10.11.58; опубл. 18.09.61. - 2 с; С. А. - 1962. - Vol. 57, № 3. - Р. 3459.

18. Пат. US 4,776,879 США, A01N43/64. Water insoluble triazone fertilizer and methods of making and use / E.F. Hawkins, J.G. Clapp (США) № 46647; заявл. 07.05.87; опубл. 11.10.88. - 13 с; С. А. - 1989. - Vol. 110, № 11. - № 94019с.

19. Burke, W.J. Synthesis of Tetrahydro-5-substituted-2(l)-s-Triazones / W.J. Burke // J. Am. Chem. Soc. 1947. - Vol. 69, № 9. - P. 2136-2137.

20. Лазарев, Д.Б. Синтез производных гексагидро-1,3,5-триазин-4-тиона и их алкилирование / Д.Б. Лазарев, С.М. Рамш, А.Г. Иваненко // Журн. общ. химии. 2000. - Т. 70, вып. 3. - С. 475-484.

21. Paquin, A.M. Neuartige Umsetzungsprodukte von Harnstoff mit Aldehyden und Ammoniak oder Aminbasen / A.M. Paquin // Angew. Chem. A. 1948. - Bd. 60, Nr. 10. -S. 267-271.

22. Пат. Belg. 651.931 Бельгия, МКИ G 03 С 1 / 49. Emulsions photographiques aux halogenures d'argent developpables par exposition a la lumiere / T.J. Kitze (Бельгия) Заявл. 19.08.63; опубл. 16.12.64. - 16 с; С. A. - 1966. - Vol. 64, № 7. -№ 9135h.

23. Пат. US 3,712,818 США, G03C5/38. Photographic stabilizing or fixing bath / F. Nittel, H. Ohlschlager, K.-W. Schranz (США) № 836661; заявл. 25.06.69; опубл. 23.01.73.-4 с; С. А. - 1971. - Vol. 74, № 16.-№81772f.

24. Пат. 115566 ГДР, МКИ А 01 N 9 / 22. Средство борьбы с вирусными болезнями растений / U. Steinke, W. Steinke, G. Shuster, W. Kochmann (ГДР). -№ 176334; заявл. 04.02.74; опубл. 12.10.75. 14 с; РЖХим. - 1977. - № 4. - 4 0376 П.

25. Мозолис, В.В. Бензотриазол и тиомочевина в реакции Манниха / В.В.Мозолис, С.П. Йокубайтите // Труды АН ЛитССР. Сер. Б. - 1970. - Т. 1 (60).-С. 129-135.

26. Dixon, А.Е. Chemistry of the compounds of thiourea and thiocarbimides with aldehyde-ammonias / A.E. Dixon // J. Chem. Soc. 1928. - Vol. 61. - P. 509-536.

27. Пат. GB 600146 Англия, МКИ С 07 G 99 / 00. Condensation product of thiourea and formaldehyde / DU PONT (Англия). № 25224/45; заявл. 28.09.45; опубл. 01.04.48. - 3 с; С. A. - 1948. - Vol. 42, № 21. - 821 lg.

28. Verma, A. 4-Thiazolidinone A biologically active scaffold / A. Verma, S.K. Saraf// Eur. J. Med. Chem. - 2008. - Vol. 43, № 5. - P. 897-905.

29. Chemistry and biological activity of thiazolidinones / S.P. Singh, S.S. Parmar, K. Raman, V.I. Stenberg // Chem. Rev. 1981. - Vol. 81, № 2. - P. 175-203.

30. Newkome, G.R. 4-Thiazolidinones / G.R. Newkome, A. Nayak // Adv. Heterocycl. Chem. 1979. - Vol. 25. - P. 83-112.

31. Synthesis, spectral and biological evaluation of some new thiazolidinones and thazoles based on i-3-alkyl-r-2,c-6-diarylpiperidin-4-ones / G. Aridoss, S. Amirthaganesan, M.S. Kim et al. // Eur. J. Med. Chem. 2009. - Vol. 44, № 10. - ' P. 4199-4210.

32. Khan, S.A. Synthesis and biological evaluation of some thiazolidinone derivatives of steroid as antibacterial agents / S.A. Khan, M. Yusuf // Eur. J. Med. Chem. 2009. - Vol. 44, № 6. - P. 2597-2600.

33. New Methods for the Synthesis of 2-Aminothiazolones / S. Caille, E.A. Bercot,

34. S. Cui, M.M. Faul // J. Org. Chem. 2008. - Vol. 73, № 5. - P. 2003-2006.

35. Thiazolylimino/Heteroarylimino-5-arylidene-4-thiazolidinones as New Agents with SPH-2 Inhibitory Action / A. Geronikaki, P. Eleftheriou, P. Vicini et al. // J. Med. Chem. 2008. - Vol. 51, № 17. - P. 5221-5228.

36. Computer-Aided Discovery of Anti-Inflammatory Thiazolidinones with Dual Cyclooxygenase/Lipoxygenase Inhibition / A.A. Geronikaki, A.A. Lagunin, D.I. Hadjipavlou-Litina et al. //J. Med. Chem. 2008. - Vol. 51, № 6. -P. 1601-1609.

37. Edwards, P.J. Thiazolidinone derivatives targeting drug-resistant lung cancer cells / P.J. Edwards // Drug Discovery Today. 2008. - Vol. 13, № 23/24. - P. 1107-1108.

38. Synthesis and anticancer activity evaluation of 4-thiazolidinones containing benzothiazole moiety / D. Havrylyuk, L. Mosula, B. Zimenkovsky et al. // Eur. J. Med. Chem.-2010.-Vol. 45, № 11.-P. 5012-5021.

39. Discovery of a Rhodanine Class of Compounds as Inhibitors of Plasmodium falciparum Enoyl-Acyl Carrier Protein Reductase / G. Kumar, P. Parasuraman, S.K. Sharma et al. // J. Med. Chem. 2007. - Vol. 50, № 11. - P. 2665-2675.

40. Discovery and SAR of Thiazolidine-2,4-dione Analogues as Insulin-like Growth Factor-1 Receptor (IGF-1R) Inhibitors via Hierarchical Virtual Screening / X. Liu, H. Xie, C. Luo et al. // J. Med. Chem. 2010. - Vol. 53, № 6. - P. 26612665.

41. Discovery of Novel 5-Benzylidenerhodanine and 5-Benzylidenethiazolidine-2,4-dione Inhibitors of MurD Ligase / N. Zidar, T. Tomasic, R. Sink et al. // J. Med. Chem. 2010. - Vol. 53, № 18. - P. 6584-6594.

42. Structure of aldehyde reductase in ternary complex with a 5-arylidene-2,4-thiazolidinedione aldose reductase inhibitor / V. Carbone, M. Giglio, R. Chung et al. // Eur. J. Med. Chem. 2010. - Vol. 45, № 3. - P. 1140-1145.

43. Self-organizing molecular field analysis of 2,4-thiazolidinediones: A 3D-QSAR model for the development of human PTP1B inhibitors / S. Thareja, S. Ag-garwal, T. R. Bhardwaj, M. Kumar // Eur. J. Med. Chem. 2010. - Vol. 45, № 6. -P. 2537-2546.

44. Furan-2-ylmethylene Thiazolidinediones as Novel, Potent, and Selective Inhibitors of Phosphoinositide 3-Kinase y / V. Pomel, J. Klicic, D. Covini et al. // J. Med. Chem.-2006.-Vol. 49, № 13.-P. 3857-3871.

45. Synthesis and primary cytotoxicity evaluation of new 5-benzylidene-2,4-thiazolidinediones derivatives / V. Patil, K. Tilekar, S. Mehendale-Munj et al. // Eur. J. Med. Chem. 2010. - Vol. 45, № 10. - P. 4539-4544.

46. Schroeder, D.C. Thioureas / D.C. Schroeder // Chem. Revs. 1955. - Vol. 55, № l.-P. 181-228.

47. Efficient Approaches to S-Alkyl-N-alkylisothioureas: Syntheses of Histamine H3 Antagonist Clobenpropit and its Analogues / H. Yoneyama, A. Shimoda, L. Araki et al. // J. Org. Chem. 2008. - Vol. 73, № 6. - P. 2096-2104.

48. Граник, В.Г. Оксид азота (NO): Новый путь к поиску лекарств / В.Г Гра-ник, Н.Б. Григорьев. М.: Межвузовская книга, 2004. - 360 с.

49. Граник, В.Г. Ингибиторы синтаз оксида азота — биология и химия: Обзор / В.Г. Граник, Н.Б. Григорьев // Изв. РАН. Сер. хим. 2002. - № 11. - С. 1819-1836.

50. Ингибиторы NO-синтаз, содержащие карбоксамидиновую группу и ее изостеры / Проскуряков С.Я., Коноплянников А.Г., Скворцов В.Г. и др. // Усп. химии. 2005. - Т. 74, № 9. - С. 939-952.

51. Lindwall, H.G. A condensation of acetophenone with isatin by the Knoevenagel method / H.G. Lindwall, J.S. Maclennan // J. Am. Chem. Soc., -1932. Vol. 54. № 12. - P. 4739-4744.

52. N-Алкилирование изатинов в присутствии карбоната калия в диметил-формамиде / О.М. Радул, Г.И. Жунгиету, М.А. Рехтер, С.М. Буханюк // ХГС. 1980.-№ 11.-С. 1562.

53. Альберт, А. Константы ионизации кислот и оснований / А. Альберт, Е. Сержент. Л.: Химия, 1964. - 180 с.

54. McKay, A.F. Amino Acids. II. Synthesis of Cyclic Guanidino Acids / A.F. McKay, W.G. Hatton//J. Am. Chem. Soc. 1956. - Vol. 78. № 8. - P. 1618-1620.

55. Hellman, H. oc-Aminoalkylierung. Darstellung und Eigenschaften der Kondensationsprodukte H-acider Stoffe mit Carbonylverbindungen und Aminen / H. Hellman, G. Opitz. Weinheim / Bergstr.: Verlag Chemie GmbH, 1960. - 336 s.

56. Tramontini, M. Advances in chemistry of Mannich bases / M. Tramontini // Synthesis. 1973. - № 12. - P. 703-775.

57. Tramontini, M. Further advances in the chemistry of Mannich bases / M. Tramontini, L. Angiolini // Tetrahedron. 1990. - Vol. 46, №. 6. - P. 1791-1837.

58. Craig, J.C. Amine exchange reactions. Mannich bases from primary aliphatic amines and from amino acids / J.C. Craig, S.R. Johns, M. Moyle // J. Org. Chem. -1963. Vol. 28, № 10. - P. 2779-2783.

59. Allen, F.H. The Cambridge Structural Database: a quarter of a million crystal structures and rising / F.H. Allen // Acta Cryst. 2002. - Vol. B58. - P. 3, № 1. -P. 380-388.

60. Беллами, JI. Инфракрасные спектры сложных молекул / Л. Беллами. — М.: ИИЛ, 1963.-590 с.

61. Greene, T.W. Protective groups in organic synthesis / T.W. Greene, P.G.M. Wuts. N.Y.: John Wiley and Sons, 1999. - 799 p.

62. Рабинович, B.A. Краткий химический справочник / B.A. Рабинович, З.Я. Хавин. Л.: Химия, ЛО, 1977. - 376 с.

63. Борисова, М.А. Исследование реакционной способности и таутометрии азолидинов. XI. Синтез галогенометилроданинов / М.А. Борисова, А.И. Ги-нак, Е.Г. Сочилин // Журн. орг. химии. 1972. - Т. 8, вып. 7. — С. 1536-1538.

64. Фармакологическая коррекция утомления / Ю.Г. Бобков, В.М. Виноградов, В.Ф. Катков и др.. М.: Медицина, 1984. - 208 с.

65. Probabilistic Approaches in Activity Prediction / D. Filimonov, V. Poroikov // In: Chemoinformatics Approaches to Virtual Screening / Eds. Alexandre Varnek and Alex Tropsha. Cambridge (UK): RSC Publishing. - 2008. 335 p. - P. 182216.

66. Филимонов, Д.А. Прогноз спектра биологической активности органических соединений / Д.А. Филимонов, В.В. Поройков // Росс. хим. журн. 2006. -Т. 50, №2.-С. 66-75.

67. PASS: identification of probable targets and mechanisms of toxicity / V. Poroikov, D. Filimonov, A. Lagunin et al. // SAR and QSAR in Environmental Research 2007. - Vol. 18, Nos. 1-2.-P. 101-110.

68. Гидроксиметилирование роданина / Сун Миньянь, С.М. Рамш, С.Ю. Соловьева, В.И. Захаров // ЖОХ. 2010. - Т. 80, вып. 3. - С. 485-488.

69. Сун Миньянь, Рамш С.М. Гидроксиметилирование роданина // Тез. докл. на международной конференции «Основные тенденции развития химии в начале XXI века». Санкт-Петербург: Санкт-Петербургский государственный университет, 2009. С. 450.

70. Переаминирование 3-трет-бутил-6-(метилсульфанил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,3,5-триазина гидроиодида аминокислотами / Сун Миньянь, С.М. Рамш, B.C. Фундаменский и др. // ЖОХ. 2010. - Т. 80, вып. 3. - С. 489-495.

71. Беккер, Г. Органикум: Практикум по органической химии / Г. Беккер. -Т. 2.-М.: Мир, 1979. 442 с.

72. Mercury CSD 2.0 new features for the visualization and investigation of crystal structures / C.F. Macrae и др. // J. Appl. Cryst. - 2008. - Vol. 41, Part 2. -P. 466-470.

73. Кульберг, J1.M. Синтез органических реактивов для неорганического анализа / Л.М. Кульберг. М.: ГНТИХЛ, 1947. - 163 с.

74. Синтезы органических препаратов / Пер. с англ. под ред. Б.А. Казанского. Сб. 4. - М.: Изд-во иностр. лит., 1953. — 659 с.

75. Туркевич, Н.М. Замещение в азолидиновом кольце. XIII. Метод получения псевдотиогидантоина и тиазолидиндиона-2,4 / Н.М. Туркевич, В.М. Введенский, Л.М. Петличная // Укр. хим. журн. — 1961. Т. 27, вып. 5. - С. 680681.

76. King, Н. A new synthesis of creatine and alacreatine / H. King // J. Chem. Soc. 1930 (II). - P. 2374-2377.

77. Основные публикации по теме работы

78. Гидроксиметилирование роданина / Сун Миньянь, С.М. Рамш, С.Ю. Соловьева, В.И. Захаров // ЖОХ. 2010. - Т. 80, вып. 3. - С. 485-488.

79. Переаминирование 3-трет-бутил-6-(метилсульфанил)-1,2,3,4-тетрагидро-1,3,5-триазина гидроиодида аминокислотами / Сун Миньянь, С.М. Рамш, В.С. Фундаменский, С.Ю. Соловьева, В.И. Захаров // ЖОХ. 2010. - Т. 80, вып. 3.-С. 489-495.

80. Сун Миньянь, Рамш С.М. Гидроксиметилирование роданина // Тез. докл. на международной конференции «Основные тенденции развития химии в начале XXI века». Санкт-Петербург: Санкт-Петербургский государственный университет, 2009. — С. 450.