Получение и свойства новых производных тиазоло[3,2-а][1,3,5]триазина тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

Медведский Николай Леонидович о/£2Г

ПОЛУЧЕНИЕ И СВОЙСТВА НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ТИА30Л0[3,2-а][1,3,5]ТРИАЗИНА

Специальность 02 00 03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

ООЗО<

Санкт-Петербург 2007

003071630

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный тгхнологический институт (технический университет)»

Научный руководитель

Официальные оппоненты

Ведущая организация

доктор химических наук, профессор Рамш Станислав Михайлович

доктор химических наук, профессор Москвин Андрей Вадимович доктор химических наук, профессор Островский Владимир Аронович

Российская военно-медицинская академия (Санкт-Петербург)

Защита состоится

/¡^¿-/^ 200 Я- в -ч

>¿7

часов на заседа-

нии Диссертационного совета Д 212 230 02 при Государственном образователь-

ном учреждении высшего профессионального образования Петербургский государственный технологический институт (техни верситет)» по адресу 190013, Санкт-Петербург, Московский пр, 26

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиот Петербургского государственного технологического института (те университета)

«Санкт-еский уни-

еке Санкт-хнического

Отзыв на автореферат в одном экземпляре, заверенный печатью, просим направить по адресу 190013, Санкт-Петербург, Московский пр, 26, СП61ТИ (ТУ), Ученый совет

Автореферат разослан «

Ученый секретарь Диссертационнотсрвста Д 212 230 02 канд хим наук, доцент_/Л' ------- Б Соколова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы Известно, что в гетероциклическом ряду найдено множество соединений с ярко выраженной биологической активностью, в том числе таких, которые нашли применение в качестве пестицидов и лекарственных средств С указанной точки зрения несомненный интерес представляет такой класс пятичленных гетеро-циклов, как производные тиазола

В начале 80-х годов прошлого столетия в ЛТИ им Ленсовета (ныне СПбГТИ(ТУ)) была получена серия 3,4-дигидро-2#-[1,3]тиазоло[3,2-а][1,3,5]триазин-6(7Я)-онов (далее - тиазолотриазинов), некоторые из которых в экспериментах на животных проявили антигипоксическую и противошоковую активность Самое активное из этих соединений, 3-тре/^бутич-7,7-бис(пвдроксиметил)-3,4-дигидро-2//-[1,3]тиазоло[3,2-а][1,3,5]триазин-6(7//)-он (препарат РС-34), на моделях гемической и гипоксической гипоксии превосходило по эффективности экспериментальный антиги-поксант гутимин, ему же оказалось присуще мощное противошоковое действие на моделях тяжелой механической травмы по Кеннону, тяжелой компрессионной травмы, термической травмы, а также при токсическом шоке Некоторые из соединений этой серии обладали также фитосанитарной и ростостимулирующей активностью

Общим недостатком указанных тиазолотриазинов, как потенциальных лекарственных средств, является недостаточная гидролитическая устойчивость, затрудняющая создание инъекционных лекарственных форм, предназначенных для парентерального введения Однако при изучении препарата РС-34 на модели тяжелого токсического шока было замечено, что, несмотря на довольно быстрое разложение вещества в водном растворе (данные ЯМР 'Н-спектроскопии), биологическая активность при этом не уменьшалась Дапное наблюдение позволило предположить, что эти вещества могут являться предшественниками (прекурсорами, пролекарствами) каких-то более простых молекул, образующихся в результате их гидролитического распада и обладающих высокой биологической активпостью

Таким образом, получение новых тиазолотриазинов и производных их предшественника - 2-амино-1,3-тиазол-4(5#)-она (псевдотиогидантоина), изучение химических свойств уже известных тиазолотриазинов и производных псевдотиогидантоина, в частности - поведения препарата РС-34 в водных растворах, актуально с нескольких точек зрения, а именно

- с точки зрения поиска новых высокоэффективных антигипоксантов и противошоковых средств с оптимальным соотношением фармацевтиче-ских/фармакокинетических свойств,

- с точки зрения поиска гипотетических молекул «истинных» лекарств, которые ответственны за биологические эффекты препарата РС-34, т е являются его прекурсорами,

- с точки зрения оценки возможности создания стабильной инъекционной лекарственной формы высокоэффективного препарата РС-34

Можно ожидать, что электронные эффекты заместителей в фенильных кольцах, изменяя электронную плотность в гетероциклических фрагментах, должны в существенной степени модулировать биологическую активность 7-бензилиден-3-фенил-3,4-дигидро-2Я-[1,3]тиазото[3,2-а][1,3,5]триазин-6(7//)-она (далее - фенилбензилидентиа-

золотриазин), проявляющего умеренное антигипоксическое действие Поэтому представлялось целесообразным получить аналоги этого соединения - 7-арилиден- 3-арил-3,4-дигидро-2#-[1,3]тиазоло[3,2-я][1,3,5]триазин-6(7/Л-оны (далее - ариларш идентиа-золотриазины), с целью последующей оценки биологического действия синтезированных соединений

Работа выполнена в рамках задания Министерства образования и науки РФ на проведение научных исследований по тематическому плану НИР вуза, тема 16 01 «Разработка научных основ реакций гетероциклических субстратов и исследование их реакционной способности с целью получения лекарственных препаратов нового поколения Фундаментальное исследование» (№ государственной регистрации 01 200 210872)

Основными целями работы являются

«встречный» синтез предполагаемых продуктов гидролиза препарата РС-34,

изучение щелочного гидролиза препарата РС-34 путем выделения и идентификации его продуктов,

модификация структуры препарата РС-34 и других активных тиазолотриазинов с целью последующего поиска новых биологически активных соединений

Для достижения поставленных целей было необходимо решить следующие основные задачи:

1) получить предполагаемые продукты щелочного гидролиза препарата РС-34 путем «встречных» синтезов,

2) подобрать такие условия проведения щелочного гидролиза препарата РС-34, которые позволяли бы препаративно выделять продукты гидролитического распада указанного соединения,

3) путем простых и высокопроизводительных реакций реализовать синтетический потенциал некоторых из соединений, полученных по п 1,

4) модифицировать условия проведения реакции аминометилирования 5-арилиден-2-иминотиазолидин-4-онов (далее - 5-арилиденпсевдотиогиданюинов) с целью получения представительного ряда новых производных тиазолотриазина:

5) по мере возможности изучить биологическую активность синтезированных соединений

Научная новизна В настоящей работе впервые представлены данные по щелочному гидролизу препарата РС-34, протекающему по нескольким параллельным направлениям с распадом тиазолидинового и тетрагидротриазинового колец Синтезированы и спектрально охарактеризованы новые производные тиазолотриазина и псевдо-тиогидантоина, в частности, новые ариларилидентиазолотриазины, 2-11-2'-аминоспиро[(1,3-диоксан)-5,5'-тиазолин]-4'-оны (далее - аминотиазолоспиродиокса-ны), 2-К-спиро[(1,3-диоксан)-5,5'-тиазолидин]-2',4'-дионы (далее - оксотиазолоспиро-диоксаны) и 3'-метил-2-Я-3',4'-дигидро-2'Я-спиро[1,3-диоксап-5,7'(6'й)-

[1,3]тиазоло[3д-а][1,3,5]триазин-6'-оны (далее - тиазолотриазиноспиродиоксаны) Впервые осуществлена рециклизация тиазолин->имидазолин в виде перехода от 5-бензилиденпсевдотиогидантоина к 2-пиперидино- и 2-морфолино-5-бензилиден-1,5-дигидро-4#-имидазол-4-ону

Практическая значимость работы. Разработан метод синтеза недоступных ранее ариларилидентиазолотриазинов - производных 7-бензилиден-3-фенил-3,4-дигидро-2#-[1,3]тиазоло[3,2-а][1,3,5]триазчн-6(7Я)-она с различными заместителями в фениль-ных кольцах

Разработка препаративного метода получения одного из продуктов щелочного гидролиза препарата РС-34 - 5,5-бисгидроксиметил-2-аминотиазолин-4-она - и его ок-соапалога - 5,5-бисгидроксиметилтиазолидин-2,4-диона - открыла путь к синтезу новых гетероциклических производных спиро-1,3-доюксана - аминотиазолоспиродиокса-нов, оксотиазотоспиродиоксанов и тиазолотриазиноспиродиоксанов

Некоторые из синтезированных и испытанных соединений обладают антигипок-сическим, актопротекгорным (способность повышать физическую работоспособность и физическую выносливость) действием, способностью восстанавливать функциональное состояние организма и работоспособность после тяжелых отравлений фосфорорганиче-скими соединениями

Апробация работы Материалы диссертации были представлены на Международной конференции по химии гетероциклических соединений, посвященной 90-летию со дня рождения проф А Н Коста (Москва, 2005)

Публикации: По теме диссертации опубликовано пять статей и тезисы доклада, всего 6 публикаций

Объем и структура работы: Диссертация состоит из введения, литературного обзора (2 раздела), обсуждения результатов (8 разделов), экспериментальной части, выводов и списка литературы (80 ссылок) Материал диссертации изложен на 110 страницах машинописного текста, содержит 7 таблиц и 12 схем

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

При гидролизе тиазолотриазинов может расщепляться как триазиновое кольцо, так и модифицированное заместителями тиазолидиновое Последняя трансформация обратна реакции получения производных псевдотиогидантоина из соответствующих изотиомочевин, получающихся, в свою очередь, путем алкилирования тиомочевин а-галогенкарбоновыми кислотами и их производными В «Литературном обзоре» рассмотрены оба типа реакционных превращений

1. Необычное гидроксиметилирование 2-амино-1,3-тиазол-4(5//)-она

Исходя из структуры препарата РС-34, можно было предположить, что при его гидролизе образуются производные 2-амино-1,3-тиазол-4(5Я)-она (псевдотиогидантоина, ПТГ, 1) или его 2-оксо-аналога тиазолидин-2,4-диона, содержащие две геминальные гидроксиметильные группы в 5-положении гетерокольца - соединения 2 или 3, соответственно Представлялось целесообразным получить эти соединения «встречным» синтезом Предполагалось также, что, исходя из соединения 2, можно получить препарат РС-34 (4), избежав образования побочного продукта 5, неизбежно образующегося при получении этого препарата известным способом, исходя из ПТГ 1

До настоящего исследования было известно, что ПТГ 1 при обработке формалином в этаноле присоединяет формальдегид по экзоциклическому азоту, образуя 2-(гидроксиметил)амино-1,3-тиазол-4(5//)-он Мы предположили, что псевдотиогиданто-

ин 1, сам по себе основными свойствами практически не обладающий, в присутствии основания достаточной силы будет вступать в реакцию альдольной конденсации с формальдегидом по положению С(5) гетерокольца Действительно, обработка псевдо-тиогидантоина 1 формалином в присутствии каталитического количества триэгиламина привела к 2-амино-5,5-бис(гидроксиметил)-1,3-тиазол-4(5//)-ону (2) с выходом около 50%

Н21М

в 1

сн2о>

И2Н

Б 2

сн2он сн2он

Н;,0/Н +

ны

.сн

о Б СН 3

приводит к его оксоаналогу

Кислотный гидролиз соединения 2 бис(гидроксиметил)тиазолидин-2,4-диону 3

В спектрах ЯМР 'Н соединений 2 и 3 диастереотопные метиленовые С(5)СНдСНв резонируют в виде геминальных АВ-квадруплетов с КССВ 12-13 эквивалентность метиленовых протонов НА и Нв может быть обусловлена так» о наковыми концентрациями поворотных изомеров, что следует из рассмотрени Стюарта-Бриглеба

- 5,5-

протоны Гц Не-:е неоди-Я модели

2. Гидролиз 7,7-замещенных производных 3-/п/>е/и-бутил-3,4-дигидро- 1Н-тиаз0Л0[3,2-а][1,3,5]триазин-6(7Я)-011а

Ранее при изучении реакции Манниха в ряду псевдотиогидантоина 1 было установлено, что при использовании водного формальдегида (формалина) и трет-бутиламина образуются 3-трет-бутил-7,7-бис(гидроксиметил)-3,4-дигадро-2Я-тиазоло[3,2-а][1,3,5]триазин-6(7Д)-он (4, далее - препарат РС-34, тиазолотриазин) и 3,3'-ди-шрет-бутил-3',4'-дигидро-2'Я-спиро[(пергидро-1,3-оксачин)-5,7'-тиазол)[3,2-а][1,3,5]триазин]-6'-он (5, далее - спиран) Учитывая, что эти соединения, особенно препарат РС-34, обладают высокой биологической активностью, представляло интерес выяснить возможные пути их гидролитического распада, тем более, что в лктературе приводятся противоречивые данные о щелочном гидролизе самого псевдотиогидантоина 1 Продукты гидролиза препарата РС-34 представляют самостоятельный интерес как потенциально биологически активные соединения

N N-V

о

(Н3С)3С

сн2он сн2он

Согласно общим соображениям при щелочном гидролизе тиазолотр можно ожидать расщепления как тетрагидротриазинового, так и тиазоли. кольца Многообразие маршрутов, по которым может проходить гидролитиче! пад соединения 4, систематизировано нами путем их отнесения к одному из

2ОН ОН

яазина 4

[ДИНОВОГО

я:кий рас-грех воз-

можных путей гидротаза (схема 1) первый путь (1) - расщепление тетрагидротриази-нового кольца с образованием в конечном итоге 2-амино-5,5-бис(гидроксиметил)-4-тиазолипона (2) (на схеме 1 представлен один из возможных маршрутов этого пути), второй путь (2) - расщепление тиазолидинового кольца, которое, в свою очередь, может реализоваться в виде четырех маршрутов, протекающих через промежуточные соединения С (маршрут 2а), Г (маршруты 2Ь-2Ь' и 2Ь-2Ь") и в (маршрут 2с), эти два пути в итоге должны привести к двум наборам конечных продуктов гидролиза 5-трет-бутилпергидро-1,3,5-триазин-2-тиону (Б) и 2,3-дигидрокси-2-(гидроксиметил)-2-пропионовой кислоте (Е), 5-трелз-бутичпергидро-1,3,5-триазин-2-ону (6) и 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-меркаптопропионовой кислоте (Н), соответственно Третий путь (3) может быть представлен в виде семейства маршрутов, соответствующих раскрытию обоих циклов в одном маршруте (на схеме 1 этот путь представлен лишь некоторыми из возможных маршрутов такого типа)

рн

Н:С /Р

"•1 N-У

н! А >

,сн,он >Г "сцои

в^ _/>

МН N-Г

1 ^ * г

,сн,он >Г ^сн.он

и 3

у0

ГХс„гон

' Нг1* 8 СН2ОН

г

/Р

N N-Г

<»■>. [ 1 и™-'

[ 1

Ч^Ч^СН.ОН

1 Ви~ о^^он

N тун +

Ьсн,о

12'). Г Г"

но" ~сн,он

'[ Г * Тснон

N М1

-Л

N О Ш (Н,СШ

н

и г- 1 О. Ч)Н о он

I Вц^ Н.С, о^ .011 1411 М! ^ __________м V

. "М1 1ЧН V ---I | Ъсн,он_^ __ 5" Т сн ,

1 N 5 СН.ОН

(3)

(.ОН

Н IV' "Тн он

Схема 1 Возможные пути щелочного гидролиза З-трет-бутил-7,7-бис(гидроксиметил)-3,4-дигидро-2Я-тиазоло[3,2-а][1,3,5]триазин-6(7Я)-она(4)

Наши эксперименты показали, что в зависимости от условий проведения процесса могут быть выделены продукты, соответствующие различным вариантам гидролитического распада соединения 4, причем, судя по наблюдаемым выходам, можно предположить связь между реакционными условиями и преобладающими путями щелочного гидролиза (или степенью их реализации) Так, в результате гидролиза тиазо-лотриазина 4 в 25% водном аммиак? при комнатной температуре в течение 1 ч удалось

выделить 2-амино-5,5-бис(гидроксиметил)-1,3-тиазол-4(5#)-он (2) с выход: ом 70 %

(схема 1) Таким образом, в данных условиях реализуется путь (1), соответ расщеплению тетрагидротриазинового кольца (не обязательно по маршруту,

ному на схеме 1) Такое протекание процесса свидетечьствует о том, что тиазолидино-

;твующии приведен-

вый цикл выдерживает кратковременное воздействие гидроксида аммония при невысоких температурах, тогда как расщепление содержащего М-аминометильные фрагменты тетрагидротриазинового кольца, происходящее с выделением формальдегид; I, существенно ускоряется в присутствии связывающего его аммиака

В результате гидролиза тиазолотриазина 4 1 5 н водным раствором МаОН при комнатной температуре в течение суток с выходом 40 % был получек 5-трет-бутилпергидро-1,3,5-триазин-2-он (6) (схема 1), синтезированный нами также из мочевины по реакции Манниха Из этой же реакционной смеси после ее нейтрализации до рН~8 и прибавления водного раствора СаСЬ в виде кальциевого производного был выделен еще один продукт Картины спектра ЯМР на ядрах 'Н и данные элементного анализа образцов этого продукта варьировали от опыта к опыту, оставаясь при :>том в определенных пределах, что позволило предположить его состав и усредненное строение в виде формулы 7 (схема 2) Эта формула отвечает смеси переменного сост; .ва производных олигомерных фракций (в виде основных Са-солей), соответствующих одному из возможных интермедиатов гидролиза - 3-гидрокси-2-(гидрокснметил)-2-меркаптопропионовой кислоте (Н) Данные производные отличаются друг от друга строением терминального азотсодержащего фрагмента Я, причем длина ошгомерной цепи (число звеньев п) хотя и не постоянна для различных образцов продукта, но изменяется в относительно узких пределах - от 9 до 11

Предположения о составе и строении «смесевого» продукта 7 оснс прежде всего на анализе вида спектров ЯМР 'Н указанных образцов в БгО тельной интегральной интенсивности наблюдаемых в них сигналов, находящ ласти поглощения метиленовых протонов Действительно, отношение интен двух уширенных сигналов при 3 9 (СН2ОН) и 3 0 м д (Б-СНг) колеблется в пределах от 1 2 1 до 1 3 1, что соответствует числу звеньев олигомерной цепи л от 9 до 11 Кроме этих сигналов, в ЯМР 'Н спектрах образцов присутствуют от 1 до 3 сигналов трет-бутильной группы в области 1 2-1 4 м д с суммарной интенсивностью 8-10 % от суммарной интенсивности сигналов метиленовых протонов Такая картина в области поглощения тре/и-бутильной группы, в сочетании с определенной вариацией данных элементного анализа, свидетельствует о «смесевом» характере продукта гидролиза 7 (т е он содержит, как правило, несколько компонентов, отличающихся терм шальным радикалом И.) и непостоянстве состава смеси от опыта к опыту Следует отм ггитъ, что сигналы метиленовых протонов терминальных радикалов, по-видимому, прикрыты уширенным сигналом при 3 9 м Д

К сожалению, попытки разделить смесь солей 7 на индивидуальные компоненты перекристаллизацией из различных растворителей не привели к успеху, в': удалось лишь в определенной степени стандартизовать путем переосаждения ацетоном из фор-мамидного раствора Приведенная к одному из производных 7 с 11=/-Ви-МН-СП2^=С(-МН2)~ и и=10 оценка выхода «смесевого» продукта состгвляет порядка 60 %

вываются и относился в об-ивностей

Образование циклической мочевины 6 при гидролизе тиазолотриазина 4 1 5 н водным раствором ЫаОН свидетельствует о реализации в данных условиях одного из маршрутов пути гидролиза (2), а именно - маршрута (2Ь)-(2Ь") или (2с) Для одновременного образования «смесевого» продукта 7 (схема 2) в данной реакционной смеси дотасен присутствовать интермедиат - мономер Н, который получается наряду с соединением 6 по одному из указанных маршрутов, но может образовываться и иным способом, не показанным на схеме 1, например, из интермедиатов I, J или К Необходимые (в соответствии со схемой 2) для образования «ациклических» компонентов «смесевого» продукта 7 интермедиаты I, ,1 и К могут образовываться только в результате реализации маршрутов, относящихся к третьему пути гидролиза, например, показанных на схеме 1, а необходимый для образования «циклического» компонента интермедиат Е -по маршруту (2Ь) Следует отметить, что образование «смесевого» продукта 7 может быть представлено отличными от изображенного на схеме 2 способами, но при любом из них интермедиаты, необходимые для образования его (продукта 7) «ациклических» компонентов, должны возникать по маршрутам типа (3), т е при распаде обоих колец в одном маршруте (на схеме 1 не показаны)

М.С.К + лН

нейтря-шэацня, СаС1,

ОН

О

ООН СяОН

7, я=9-11

1-Ви

N !ЧН. ЧМН МИ, 1ЧН КН, 1ЧН,

ЯН,

Схема 2 Схема образования «смесевого» продукта 7 при щелочном гидролизе препарата РС-34

Выявленное направление гидролитического распада соединения 4 в щелочной среде, приводящее к циклической мочевине 6 и интермедиату Н, отличается от приводимого в литературе направления распада псевдотиогидантоина в сопоставимых условиях, приводящего к тиомочевине и молочной кислоте Предположительное объяснение состоит в различной относительной электрофильности положений С(2), С(4) и С(5) тиазолидинового кольца тиазолотриазина 4 и тиазолипсвого кольца псевдотиогидантоина 1 в первом случае гидроксид-ион атакует предпочтительно положения С(2) и/или С(4) тиазолидинового кольца, что приводит к реализации маршрутов (2с) и/или (2Ь), 2(Ь"), тогда как во втором случае предпочтительной является атака положения С(5) тиазолинового кольца с реализацией маршрута типа (2а) Возможно, это различие связано с сильной поляризацией молекулы псевдотиогидантона 1, имеющей «почти цвиттерионное» строение

В результате гидролиза спирана 5 при комнатной температуре в присутствии карбоната аммония были выделены два продукта соответствующий распаду тетрагид-ротриазинового кольца 2'-амино-3-трет-бутилспиро[(пергидро-1,3-оксазин)-5,5'-тиазолин]-4'-он (8) и его аналог с расщепленным пергидрооксазиновым кольцом 2-

ч

амино-5-[(трет-бутиламино)метил]-5-(гидроксиметил)-4-тиазолинон (9) (схема 3) По всей вероятности, вначале происходит распад тетрагидротриазинового кольца, и лишь затем раскрывается пергидрооксазиновое кольцо, так как соединение 9 можно получить также из его прекурсора 8 действием на последний солянокислого гидроксиламина с последующей нейтрализацией реакционной смеси метилатом натрия Еще од ш способ получения соединения 9 состоит в обработке сернокислым гидроксиламином непосредственно спирана 5 с последующей нейтрализацией реакционной смеси вода ой щелочью

(МН4)гСО,,Н;Р !ч-

о „

Н,1Ч 8

J

н2 н "

N

II

Н,1Ч" "в

N

С(СН,)3

о

сн,он ■с-5}-с(снэ),

"г 2 10

Схема 3 Гидролитический распад 3,3'-ди-т/?е/»-бутил-3',4'-дигидро-2'Л-спиро[(пергидро-1,3-оксазин)-5,7'-тиазочо[3,2-а][1,3,5]триазин]-б'-она (5) в присутствии карбоната аммония (с последующим подкислением реакционной смеси)

Гидролитический распад тетрагидротриазинового цикла спирана 5 в вии связывающего формальдегид агента - (КЩЬСОз или соли гидроксилам! ется вполне ожидаемым, особенно в свете данных по гидролизу соединения 4 ствии КНз Вероятно, пергидрооксазиновое кольцо соединения 8 расщепляет! сутствии этих агентов по наиболее поляризованной связи 0(1)-С(2), при этом т/зеот-бутильная группа в положении N(3), по-видимому, способствует гид] ской лабильности этого кольца, после раскрытия кольца происходит отшепле: мальдегида от лабильной Ы-гидроксиметильной группировки с образованием ния9

Действием серной кислоты соединение 9 может быть переведено в сер соль — бис^-[2-амино-5-(гидроксиметил)-4-оксо-5-тказо. бутиламмоний} сульфат (10)

присутст-на- являв присут-ся в при-объемная [{юлитиче-ние фор-соедине-

юкислую

ЛЧТ_ № плт.

3. Синтез 2-арил- и 2-гетарилпроизводных 2'-аминоспиро[(1,3-диок:саш-5,5'-тиазолин]-4'-она и спиро[(1гЗ-диоксан)-5,5'-тиазолидин]-2',4'-диои;1

Показано, что 2-амино-5,5-бис(гидроксиметил)-1,3-тиазол-4(5Я)-он (2) и его ок-соаналог 5,5-бис(гидроксиметил)тиазолидин-2,4-дион (3) не отличаются от других 1,3-диолов и образуют с ароматическими и гетероароматическими альдегидами в присутствии кислот 2-(гет)арил-2'-аминоспиро[(1,3-диоксан)-5,5'-тиазолин]-4'-оны (гминотиа-золоспиродиоксаны 11а-1) или 2-(гет)арилспиро[(1,3-диоксан)-5,5'-тиазолидин]-2',4'-дионы (оксотиазолоспиродиоксаны 12а-1), соответственно

Все реакции проводи™ в серной кислотой или эфирате трехфтористого бора, т е кислота и эфират использовались не только как катализаторы, но и в качестве реакционной среды В случае оснбвных альдегидов (К=р-РШМе2, р-РШЕ12,3-Ру, 4-Ру) это способствует проявлению каталитического эффекта благодаря нейтрализации их основности

Н2К

хЗ

"Б 2

,о

сн2он

сн2он

исно

11а-1

,о

0 $

СН2ОН

СН2ОН

ясно

12а-1

К-РЬ(а), Я=о-РЬС1(Ь), Я=т-Р№г (с), Я=р-РШ02 (<1), К=т-РНМ02 (е), Я=3-Ру (О, Я=4-Ру (в), Я=р-РШМе2 (Ь), К=р-РНЫЕ12 (1), Я^-РЮМе ОХ К=т,р-РЬ(ОМе)2 (к), Я=р-РЬМе (I)

Синтезы вели при комнатной температуре путем простого смешения реагентов в следующем порядке к смеси соединения 2 или 3 с серной кислотой или эфиратом трехфтористого бора добавляли альдегид В тех случаях, когда реакционная смесь была ге-терогенна, ее интенсивно перемешивали Как правило, осадок продукта реакции образовывался после выдержки от 4 ч до 10 сут, его отфильтровывали и обрабатывали водным раствором ЫаНСОз Ее та после продолжительной выдержки осадок не выпадал из реакционной смеси или выпадал в малом количестве, то его либо высаживали из нее диглимом или абсолютным эфиром, либо выделяли после ее нейтрализации избытком ИаНСОз

В серной кислоте реакция протекала в достаточной для выделения продуктов степени только с пиридиноальдегидами, а также нитро- и аминозамещенными бензаль-дегидами, т е в тех случаях, когда арильный остаток в альдегиде либо сам по себе обладает сильными акцепторными свойствами (р-РЬЖЬ, т-РШ02), либо приобретает их в результате протонирования заместителя (р-РШМег, /»-РЫ^г) или гетарильного кольца (3-Ру, 4-Ру) В случае остальных бензальдегидов электрофильность карбонильного углерода при катализе протонной кислотой, по-видимому, недостаточна для конденсации со спиртом, однако при использовании льюисовской кислоты - эфирата трехфтористого бора - реакцию удалось провести с приемлемыми выходами

Кислотно-основные свойства гетероциклического фрагмента диола, вероятно, не влияют на возможность протекания реакции в указанных реакционных средах - и тот, и другой диол могут конденсироваться с ароматическими и гетероароматическими альдегидами в любой из них

\

По причине довольно высокой кислотности соединения 3 аминозг мешенные бензальдегиды образуют с ним труднорастворимые соли, затрудняющие выделение продукта реакции Подобные же трудности наблюдались для этих альдел дов и при проведении реакции в эфирате трехфтористого бора, очевидно, из-за образования малорастворимых комплексов с ним Во всех этих случаях для гомогенизации реакционной массы в нее добавляли сульфолан Подобный прием использовали и при получении производных вератрового альдегида (3,4-диметоксибензальдегида), который, по-видимому, также образует с эфиратом трехфтористого бора малорастворимый комплекс

4.2-Амино-5,5-бис(гидрокспметил)-1,3-тиа}ол-4(5#)-он и его спиродиоксановые производные в реакции Манника

5,5-Бис(гидроксиметил)производное псевдотиогидантоина 2 представляет собой «усеченную» (фрагментированную) молекулу препарата РС-34 (4) Предстаилялось заманчивым разработать новый способ получения биологически активного соединения 4 путем аминометилирования бис(гидроксиметил)производного 2, особенно с учетом того факта, что получение соединения 4 известным способом - прямым амине метилированием псевдотиогидантоина - сопровождается образованием побочного продукта 5 Далее представлялось целесообразным использовать разработанный способ для получения гомологов соединения 4 - путем вариации аминокомпонента в реакции аминометилирования соединения 2

Используя в качестве субстрата реакции Манниха соединения 13а, 13 тиазолоспиродиоксаны 11а, d, f, g, 1, а в качестве аминокомпонента - трети метиламин, мы рассчитывали синтезировать также моногидроксиметилыи роаналоги соединения 4, соответственно Аминометилированием субстрата ными циклическими аминами планировалось синтезировать основания Maui чающиеся от соединения 4 ациклическим строением аминометильного фрал лекулы Наконец, гидроксиметилированием производного тиазоло[3,2-а]пир: предполагалось получить «дезаминированный» аналог препарата РС-34 (4) ние 18

Как и ожидалось, аминометилирование соединений 2, 13а, 13Ь и Ilk приводит к целевым основаниям Манниха - тиазолотриазинам 4,14a-g (np(j)i [ 1,3]тиазоло[3,2-а] [ 1,3,5]триазина) и тиазолотриазиноспиродиоксанам 15а-е ным спиро[1,3-диоксап-5,7'(6'//)-[1,3]тиазолоГЗ,2-а][1,3,5]триазина]), соответ Особенностью предлагаемой методики аминометилирования соедин исключением реакции получения соединения 14е), отличающей ее от извест; да аминометилирования псевдотиогидантоина 1, является отсутствие специ; бавленного растворителя - в качестве такового служит вода, вносимая в ре смесь вместе с одним из реагентов - формальдегидом (в случае получения с 14а - и с метиламином) Другой особенностью, отличающей этот метод полу золотриазинов, является добавление в реакционную смесь поташа Его роль: ся в гомогенизации реакционной массы и, возможно, в щелочном катализе а лирования Третье отличие предлагаемого способа состоит в использовании хиометрического соотношения субстрат амин формальдегид, тогда как при получении

■ Ь и амино-оутиламин ые и спи-2 вторич-иха, отли-мента мо-[идина 17 - соедине-

1ЦМ1

1, d, 1, f, g

1ИЗВ0ДНЫМ

производственно гния 2 (за юго мето-ально до-акционную оединения тения тиа-аключает-миномети-почти сте-

тиазолотриазинов по известному способу приемлемые выходы достигаются лишь при 1 5-2 5-кратном избытке формальдегида При получении соединений 4,14а и 14с амин прибавлялся при охлаждении реакционной смеси до 0-3°С Только при получении соединения 14е реакционная смесь нагревалась до кипения, а выделенный из нее осадок продукта требовал перекристаллизации, в остальных случаях реакция протекала при комнатной температуре, а продукт получался достаточно чистым и не перекристалли-зовывался Выходы соединений 4,14а-е колебались от 46 до 98%

■м

2,13а,Ь 4,14а ц

2Я,-И,=СН;ОН 1(, СНз, Я^НОЗа) Я,=СгН„ Я2-Н (13Ь)

4К,СН3ОН, 1«-(Ви, 14а-»К,=СН2ОН Я-Ме (а) ЕЦЬ) суйоЪеху! (с) Вп (<!} Р|12СН (е), 14ГЯ,=СН, Яч-Ни, 14г я,=с2н„ Ви

у° О

N-V сн'° М<Л'И2 —м—_¿г

" -~ кА

н,^

1 N^5

К ,« -о

л

Па, ал Г, 8 И-Рк (а), р-Р1ЛЮ2 (<1), р-РЬМе (I) З-Ру (П 4-Ру (е) 15а-« Я=РЬ (а) р-Р11Ы01 (Ь) р-РЬМе (с) З-Ру (й), 4-Ру (с)

сн2о, _^ын

16а 0=СН2, 16Ь0=О

Г-К—сн2о

^14 в КаНСО,,№, С1 н

17

Выход тиазолотриазина 4 по новому способу получения составляет 70%, что в два с лишним раза превышает выход по известному способу, т е при прямом аминоме-тилировании псевдотиогидантоина 1 Следует отметить также, что прямое аминомети-лирование псевдотиогидантоина 1 при использовании в качестве аминокомпонента метиламина приводит к дезгидроксиметилыюму аналогу соединения 14а, а при использовании этил- и циклогексиламина получить основания Манниха этим способом вообще не удается

Моногидроксиметильные аналоги соединения 4 - тиазолотриазины 14Г и 14й -получаются прямым аминометилированием гомологов псевдотиогидантоина 13а или 13Ь, следуя известному методу аминометилирования псевдотиогидантоина 1

Реакция получении тиазолотриазиноспиродиоксанов 15а-е из-за малой растворимости исходных соединений 11а, <1,1, {, g является гетерофазной, несмотря на то, что в большинстве случаев, за исключением получения соединения 15а, в качестве растворителя добавлялся этанол, и реакционная смесь кипятичась несколько минут Тем не менее при приблизительно 2-кратном избытке формальдегида и 2 5-кратном метиламина реакция протекает достаточно легко и полно, полученные продукты имеют приемлемое качество и не требуют перекристаллизации, а их выходы составляют от 46 до 83%

ос

В реакциях полидентных нуклеофильных субстратов, к каковым отн! единение 2, с электрофильными реагентами центральным вопросом являете: лективностъ процесса В результате аминометилирования соединения 2 во мальдегидом и вторичными циклическими аминами, осуществленного по методике аминометилирования псевдотиогидантоина водным формальдегид ридином, мы выделили замещенные по экзоциклическому азоту соединения Наиболее характерным спектральным признаком этих соединений являете характер поглощения КН, МСНгЫ и гидроксильных протонов, «чувствующи: торможенное вращение вокруг связи С(2)-Мэкзо, так и внутримолекулярную а одного из конфомеров с участием гидроксиметильной группы Другим под'

ем замещения по экзоциклическому азоту явтяется относительно низкая

-1

ится и со-:я региосе-дным фор-известной ом и пипе-16а и 16Ъ Я сложный :х» как за-хоциацию верждени-астота по-

глощения связи C(2)=N(3) 1590-1595 см в ИК спектрах

Особенностью проведения реакций аминометилирования субстрата 2 вторичными аминами является подобранное опытным путем необычное соотношение реагентов, а именно, значительный избыток аминометилирующих реагентов со этношение субстрат-формальдегид-амин составляет 1 2 7 2 5 в случае пиперидина и 1 4 1 2 0 в случае морфолина Мы связываем это с предполагаемой стадийностью процесса, приводящего к выделяемым продуктам 16а и 16Ь по-видимому, сначала соединение 2 подвергается бисаминометилированию по обоим азотам, циклическому и экзоциклическому, а в дальнейшем гипотетические бисаминометилпроизводные при слабом нагревании реакционной массы в этаноле подвергаются сольволизу с отщеплен! ем амино-метильной группы от циклического азота и образованием моноаминометил лрованных по экзоциклическому азоту производных 16а или 16Ь

Для получения 2,2-бис(гидроксиметил)-6,7-дигидро-5Я-[1,3]т шоло[3,2-а]пиримидин-3(2Я)-она (18) - «дезаминированного» аналога соединения 4 - гидрохдо-рид 17 нейтрализуют in situ гидрокарбонатом натрия в минимальном количестве воды, а затем обрабатывают водным формальде! идом в присутствии каталитического количества триэтиламина, как при получении бис(гидроксиметил)производного 2 из псевдотиогидантоина 1

5. Гетерофазиое N-аминометилирование 5-арилиденпсевдогиогидаптоииов арил-аминами и водным формальдегидом в ароматических растворителях

Ранее путем N-аминометилирования 5-бензидиден-2-имино-1,3-тиазолидин-4-она (5-бензилиденпсевдотиогидантоина 19а) водным формальдегидом и анилином был синтезирован 7-бензилиден-3-фенил-3,4-дигадро-2Я-[1,3]тиазоло[3,2-а][1,3,5]триазин-6(7Я)-он (фенилбензилидентиазолотриазин 20а) Исследования, проведенные на кафедре фармакологии Военно-медицинской академии, выявили умеренное ан' игипокси-ческое действие у этого соединения, а у некоторых близких ему по строению аминоме-тильных производных 5-арилиденпсевдотиогидантоинов была обнаружена в лсокая ан-тигипоксическая активность Целью этой части исследования явился синтез аналогов фенилбензилидентиазолотриазина 20а с заместителями в обоих фенильных кольцах • 7-К1-бензилиден-3-К-фенил-3,4-дигидро-2Я-[1,3]тиазоло[3,2-а][1,3,5]триазин-6(7Я)-онов (ариларилидентиазолотриазинов 20Ь-п) с перспективой последующей оценки биологического действия вновь синтезированных соединений

Исходные арилиденпсевдотиогидантоины 19а-е были получены общепринятым методом - кипячением псевдотиогидантоина 1 с ароматическими альдегидами в ледяной уксусной кислоте в присутствии ацетата натрия Установлено, что для успешного проведения синтезов 5-арилиденпсевдотиогидантоинов 19 необходимо энергичное перемешивание реакционной смеси, так как без него по мере протекания реакции образуется твердая масса, занимающая весь объем реактора и трудно извлекаемая из него

.о

N-У р-Я,СбН4СНО

ру* в СН,СОО№ СИ,СООН ™ 5 -

1 19а-е

К,=Н(а) Ы(С2Н,)2(Ь) М(СН3)2(с) ОСН5 (с1), Ы02 (е)

"XX

20а-п

Я,=Н Я=Н(а) 0СН3(Ь),*102(с), Я,=Ы(С2Н5)2 Р-Н (ф, ОСН, (е) N0,(0, Я,=Ч(СН,)г, Я=Н (в), ОСН3 (Ь), ^«СН,, Я=Н (1), ОСН3 0), >Ю2 (к), Я=Н (1), ОСН, (ш), N02 (п)

Мы попытались синтезировать ариларилидентиазочотриазины 20 по известному методу - аминометилированием арилиденпсевдотиогидантоинов 19 водным формальдегидом и ароматическими аминами в среде этанола «Незамещенный» фенилбензили-дентиазолотриазин 20а был получен таким способом довольно легко Однако, как мы установили, этот метод нельзя использовать в качестве универсального для получения аналогов соединения 20а с заместителями в обоих фенильных кольцах Попытки синтезировать соединения 201 (11=Н, И] =N02) и 20п (Н=К]=МС>2) с самыми неблагоприятными, с точки зрения легкости получения продукта, вариантами сочетания заместителей (см ниже), были неудачными из-за большого возврата (-85%) исходного соединения 19е и мизерного, порядка 1-2%, выхода продукта Очевидно, что в данных условиях эти соединения образуются слишком медленно, а продолжительное нагревание в среде водного этанола, по-видимому, не способствует повышению выхода продукта из-за его значительного сольволиза

Не удалось получить соединение 201 и путем аминометилирования п-нитробензилиденпсевдотиогидантоина 19е анилином и параформом в бензоле исходное соединение 19е не растворялось и оставалось неизменным даже в кипящем растворителе

Для достижения цели данной части исследования предложенный ранее метод получения соединений 20 был нами существенно модифицирован Ариларилидентиа-золотриазины 20Ь-п были получены нами с приемлемыми выходами путем аминометилирования арилиденпсевдотиогидантоинов 19а-е в несмешивающемся с водой ароматическом растворителе - бензоле или толуоле, при использовании в качестве метилено-вой компоненты формальдегида в виде водного раствора Визуально о степени протекании аминометилирования свидетельствовало постепенное полное или частичное ис-

Ч

:ак ]

чезновение осадка исходного арилиденпсевдотиогидантоина 19. Кипячение ной массы, наряду с ускорением процесса, обеспечивает хотя бы мшшмальн трацию субстрата 19 в жидкой фазе, а интенсивное перемешивание - его л ваяие и тонкое эмульгирование воды в органическом растворителе для уве!: верхности контакта твердой и двух жидких фаз Благодаря наличию воды ной массе поддерживается достаточная для протекания реакции концентрат метилирующей частицы - метилолфениламина, причем аминометилировани либо в водной фазе, либо в увлажненном бензоле, а продукт реакции 20, к: депонируется в бензольной фазе, что в некоторой степени препятствует его Соотношение реагентов в каждом случае подбирали опытным путем, старая^] приемлемого сочетания «время реакции-выход продукта»

При синтезе друшх ариларилидентиазолотриазинов 20 мы заметил! избыток аминометилирующих агентов и способствует увеличению степени ния гетероциклического субс грата 19, повышая скорость и смещая равнове метилирования в сторону продукта реакции 20, образующийся в избытке пр модействия ариламина с формальдегидом (ангидроформальдегиданилин в лина) мешает выделению целевого ариларилидентиазолотриазина 20 Поэт шинство ариларилидентиазолотриазинов 20 были получены при использс кратного или немного более избытка формальдегида (3-3 5 моля на 1 мол| 19) и стехиометрического или немного большего количества ариламина (11 моль субстрата 19)

Соединения 20с, 20Г, 20к и 20п, т е продукты аминометили] арилиденпсевдотиогидантоинов 19а, 19Ь, 19(1 и 19е л-нитроанилином, полу раздо труднее, чем соединения 20, не содержащие нитрогруппу Время реагар лучении этих соединений приблизительно на порядок больше, чем при по. единений 20 без нитрогруппы и имеет один порядок со временем для соедини 20ш, также содержащих нитрогруппу

Анализ результатов синтетических экспериментов выявил отчетлив заместителя в 5-К.1-бензилиденпсевдотиогидантоине 19 и Я в ариламине тивность процесса аминометилирования Наиболее легко и/или с ббльши получаются соединения 20е, 20Ь и 201, т е те, у которых как в ариламинно] те, так и в арилиденовой группировке присутствуют электронодонорные з; «Незамещенное» соединение 20а, а также соединения 20Ь, 20й, 20g и 201 с с тронодонорной группой в молекуле занимают промежуточное положение протекания реакции и достигаемому выходу Труднее получаются соедине: и 20к, имеющие нитрогруппу в ариламинном фрагменте, а с наибольшие наименьшим выходом - соединения 201, 20т и 20п с нитрогруппой в ар* группировке, причем из последних самые плохие показатели имеет соедин нитрогруппами в обоих фенильных кольцах

Полученные нами экспериментальные данные укладываются в веро: образования конечного продукта реакции 20 и детальную схему аминометилирования с предравновесием на стадии образования аминомети. частицы - метилолариламина, быстро устанавливающимся перед определяющей стадией взаимодействия этой частицы с гетероциклическим 19, которая также может быть равновесной Выполненный нами в соответсп

ре:

реакцион-ую концен-испергиро-ичения по-реакцион-;ия амино-протекает правило, сольволизу ь добиться

, что, хотя превраще-сие амино-эдукт взаи-случае энному боль-|вании 1 5-субстрата 2 моля на

рования 5-/чаются го-;ии при получении со-ений 201 и

>е влияние на эффек-л выходом : л фрагмен-аместители дной элек-о легкости 20с, 20Г трудом и 1лиденовой гние 20п с

ния <

|ят|ную схему :акции № лирующей скорость-субстратом и с этими

Вии

схемами теоретический анализ перекрестного влияния заместителей Я, в гетероциклическом субстрате 19 и Я в ариламине на скорости и равновесия реакций аминометили-рования и последующей циклизации предсказывает облегчающий реакцию эффект до-норных и, наоборот, затрудняющий акцепторных заместителей Я в ариламине, наряду с более заметным облегчающим эффектом донорных и затрудняющим акцепторных заместителей Я) в гетероциклическом субстрате 19, что в целом согласуется с представленными результатами синтетических экспериментов

6 Аминолиз 5-бензилиден-2-имино-13-тиазолидин-4-она в циклических аминах

Ранее при изучении реакции аминометилирования 5-бензилиден-2-имино-1,3-тиазолидин-4-она (5-бензилиденлсевдотиогидантоина 19а) с участием вторичных аминов было установлено, что при большом избытке (порядка десятикратного) пиперидина или морфолина образуются продукты, отличающиеся от бис-аминометильных производных, обычно получающихся в этих реакциях, однако строение этих продуктов установить не удалось Это побудило нас изучить взаимодействие бензилиденпсевдотиоги-дантоина 19а с указанными вторичными аминами как растворителями, т е реакцию аминолиза указанного гетероциклического субстрата

Известно, что под действием вторичных аминов тиольная группа соответствующего таутомера 5-бензилиденроданина может замещаться на аминогруппу Мы установили, что при аминолизе 5-бензилиденпсевдотиогидантоина 19а в пиперидине или морфолине происходит не только ожидаемое переаминирование с образованием 2-пиперидино- или 2-морфолино-5-бензилиден-1,3-тиазол-4(5Я)-она (21, 22), но и замена циклической серы на азот с образованием 2-пиперидино- или 2-морфолино-5-бензилиден-1,5-дигидро-4Я-имидазол-4-она (23,24)

[« «^снс.н,

19а

^ И-

А М-^ С

XI

(^Л в СНС,Н,

О

21,22

1Мл

О н

23,24

21,23 А=СН,, 22,24 АО

Если образование соединений 21 и 22 можно представить происходящим без раскрытия тиазолидинового кольца, то соединения 23 и 24 могут образовываться только в результате рециклизации промежуточного ациклического интермедиата, возникающего в результате аминолитического разрыва кольца по связям С(2)-Б или С(5)-8 Обосновано предположение, что таким интермедиатом является соединение А

\

7. Сульфирование 5-беизилиденпсевдотиогидантоина

Для придания большей растворимости производя: бензилиденпсевдотиогидантоина 19а в воде, что немаловажно для проявле гического действия веществ, мы разработали методику введения сульфогр нильное кольцо 5-бензилиденовой группировки Реакцию сульфирования п среде ацетонитрила при нагревании с последующей обработкой полученн кислоты водным раствором гидрокарбоната натрия В результате был г имино-4-оксо-1,3-тиазоладин-5-илиден)метил]бепзолсульфонат натрия (25)

Ш

Ш—#

АА

о

1 Нг$04

О

2 КаНСО,

Б

19а

снс6н5

Ш'

25

:ым 5-ния биоло-|уппы в фе-роводили в эй сульфо-яучен [(2-

-803Ка

С

н

8. Биологическая активность синтезированных соединений

К сожалению, объективные обстоятельства не позволили широко изучить биологическую активность продуктов гидролиза препарата РС-34, вновь полученных ами-нотиазолоспиродиоксанов, оксотиазолоспиродиоксанов, тиазолотриазиносп яродиокса-нов, тиазолотриазинов и ариларилидентиазолотриазинов Только некоторые из синтезированных веществ были испытаны и только на отдельные виды биолоп ческой активности Так, к настоящему времени на кафедре фармакологии Российской Военно-медицинской академии Министерства обороны РФ (Санкт-Петербург) научным сотрудником Марышевой В В выполнены предварительные эксперименты по оценке ан-тигипоксического действия дез-трет-бутиламинного аналога препарата РС-34 - 2,2-бис(гидроксиметил)-6,7-дигидро-5Я-[1,3]тиазоло[3,2-а]пиримидин-3(2Я)-он£. (18) на модели гипобарической гипоксии («подъем» на высоту 10000 м, экспозищя 90 мин, мыши), результаты которых показали, что замена тетрагидротриазинового кольца на тетрагадропиримидиновое при переходе от препарата РС-34 (соединение 4] к его дез-треот-бутиламинному аналогу (соединению 18) приводит к значительному уменьшению антигипоксического действия

Соединения 2, 1Н, 12а, 20(1 и 25 были испытаны в Государственном усовершенствования врачей Министерства обороны РФ (ГИУВ, Москва) п дством профессора Елькина А И на предмет выявления среди них веще шающих физическую работоспособность, т е обладающих так называемым текторным» действием Было установлено, что наиболее активными из них о) [(4-диэтиламино)бензилвден]-3-фенил-3,4-дигидро-2Я-[ 1,3]гиазоло[3,2-а] [ 1,3,5]триазип-6(7#)-он (20(1) и [(2-имино-4-оксо-1,3-тиа илиден)метил]бензолсульфонат натрия (25)

Указанные соединения были обследованы в ГИУВ также на способность восстанавливать функциональное состояние организма и работоспособность (в шде физи-

институте зд руково-ств, повы-«актопро-сазались 7-

юлидин-5-

ческой выносливости) после тяжелых отравлений фосфорорганическими соединениями (ФОС) Наиболее выраженный и быстрый реабилитационный эффект после тяжелых отравлений ФОС отмечался у соединения 25, которое по своей эффективности превосходило препараты сравнения пирацетам и бемитил

Таким образом, несмотря на ограниченный объем испытаний, их результаты указывают на перспективность дальнейшего синтеза и поиска биологической активности в представленных в работе рядах производных псевдотиогидантоина 1

ВЫВОДЫ

1 Щелочной гидролиз 3-трет-бутил-7,7-бис(гидроксиметил)-3,4-дигидро-2Я-тиазоло[3,2-а][1,3,5]триазин-6(7Я)-она протекает по треп направлениям - с расщеплением тетрагидротриазинового кольца, с расщеплением тиазолидинового кольца, а также с раскрытием обоих колец в одном маршруте В зависимости от условий проведения процесса можно получить в препаративных количествах либо продукт гидролиза, соответствующий первому направлению, либо продукты, соответствующие второму и третьему направлениям гидролитического распада

2 Гидролиз 3,3'-ди-трет-бутил-3',4'-дигидро-2'Я-спиро[(пергидро-1,3-оксазин)-5,7'-тиазоло[3,2-а][1,3,5]триазин]-6'-она в растворе карбоната аммония протекает в две стадии на первой происходит расщепление тетрагидротриазинового кольца, а на второй - раскрытие пергидрооксазинового кольца

3 При кислотно-катализируемом взаимодействии 2-амино-5,5-бис(гидроксиметил)-1,3-тиазол-4(5Я)-она или его оксоаналога 5,5-бис(гидроксиметил)тиазолидин-2,4-диона с (гетеро)ароматическими альдегидами образуются 2-(гет)арилпроизводные 2'-аминоспиро[(1,3-диоксан)-5,5'-тиазолин]-4'-она или спиро[(1,3-диоксан)-5,5'-тиазолидин]-2',4'-диона, соответственно

4 Взаимодействием 5-метил-, 5-этил-, 5,5-бис(гидроксиметил)-2-амино-1,3-тиазол-4(5Я)-она, 2'-амино-2-арш|(гетарил)спиро[1,3-диоксап-5,5'(4'Я)-Г,3'-тиазол]-4'-онов с водным формальдегидом и первичными аминами синтезированы 3-трет-бутил-7-метил-7-(гидроксиметил)-, 3-трети-бутил-7-этил-7-(гидроксиметил)-, 3-К-7,7-бис(гидроксиметил)-3,4-дигидро-2Я-[1,3]тиазоло[3,2-а]-[1,3,5]триазин-6(7Я)-он, 3'-метал-2-арил(гетарил)-3',4'-дигидро-2'Я-спиро[1,3-диоксан-5,7'(6Я')-[1,3]тиазоло[3,2-а] [ 1,3,5]триазин] -6' -оны, соответственно

5 Аминометилирование 2-амино-5,5-бис(гидроксиметил)-1,3-тиазол-4(5Я)-она водным формальдегидом и пиперидином или морфолином происходит по экзоцикличе-скому атому азота с образованием 2-[(пиперидинометил)амино]- или 2-[(морфолинометил)амино]-5,5-бис(гидроксиметил)-1,3-тиазол-4(5Я)-она, соответственно

6 Разработан новый метод получения 3-арил-7-арилиден-3,4-дигидро-2Я-[1,3]тиазоло[3,2-а][1,3,5]триазин-6(7Я)-онов путем гетерофазного аминометилирования 2-амино-5-арилиден-1,3-тиазол-4(5Я)-онов водным формальдегидом и ароматическими аминами в бензоле или толуоле Показано, что электронодонорные заместители в гетероциклическом субстрате и ариламине ускоряют процесс и увеличивают выход продукта реакции, электроноакцепторные заместители оказывают противоположное дей-

4

20

кенной де-

ствие Полученные экспериментальные данные объяснены в рамках предло: талыюй схемы реакционного процесса

7 Аминолиз 2-амино-5-бензилиден-1,3-тиазол-4(5Я)-она в пиперидине или морфолИне приводит к сольволитической рециклизации в производные 2-амино-5-бензилиден-1,5-дигидро-4Я-имидазол-4-она

8 7-[(4-Диэтиламино)бензилиден]-3-фенил-3,4-дигидро-2Я-[1,3]тиазоло-[3,2-а] [ 1,3,5]триазин-6(7Я)-он и [(2-имино-4-оксо-1,3-тиазолидин- 5-илиден)-метил]бензолсульфонат натрия обладают актопротекторным действием в плане повышения физической работоспособности и выносливости организма [(2-Иммно-4-оксо-1,3-тиазолидин-5-илиден)метил]бензолсульфонат натрия, кроме того, обладает существенным реабилитационным эффектом после тяжелых отравлений фосфорорганически-ми соединениями

Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях

1 Синтез 2-арил- и 2-гетарилпроизводных 2'-аминоспиро[(1,3-диоксан)-5,5'-тиазолин]-4'-она и спиро[(1,3-диоксан)-5,5'-тиазолидин]-2',4'-диона / СМ Рамш, А Г Иваненко, В А Шпилевый, Н Л Медведский, П М Кушакова // ХГС 2004 №7 С 1068-1075

2 Гидрочиз 7,7-замещенных производных 3-трети-бутил-3,4-дигидро-2Я-тиазоло[3,2-а][1,3,5]триазин-6(7Я)-она / С М Рамш, А Г Иваненко, В А Шпилевый, НЛ Медведский, ПМ Кушакова//ХГС 2005 №7 С 1089-1097

3 Аминолиз 2-амино-5-беизилиден-1,3-тиазол-4(5Я)-она рециклизация в производные 2-амино-5-бензилиден-1,5-дигидро-4Я-имидазол-4-она / Рамш СМ, Лагерев Д Г , Медведский Н Л, Урюпов СО// Межд конф по химии гетеро циклических соединений, посвященная 90-летию со дня рождения проф А Н Коста С б ИИХР, 2005 С 276

4 Рамш С М, Медведский Н Л, Урюпов С О Гетерофазное аминометилирование 5-арилиденпсевдотиогидантоинов ариламинами и водным формальдегидом в ароматических растворителях влияние заместителей в гетероциклическом субстрате и ариламине на эффективность процесса // ХГС 2006 №/ С 10951104

5 2-Амино-5,5-бис(гидроксиметил)-1,3-тиазол-4(5Я)-он и его спирэдиоксано-вые производные в реакции Манниха /СМ Рамш, А Г Иваненко, Н Л Медведский и др //ХГС 2006 №8 С 1252-1260

6 Рамш С М, Медведский Н Л Гетерофгиное Т\-аминометилирование 5-арилиденпсевдотиогидантоинов ариламинами и водным формальдегидом интерпретация влияния заместителей в гетероциклическом субстрате и ариламине на эффективность процесса Статья находится в печати в ред Журн прикл хим яи РАН

б тез М

17 04 07 г Зак 72-70 РТП ИК «Синтез» Московский пр , 26

ВВЕДЕНИЕ.

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1.1. Взаимодействие тиомочевин с галогенкарбоновыми кислотами и их производными.

1.1.1. Взаимодействие ациклических тиомочевин с а-галогенкарбоновыми кислотами и их производными.

1.1.2. Взаимодействие циклических тиомочевин с галогенкарбоновыми кислотами и их эфирами.

1.2. Щелочной гидролиз псевдотиогвдантоина и его 5-замещенных производных

2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

2.1. Необычное гидроксиметилирование 2-амино-1гЗ-тиазол-4(5Я)-она.

2.2. Гвдролиз 7,7-замещенных производных 3-треАЯ-бутил-3,4-дигидро-2//-тиазоло[3^а][1 Д5]триазин-б(7Я)~она.

2.3. Синтез 2-арил- и 2-гетарилпроизводиых 2'-аминоспиро[(1,3-диоксан)-5,5'тиазолин]-4'-она и спиро[(13-ДИОксан)-5^/-тиазолидин]-2/у4/-диона.

2.4.2-Амино-5,5-бис(гидроксиметил)-1,3-тиазол-4(5#)-он и его спиродиоксановые производные в реакции Манниха.

2.5. Гетерофазное N-аминометилирование 5-арилиденпсевдотиогидантоинов ариламинами и водным формальдегидом в ароматических растворителях.

2.6. Аминолиз 5-бензилиден-2-имино-1,3-тиазолидин-4-она в циклических аминах

2.7. Сульфирование 5-бензилиденпсевдотиогидантоина.

2.8. Биологическая активность синтезированных соединений.

3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

ВЫВОДЫ.

Известно, что в гетероциклическом ряду найдено множество соединений с ярко выраженной биологической активностью, в том числе таких, которые нашли применение в качестве пестицидов и лекарственных средств. С указанной точки зрения несомненный интерес представляет такой класс пятичленных гетероциклов, как производные тиазола.

В начале 80-х годов в ЛТИ им. Ленсовета (ныне СПбГТИ(ТУ)) была получена серия 3,4-дигидро-2Я-[1,3]тиазоло[3,2-а][1,3,5]триазин-6(7Я)-онов (далее - тиазолотриазинов), некоторые из которых в экспериментах на животных проявили антигипоксическую и противошоковую активность. Самое активное из этих соединений, 3-т/?ет-бутил-7,7-бис(гидроксиметил)-3,4-дигидро-2Я-[ 1,3]тиазоло[3,2-а] [ 1,3,5]триазин-6(7Я)-он (препарат РС-34), на моделях геми-ческой и гипоксической гипоксии превосходило по эффективности экспериментальный антигипоксант гутимин; ему же оказалось присуще мощное противошоковое действие на моделях тяжелой механической травмы по Кеннону, тяжелой компрессионной травмы, термической травмы, а также при токсическом шоке. Некоторые из соединений этой серии обладали также фитосанитар-ной и ростостимулирующей активностью.

Общим недостатком указанных тиазолотриазинов, как потенциальных лекарственных средств, является недостаточная гидролитическая устойчивость, затрудняющая создание инъекционных лекарственных форм, предназначенных для парентерального введения. Однако при изучении препарата РС-34 на модели тяжелого токсического шока было замечено, что, несмотря на довольно быстрое разложение вещества в водном растворе (данные ЯМР спектроскопии), биологичекая активность при этом не уменьшалась. Данное наблюдение позволило предположить, что эти вещества могут являться предшественниками (прекурсорами, пролекарствами) каких-то более простых молекул, образующихся в результате их гидролитического распада и обладающих высокой биологической активностью.

Таким образом, получение новых тиазолотриазинов и производных их предшественника - 2-амино-1,3-тиазол-4(5#)-она (псевдотиогидантоина), изучение химических свойств уже известных тиазолотриазинов и производных псевдотиогидантоина, в частности - поведения препарата РС-34 в водных растворах, актуально с нескольких точек зрения, а именно:

-с точки зрения поиска новых высокоэффективных антигипоксантов и противошоковых средств с оптимальным соотношением фармацевтиче-ских/фармакокинетических свойств;

- с точки зрения поиска гипотетических молекул «истинных» лекарств, которые ответственны за биологические эффекты препарата РС-34, т. е. являются его прекурсорами;

- с точки зрения оценки возможности создания стабильной инъекционной лекарственной формы высокоэффективного препарата РС-34.

Можно ожидать, что электронные эффекты заместителей в фенильных кольцах, изменяя электронную плотность в гетероциклических фрагментах, должны в существенной степени модулировать биологическую активность 7-бензилиден-З-фенил-3,4-дигидро-2#- [ 1,3 ]тиазоло[3,2-д] [ 1,3,5]триазин-6(7#)-она (далее - фенилбензилидентиазолотриазин), проявляющего умеренное анти-гипоксическое действие. Поэтому представлялось целесообразным получить аналоги этого соединения - 7-арилиден-3-арил-3,4-дигидро-2#-[1,3]тиазоло[3,2-д][1,3,5]триазин-6(7Я)-оны (далее - ариларилидентиазолотриа-зины), с целью последующей оценки биологического действия синтезированных соединений.

Основными целями работы являются: встречный» синтез предполагаемых продуктов гидролиза препарата РСизучение щелочного гидролиза препарата РС-34 путем выделения и идентификации его продуктов; модификация структуры препарата РС-34 и других активных тиазолот-риазинов с целью последующего поиска новых биологически активных соединений.

Для достижения поставленных целей было необходимо решить следующие основные задачи:

1) получить предполагаемые продукты щелочного гидролиза препарата РС-34 путем «встречных» синтезов;

2) подобрать такие условия проведения щелочного гидролиза препарата РС-34, которые позволяли бы препаративно выделять продукты гидролитического распада указанного соединения;

3) путем простых и высокопроизводительных реакций реализовать синтетический потенциал некоторых из соединений, полученных по п. 1;

4) модифицировать условия проведения реакции аминометилирования 5-арилиден-2-иминотиазолидин-4-онов (далее - 5-арилиденпсевдотиогидантоинов) с целью получения представительного ряда новых производных тиазолотриазина;

5) по мере возможности изучить биологическую активность синтезированных соединений.

Работа выполнена в рамках задания Министерства образования и науки РФ на проведение научных исследований по тематическому плану НИР вуза, тема 1.6.01. «Разработка научных основ реакций гетероциклических субстратов и исследование их реакционной способности с целью получения лекарственных препаратов нового поколения. Фундаментальное исследование» (№ государственной регистрации 01.200.210872).

Научная новизна. В настоящей работе впервые представлены данные по щелочному гидролизу препарата РС-34, протекающему по нескольким параллельным направлениям с распадом тиазолидинового и тетрагидротриазинового колец. Синтезированы и спектрально охарактеризованы новые производные тиазолотриазина и псевдотиогидантоина, в частности, новые ариларилидентиа-золотриазины, 2-К-2'-аминоспиро[(1,3-ДИоксан)-5,5'-тиазолин]-4/-оны (далее -аминотиазолоспиродиоксаны), 2-Я-спиро[(1,3-Диоксан)-5,5/-тиазолидин]-2/,4/-дионы (далее - оксотиазолоспиродиоксаны) и 3/-метил-2-К-3,,4/-дигидро-2'Я-спиро[1,3-диоксан-5,7'(6'Я)-[1,3]тиазоло[3,2-а][1,3,5]триазин-6/-оны (далее -тиазолотриазиноспиродиоксаны). Впервые в виде перехода от 5-бензилиденпсевдотиогидантоина к 2-пиперидино- и 2-морфолино-5-бензилиден-1,5-дигидро-4#-имидазол-4-онам осуществлена рециклизация тиа-золин—»имидазолин.

Практическая значимость работы. Разработан метод синтеза недоступных ранее ариларилидентиазолотриазинов - производных 7-бензилиден-З-фенил-3,4-дигидро-2#-[1,3]тиазоло[3,2-я ][1,3,5]триазин-6(7//)-она с различными заместителями в фенильных кольцах.

Разработка препаративного метода получения одного из продуктов щелочного гидролиза препарата РС-34 - 5,5-бисгидроксиметил-2-аминотиазолин-4-она - и его оксоаналога - 5,5-бисгидроксиметилтиазолидин-2,4-диона - открыла путь к синтезу новых гетероциклических производных спиро-1,3-диоксана - аминотиазолоспиродиоксанов, оксотиазолоспиродиоксанов и тиазо-лотриазиноспиродиоксанов.

Некоторые из синтезированных соединений обладают антигипоксиче-ским, актопротекторным (способность повышать физическую работоспособность и физическую выносливость) действием, способностью восстанавливать функциональное состояние организма и работоспособность после тяжелых отравлений фосфорорганическими соединениями.

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

При гидролизе тиазолотриазинов может расщепляться как триазиновое кольцо, так и модифицированное заместителями тиазолидиновое. Последняя трансформация обратна реакции получения производных псевдотиогидантоина из соответствующих изотиомочевин, получающихся, в свою очередь, путем ал-килирования тиомочевин ос-галогенкарбоновыми кислотами и их производными. В «Литературном обзоре» рассмотрены оба типа реакционных превращений.

выводы

1. Щелочной гидролиз 3-трет-бутил-7,7-бис(гидроксиметил)-3,4-дигидро-2#-тиазоло[3,2-а][1,3,5]триазин-6(7Я)-она протекает по трем направлениям - с расщеплением тетрагидротриазинового кольца, с расщеплением тиазолидино-вого кольца, а также с раскрытием обоих колец в одном маршруте. В зависимости от условий проведения процесса можно получить в препаративных количествах либо продукт гидролиза, соответствующий первому направлению, либо продукты, соответствующие второму и третьему направлениям гидролитического распада.

2. Гидролиз 3,3'-ди-трет-бутил-3',4'-дигидро-2'Я-спиро[(пергидро-1,3-оксазин)-5,7'-тиазоло[3,2-а][1,3,5]триазин]-6'-она в растворе карбоната аммония протекает в две стадии: на первой происходит расщепление тетрагидротриазинового кольца, а на второй - раскрытие пергидрооксазинового кольца.

3. При кислотно-катализируемом взаимодействии 2-амино-5,5-бис(гидроксиметил)-1,3-тиазол-4(5Я)-она или его оксоаналога 5,5-бис(гидроксиметил)тиазолидин-2,4-диона с (гетеро)ароматическими альдегидами образуются 2-(гет)арилпроизводные 2'-аминоспиро[(1,3-диоксан)-5,5'-тиазолин]-4/-она или спиро[(1,3-диоксан)-5,5'-тиазолидин]-2',4'-д иона, соответственно.

4. Взаимодействием 5-метил-, 5-этил-, 5,5-бис(гидроксиметил)-2-амино-1,3-тиазол-4(5Я)-она, 2'-амино-2-арил(гетарил)спиро[1,3-диоксан-5,5'(4'Я)-Г,3'-тиазол]-4'-онов с водным формальдегидом и первичными аминами синтезированы 3-дерт-бутил-7-метил-7-(гидроксиметил)-, 3-/ирет-бутил-7-этил-7-(гидроксиметил)-, 3-К-7,7-бис(гидроксиметил)-3,4-дигидро-2Я-[1,3]тиазоло[3,2-а]-[1,3,5]триазин-6(7Я)-он, 3'-метил-2-арил(гетарил)-3',4'дигидро-2'#-спиро[ 1,3-диоксан-5,7'(6Я)-[ 1,3 ]тиазоло [3,2-а] [ 1,3,5]триазин]-6'-оны, соответственно.

5. Аминометилирование 2-амино-5,5-бис(гидроксиметил)-1,3-тиазол-4(5Я)-она водным формальдегидом и пиперидином или морфолином происходит по экзоциклическому атому азота с образованием 2-[(пиперидинометил)амино]- или 2-[(морфолинометил)амино]-5,5-бис(гидроксиметил)-1,3-тиазол-4(5Я)-она, соответственно.

6. Разработан новый метод получения 3-арил-7-арилиден-3,4-дигидро-2Я-[1,3]тиазоло[3,2-а][1,3,5]триазин-6(7Я)-онов путем гетерофазного аминометилирования 2-амино-5-арилиден-1,3-тиазол-4(5Я)-онов водным формальдегидом и ароматическими аминами в бензоле или толуоле. Показано, что электронодо-норные заместители в гетероциклическом субстрате и ариламине ускоряют процесс и увеличивают выход продукта реакции, электроноакцепторные заместители оказывают противоположное действие. Полученные экспериментальные данные объяснены в рамках предложенной детальной схемы реакционного процесса.

7. Аминолиз 2-амино-5-бензилиден-1,3-тиазол-4(5Я)-она в пиперидине или морфолине приводит к сольволитической рециклизации в производные 2-амино-5-бензилиден-1,5-дигидро-4Я-имидазол-4-она.

8. 7-[(4-Диэтиламино)бензилиден]-3-фенил-3,4-дигидро-2Я-[1,3]тиазоло-[3,2-а] [ 1,3,5]триазин-6(7Я)-он и [(2-имино-4-оксо-1,3 -тиазолидин-5-илиден)-метил]бензолсульфонат натрия обладают актопротекторным действием в плане повышения физической работоспособности и выносливости организма. [(2-Имино-4-оксо-1,3-тиазолидин-5-илиден)метил]бензолсульфонат натрия, кроме того, обладает существенным реабилитационным эффектом после тяжелых отравлений фосфорорганическими соединениями.

1. Chemistry and biological activity of thiazolidinones / S. P. Singh, S. S. Parmar, K. Raman, V. I. Stenberg // Chem. Rev. 1981. Vol. 81. № 2. P. 175-203.

2. Марч Дж. / Органическая химия. В 4 т. М.: Мир, 1987-1988.468 с.

3. Taylor J. II. The chloroacetates of S-alkylthiocarbamides // J. Chem. Soc. 1920. Vol. 117. P. 4-11.

4. Brown F. C. 4-Thiazolidinones // Chem. Rev. 1961. Vol. 61. № 5. P. 463-521.

5. Speziale A. J. Formation of isothiouronium salts and pseudothiohydantoins // J. Org. Chem. 1958. Vol. 23. № 8. P. 1231-1232.

6. Ray P. C., Fernandes F. V. Action of monochloroacetic acid on thiocarbamide and monoalkylated thiocarbamides // J. Chem. Soc. 1914. Vol. 105. P. 2159-2161.

7. Desai R. D., Hunter R. F., Koppar L. G. The condensation of thiocarbamides with monochloroacetic acid and the conversion of arylformamidinethiolacetic acids into \|/-thiohydantoin derivatives // Rec. Trav. Chim. 1935. Vol. 54. № 1. P. 118121.

8. Maly R. Ueber ein neues derivat des sulfoharnstoffs: die sulfhydantoinsaure (sul-focarbamidessigsaure) // Lieb. Ann. 1877. Bd. 189. S. 380-384.

9. Общая органическая химия. Под ред. Д. Бартона, У. Д. Уоллиса. В 12 т. М.: Химия, 1981-1988. 912 с.

10. Ю.Дженкс В. Катализ в химии и энзимологии. М.: Мир, 1972.467 с.

11. Kavalek J., Bahaie S.-E., Sterba V. Reactions of thiourea with chloro- and bro-moacetic acids // Coll. Chechoslov. Chem. Commun. 1980. Vol. 45. № 1. P. 263268.

12. Лазарев Д.Б., Рамш C.M., Иваненко А.Г. Синтез производных гексагидро-1,3,5-триазин-4-тиона и их алкилирование // Журн. общ. химии. 2000. Т. 70, вып. 3. С.475-483.

13. Владимирская О. В. Синтез арилпсевдотиогидантоиновых кислот и 2-арилпсевдотиогидантоинов // Фармацевтический журнал. 1963. № 2. С. 7-10.

14. Светкин Ю. В., Васильева С. А., Минлибаева А. Н. Синтез и перегруппировки 4-оксотиазолидинов и их производных // Труды уральских университетов. Сер. Органическая химия. Т. 1: Сб. / Пермский госуниверситет. Пермь, 1971. С. 251-261.

15. Светкин Ю. В., Васильева С. А., Кульгарин Т. Д. Реакции 2-хлорацетамидов // Успехи органического синтеза в области химизации сельского хозяйства: Сб. Уфа, 1970. С. 5-11.

16. Сольволиз гидробромида S-(2-okch- 1 -карбоксиэтил)изотиомочевины / С. К. Коновалов, А. А. Мандругин, М. Н. Семененко, В. М. Федосеев // Тез. докл. XVI конф. по химии и технологии органических соединений серы и сернистых нефтей. Рига, 1984. С. 177-178.

17. Образование производных тиазолина при взаимодействии тиомочевины с 2-бром-3-аминопропионовой кислотой / А. А. Голубев, М. Н.Семененко, А. А. Мандругин, В. М. Федосеев//ХГС. 1986. № 12. С. 1687-1689.

18. Синтез и противолучевая активность 2-амино-4-оксо-5-аминометил(этил)тиазолинов / А. А. Мандругин, А. А. Родюнин, В. М. Федосеев и др. // Хим.-фарм. журнал. 1989. № 7. С. 832-834.

19. Богатский А. В., Лукьяненко Н. Г., Кириченко Т. И. Циклические тиомочевины (обзор) // ХГС. 1983. № 6. С. 723-737.

20. Campaigne Е, Wani М. С. Reactions of ethylenethiourea with a- and |3-halo acids and derivatives //J. Org. Chem. 1964. Vol. 29. № 7. P. 1715-1719.

21. Туркевич H. M., Лымар О. Ф. Замещение в азолидоновом кольце. XII. Некоторые S-производные циклических тиомочевин и их спектры поглощения // Укр. хим. журнал. 1961. Т. 27. Вып. 4. С. 503-506.

22. Чижевская И. И., Завадская М. И. О реакции 2-имидазолинтиона с монохло-руксусной кислотой в ледяной уксусной кислоте // ЖОрХ. 1968. Т. 4. Вып. 6. С. 1116.

23. Chaudhary Н. S., Pujari Н. К. Reaction of ethyl-a-bromopropionate with 2-mercaptoimidazoline and 2-mercapto-3,4,5,6-tetrahydropirimidine // Indian J. Chem. 1972. Vol. 10. № 7. P. 766-767.

24. Sawlewicz J., Wisterowicz K. Synzeza niektorych S-podstawionych pochodnych imidazolinotiolu-2 // Acta Pol. Pharm. 1976. Vol. 33. № 5. P. 557-564.

25. Кушакова П. M., Рамш С. М., Гарабаджиу А. В. Новые данные по алкилиро-ванию циклических тиомочевин а-галогенкарбоновыми кислотами и их эфирами. 1. Алкилирование этилентиомочевины // ХГС. 2006. №2. С. 250255.

26. Dehuri S. N., Nayak A. Studies on thiazolidinones. Part XII: Synthesis and antimicrobial activities of thiazolidinones and their derivates from cyclic thioureas // J. Indian Chem. Soc. 1983. Vol. 60. № 10. P. 970-979.

27. Newkome G. R., Nayak A. 4-Thiazolidinones // Adv. Heterocycl. Chem. 1979. Vol. 25. P. 83-112.

28. Новые данные по алкилированию циклических тиомочевин а-галогенкарбоновыми кислотами и их эфирами. 3. Алкилирование бутилен-тиомочевины / П. М. Кушакова, С. М. Рамш, В. В. Нифонтова и др. // ХГС, в печати.

29. Федосеев В. М., Мандругин А. А., Семененко М. Н. Исследование превращений 2-амино-4-оксо-2-тиазолина и его производных в водных растворах // ХГС.1984.№ 1.С. 44-47.

30. Aspelund Н. Einwirkung von natriumhydroxyd auf einige 2,4-thiazolidindione und 2-imino-4-thiazolidinone. I. Mitteilung // Acta Acad. Aboensis. Ser. B. (Math. Phys.). 1964. Vol. 24. № 1. P. 1-23.

31. Aspelund H., Sjoblom L. Einwirkung von natriumhydroxyd auf einige 2,4-thiazolidindione und 2-imino-4-thiazolidinone. П. Mitteilung // Acta Acad. Aboensis. Ser. B. (Math. Phys.). 1964. Vol. 24. № 2. P. 1-22.

32. Шелудько А. В. Механизм щелочного гидролиза псевдотиогидантоина и его производных // Фармацевтический журнал. 1959. № 4. С. 8-13.

33. Шелудько А. В., Туркевич М. М. Хроматография на бумаге продуктов гидролиза некоторых производных тиазолидона-4 // Фармацевтический журнал. 1968. № 6. С. 37-40.

34. Шелудько А. В. Механизм щелочного гидролиза бензилиденпроизводных псевдотиогидантоина// Фармацевтический журнал. 1961. № 2. С. 21-25.

35. Винник М.И., Моисеев Ю.В., Палагина JI.B. Кинетика и механизм гидролиза бутиролактама в водных растворах КОН // Докл. АН СССР. 1962. Т. 143. №5. С. 1127-1130.

36. Родюнин А. А., Мандругин А. А., Федосеев В. М. Исследование взаимных превращений производных 2-амино-2-тиазолина и гуанидиноэтантиолов // Тез. докл. I Всесоюз. конф. по теоретической органической химии. Волгоград, 1991. С. 159.

37. Превращения S-аминоалкилизотиомочевин в водных буферных растворах / А. А. Мандругин, В. М. Федосеев, С. М. Хомутов, Т. М. Рощина // Тез. докл. I Всесоюз. конф. по теоретической органической химии. Волгоград, 1991. С. 158.

38. Akerblom E. 2-Aminothiazoline-4-one and 2-iminothiazolidine-4-one derivatives. Part I. The reaction of chloroacetic acid with N-monoalkylthiourea // Acta Chem. Scand. 1967. Vol. 21. № 4. P. 843-848.

39. Amino-2-thiazolinones-4 et imino-2-thiazolidinones-4. Iе Memoire: Synthese de quelques phenyl-5 amino-2 thiazolidinones-4 / H. Najer, R. Gindicelli, C. Morel, J. Menin // Bull. Soc. chim. France. 1963. № 5. P. 1018-1022.

40. Omar M. Т., Kasem M. A. The route of action of sodium methoxide on 5-arylmethylene-2-disubstituted amino-4-oxo-2-thiazolines // J. Heterocycl. Chem. 1981. Vol. 18. №7. P. 1413-1415.

41. Синтез и превращения (имидазолилимино)тиазолидинонов / О. С. Ельцов, В. С. Мокрушин, Н. П. Вельская, Н. М. Козлова // Изв. АН, сер. хим. 2003. № 2. С. 440-445.

42. Рамш С. М., Сморыго Н. А., Храброва Е. С. 2-Гидроксиметиламино-4-тиазолинон: конформации и хелатирование // ХГС. 1986. № 5. С. 672-678.

43. Гидрокси- и аминометилирование креатинина / Н. Г. Желтоног, С. М. Рамш, Е. С. Храброва, Е. А. Голованова//ХГС. 1991. № 6. С. 767-770.

44. Lempert С. The chemistry of glycocyamidines // Chem. Rev. 1959. Vol. 59. № 4. P. 667-736.

45. Исследование реакционной способности и таутомерии азолидинов. ХХ1У.л

46. Прототропная таутомерия и кислотно-основные свойства 2-амино-А -тиазолин-4-она // С. М. Рамш, А. И. Гинак, Н. А. Сморыго и др. // ЖОрХ. 1978. Т. 14, вып. 6. С. 1327-1332.

47. Ногради М. / Стереохимия. М.: Мир, 1984. 392 с.

48. Сильвестрейн Р., Басслер Г., Моррил Т. / Спектрометрическая идентификация органических соединений. М.: Мир, 1977.590 с.

49. Соловьева С. Ю., Рамш С. М., Гинак А. И. Исследование реакционной способности и таутомерии азолидинов. XL1. «Аномальные» продукты аминометилирования 2-иминотиазолидин-4-она водным формальдегидом и первичными аминами//ХГС. 1983. № 9. С. 1204-1209.

50. С. М. Рамш, Н. А. Сморыго, А. И. Гинак. Строение 2-амино-4-тиазолинона // ХГС. 1984. № 8. С. 1066-1070.

51. Бюлер К., Пирсон Д. / Органические синтезы. М.: Мир, 1973. Ч. 1.624 с.

52. Беккер Г. / Введение в электронную теорию органических реакций. М.: Мир, 1977.658 с.

53. Электронное строение и реакционная способность 2-амино-4-тиазолинона / С. М. Рамш, Е. С. Храброва, А. И. Гинак, Г. Б. Ерусалимский // Изв. вузов, хим. и хим. технология. 1986. Т. 29. № 10. С. 33-36.

54. Соловьева С. Ю., Рамш С. М., Гинак А. И. Исследование реакционной способности и таутомерии азолидинов. ХШ. 2-Иминотиазолидин-4-оны в реакции Манниха со вторичными аминами // ХГС. 1983. № 10. С. 1352-1356.

55. Рамш С. М., Соловьева С. Ю., Гинак А. И. Исследование реакционной способности и таутомерии азолидинов. ХЬУ1. Спектры ПМР и строение продуктов оксиметилирования и аминометилирования 2-имино-5-арилидентиазолидин-4-онов // ХГС. 1983. № 7. С. 928-932.

56. Изучение таутомерии 2-амино-4-тиазолинонов методом спектроскопии ЯМР / С. М. Рамш, Н. А. Сморыго, Е. С. Храброва, А. И. Гинак // ХГС. 1986. № 4. С. 544-548.

57. Рамш С. М., Соловьева С. Ю., Гинак А. И. Строение метилированных производных 2-имино-5-бензилиден-4-тиазолидинона // ХГС. 1983. № 6. С. 761763.

58. Соловьева-Явиц С. Ю., Рамш С. М., Гинак А. И. Исследование реакционной способности и таутомерии азолидинов. XL. 2-Иминотиазолидин-4-он в реакции Манниха // ХГС. 1981 № 4. С. 477-480.

59. Libermann D., Himbert J., Hengl L. Thiazolidinedione as starting material in a synthesis of substituted thiopyruvic and thioglyoxylic acids // Bull Soc. Chim. France. 1948. P. 1120-1125; Chem. Abstr., 43,3819 (1949).

60. Вацуро К. В., Мищенко Г. Л. // Именные реакции в органической химии. М.: Химия, 1976.528 с.

61. Tychopoulos V., Tyman J. H. P. Enhancement of the rate of Mannich reactions in aqueous media// Synth. Commun. 1986. Vol. 16. № 11. P. 1401-1409.

62. Tramontini M. Advances in chemistry of Mannich bases // Synthesis. 1973. № 12. P. 703-775.

63. Reaction of ethylene oxides. Part III. Syntheses of some heterocyclic compounds from glycidic esters and related compounds / С. C. J Culvenor, W. Davies, J. A. Maclaren et al. // J. Chem. Soc. 1949. P. 2573-2577.

64. Tajlor E. С., Wolinsky J., Lee H.-H. The reaction of a-cyanobenzyl benzenesul-fonate with dithiocarbamates //J. Am. Chem. Soc. 1954. Vol. 76. P. 1870-1872.

65. Granacher Ch. Zur kenntnis des rhodanins // Helv. Chim. Acta. 1920. Vol. 3. S. 152-163.

66. Studies on 4-thiazolidinones. II. Reaction of secondary amines with 5-arylidenerhodanines and their salts / A. R. A. Raouf, M. T. Omar, S. M. A. Omran, К. E. El-Bayonmy // Acta Chim. (Budapest). 1974. T. 83. Fasc. 3-4. P. 359-365.

67. Raouf A. R. A., Omar M. Т., El-Attal M. M. Studies on 4-thiazolidinones. IV. Stereochemistry and reactions of 5-arylidene-4-thiazolidinones // Acta Chim. Acad. Sci. Hung. 1975. Vol. 87. № 2. P. 187-197.

68. Гидролиз 7,7-замещенных производных 3-/ярт-бутил-3,4-дигидро-2#-тиазоло3,2-а.[ 1,3,5]триазин-6(7//)-она / С.М. Рамш, А.Г. Иваненко, В.А. Шпилевый, Н.Л. Медведский, П.М. Кушакова // ХГС. 2005. №7. С. 10891097.

69. Khodair A. I., El-Subbagh Н. I., Al-Obaid А. М. Synthesis, conformational analysis and antitumor testing of 5-(Z)-aryliden-4-imidazolidinone derivatives // Phosphorus, Sulfur and Silicon. 1998. Vol. 140. P. 159-181.

70. Synthesis of 2-substituted 5-arylidenethiazolin-4 ones from oc,p-unsaturated acyl isothiocyanates / P. Kutschy, M. Dzurilla, P. Kristian, K. Kutschyova // Collect. Czech. Chem. Commun. 1981. Vol. 46. № 2. P. 436-445.