Применение металлсодержащих реагентов в реакциях арилирования. Методологии модификации кумаринов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

ФЕДОРОВ АЛЕКСЕЙ ЮРЬЕВИЧ

Применение металлсодержащих реагентов в реакциях арилирования. Методологии модификации кумаринов

02 00 03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертация на соискание ученой степени доктора химических наук

11111111111

003166904

Нижний Новгород - 2008

Работа выполнена на кафедре органической химии Нижегородского государственного университета им Н И Лобачевского

НАУЧНЫЙ КОНСУЛЬТАНТ академик РАН, доктор химических наук, профессор Белецкая Ирина Петровна (МГУ им М В Ломоносова, химический факультет)

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ доктор химических наук, профессор Травень Валерий Федорович (РХТУим ДИ Менделеева)

доктор химических наук, профессор Злотин Сергей Григорьевич (ИОХ им Н Д Зелинского РАН)

доктор химических наук, профессор Ненайденко Валентин Георгиевич (МГУ им М В Ломоносова, химический факультет)

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ Институт металлоорганической химии им Г А Разуваева РАН

Защита диссертации состоится ^^ 0^//} Ъ-ЛА^ 2008 г в ^^ час на заседании Диссертационного Совета Д 002 222 01 по химическим наукам при Институте Органической Химии им Н Д Зелинского РАН по адресу 119991 г Москва, Ленинский проспект, 47

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке ИОХ РАН

Ч N оЫГрв*^

Автореферат разослан / ' /_2008 г

Ученый секретарь Диссертационного Совета

доктор химических наук /2? Л А Родиновкая

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Настоящая работа посвящена синтезу различных типов флавоноидных производных введением в полиметокси-содержащий кумариновый скелет замещенных арильных фрагментов с целью получения соединений, обладающих противоопухолевой активностью

Онкологические заболевания являются одной из наиболее острых проблем современной медицины не только в нашей стране, но и во всем мире Рак молочной железы, по отношению к клеткам которого тестировались полученные в работе соединения, по данным Всемирной организации здравоохранения, входит в число пяти наиболее часто встречающихся и требующих особого внимания видов онкологических заболеваний Прогноз 50% увеличения числа онкологических заболеваний к 2020 году создает огромную потребность в развитии новых методов борьбы с раковыми заболеваниями *

Выделенные за последние 6-8 лет из природных источников 3- и 4-арилкумарины, а также более сложные бензопирано-, бензофурано- и индолокумарины, проявляют широкий спектр биологических свойств, включающих высокую противоопухолевую активность по отношению к раковым клеткам, обладающим множественной лекарственной устойчивостью, антивирусные свойства, в том числе анти-ВИЧ активность, а также способность обратимо ингибировать ацетилхолинэстеразу Последнее свойство важно для лечения ряда нейродегенеративных заболеваний, в частности болезни Альцгеймера На основании этих данных в качестве объектов, способных проявлять важные биологические свойства, были выбраны несколько типов молекул, содержащих кумариновый скелет 4-гетерилкумарины, 4-аминокумарины, 3-арилкумарины, а также тетрациклические [4,3-е] бензопирано-, бензопираноно- и изохинолинокумарины

Ключевой стадией получения всех этих производных в соответствии с предложенной нами синтетической методологией является проведение реакции арилирования в положении «3» или «4» кумаринового скелета Использование метаплокомплексного катализа привело в последние десять лет к настоящему

ренессансу Ульмановской химии Однако, несмотря на значительный прогресс, -

* Материалы 42"d Intl Meeting on Medicinal Chemistry, 5-7 July 2006, Marseille, France

достигнутый в металлокомплексном катализе за последние 20 лет, каталитические методологии пока не способны стать инструментом органической химии, применяемым для решения всех существующих синтетических задач Поэтому для арилирования в положение «3» 4-гидроксикумаринов нами были использованы новые полифункциональные висмут- и свинецорганические реагенты, позволяющие в три-четыре one-pot стадии проводить синтез тетрациклических бензопирано-, бензопираноно- и изохинолинокумаринов Создание таких полифункциональных арилирующих агентов и их применение для синтеза сложных природных соединений потребовало проведения глубоких и систематических исследований закономерностей процессов восстановительного сочетания, недостаточно изученных к началу наших работ Для этого были исследованы механизмы реакций восстановительного сочетания, изучено влияние стерических и электронных факторов, а также заторможенного псевдовращения в координационных сферах атомов висмута и свинца на эффективность и селективность процессов арилирования

Таким образом, представленная работа актуальна не только с точки зрения синтеза аналогов природных соединений, обладающих важными биологическими свойствами, но и с позиций создания новых синтетических методологий С-, О- и N-арилирования, а также изучения фундаментальных основ реакций восстановительного сочетания, значительный вклад в развитие, которых к началу наших исследований внесли проф В А Додонов в России, Нобелевский Лауреат ДГР Бартон и проф Ж-П Фине во Франции, а также проф Д Пинхе в Австралии

Цель диссертационной работы включает два основных аспекта поиск наиболее эффективных методологий арилирования с применением арильных производных висмута и свинца

применение реакций арилирования с участием висмут- и свинецорганических реагентов, а также каталитических реакций кросс-сочетания в синтезе новых флавоноидных производных, проявляющих противоопухолевую активность Научная новизна и практическая ценность работы

Показано, что реакции С- и N-арилирования с участием арильных триацетатов свинца проходят по согласованному механизму без участия радикальных аддуктов

Синтезирован ряд новых оптически активных производных Bi(V) Получен первый пример энантиоселективного арилирования прохиральных органических субстратов с участием висмуторганических производных

Показано, что орто-заивсттвт в ароматических фрагментах висмуторганических арилирующих агентов оказывают большое влияние на эффективность и селективность процессов С-арилирования амбидентных нуклеофилов, а также О- и N-арилирования спиртов, фенолов и аминов

Впервые показано, что арильные производные Bi(V) являются эффективными реагентами в реакциях арилирования для переноса на органический субстрат сильно-электронодонорных ароматических фрагментов При использовании в качестве арилирующих агентов диацетатов и дихлоридов трис(полиметоксиарил)висмута продукты С-арилирования амбидентных нуклеофилов, а также О- и N-арилирования спиртов и аминов были выделены с хорошими выходами

Созданы новые полифункциональные арилирующие агенты, содержащие в о/иго-положении арильного фрагмента висмут- и свинецорганического реагента легко функционализируемые хлор-(или бром)метильные, азидометильные, метоксиметоксиметильные и метоксикарбонильные фрагменты Применение этих реагентов позволило синтезировать ряд новых 3-арилзамещенных кумаринов, а также тетрациклических бензопирано-, бензопираноно- и изохинолинокумаринов с применением каскадных методологий (3-4 one-pot стадий синтеза) Предложенный метод позволяет получать все вышеуказанные производные с хорошими -высокими выходами

Синтезирован ряд новых 4-гетерилкумаринов с применением каталитической реакции Сузуки - Мияура между 4-трифторметилсульфонатами кумаринов и соответствующими гетерилбороновыми кислотами Все 4-гетерилкумарины были выделены с выходами 75-96%

Синтезирован ряд новых 4-аминокумаринов по реакциям каталитического аминирования или присоединения-элиминирования между 4-трифторметилсульфонатами кумаринов и соответствующими аминами Все 4-аминокумарины получены с выходами 80-98%

Исследована противоопухолевая активность ряда флавоноидных производных Найдено несколько новых производных кумарина, проявляющих высокую цитотоксическую активность по отношению к опухолевым клеткам рака молочной железы человека HB LI 00

Апробация работы. Материалы диссертации докладывались на VÍI Всероссийской конференции по металлоорганической химии (Москва, 1999 г), международной конференции «Новые подходы в координационной и металлоорганической химии Взгляд из 21 века» (Нижний Новгород, 2002 г), международном симпозиуме - мемориале M Вольпина «Современные тенденции в металлоорганической и каталитической химии» (Москва, 2003 г), XVII ДИ Менделеевском конгрессе (Казань, 2003 г), международном конгрессе «Третья Марсельская конференция по органической химии (RCOM 3)» (Марсель, Франция, 2004 г), международной конференции «Современные тенденции в металлоорганической и полимерной химии» (Москва, 2004 г), международной конференции «Органическая химия от Бутлерова и Бейльштейна до современности» (Санкт-Петербург, 2006 г), международной конференции «Химия азотсодержащих гетероциклов ХАГ-2006» (Харьков, Украина, 2006 г), а также на 15-th European Symposium on Organic Chemistry (Дублин, Ирландия, 2007 г)

Публикации. Основные материалы диссертации опубликованы в 20 научных статьях в отечественных и зарубежных журналах и 14 тезисах докладов научных конференций

Отдельные части работы выполнены при финансовой поддержке грантов КЦФЕ PD02-1 3-443 (2002-2004 гг), РФФИ№ 02-03-33021 (2002-2004гг), РФФИ № 06-03-32772 (2006-2008 гг), INTAS YSF 2002-122 (2003 г), INTAS № 03-514915 (2004-2006 гг), ФЦП № 2007-3-1 3-22-01-584, стипендии PECO-NEI (1997-1998 гг) для постдокторской стажировки от правительства Франция (Ministère Francais de l'Education Nationale, de Enseignement Supérieur et de la Recherche) и контракта с национальным центром научных исследований Франции (2000 г) (Charge de Recherche Associe au CNRS)

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 326 страницах, состоит из введения, 6 глав, выводов и списка литературы Она содержит 29

таблиц, 53 рисунка, 71 схему Библиографический список насчитывает 419 наименования

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1 Изучение арилирующей способности различных типов висмут- и свинецорганических соединений

Висмут- и свинецорганические соединения используются для арилирования различных типов нуклеофилов Эти реакции разделяют на два типа

- реакции С-арилироеания, протекающие через образование ковалентного ттермедиатаА (схема 1А),

- реакции О- и N-арилирования, катализируемые солями меди и основанные на окислительно-восстановительных переходах Си(1) - Си(Ш) (схема 1В)

А)

1Ми + Аг

Аг ^

1Чи-Н + Вазе X

в © N11 + Ваве-Н

\ -X

Агс^ Аг

N0 В|— Аг

I

У

АгЫи + АГ2В:У

В) РЬ3В|(ОАС)2

й-гн I

+ —[й-2Н.Си(1)Х] V. » х_£и_РЬ -я-г-рь

Си(1)Х --ОАс

Т

X, У = На1, ОАс г = о, 1МН, ЫЙ'

Си(1)Х,

Р(12В|0АС

АсОН

Схема 1

Вопрос о радикальной или гетеролитической природе реакций арилирования с

участием производных висмута и свинца, сопровождающихся изменением

валентного состояния металла (В1(У) В1(Ш) и РЬ(1У) -> РЬ(П)) возник с момента

открытия этих процессов в 80-х годах двадцатого века Решение этой задачи

оказалось сложной проблемой классические спиновые ловушки, как правило, сами

провоцируют радикальный распад элементорганического реагента, а известные до

последнего времени внутримолекулярные радикальные ловушки были не способны

фиксировать коротко живущие радикальные аддукты в клетке

5

11 Попытка обнаружения радикалов в реакциях с участием арильных триацетатов свинца Для изучения механизма реакций армирования предложена новая радикальная ловушка - триацетат 2-(3 З-дифенилпропен-2-илокси)фенилсвинца б, полученный из бензофенона по схеме 2 О

О

X ■

Ph'Th

OEt

Ph Ph 1 (77%)

Г»

Ph'Th 2 (95%)

Ph

i — Ph^Ph 3 (99%)

O ^ Ph

o

4 (89%)

5 (36%)

O" ^ "Ph

O

6 (56%)

Схема 2 Синтез аршьного триацетата свинца 6, реагенты и условия a) (Et0)2P(0)CH2C(0)0Et, NaH, толуол, 25 °С, b) DIBAL-H, толуол, -5 °С -> 25 °С, 30 мин , 25 °С, 1 ч, с) CH3S02C1, Et3N, СН2С12, 5 °С, 7 ч, 25 °С, 8 ч, d) 2-бромофенол, Nal (кат), ТГФ, б ч, кипячение, е) (i) BuLi, ТГФ, -78 °С, 10 мин, (и) В(ОСНМе2)з, -78 °С 25 °С, 10 ч , (ш) 10% НС1, f) Pb(OAc)4, Hg(OAc)2 (кат ), СНС13> 45 °С, 2 ч , затем 10 ч 25 °С

Вклады радикального и согласованного направлений в реакциях восстановительного сочетания с участием производного 6 определялись по соотношению выходов продуктов согласованного сочетания и радикальной циклизации (схема 3)

Ph. ,Ph

РЬ(ОАс)з

О—\ Ph 7

Ph

Согласованный механизм

Q Nu

PhXPh ^Х PHPh2

Q/nu * со -

Радикальный механизм

Схема 3

Показано, что реакции С-арилирования р-оксоэфира 10, р-нитроэфира 12, нафтола-2 14 и стерически затрудненного 3,5-ди-трет-бутилфенола 16 (рис 1) с

применением реагента 6 приводят к продуктам типа 7 с хорошими - высокими выходами (схема 3)

11(85%) + 10(9%)

10

(-Ви

Ме а Ме

)—согвх—- о^-4-со2а,

02Ы Аг

12 13(73%)+ 12(21%)

аг

СОг'

14

.ОН

ОН

V Аг= / ^

15(91%) +14(7%)

ОН

ОН

ОН

аг-

1-Ви

16

МЗи ^ т-Ви 17(47%)

АгтУг

/-Ви-'^Чви

18(5%)+ 16(48%) У

Условия проведения реакций а) реагент 6(11 экв), пиридин (3 3 экв ), СНС13, 45 °С, 2 ч , затем комнатная температура 10 ч Рис 1

Ме——Й-аг

О-л РЬ

Сг\

Ме Ме , л

19 20(79%)+ 19(16%) > Аг= ( у— р(1

♦ ПГ г

аг

Н

21 22(64%) 23(24%) + 21(23%)

Условия проведения реакций а) реагент б (1 1 экв), Си(ОАс)2 (0 1 экв ), СНС13,45 °С, 2 ч , затем комнатная температура 10 ч Рис.2

В реакциях Н-арилирования 3,4-диметиланилина 19 и бензимидазола 21 с участием свинецорганического реагента 6 в присутствии каталитических количеств диацетата меди также не было обнаружено продуктов радикальной циклизации Продукты И-арилирования 20 и 22 были выделены с выходами 79 и 64% соответственно (рис 2)

Полученные результаты исключают протекание реакций С- и 1Ч-арилирования с участием аридьных триацетатов свинца по радикальному механизму в том случае, если в данных условиях проведения реакций константы скорости реакций

7

восстановительного сочетания соизмеримы со скоростью фиксации радикальных аддуктов предложенной ловушкой [константа скорости циклизации* получаемого из 6 радикала РИгС^НгОСбН^, содержащего две стабилизирующие радикал фенильные группы, должна быть не меньше, чем, у аналога с одной фенильной группой РЬНС=СН2ОСбН4 , для которого кцикл ~ Ю10 с"1]

12 Изучение влияния моно- и ди-ор го-замещения в арильных фрагментах в производных В1(У) на их реакционную способность в реакциях С-, 14- и О-арилирования

Арилирующие агенты, содержащие функциональную группу в орто-положении арильного фрагмента могут позволить синтезировать полициклические соединения, например, на основе 4-гидроксикумаринов с использованием последовательности реакций арилирование - аннелирование с участием орто-заместителя В связи с этим, нами изучены реакции модельных диацетатов 32-34 и дихлоридов 36-39 триарилвисмута (табл 1), имеющих одну или две метальные группы в орто-положениях ароматических фрагментов

Таблица 1. Висмут органические производные, использованные в реакциях С-, О- и Г^-арилирования

И1 я3 Аг Аг3В1 Аг3В1(ОАс)2 АГ3В1С12

и1, я2, к3 = н 24 28 32 36

Я1 = Ме, Я2, И3 = Н 25 29 33 37

И',Я2 = Ме, Я3 = Н 26 30 34 38

И1, И2, И3 = Ме 27 31 35 (не выделен) 39

Для тестирования реакционной способности дихлоридов 36-39 выбраны пять субстратов нафтол-2 14, стерически затрудненный фенол 16, Р-кетоэфир 10, р-дикетон 56 и р-нитроэфир 12 Все реакции проводили в ТГФ с применением

* М СЬапоп, « а1, Ог8 Ш, 2000, 2,2303, М ЫешсотЬ, й а1,7 Ог8 Скет, 1999,64, 1225

М,Н,Н',М'-тетраметилгуанидина (ТМв) в качестве основания Во всех реакциях

получались ожидаемые продукты а-арилирования (таблица 2)

Таблица 2 Реакции С-арилирования с участием висмуторганических производных 36-39 в присутствии основания

Ме. ЕЮ2С 12

АГ

Ме—|—СОгЕ1 ЫОг

61 Аг = 24

62 Аг = 25

63 Аг = 26

64 Аг = 27

Субстрат Реагент Условия проведения реакций Продукты (%)

14 36 25 "С, 45ч 40 (90)

37 25 °С, 15 ч 41 (86)

38 25 °С, 15 ч 42 (94)

39 25 °С, 17 ч, затем 10 ч при 43 (61)

50 °С, в атмосфере N2

16 36 4 5 ч, кипячение 44 (66), 45 (2)

37 1В ч, 50 °С 46 (80)

38 15 ч, 50 °С 48 (57), 49 (10)

39 18 ч, 60 °5 в атмосфере N2 50 (24), 51 (25)

10 36 25 иС, 20 ч 52 (75)

37 25 °С, 96 ч 53 (64)

38 25 °С, 96 ч 54 (63)

39 25 °С, 120 ч, в атмосфере N2 55 (25)

56 36 25 °С, 20 ч 57 (74)

37 25 °С, 20 ч 58 (76)

38 25 °С, 48 ч 59 (53)

39 25 °С, 15 ч, затем 3 ч при 60 60(31)

°С в атмосфере N2

12 36 25 иС, 3 ч 61 (81)

37 25 °С,96 ч 62 (79)

38 25 °С,96 ч 63 (72)

39 25 °С, 50 ч, затем 30 ч при 64(7)

при 60 °С в атмосфере N2

Показано, что в реакциях С-арилирования с амбидентными нуклеофилами при переходе от РЬ3В1С12 к Ме53В1СЬ наблюдается не только существенное снижение

9

14

ыин + тыю +аг3в1с!2

МиАг

16

40 Аг= 24

41 Аг= 25

42 Аг = 26

43 Аг = 27

44 Аг = 24 46 Аг = 25 48 Аг = 26 50 Аг = 27

45 Аг = 24 47 Аг = 25 49 Аг = 26 51 Аг = 27

52 Аг = 24

53 Аг = 25

54 Аг = 26

55 Аг = 27

и

Л-^-СОгВ. о о

и

56

О о

аг

57 Аг = 24

58 Аг-25

59 Аг = 26

60 Аг = 27

выходов целевых продуктов, но также и значительное уменьшение селективности процесса арилирования Моно-орто-замещение арильных фрагментов в висмуторганическом реагенте практически не влияет на выходы продуктов С-арилирования по сравнению с использованием РЬ3В1С12

Аналогичная картина наблюдалась и с реакциях О- и ¡Ч-арилирования с участием диацетатов В1(У), проходящих в присутствии Си(ОАс)2 (табл 3)

Таблица 3. Реакции О- и 1Ч-арилирования с участием висмуторганических производных 31-34 в присутствии Си(ОАс)2

я-г-н + аг3в|(оас)2 -——^ и-г-аг

ТНг

Си(ОАс)2 ТНЯ

г = о,мв

(-Ви

г-Ви'

он

ЫЗи

16

тАг

(-Ви

45 Аг = 24 47 Аг = 25 49 Аг = 26 51 Аг = 27

Ме Ме

п

он он

65

Ме.Ме

ГЛ

аг-0 ОН

66 Аг = 24

67 Аг = 25

68 Аг = 26

69 Аг = 27

Ме

Ме—\\ й-Ме

19

Ме-Г}-ЫНг

70 Аг = 24

71 Аг = 25

72 Аг = 26

73 Аг = 27

1МН

О

74

О

ы-аг

О

75 Аг = 24

76 Аг = 25

77 Аг = 26

78 Аг= 27

Субстрат Реагент Условия проведения реакций Продукты (%)

16 32 33 34 31 Си(ОАс)2 (0 1 экв), 25 "С, 1 ч Си(ОАс)2 (0 1 экв ), 25 °С, 72 ч Си(ОАс)2 (0 1 экв ), 50 °С, 10 ч а) МеэзВ1, №В03, АсОН, Ь) Си(ОАс)2 (0 1 экв), пиридин (3 экв), 50 °С, 10 ч 45 (80) 47 (16) 49 (19) 51 «5)

65 32 33 34 31 Си(ОАс)2 (0 1 экв ), 25 иС, 1 ч Си(ОАс)2 (0 1 экв), 25 °С, 32 ч Си(ОАс)2 (0 1 экв ), 25 °С, 3 ч Си(ОАс)2 (1 экв), пиридин (3 экв), 50 °С, 72 ч 66 (82) 67 (65) 68(51) 69(16)

19 32 33 34 31 Си(ОАс)2 (0 1 экв ), 25 "С, 2 ч Си(ОАс)2 (0 1 экв), 25 °С, 16 ч Си(ОАс)2 (0 1 экв ), 25 °С, 24 ч Са(ОАс)2 (1 экв), 25 °С, 48 ч 70 (86) 71 (84) 72 (88) 73(51)

74 32 33 34 31 Си(ОАс)2 (1 экв ), пиридин (1 экв ), 25 иС, 24 ч Си(ОАс)2 (1 экв ), пиридин (1 экв ), 25 °С, 72 ч Си(ОАс)2 (1 экв ), пиридин (3 экв ), 25 °С, 72 ч а) Ме83В1, ЫаВ03, АсОН, Ь) Си(ОАс)2 (0 1 экв ), пиридин (3 экв ), 25 °С, 35 ч 75 (98) 76 (18) 77 (19) 78 (18)

Стерические затруднения, создаваемые висмуторганическими реагентами, по всей видимости, играют значительную роль на стадии переарилирования Так в реакциях с 3,5-ди-йтре/й-бутилфенолом 16, диолом 65 и фтальимидом 74 реакции арилирования с участием мезитильного реагента 31 оказались настолько медленны, что его разложение оказалось предпочтительным процессом по сравнению с образованием связей Арил-Гетероатом

Таким образом, висмуторганические соединения, содержащие моно-орто-замещенный ароматический фрагмент в отличие от ди-орто-замещенных аналогов являются эффективными арилирующими агентами Этот факт открывает перспективу создания нового класса аршшрующих агентов, содержащих одну активную функциональную группу в орто-положении ароматического фрагмента висмуторганического реагента

13 Реакции арилирования с участием несимметричных дихлоридов триарилвисмута типа Аг1,, Аг2(3_„)В1С12

Изучена селективность переноса арильной или фенильной групп в реакциях С-арилирования на примере несимметричных производных висмута - Аг'„ Аг^з.^ЕНСЬ, содержащих в качестве арильной группы 2-(метоксиметил)фенильный заместитель, способный к эффективной координации на атом висмута

1.3.1. Синтез производных Аг1пРЬ(3 П)В1Х2. 2-(Метоксиметил)фенилдифенилвисмут 80 и бис-[2-(метоксиметил)фенил]фенилвисмут 81 получены с выходами 39 и 32% соответственно по реакции РЬВ112 с 2-(метоксиметил)фениллигием (схема 4)

Симметричный аналог соединений 80 и 81 трис-[2-

(метоксиметил)фенил]висмут 83 - синтезирован также из 2-метоксиметилфенилбромида 79 с выходом 53% (схема 4)

Производные трехвалентного висмута 80 и 81 превращены в соответствующие дихлориды триарилвисмута окислением сульфурилхлоридом в СН2С12 при -78°С (схема 5А) Реакция 302С12 с трис[2-(метоксиметил)фенил]висмутом 83 приводит к получению висмутониевой соли 86 - гидросульфата трис-[2-(метоксиметил)фенил]висмутонийхлорида с выходом 65% (схема 5В) Его структура определена метода РСА (рис 3)

Br

CH2OMe 1 BuLi, - 78°C

2 PhBil,

79

CH2OMe

„.Ph Bl i

Ph

CH2OMe ,Ph

/

1 BuLi,-78°C

2 BiCI3

О

-Bl

80 (39%)

83 (53%)

Bl

и

81 (32%)

CH2OMe Bf'

82 (8%)

A) ArnPh(3n)Bi + S02CI2

Схема 4

CH2CI2

-78 -- > 25°G

B)

80 (n = 1)

81 (n = 2)

Ar3Bi + so2ci2 83

ArnPh(3.n)BiCI2

84 (n = 1) 76%

85 (n = 2) 78%

CHpClo

-78 - > 25°C Схема 5

© e

A13B1CI HSO4 86 (65%)

Структура соединения 86 Значения длин связей (Ä) и валентных углов (град) Bi(l)-С(1) 2 224(6), Bi(l)-C(7) 2 222(7), Bi(l)-C(13) 2 217(6), В)(1)-С1(2) 2 4935(18), Bi(l)-0(20) 2 944(6), Bi(l)-0(23) 2 892(5), Bi(l)-0(26) 2 527(5), C(13)-Bi(l)-C(l)

125 0(2), C(13)-Bi(l)-C(7)

107 8(3), C(l)-Bi(l)-C(7) 118 4(2), Cl(2)-Bi(l)-0(26), 166 71 (13)

Рис.3

Для получения дихлорида трис[2-(метоксиметил)фенил]висмута использован двухстадийный синтез На первой стадии трис-[2-(метоксиметил)фенил]висмут 83 окисляли перборатом натрия в уксусной кислоте до соответствующего диацетата 89 с выходом 54% На втором этапе, реакция обмена лигандов производного 89 с насыщенным водным раствором №С1 приводит к дихлориду триарилвисмута 90 с выходом 78% (схема 6)

АгпРЬ(3 п) + МнВО;

80 п = 1

81 п = 2 83 п = 3

АсОН, 25 °С №С1, 25 °С з-АгпРЬ(3п)В|(ОАс)г---

87 (85%)

88 (53%)

89 (54%)

Схема в

СН2О12

Аг„РЬ(3П)В|С12

84 (68%)

85 (71%) 90 (78%)

1.3.2. Реакции С-арилирования с участием дихлоридов триарилвисмута Аг'пРЬгз.^ВЛЦ. Полученные дихдариды триарилвисмута 84, 85 и 90 были протестированы в реакциях С-арилирования с использованием в качестве субстратов этил 2-оксоциклогексанкарбоксилата 10 и ¡3-нафтола 14

Показано, что реакции висмуторганических реагентов 84 и 85 с (3-кетоэфиром 10 в присутствии И.М.М' ,М' -тетраметилгуанидина (ТМС) привели к образованию исключительно продукта С-феншшрования 52 с выходами 59 и 28% соответственно (схема 7, таблица 4, опыты 1 и 2) Продукт С-арилирования 91 в этих реакциях не обнаружен

Аг„РЬ(3П)В|С12 +

84 (п = 1)

85 (П = 2) 90 (п = 3)

10

тмв

Схема 7

МеСУ

52

91

Таблица 4. Реакции арилирования субстратов 10 и 14 с применением висмуторганических арилирующих агентов 84, 85 и 90

№ Субстрат Производное В1(У) Продукты арилирования (%)

1 10 АгР11гВ1С1г84 52 (59)

2 10 Аг2РЬВ1С12 85 52 (28)

3 10 АГ3В1О2 90 91 (14)

4 14 АгРЬ2В1С12 84 40 (46), 92 (47)

5 14 Аг2РЬВ1С12 85 40 (9), 92 (91)

6 14 АгзВСЬ 90 92 (99)

Соотношение выходов продуктов арилирования/фенилирования в реакциях несимметричных висмуторганических реагентов 84 и 85 с ^-нафтолом 14 (схема 8, таблица 4, опыты 4 и 5), также как и в случае арилирования /?-кетоэфира 10 не

коррелирует со статистическими пропорциями В этом случае реализуется предпочтительно реакция арилирования [перенос 2-(метоксиметил)фенильного фрагмента]

^ОН

АгпРЬ(3п)В|С12 +

ОТ —

84 (п = 1)

85 (п = 2) 14 40 92 90 (п = 3) -

' Схема 8

Реакции симметричного дихлорида - Аг3В1С12 90 с субстратами 10 и 14 также демонстрируют сильную зависимость миграционной способности орто-замещенной фенильной группы от природы субстрата Так в реакции Р-кетоэфира 10 с Аг3В1С12 90 получался продукт арилирования 91 с низким выходом (14%) (таблица 4, опыт 3), сопровождающийся образованием хлорида бис-(2-метоксиметилфенил)висмута (Аг2В1С1) 93 (41%), а также небольшим количеством трис-[2-(метоксиметил)фенил]висмута (Аг3В1) 83 (6%) Напротив, при взаимодействии Аг3В1С12 90 с нафтолом-2 14, образовывался продукт арилирования 92 с количественным выходом, а также Аг2В1С1 93 с выходом 35% (таблица 4, опыт б) Структура последнего установлена методом РСА (рис 4)

Производное 93 имеет искаженную квадратно-пирамидальную геометрию Четыре атома 0(2)-С1(1)-С(1)-0(1) образуют деформированное основание пирамиды (угол изгиба составляет 14 53°) Расстояние В1(1)-0(1) (2 53 А) значительно короче по сравнению с координацией В1(1)-0(2) (2 816 А) Длины экваториальной В1(1)-С(1) и аксиальной В1(1)-С(9) связей (обе 2 274(8) А), имеют классические значения для производных трехвалентного висмута Длина В1(1 )-С!(1) связи (2 604(3) А) также находится в обычном диапазоне (2 483 - 2 763 А) межатомных расстояний в соединениях типа Аг2В1С1 С другой стороны, в отличие от классических соединений Аг2В1С1, молекулы производного 93 образуют цепочки за счет тг-взаимодействий между атомами висмута и тг-системой ароматического фрагмента соседней молекулы (рис 4)

Рис. 4 Структура соединения 93 Значения длин связей (А) и валентных углов (град) В11-С1 2 274(8), ВП-С9 2 270(7), Вй-01 2 533(7), Вй-02 2 816, В11-С11 2 604(3), С9-В11-С1 93 7(3), С9-В11-01 88 5(4), С1-В11-01 69 9(3), С9-В11-С11 91 3(4), С1-В11-С11 91 4(2), 01-В)1-С11 161 23(18), 02-В11-С11 117 37

13 3 Реакции арилирования с участием несимметричных диацетатов триарилвисмута типа Аг1,, Аг2(3 п)В1(ОАс)2

Представленные в предыдущем разделе результаты являются первым примером ордао-эффекта в реакциях восстановительного сочетания с участием производных непереходных элементов, демонстрирующим зависимость селективности реакции (перенос фенильной или арильной группы) от типа субстрата Для объяснения этого факта было решено изучить реакционную способность несимметричных производных висмута типа Аг'пАг^з „)В1Х2 на большем массиве субстратов, с применением более эффективных арилирующих агентов - диацетатов триарилвисмута (табл 5)

В качестве субстратов для тестирования реакционной способности производных 87-89 в реакциях С-арилирования был выбран ряд енолизующихся субстратов - этил-2-оксоциклогексанкарбоксилат 10, 4-гидрокси-5,7-диметоксикумарин 94, 4-гидрокси-7-метоксикумарин 95, а также три фенола -нафтол-2 14, 3,4,5-триметоксифенол 96 и 4-тре/и-бутилфенол 97 (табл 5) Все реакции проводились в ТГФ при комнатной температуре с использованием К,1Ч,№1Ч'-тетраметилгуанидина (ТМС) в качестве основания

Таблица 5 Реакции С-арилирования с участием висмуторганических производных 87-89 и 32 в присутствии основания

ыин + аг1„р11<з„)в|(оас)2

тмй

МиАг + МиР11

10

О

•С^Ш

,С02В И

МеО.

МеО.

О^О

ОМе ОН 94

МеСк. ^О. -О

10РЬВ = Р11 юаг И = Аг

ОН

14

ОН

95

МеО^^-^О^О ОН

14ри Й = Р(1 14Аг И = Аг

МеО у^ ОМе

ОМе

96РЙ Я = РЬ 96аг Я = Аг

Субстрат/Выходы продуктов С-Арилирования и С-Фенилирования (%)"

% «Г

Аг3в1(ОАс)2 ЮАг (25) 94Аг(77) 95Аг.(б9) 14Аг (99) 96Аг (97) 97Аг(49)

89 С 10,(66)^ 94(23) уз1«« Ере»'*;, 95(31) 97(51) 1г

ЮАг (б) 94Аг_(29) 95Аг(23) 14Аг.(89) 96Аг(59) 97 Аг (17)

Аг2РЬВ1(ОАс)г ЮРЬ (65) 94РИ (55) 95Р11 (9) 14ШП) 96Р11 (8) -

88 ® 10 (29) < > ' 95.(67)^3 "< . л ¡ФЛ 97 (83)

ЮАг (3) 94Аг_(25) 95Аг (9) 14Аг(30) 96Аг (23) -

АгРЬ2В1(ОАс)2 ЮРИ (76) 94Р1> (60) 95Р11 (17) 14РЬ(70) 96РЬ (40) -

87

10(6)

Р№(ОАс)2 32

ЮРЬ (84) 94РЬ(49) 95Ш13) | 14РЬ(97) | МП (17)

"После гидролиза реакционной смеси с применением НС1 (конц)

Для удобства описания селективности реакций продукты С-фенилирования и С-арилирования далее будут обозначаются номером субстрата с добавлением символа РЬ или Аг (табл 5)

Показано, что субстраты 10 и 94, имеющие в непосредственной близости от енольного кислорода сложноэфирную или метокси- группы в реакциях с несимметричными производными АгРЬгВ1(ОАс)2 87 и Аг2РЬВ|(ОАс)2 88 подвергаются предпочтительному фенилированию (табл 5) Очевидно, невалентные взаимодействия между этими заместителями и метоксиметильной группой арильного фрагмента в висмуторганическом интермедиате могут препятствовать реакции арилирования, направляя процесс в сторону образования продукта фенилирования Этой же причиной следует объяснять значительно большую реакционную способность РЬ3В1(ОАс)2 32 по сравнению с Аг3В1(ОАс)2 89 в реакциях с кетоэфиром 10 (табл 5)

С другой стороны, реакции 4-гидроксикумарина 95, не имеющего метокси-группы в положении «5» кумаринового скелета, с АгРЬ2В1(ОАс)2 87 и Аг2Р11В1(ОАс)2 88 приводят к статистически ожидаемому распределению продуктов фенилирования и арилирования (табл 5) При этом диацетат триарилвисмута Аг3В1(ОАс)2 89 является более эффективным арилирующим агентом этого субстрата по сравнению с РЬ3В1(ОАс)2 32

Реакции несимметричного диацетата Аг2РЬВ1(ОАс)2 88 с фенолами 14, 96 и 97 приводят предпочтительно к образованию продуктов С-арилирования (14Аг/48РЬ ~ 9 1, 9бАг/96РЬ - 7 1, 97Аг образуется региоспецифично, но с низким выходом) При арилировании фенолов с применением АгРЬ2В1(ОАс)2 87 получается статистически ожидаемая смесь продуктов фенилирования и арилирования (табл 5)

Следует отметить, что при использовании несимметричных дихлоридов АгР112В1С12 84 и Аг2РЬВ1С12 85 (табл 4) орто-эффект наблюдался в значительно большей степени, чем в случае применения соответствующих диацетатов АгРЬ>2В1(ОАс)2 87 и Аг2РЬВ1(ОАс)2 88 (табл 5)

Очевидно, ацетатные группы, будучи бидетатными лигандами, насыщают координационную сферу висмута, тем самым ослабляя взаимодействия висмут -

орто-заместитель, провоцирующие распад интермедиата пятивалентного висмута с предпочтительным переносом на субстрат 2-(метоксиметил)фенильного фрагмента

а)

С10-Ч

РП".. I/ )=\

Го /

МеО у ОМе ОМе

Ме \

Ь)

МеО

ОМе

2 Изучение влияния заторможенного псевдовращения в координационной сфере висмута на реакционную способность висмуторганических производных в реакциях С-, О- и 1Ч-арилирования

2.1. Изучение реакционной способности мостиковых производных висмута(У) в реакциях С-, 14- и О-арилирования. Существенным недостатком реагентов типа АГ3В1Х2 является то, что в реакции арилирования принимает участие только одна из трех групп, находящихся в составе висмуторганического производного Одним из способов «экономии» двух лигандов является использование «мостиковых» висмуторганических производных

Диацетат бифенилил-2,2'-фенилвисмута 100 был получен с применением модифицированного метода Виттига и Хелвинкеля, исходя из бифенила (схема 9)

98

АсО'^ОАс 100

Схема 9 Условия и реагенты 1) ВиЦ ТМЕБА, 50 °С, 1 5 ч, н) Р(1В112, ТГФ-Е120, 20 °С, т) ЫаВ03, АсОН, 20 °С, 1 ч

Показано, что в реакциях со всеми субстратами, приведенными на рис 5

мостиковое производное 100 является менее реакционноспособным фенилирующим

агентом по сравнению с ациклическим диацетатом трифенилвисмута - РЬ3В1(ОАс)2

32 (все реакции проводили в ТГФ, при 25 °С в присутствии 1 2 же ТМО в качестве

основания) Меньшая реакционная способность проявляется в увеличении времени

реакций для достижения одинаковых конверсии и/или более низких выходах

18

целевых продуктов Тем не менее, во всех случаях на субстрат переносилась только фенильная группа, при этом диацетат В1(У) 100 позволяет эффективно арилировать стерически не затрудненные фенолы, р-кетоэфиры, р-дикетоны и Р-нитроэфиры я ОН о

R

f-Bu" ^^"•í-Bu

R О О

C02Et Ме^^^Ме

14 R = Н 16 R = H 10 R = H 56 R = H

40 R = Ph (79%) 44 R = Ph (6%) 52 R = Ph (95%) 57R = Ph(61%)

° *

Me—j-C02Et íf^

NO* MeO'

í-Bu

12 R = H 101 R = R' = H 104 R = H

61 R = Ph (53%) 102 R = Ph, R' = H (18%) 105R = Ph(0%) 103 R = R' = Ph (14%)

Рис 5

В реакциях О- и N-фенилирования с использованием реагента 100 хорошие выходы целевых продуктов были получены только когда процессы проводились при 50 °С (рис 6) Реагент 100 способен арилировать даже не реакционноспособный /ярет-бутиламин 108, хотя и с невысоким выходом - 18% Следует также отметить, что в реакции 100 с первичным амином 106, образуется только продукт moho-N-фенилирования 107, тогда как реакции этого субстрата с диацетатом трифенилвисмута 32 приводят к смеси моно- и ди-фенильных производных

Cu(OAc)2

R-Z-H + 100 THF, 50°C R-Z-Ar

Ма Ме

R-O

r^i

ОН

65 R = Н

66 R = Ph (88%)

Me

Me—|—NHR Me

108 R = H

109 R = Ph (18%)

Me

\/f

NH R

Me

19 R = H 70 R = Ph (80%)

Oír

110 R = H

111 R = Ph (96%)

Рис. 6

NHR

106 R = H

107 R = Ph (64%)

NR

112 R = H

113 R = Ph (78%)

Таким образом, «включение» двух фенильных групп в трифенилвисмуте в циклическую систему, приводит к с переносу на субстрат единственной свободной фенильной группы, как в реакциях С-фенилирования в присутствии органических оснований, так и в реакциях О- и И-фенилирования при использовании каталитических количеств солей меди Более низкая реакционная способность мостикового производного 100 по сравнению с РЬ3В1(ОАс)2 может представлять интерес для селективного моно-С- и моно-Н-фенилирования органических субстратов, способных приводить к смеси продуктов моно-, ди- и поли-фенилирования с участием диацетата трифенилвисмута

2.2 Реакции С-арилнрования с участием производных В1(У), содержащих хиральные заместители. Применение реакций восстановительного сочетания для асимметрического арилирования енолизующихся субстратов и фенолов является практически не изученной областью органической химии Для его осуществления нами получены десять новых производных В1(У) на основе трифенилвисмута 24 и фенил-2,2'-дифениленвисмута 99 и ряда оптически активных кислот (Ш)-(-)-10-камфорасульфоновой 114 (СвАН), ментилоксиуксусной 115 (МААН) и (Д)-3-фенилмаслянной 116 (РВАН) кислот

Дикамфорасульфонаты триарилвисмута 117 и 118 синтезированы по реакциям диацетатов триарилвисмута 24 и 99 с камфорасульфоновой кислотой 114 (мольное соотношение 1 2) в ацетонитриле (схема 10) При использовании эквимолярных количеств реагентов получается ацетоксикамфорасульфонаты триарилвисмута 119 и 120

Н035

оаьсоон

CH3CH(Ph)CH2COOH

114 (CSAH) 115 (МААН)

116 (РВАН)

Аг3В|(С8А)2 117,118

2СвАН 1СЭАН <- Аг3В|(ОАс)2 -»

32,100

Аг3В|(ОАс)СЗА 119,120

РЬ3В|+-080г О 117(86%)

ОЭО

РП3В|

ОАс

119(75%)

118 (78%)

120 (71%)

Схема 10

Хиральные бис(ментилоксиацетаты)- и бис(3-

фенилбутираты)трифенилвисмута и фенил-2,2'-дифениленвисмута (121 и 122, а также 123 и 124, соответственно) синтезированы по реакции производных В1(Ш) 24 и 99 с соответствующими оптически активными кислотами в присутствии трет-бутилгидропероксида(схема 11)

(-ВиООН

Аг3В1 + гисоон

24,99 115, 116

Исходные соединения

Продукт

Аг3В|(ОгСН)г 121-124

Выход (%)

Р11зВ1 -0С(0)СН2СН—^ ^ 122 СНз

•0С(0)СНгСН-<( \ СНз4-7

И, наконец, по реакции висмутррганических соединений 123 и 124 с камфорсульфоновой кислотой 114 удалось синтезировать мостиковые производные 125 и 126, содержащее два различных хиральных лиганда (схема 12)

Реакции арилирования енолизукнцихся субстратов с применением оптически активных производных пятивалентного висмута. Синтезированные висмуторганические производные 117-120 были протестированы в реакциях С-арилирования в присутствии различных оснований - ^МД^Ы'-тетраметилгуанидина (ТМй), (-)-никотина 127, (-)-спартеина 128 и бруцина 129 (табл 6)

Показано, что в реакциях ß-кетоэфира 10 и ß-нитроэфира 12 с дикамфорасульфонатом трифенилвисмута 117 при использовании в качестве хиральных оснований никотина 127 и спартеина 128 была обнаружена низкая энантиоселективность (табл 6) Использование нехирального TMG в качестве основания ни в одном из случаев не привело к стереоселективному фенилированию Бруцин 129, применяемый в асимметрическом сочетании с участием арильных производных свинца, оказался неэффективным в реакциях с висмуторганическими производными 117-120 Реакции с участием мостикового дикамфорасульфоната 118, а также ацетоксикамфорасульфонатов 119 и 120 в присутствии 127 и 128 не являются стереоселективными

Ar3BiX2 + CSAH 123,124 114

Ar3Bi(MAA)CSA 125,126

Схема 12

Таблица 6. Реакции С-фенилирования этил-2-оксоциклогексанкарбоксилата 10 и этил-2-нитропропаноата 12 с участием производных В1(У) 117 -120 в присутствии ТМО (1 2 эквив ), (-)-никотина 127 (3 эквив )

Субстрат Продукт*

РИзВКСвДЬ

РЬ

СИ^В'(СЗА)2

О

ЛуСОг£1

II С ТС°2В

Н Р11

НзС+МОг Н3С—|—[\102 С02Е1 С02Е1

95% 95% 82% 80%

0% ее 7% ее 0% ее 0% ее

ТМО №сойпе ТМС №сойпе

88% 80% 71% 72%

0% ее 5% ее 0% ее 0% ее

ТМС №со(те ТМЮ МсоЬпе

8 Реакции проводили в ТГФ при температуре 25-60 °С

Таким образом, нами получены первые примеры энантиоселективного С-арилирования с участием висмуторганических реагентов Несмотря на низкие значения стереоселективности в проведенных реакциях, удачные комбинации хиральный лиганд - хиральное основание, смогут привести к высокой энантиоселективности арилирования енолизующихся субстратов с применением данного метода

3 Синтез аналогов природных флавоноидов с применением реакций восстановительного сочетания и каталитического кросс-сочетания

Данный раздел работы посвящен синтезу полиалкокси- и/или гидрокси замещенных бензопирано-, изохинолино- и бензопиранонокумаринов, а также 3-арил-, 4-гетерил- и 4-аминокумаринов с применением новых полифункциональных висмут- и свинецорганических арилирующих агентов, или с использованием каталитических реакций кросс-сочетания, с целью получения молекул, обладающих активностью по отношению к клеткам рака молочной желез человека

3 1 Синтез бснзопиранокумаринов 311 Диацетат трис[2-(хлорметил)фешт]висмута как новый реагент в синтезе бензопирановых производных. В качестве модельного реагента для синтеза бензопирановых соединений с применением висмуторганических

23

производных нами использован трис[2-хлорметилфенил]висмут 132, полученный исходя из 2-йодбензилхлорида 130 с выходом 27% (схема 13)

137(55%) 138(49%) 140(48%) 141 (27%)

ОН

У 142

ОМе

ОМе 143 (5%)

144

Вг 145 (0%)

MeOv^XL^O

ОМе ОН

I

МеО-

Схема 13

146 (46%)

О О

56

Применение производного 132 позволяет проводить синтез бензопирановых производных в три one-pot стадии а) окисление соединения 132 диацетатом йодбензола до диацетата триарилвисмута 133 (схема 13), б) а-арилирование

амбидентного нуклеофила, в) спонтанное внутримолекулярное нуклеофильное замещение, завершающееся образованием бензопиранового продукта 136

Показано, что предложенный подход эффективен для синтеза бензопирановых производных на основе донорных фенолов, |3-кетоэфиров и р-дикарбонильных соединений (схема 13)

312 Синтез бензопирановых производных с применением полифункциональных арильных триацетатов свинца.

Вместо дорогих и труднодоступных производных типа диацетата трис-[2-хлорметилфенил] висмута 133 нами предложены свинецорганические реагенты 151а, Ь и 153, содержащие 2-(бромметил)арильные или 2-(хлорметил)фенильный фрагменты, полученные в соответствии со схемой 14

148а R = H 149а R = H 150а R = H (60%) 151а R = H (48%)

148b R = OMe 149b R = OMe 150b R = OMe(48%) 151b R = OMe

/—Cl r- Cl / Cl

C3-1 Ов(0Н)2 —<^Л-РЬ(ОАс)з

130 1 52 (52%) 153 (78%)

Схема 14 (a) BuLi/B(Oi-Pr)3 HCI (10%), (b) пероксид бензоила/1Ч-бромсукцинимид/СС14, (с) Pb(OAcyHg(OAc)2, (d) i-PrMgBr/B(Oi-Pr)3

Свинецорганические производные 151а, b и 153 позволяют получать оксафенантреновые производные на основе фенолов и енолизующихся субстратов с применением последовательности, включающей три стадии синтеза без выделения интермедиатов (схема 15) а) получение свинецорганических реагентов 151а, b и 153 исходя из соответствующих арилбороновых кислот 150а, b и 152, б) стадия восстановительного сочетания, приводящая к продукту а-арилирования 155, в) спонтанное аннелирование завершающееся образованием бензопиранового скелета

HaH.°V0H

Hg(0Ac)2 (cat ) Pb(0Ac)4

40 °C, chci3

150a R = H, Hal = Br 150b R = OMe, Hal = Br 152 R = H, Hal = CI

На1 РЬ(ОАс)з

4

ОН Base

-AcOH

151a R = H, Hal = Br 151b R = OMe, Hal = Br 153 R = H, Hal = CI

154

• Pb(OA c)2

MeO y OMe MeO' OMe 96

MeO у OMe MeO OMe

137 (65%) 138 (38%) 140 (65%)

158 (37%)

Рис 7 Синтез бензопирановых производных с применением триацетата 2-(брометил)фенилсвинца 151а

Таблица 7 Синтез оксафенантреновых производных с участием триацетата 2-(хлорметил)фенилсвинца 153а

Субстрат 14 139 96 157 16

Условия 25 °С, 10 ч6 50 °С, 10 чь 50 иС, 6 чб 50 °С, 6 чв 50 "С, 6 чв

Продукты 137 140 138 158 159

Выход (%) 55 42 33 26 6

"Все реакции проводились при использовании свинецорганического производного 153, полученного без выделения, в присутствии пиридина или ОМАР (3 эквив ) и (3 эквив ) в снси (5 см3 наммоль субстрата)

Следует отметить, что применение классической методики, предложенной Д Бартоном для армирования фенолов или енолизующихся субстратов с участием

арильных триацетатов свинца [субстрат (1 0 эквив), свинецорганический реагент (11 эквив), пиридин (3 0 эквив) в СНС13 при 45 °С] привело к образованию оксафенантреновых производных с низкими выходами (< 25 %) Для оптимизации условий проведения синтезов бензопирановых производных, нами исследованы реакции свинецорганических реагентов 151 и 153 с фенолами и Р-кетоэфирами в присутствии ряда оснований триэтиламина (TEA), TMG, орото-фенантролина (о-phen), а также систем оснований пиридин-ТЕА, 4-диметиламинопиридин (DMAP)-триэтиламин, o-phen - /-BuOK

Показано, что наиболее эффективными основаниями для получения оксафенантреновых производных на основе фенолов в реакциях с реагентами 151 и 153 являются системы пиридин (3 экв )-ТЕА (3 экв) или пиридин (3 экв )-DMAP (3 экв) (рис 7, табл 7) При этом триацетат 2-(бромметил)фенилсвинца 151 приводил к более высоким выходам оксафенантреновых производных по сравнению с хлор-содержащим аналогом 153

При арилировании природных р-кетолактонов 160a-d лучшие результаты получены при использовании в качестве оснований бинарной системы орто-фенантролин - трет-бутилат калия в соотношении 3 1 (табл 8) Тетрациклические бензопиранокумарины 161a-d и 162a-d получены с выходами 31-76% (суммарные выходы трех one -pot стадий синтеза)

Таблица 8 Синтез бензопиранокумаринов 161a-d и 162a-d с применением, полученных без выделения арилируюгцих агентов 151а,b

R Ri R2 R3 Выход,

%

R, R;

■2

R3 161a H OMe OMe OMe 47

OMe 161b H MeO H MeO 45

MeO 161c H MeO MeO H 47

H 161d H H H H 76

H 162a MeO OMe OMe OMe 31

160a OMe

160b MeO

160c MeO

160d H

OMe

H MeO H

162b MeO MeO H MeO 39 162c MeO MeO MeO H 44

162d MeO H H H 51

313. Разработка стратегии введения полиметокси и/или полигидроксисодержащих бензопирановых фрагментов в енолизующиеся органические субстраты

Противоопухолевая активность флавоноидных производных сильно зависит от количества донорных алкокси- или гидроксильных групп в скелете молекулы Синтетические методологии, предложенные нами в разделах 311 и 3.12 не позволяют получить арилирующий агент, содержащий более одной метокси-группы в ароматическом фрагменте В связи с этим, нами рассмотрена методолгия, предполагающая применение свинецорганических армирующих агентов синтезируемых из арилбороновых кислот 166а-<1, содержащих 2-(метоксиметоксиметил)арильный фрагмент (схема 16) Арилбороновые кислоты 166а-(1 были получены из соответствующих 2-галоген-замещенных бензальдегидов 163а-с1 (схема 16, табл 10) с хорошими выходами

Схема 16. Реагенты и условия (а) ЫаВН4> ТГФ-Ме0Н-Н20, 25 °С, (Ь) ИаН, 0 °С, 10 мин, С1СН2ОСН3,50 °С, ТГФб 4 ч, (с) Ви1л, -78 °С, затем В(0(-Рг)3, -78 °С, 1 5 ч, затем 25 °С, 15 ч, затем Н20

Таблица 10. Выходы соединений 164а-<1,165а-<1 и 166а-<1

№ На1 Я1 ^ Выход, %

164а I ОВп ОМе 91

164Ь Вг ОМе ОМе 97

164с Вг ОН ОМе 69

1646 Вг ОМе ОН 78

165а I ОВп ОМе 65

165Ь Вг ОМе ОМе 81

165с Вг ОМОМ ОМе 38

165а Вг ОМе ОМОМ 36

166а - ОВп ОМе 61

166Ь - ОМе ОМе 55

166с - ОМОМ ОМе 38

166d - ОМе ОМОМ 41

Арилбороновые кислоты 166а-с1 превращались в МОМ-содержащие арильные триацетаты свинца 170а-с1, которые без выделения вступали в реакции с 4-гидроксикумаринами 160а-с в присутствии пиридина как основания (схема 17)

МеО-^^О-^О

МеО.

180а-с, 181а-с, 182а,Ь, 183а,Ь

_176а-с, 177а-с,С1 178а,Ь, 179а,Ь

172а-с, 173а-с, ОМОМ 174а,Ь, 175а, Ь

Схема 17. а) РЬ(ОАс)4, ВДОАс)2 (0 1 экв), СНС13, 1 5 ч, 45 °С, затем, 25 °С 12 ч, Ь) НС1(конц), ацетон, 40 °С

МеО.

Я3 ОН Д^Д

омом

172а П3=Н4=ОМе, 82% 172Ь И3=ОМе, П4=Н, 70% 172с Й3=Н, Я4=ОМе, 51%

ОМОМ

173а (ЧЗ=Н4=ОМе, 78% 173Ь Я3=ОМе, Я4=Н, 62% 173с Н3=Н, Я4=ОМе, 42%

•ОМОМ

ОМе

ОМОМ

174а Я3=Н4=ОМе, 62% 174Ь Р!3=ОМе, Я4=Н, 67%

ОМе

ОМОМ

ОМОМ

175а (Ч3=Н4=ОМе, 48% 175а Я3=ОМе, В4=Н, 45%

МеО.

ОВп

180а И3=В4=ОМе, 75% 180Ь й3=ОМе, Я4=Н, 74% 180с Й3=Н, И4=ОМе, 45%

ОМе ОМе

181а й3=Н4=ОМе, 82% 181Ь й3=ОМе, Й4=Н, 73% 181с И3=Н, В4=ОМе, 64%

182а й3=В4=ОМе, 46% 182Ь И3=ОМе, Н4=Н, 35%

Рис 8

Применение данного подхода, позволило получить десять новых 3-арилкумаринов 172а-с, 173а-с, 174а,Ь и 175а,Ь с выходами 45-82% (рис 8) Удаление метоксиметильных фрагментов в соединениях 172-174 под действием кислотного гидролиза в ацетоне привело к образованию тетрациклических производных 180-182 с выходами 35 - 82% (схема 17) Эта методология позволяет провести три каскадных стадии синтеза бензопиранокумаринов (снятие защитной группы, галогенирование бензилового спирта, аннелирование)

Реакции изофлавоноидов 175а,Ь, содержащих 4'-(метоксиметокси)-группу в арильном фрагменте с концентрированными НС1 или НВг в ацетоне приводит к 3-[4'-гидрокси-5'-метокси-2'-(гидроксиметил)]хроменонам-2 185а,Ь (рис 9) Тетрациклические бензопиранокумарины в этом случае синтезировать не удалось

С другой стороны, при действии на изомерные 3-арилкумаринам 175а,b изофлавоноиды 174а,Ь НС1конц получаются гетрациклы 182а,b, а в реакции с НС1разб получен соответствующий 3-[2'-(гидроксиметил)арил]хроменон-2 184а с выходом 63% (рис 9)

Нами изучена цитотоксическая активность ряда тетрациклических бензопиранокумаринов 180-182, а также изофлавоноидов 184 и 185 по отношению к клеткам рака молочной железы человека HBL100 Показано, что два синтезированных производных демонстрируют хорошую цитотоксичность соединение 181Ь является наиболее активным [1С50 (цМ) = 6 31 ± 0 32, производное 185а также демонстрирует значительную цитотоксичность (1С50 (дМ) = 10 09 ± О 50) В отличие от соединения 185а, его изомер 184а оказался не активным

Принимая во внимание, что реакции С-арилирования с участием свинецорганических производных особенно эффективны для переноса на органический субстрат арильных фрагментов с электроно-донорными заместителями, предложенная нами стратегия, предполагающая применение

ОН

184а R3 = R4 = ОМе, 63 %

ОН

185а R3 = R4 = ОМе, 57% 185Ь R3 = ОМе, R4 = Н, 44%

Рис.9

доступных свинецорганических реагентов, содержащих арильные группы с легко-функционализируемыми фрагментами в орто-положении ароматического ядра может рассматриваться как общий подход к синтезу полиметокси- и/или гидрокси-замещенных бензопиранокумаринов или дибензо [b,d\ пирановых соединений

3.2 Разработка новых стратегий синтеза изохинолиновых производных

Для синтеза изохинолиновых производных с применениём реакций восстановительного сочетания нами предложен триацетат 2-(азидомегил)фенилсвинца 187, полученный с выходом 52% из азид-содержащей арилбороновой кислоты 186, которую, в свою очередь, синтезировали из 2-(бромметил)фенилбороновой кислоты 150а по реакции с NaN3 в эмульсии ТГФ-Н20 (схема 18) Впоследствии, свинецорганический реагент 186 использовался без выделения в реакциях восстановительного сочетания с енолизующимися субстратами, что приводило к продуктам а-арилирования с выходами 25 - 52% (схема 18)

Арилбороновая кислота 186 была также использована в синтезах изохинолиновых производных с применением последовательности из четырех one-pot стадий, а именно синтез свинецорганического реагента 187, реакция восстановительного сочетания, приводящая к соединениям 188, и, наконец, реакция Штаудингера, завершающаяся аннелированием с образованием изохинолиновых производных 189 (схема 18)

Синтезированы три тетрациклических производных на основе димедона 190 и 4-гидроксикумаринов 166с,d, с суммарными выходами четырех стадий 21, 23 и 15% соответственно (схема 18)

Таким образом, нами предложен метод введения бензилазидных фрагментов в енолизирующиеся органические субстраты с применением в качестве исходного реагента 2-(азидометил)фенилбороновой кислоты Показано, что данный подход позволяет осуществить синтез изохинолиновых производных, включающий последовательность из четырех one-pot стадий

но, .он

Вг В

НО, он

9 Hg(OAc)2 (cat) РЬ(ОАс)3

NaN3 РЬ(ОАс)4 Ру °

THF/H20

150а

АсОч ОАс N

rf

186

<2

-АсО

187

Ph3P

189

Me. Me

Me Me

О ^ О 190 Me. .Me

56

R3 OH 166a-d

О

O'" ^ "O Ar

191 (31%) Ar =

Me Me R'YY°Y°

10

О

Ar

R3 OH

Ar C02Et

192(52%) 193a R1 = R2 = R3 = OMe(50%) 194(28%) 193b R1 = R3 = OMe, R2 = H (41%) 193c Ri = R2 = OMe, R3 = H (25%) N3 193d Ri = R2 = R3 = H (46%)

O.^O

195(21%)

196 (23%) Схема 18

197(15%)

3 3. Реакции восстановительного сочетания с участием свинецорганических арилирующих агентов в синтезе лактонов Получение лактонов с применением свинецорганических реагентов предполагает проведение последовательности из трех one-pot стадий синтеза (схема 19) Трансметаллирование между арилбороновой кислотой 198 и тетраадетатом свинца, проводимое в присутствии

32

каталитических количеств ацетата ртути, приводит к образованию арильного триацетата свинца 199, который без выделения использовался в реакциях а-арилирования Получающийся на этой стадии продукт 201 подвергается спонтанной внутримолекулярной переэтерификации, что приводило к лактону 202

НО. .ОН в

Ме02С.

198

РЬ(ОДс)4

Нд(ОАс)2 (са!) СНС13

РЬ(ОАс)3 Ме02С^Д^ С^ ру

^ в -Ас О

199

АсО ¿к-ОАс

^го

т

200

О

Ме02С' -РЬ(ОАс)2

201

Схема 19

Предложенный подход позволяет получать лактоны на основе 4-гидроксикумаринов и фенолов с хорошими суммарными выходами трех стадий синтеза (рис 10)

вРОУ

я3 он

166а -с)

203а-а

оаон

14

Соединение И2 Из

166а, 203а (56%) ОМе ОМе ОМе

166Ь, 203Ь (42%) ОМе Н ОМе

166с, 203с (30%) ОМе ОМе Н

166с1, 203с) (45%) Н Н н

139, 204 (41%) ОМе Н ОМе

96, 205 (29%) ОМе ОМе ОМе

190

Рис. 10

Таким образом, нами впервые показана принципиальная возможность использования полифункциональных свинецорганических реагентов для синтеза лактонов на основе енолизующихся субстратов и фенолов с применением каскадных методологий

3 4. Висмуторганические соединения как источник арильных групп с электронодонорными заместителями в реакциях С-, О- и 14-арилирования

Арильные триацетаты свинца эффективны в реакциях арилирования для переноса на органические субстраты сильнодонорных ароматических фрагментов Однако эти производные обладают значительной токсичностью, что, в некоторой степени, ограничивает их применение С другой стороны, гораздо менее токсичные висмуторганические реагенты, содержащие ароматические фрагменты с сильно-донорными заместителями в реакциях С-, О- и И-арилирования практически не изучались

Нами был получен ряд новых диацетатов и дихлоридов ВкЛО, содержащих полиметоксизамещенные арильные группы (схема 20)

3

222-226

II1 ^ Я4 АгВг Аг3В1 (%) Аг3В1(ОАс)2 (%) Аг3В1С12 (%)

н МеО МеО н 208 213 (34) 218 (29а, 50ь) 222 (58)

МеО Н МеО Н 209 214 (64) 219 (0) 223 (65)

МеО Н Н МеО 210 215 (60) 220 (61а) 224 (93)

Н МеО МеО МеО 211 216 (26) 221 (18а, 69ъ) 225*

МеО МеО МеО Н 212 217 (5) - 226(81)

Схема 20 Условия и реагенты а) Ви1л, ТГФ, -78 °С, Ь) В1С13 -78 °С 25 °С, с) ЫаВОз, АсОН, 25 °С, 1 ч, А) РЫ(ОАс)2, СН2С12, 25 °С, 48 ч, е) 802С12, -78 °С-> 25 °С

* не был выделен в индивидуальном виде

Реакции 2-нафтола 14 и ß-кетоэфира 10 с висмуторганическими производными 218, 220, 221 и 223 приводили к продуктам а-арилирования с хорошими - высокими выходами (табл 12)

В реакциях 4-гидроксикумарина 166Ь с висмуторганическими реагентами 218, 220, 221 и 223 образуется только продукты моно-а-арилирования 235-238 с выходами 25-58% (табл 12), в отличие от аналогичных реакций с участием соответствующих арильных триацетатов свинца, позволяющих синтезировать эти производные с хорошими выходами С другой стороны свинецорганические производные, по сравнению с висмуторганическими аналогами, не являются региоспецифичными арилирующими агентами и, как правило, приводят к смесям продуктов моно- и диарилирования, что существенно затрудняет выделение целевых соединений

Таблица 12 Реакции С-арилирования с применением производных 218,220,

221 и 223

© ©

Ar3BiX2 + NuH + Base ->-ArNu + Ar2BiX + Base.H X

14

W-"

OMe OH

235-238

Субстрат Реагент Условия реакции Продукты (%)

14 218 25 UC, 5 ч 227 (74)

223 25 °C, 15 ч 228 (69)

220 25 °C, 3 ч 229 (94)

221 25 °C, 2 ч 230 (83)

10 218 25 UC, 20 ч 231 (83)

223 25 °C, 16 ч 232 (43)

220 40 °C, ч 233 (71)

221 25°C,4 ч 234 (82)

166b 218 40 °C, 70 ч, CH2C12 235(31)

223 35 °С, 20 ч, СН2С12 236 (29)

220 40 °С, 24 ч, СН2С12 237 (58)

221 40 °С, 24 ч, ОВД 238 (25)

Применение диацетатов Bi(V) в реакциях О- и N-арилирования, проводимых в присутствии каталитических количеств Си(ОАс)2 позволяет получать продукты армирования с выходами 67-86% (табл 13)

Таблица 13 Реакции О- и N-арилирования, катализируемые Си(ОАс)2 (0 1 эквив ) с участием производных 218,220 и 221 в ТГФ

Ar3Bi(OAc)2 Cat cu(oac)2

+ -- R-Z-Ar

r-Z-H Z = О or NH

NH2 hn-a'

ifS _- 9H 9H он o'Ar

Y- V - V

Me Me

19 239-241 65 242-244

Субстрат_Реагент_Условия реакции Продукты (%)

19 218 25иС, 10 ч 239 (83)

19 220 25 °С, 15 ч 240(78)

19 221 25°С, 1ч 241(86)

65 218 25 иС, 15 ч 242 (67)

65 220 40 °С, 15 ч 243 (68)

65_221_40 "С, 24 ч_244 (78)

Таким образом, арильные производные пятивалентного висмута могут рассматриваться как привлекательные реагенты для реакций С-, О- и IV-арилирования, приводящие к переносу на органический субстрат электроно-донорных ароматических фрагментов Проведенные исследования показали, что электронные эффекты не являются лимитирующим фактором применимости висмуторганических арилирующих агентов

3 5 Синтез 4-гетерил-замещенных кумаринов с использованием каталитической реакции Сузуки. В 2006 г Ж -П Фине и В Пейро* высказали предположение, что для увеличения антитубулиновой активности 4-арилкумаринов необходимо модифицировать ароматический фрагмента С (рис 11)

*J -Р Finet, V Peiro, et al, Biochemistry, 2006,45,9210

36

Рис 11

Для решения этой задачи нами синтезирован ряд новых 4-гетерилкумаринов 247-250a-d по реакции Сузуки - Мияура между гетерилбороновыми кислотами 246a-d и трифлатами кумаринов 245a-d (табл 14) с применением каталитической системы Pd(dppf)Cl2 (0 05 эквив) - К3Р04 (3 0 эквив) - Bu4NBr (0 10 эквив) -ацетонитрил (табл 14)

Таблица 14 Реакции кросс-сочетания Сузуки между трифлатами 245a-d и гетерилбороновыми кислотами 246a-d

^.CXs^O PdCI2(dppf) (0 05 eq)

(Me0)""VV + Het"B(°H)2 K3P04 ;-" (Me0)n

Het

OTf 245a-d

i\3ru4 (3 eq) Bu4NBr (0 1 eq ) MeCN, 80 °C

246a-d

247-250a-d

MeOy^.OyO MeO^^-O^O MeO^^-O^O

ЙоФГ1я MeoiPV VV MeoX-V W

кислота OMeOTf OMeOTf OTf OTf

245a 245b 245c 245d

247a

84 %, 0 5 ч

248a

81%, 05 ч

249a

87%, 05 ч

250a

87 %, 3 ч

247b

96 %, 0 5 ч

248b"

249b

93 %, 0 5 ч

250b

,3ч

247c

86 %, 0 5 ч

248c

86 %, 0 5 ч

249c

85 %, 0 5 ч

250c

81 %, 2 ч

247d

%, 0 5 ч

248d

82 %, 0 5 ч

249d

87 %, 0 5 ч

250d

91 %, 2 ч

"Вещество 248b не удалось выделить в чистом виде

Следует отметить, что эта каталитическая система оказалась эффективной не только для реакций трифлатов кумаринов 245а-(1 с гетероарилбороновыми кислотами 246а-с1, но также может быть применена и для реакций с гликолятами гетерилбороновых кислот 252 и 253 (схема 21) Так, в результате этих реакций получены 4-индолилкумарины 254 и 255 с выходами 75 и 79%

Нами изучена цитотоксическая активность ряда неофлавоноидов 247-250а-d, 251а,b, а также 254 и 255, по отношению к клеткам рака молочной железы человека HBL100 Показано, индолокумарины 254а и 254Ь проявляют высокую цитотоксическую активность (1С5о - 0 098 и 0 073 цМ соответственно) по отношению к клеткам HBL100

Таким образом, каталитическая реакция Сузуки-Мияура является эффективным методом синтеза полиалкокси-замещенных производных кумарина, содержащих гетероарильные фрагменты Биологические тесты, проведенные с полученными нами новыми неофлавоноидными производными показывают, что 4-гетероарилкумарины являются перспективными противоопухолевыми агентами

МеО

R

\

Схема 21

3.6. Синтез полиметоксизамещенных 4-аминокумаринов на основе трифлатов кумаринов.

Высокая противоопухолевая активность, наблюдаемая для 4-гетероарилкумаринов привела к идее синтезировать изоструктурные им полиметоксизамещенные 4-аминокумарины

4-Аминокумарины синтезировали по реакции трифлатов кумаринов 245a-d с соответствующими аминами (схема 22) В качестве аминов использовали диэтиламин 258, пипиридин 261, морфолин 263, 4-метилпиперазин 267, п-анизидин 269, а также гидроксипипиридины 271, 273, 275, 277 и 279 (таблица 15) Введение в кумариновый скелет гидроксипипиридиновых фрагментов представляет особый интерес, обусловленный созданием новых терапевтических моделей, сочетающих антивирусную активность гидроксилированных пипиридинов (анти-ВИЧ активность), с интересными противоопухолевыми свойствами кумаринов

Ру или К3РО4

-V-

П1 2 диоксан

■Ск^О

1 2 Д=Н (МеО)/

R, R2

О 5-4 0 часа 256 257

Схема 22

Схема 22 позволяет синтезировать 4-аминокумарины с выходами 87-98% (табл 15)

Попытка распространить схему 22 на реакции трифлатов кумаринов с азолами оказалась неудачной Однако при использовании каталитической системы Рс1(с1Ьа)2-К3РО<1-лиганды Бахвальда (283, 284) нам удалось ввести в кумариновый скелет имидазольный фрагмент (схема 23)

Таблица 15. Продукты реакции аминирования трифлатов кумаринов

Опыт . .г Амин № Продукт Выход (%) Опыт № Амин Продукт Выход (%)

, Е12Ш 258 ар" Г" 259 91 9 н ОН 271 да '0 он 272 98

Е12КН 2 258 да 1 I 260 94 10 н ^-^он 273 да ^4>н 274 97

а

з и СС 95 261 'и 262

11

н

Л ..

° Г1

263 V 264

93

сл. да

с?

V ф

89

ОН 275

он 276

5 о X 90

о

^ 265

СЛ

'ОН о

12 Л У*-

?0 V 266

92

О о

6" Я

92

278

л да

7 V 'О

267

92

268

да

/О 269

87

О ^

СО

90

279

280

270

о ок

' 245Ь

5% Рс1(с)Ьа)2, 7,5Ьд К3РО4

толуол, 110°С

281

282

76-80 %

Ь=

Р(1-Ви)2 '

РСу2

283

284

Схема 23

Все 4-аминокумарины, представленные в данном разделе, за исключением 259 и 264, были получены впервые

В заключении следует отметить, что нами предложена эффективная методика получения 4-аминополиметоксикумаринов с участием различных типов И-Н содержащих производных практически с количественными выходами

Изучена цитотоксическая активность синтезированных соединений по отношению к клеткам НВЫОО Показано, что только производное 270 проявляет небольшую цитотоксичность (1С50 = - 24 рМ)

выводы

1) Разработаны пути армирования кумаринов по положению «3» и «4» 2-хроменонового скелета Для модификации положения «3» кумаринов предложены реакции восстановительного сочетания с применением нового класса полифункциональных висмут- и свинецорганических арилирующих агентов, содержащих 2-хлор-(или бром)метиларильные, 2-азидометиларильные, 2-метоксиметоксиметиларильные или 2-метоксикарбониларильные фрагменты Для функционализации положения «4» кумаринового скелета использован металлокомплексный катализ, а также реакции присоединения элиминирования

1а) Показано, что селективное арилирование 4-гидроксикумариновых амбидентных нуклеофилов в положение «3» кумаринового скелета с применением полифункциональных висмут- и свинецорганических реагентов с последующим спонтанным аннелированием позволяет с хорошими выходами синтезировать тетрациклические бензопирано-, бензопираноно- и дигидроизохинолинокумарины

16) Предложен эффективный способ получения полиметоксизамещенных 4-гетерилкумаринов по реакции 4-трифторметилсульфонатов кумаринов с гетерилбороновыми кислотами в условиях палладий-катализируемой реакции Сузуки

1г) Разработана эффективная методика синтеза 4-аминополиметоксикумаринов с высокими выходами по реакции 4-трифторметилсульфонатовкумаринов с различными аминами В случае использования азолов, 4-азолсодержащие кумарины получаются с высокими выходами в условиях каталитического аминирования

2) Для создания нового класса полифункциональных гетероатомных арилирующих агентов изучена арилирующая способность по отношению к С-, О- и И-нуклеофилам различных типов висмут- и свинецорганических соединений, содержащих, в своем составе орто-замещенные арильные фрагменты

2а) Установлено, что висмуторганические соединения, содержащие моно-орто-замещенный ароматический фрагмент являются эффективными реагентами для реакций С-, О- и N-аршшрования

26) Показано, что в реакциях С-арилирования с участием несимметричных производных Bi(V) - Ph„Ar(3 n)BiX2 (n = 1,2, X = CI или OAc), содержащих в арильной группе ор/яо-заместитель, способный к эффективной координации на атом висмута, селективность процесса арилирования/фенилирования зависит от структуры субстрата 2в) Обнаружено, что реакции С-, О- и Н-арилирования с использованием диацетата бифенилил-2,2'-фенилвисмута, в отличие от его йодониевых, сульфониевых и селенониевых аналогов, проходят специфично с переносом на субстрат фенильной группы, не затрагивая моетиковый 2,2'-бифенилильный фрагмент, приводя к целевым продуктам с хорошими -высокими выходами

2г) Осуществлен первый пример энантиоселективного арилирования прохиральных органических субстратов с участием висмуторганических арилирующих агентов, содержащих стерически-затрудненные хиральные фрагменты

2д) Впервые показано, что производные Bi(V) - Ar3BiX2 могут использоваться как эффективные реагенты реакций С-, О- и N-арилирования, приводящие к переносу на органический субстрат сильно донорных полиалкоксизамещенных арильных фрагментов

2е) Показано, что реакции С- и N-арилирования с применением арильных триацетатов свинца проходят без участия радикальных аддуктов

3) Найдено, что некоторые из синтезированных в работе производных кумаринов обладают высокой цитотоксичностью (1С50) по отношению к опухолевым клеткам человека HBL100

Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях

1 V A Dodonov, A Yu Fedoiov, G К Fukm, S N Zaburdyaeva, L N Zakharov, A V Ignatenko Synthesis and structural characterization of some complexes of hexa-coordmated antimony //Mam Group Chem - 1999 - V 3 -P 15-22

2 Г К Фукин, JIН Захаров, Г А Домрачев, А Ю Федоров, С Н Забурдяева, В А Додонов Синтез и строение шестикоординированных донорно-акцепторных комплексов R3(C6H402)Sb L (R = Ph, L = OSMe^ ONCsH5, R = Me, L = О NC5H5, NC5H5) и R3(C2H402)Sb L (R = Ph, L = ONC5H5, R = CI, C6F5,L = OPPh3)//h3b АН Серия химическая-1999 -№9 -1744-1753

3 A Yu Fedorov, J -P Fmet N-Phenylation of azole derivatives by tnphenylbismuth denvatives/cupnc acetate//Tetrahedron Lett - 1999 -V 40 -P 2747-2748

4 A Yu Fedorov, S Combes, J -P Fmet Influence of the stenc hindrance of the aryl group of pentavalent triarylbismuth derivative in hgand coupling reaction // Tetrahedron-1999 -V 55 -P 1341-1352

5 A Yu Fedorov, J -P Fmet Synthesis and reactivity of pentavalent biphenyl-2,2'-ylenebismuth derivatives // J Chem Soc, Perkin Trans 1-2000 -P 3775-3778

6 A Yu Fedorov, F Carrara, J -P Fmet // Aryllead triacetate in the synthesis of oxaphenanthrene derivatives// Tetrahedron Lett -2001 V 42 -P 5875-5877

7 A V Bolshakov, О G Ganma, A S Shavmn, Yu A Kurski, J -P Fmet, A Yu Fedorov Three-step one-pot organobismuth-mediated synthesis of benzo[b]pyran compounds//Tetrahedron Lett -2002 -V 43 -P 8245-8248

8 J -P Fmet, A Yu Fedorov, S Combes, G Boyer Recent advances m Ullmann reaction copper(II) diacetate catalysed N-, O- and S-arylation involving polycoordmate heteroatomic derivatives // Curr Org Chem - 2002 - V 6 - P 597-626

9 ТЕ Столярова, А С Шавырин, Ж-П Фине, А Ю Федоров Реакции N- и О-арилирования с участием орто-фенилендиоксидов трифенилсурьмы // Изв АН Серия химическая-2003 - № 8 - С 1647-1650

10 IP Beletskaya, OG Ganina, AV Tsvetkov, A Yu Fedorov, J-P Fmet Synthesis of 4-heteroaryl-substituted coumanns by Suzuki cross-coupling reactions//Synlett-2004 -P 2797-2799

11 А Ю Федоров, А А Щепалов, А В Большаков, А С Шавырин, Ю А Курский, Ж -П Фине, С В Зеленцов Синтез (азидометил)фенилбороновых кислот //Изв АН Серия химическая - 2004 - № 2 - С 356-361

12 Ж-П Фине, АЮ Федоров Синтез и реакционная способность хирапьных производных пятивалентного висмута// Изв АН Серия химическая - 2004 -№7 - С 1432-1438

13 A Yu Fedorov, J -Р Frnet Organolead -Mediated Arylations 2-(3,3-Diphenylallyloxy)phenyllead Triacetate as an Internal Free-Radical-Trap-Contaming Reagent //Eur J Org Chem -2004 - 2040-2045

14 А Ю Федоров, Ж-П Фине, О Г Ганина, МИ Наумов, АС Шавырин Реакции восстановительного сочетания с участием полифункциональных висмут- и свинецорганических арилирующих агентов в синтезе бензопирановых производных // Изв АН Серия химическая - 2005 - № 11 -С 2520-2529

15 MI Naumov, OG Ganma, AS Shavmn, IP Beletskaya, J-P Finet, A Yu Fedorov Polyfunctionalized aryllead tnacetates in a cascade synthesis of tetracyclic isochromanocoumann-type compounds // Synthesis - 2005 -PI 1781182

16 ОГ Ганина, С Г Замотаева, MA Носарев, OB Косенкова, МИ Наумов, А С Шавырин, Ж -П Фине, А Ю Федоров 2-(Азидомегил)фенилбороновая кислота в синтезе изохинолиновых производных // Изв АН Серия химическая-2005 №7 -С 1560-1565

17 Б А Марьясин, А С Шавырин, Ж -П Фине, А Ю Федоров Применение трацетата 2-(метоксикарбонил)фенилсвнца в синтезе лактонов // Изв АН Серия химическая - 2006 -№9 - С 1554-1557

18 О Г Ганина, И С Веселов, Г В Гришина, АЮ Федоров, ИП Белецкая Синтез 4-аминополиметоксикумаринов на основе трифлатов 4-гидроксикумаринов//Изв АН Серия химическая - 2006 - С 1583-1588

19 J -Р Finet, A Yu Fedorov Tns(polymethoxyphenyl)bismuth derivatives synthesis and reactivity//J Organomet Chem -2006 -V 691 -P 2386-2393

20 MI Naumov, S A Sutmn, A S Shavynn, О G Ganma, IP Beletskaya, V Bourgarel-Rey, S Combes, J -P Finet, A Yu Fedorov Cascade synthesis of polyoxygenated 6H,llH-[2]benzopyrano-[4,3-c]benzopyran-ll-ones // J Org Chem -2007 -V 72 -P 3293-3301

21 Ж -П Фине, А Ю Федоров Реакции сочетания в координационной сфере атома висмута Синтез оптически активных производных Bi(V) // Тез докя VII Всероссийская конференция по металлоорганической химии «Горизонты органической и элементорганической химии - к 100-летшо А Н Несмеянова» Москва 1999 Р 49

22 A A Shepalov, A S Shavmn, A Yu Fedorov, S V Zelentsov 2-(Azidomethyl)phenylboronic acid and its photochemistry // Тез докл межд кон "New Apporaches m Coordination and Organometallic Chemistry Look from 21-th Century" Nizhny Novgorod 2002 P 199

23 J -P Fmet, A Yu Fedorov The Study of the Mechanisms Involved in Reductive Coupling Reactions, Using New Intramolecular 2-[3,3-diphenylpropen-2-yloxy]phenyl radical trap // Abstract Mark Vol'pins Memorial International Symposium «Modern Trends in Organometallic and Catalytic Chemistry Moscow 2003 P 200

24 А Федоров, С Комб, Ж-П Фине Арильные ортоо-замещенные производные висмута, свинца и бора в органическом синтезе // XVII Д И Менделеевский Конгресс Казань 2003 С Р 348

25 S Combes, A Fedorov, J -Р Fmet Influence de la nature du substrat sur la selectivite des reactions de C-arylation par les composes organobismuthiques H Abstract Troisiemes Rencontres de Chimie Orgamque de Marseille, (RCOM 3) Marseille 2004 P 39

26 A Yu Fedorov, О G Ganma, J -P Fmet Elaboration of the new pathway to the isoquinolme compounds via organolead-mediated C-arylation reactions // Тез докл межд кон «Modem Trends in Organoelement and Polymer Chemistry» Moscow 2004 P 33

27 О V Kosenkova, A S Shavirm, J -P Fmet, IP Beletskaya, A Yu Fedorov Development of the new method of the synthesis of flavonoid derivatives, containing armnoacid fragments П Abstract International Conference "Organic Chemistry Since Butlerov and Beilshtem Until Present" Saint-Petersburg 2006 P 517

28 MI Naumov, S A Sutirm, A Yu Fedorov Reductive Coupling Reactions in the Synthesis of Tetracyclic Isochroman-Type Compounds Using Polyfunctionalyzed

Organolead Derivatives // Abstract International Conference "Organic Chemistry Since Butlerov and Beilshtem Until Present" Samt-Petersburg 2006 P 435

29 В A Maryasm, A Yu Fedorov, S V Zelentsov, S Combes, J -P Fmet Synthesis, Structure and Reactivity of Pentavalent 2-(Methoxymethyl)phenylbismuth Derivatives // Abstract International Conference "Organic Chemistry Since Butlerov and Beilshtem Until Present" Samt-Petersburg 2006 P 532

30 В A Maryasm, J -P Fmet A Yu Fedorov Reductive Coupling of Organolead Arylating Reagents in the Synthesis of Lactones // Abstract International Conference "Organic Chemistry Since Butlerov and Beilshtem Until Present" Samt-Petersburg 2006 P 533

31 О G Ganina, IP Beletskaya, IS Veselov, GV Gnshma, A Yu Fedorov Synthesis of Polymethoxy-Substituted 4-Armnocoumarins // Abstract International Conference "Chemistry of Nitrogen Containing Heterocycles (CNCH-2006) Kharkiv 2006 P 68

32 A Yu Fedorov, О G Gamna, MI Naumov, J -P Fmet, IP Beletskaya Elaboroation of the New Pathway to Isoquimline Compounds via Organilead-Mediated C-Arylation Reactions // Abstract International Conference "Chemistry of Nitrogen Containing Heterocycles (CNCH-2006) Kharkiv 2006 P 64

33 О Г Галина, И П Белецкая А Ю Федоров, Г В Гришина И С Веселов, С Комб Синтез 4-аминокумаринов на основе трифлатов 4-гидроксикумаринов // Тез докл Всероссийской конф «Современные проблемы органической химии», Новосибирск 2007 С 182

34 A Yu Fedorov, МI Naumov, О G Ganina, S A Sutmn, IP Beletskaya, S Combes, J -P Fmet Cascade Synthesis of Benzopyrano-, Benzopyranono- and Isoquinolinocoumanns Using Organolead-Mediated/j Arylation-Annulation Sequences of Reactions // abstract 15th European Symposium on Organic Chemistry Dublin 2007 P 156 J Г I

Формат 60x84 1/16 Бумага офсетная Печать офсетная Уел печ л 2 Тираж 100 экз Заказ 115

Типография Нижегородского госуниверситета им Н И Лобачевского Лицензия ПД № 18-0099 от 04 05 2001 г 603600, Н Новгород, ул Б Покровская, 37

Введение

Глава 1 Современные синтетические подходы к созданию Аг-С, Ar-О и

Ar-N связей.

1.1. Реакции арилирования: от эпохи Ульмана к нашим дням — краткий исторический экскурс.

1.2. Реакции восстановительного сочетания с участием арильных производных непереходных элементов.

1.2.1. Реакции С-арилирования с участием арильных производных непереходных элементов в присутствии оснований.

1.2.2. Некоторые особенности механизмов реакций С-арилирования с участием арильных производных висмута и свинца.

1.2.3. Реакции N-, О- и S-арилирования с участием арильных производных непереходных элементов.

1.2.4. Некоторые особенности реакций С-, О- и N-арилирования.

1.2.5. Природа стадии сочетания лигандов.

1.3. Образование Аг-С и Аг-Гетероатом с применением методов металлокомплекспого катализа.

1.3.1. Образование Ar-C (sp или sp) связей с использованием палладиевых и никелевых катализаторов.:.

1.3.2. Каталитические методы образование связей С-Гетероатом с участием мягких металл-не-содержащих нуклеофилов.

Обсуждение результатов.

Глава 2 Влияние 0/7Ш0-замещения арильных фрагментов на закономерности реакций восстановительного сочетания с участием арильных производных висмута и свинца.

2.1. Применение нового поколения внутримолекулярных радикальных ловушек, для установления соотношения вкладов радикального и гетеролитического путей образования продуктов сочетания.

2.2. Изучение влияния моно- и ди-орто-замещепия арильных фрагментов в производных Bi(V) на их реакционную способность в реакциях C-, N- и О-арилирования.

2.2.1. Синтез арильных оршо-замещенных производных Bi(V).

2.2.2. Реакции С-арилирования с участием арильных орто-замещенных производных Bi(V).

2.2.3. Реакции О- и N-арилирования, катализируемые солями меди с участием арильных о/гао-замещенных производных Bi(V).

2.3. Реакции арилирования с участием несимметричных дихлоридов триарилвисмута типа Ar!n Ar2(3.n)BiCl2.

2.3.1. Синтез производных Ar nPh(3.n)BiX2.

2.3.2. Реакции С-арилирования с участием дихлоридов триарилвисмута Ar'nPh^.njBiCh.

2.3.3. Квантово-химические расчеты реакций С-арилирования с участием висмуторганического реагента АгРЬгВЮЬ.

2.3.4. Реакции арилирования с участием несимметричных диацетатов триарилвисмута типа Ar'n Ar2(3n)Bi(OAc)2.

Глава 3 Изучение влияния заторможенного псевдовращепия в 97 координационной сфере висмута и сурьмы на реакционную способность висмут- и сурьмаорганических производных в реакциях С-, О- и N-арилирования.

3.1. Изучение реакционной способности мостиковых производных висмута(У) в реакциях С-, N- и О-арилирования.

3.2. Реакции С-арилирования с участием производных Bi(V), содержащих хиральные заместители.

3.2.1. Синтез хиральных ацилатов и/или камфорсульфонатов трифенил- и фснил-2'Т-бифенилвисмута.

3.2.2. Реакции арилировапия енолизующихся субстратов с применением производных пятивалентного висмута содержащих хиральные фрагменты.

3.3. Реакции арилировапия с участием производных Bi(V) и Sb(V), содержащих мостиковые уходящие группы.

Глава 4 Биологическая активность некоторых производных кумарина и их изоструктурных аналогов.

Некоторые особенности терминологии.

4.1. Биологическая активность пиранокумаринов, фуранокумаринов и их аналогов.

4.1.1. Пирано- и фуранокумарины как потенциальные терапевтические агенты для лечения нейродегенеративных заболеваний.

4.1.2. Пирано- и фуранокумарины как противоопухолевые агенты.

4.1.3. Физиологическая активность аналогов пирано- и фуранокумаринов.

4.2. Противоопухолевая активность природных неофлавоноидов и их аналогов.

Глава 5 Синтез природных флавоноидов и их аналогов с применением реакций восстановительного сочетания и каталитического кросс-сочетания.

5.1. Синтез бензопиранокумаринов.

5.1.1. Диацетат трис[2-(хлорметил)фенил]висмута как новый реагент в синтезе бензопирановых производных.

5.1.2. Синтез бензопирановых производных с применением полифункциональных арильных триацетатов свинца.

5.1.3. Оптимизация условий реакций триацетатов 2-(галогенметил)арилсвинца с природными 4-гидроксикумаринами.

5.1.4. Разработка стратегии введения полиметокси и/или полигидроксисодержащих бензопирановых фрагментов в енолизующиеся органические субстраты.

5.1.5. Изучение биологической активности соединений 275-280.

5.2. Разработка новых стратегий синтеза изохинолиновых производных.

5.2.1. Синтез (азидометил)фенилбороновых кислот.

5.2.2. Разработка новой стратегии синтеза изохинолиновых производных с применением реакций восстановительного сочетания с участием полифункциональных триацетатов арилсвинца.

5.3. Реакции восстановительного сочетания с участием свинецорганических арилирующих агентов в синтезе лактонов.

5.4. Висмуторганические соединения как источник арильных групп с электронодонорными заместителями в реакциях С-, О- и N-арилирования.

5.5. Синтеза 4-гетероарил-замещенных кумаринов с использованием каталитической реакции Сузуки.

5.5.1. Изучение биологической активности соединений 349-353.

5.6. Синтез полиметоксизамещенных 4-аминокумаринов на основе трифлатов кумаринов и их активность по отношению к клеточным линиям рака молочной железы HBL100.

5.7. N-Фенилирование производных азолов с парименением системы диацетат трифенилвисмута / диацетат меди.

Глава 6 Экспериментальная часть.

6.1. Физико-химические методы исследования.

6.2. Описание синтезов, полученных в работе соединений.

Выводы

Настоящая работа посвящена синтезу различных типов флавоиоидных производных введением в полиметокси-содержащий кумариновьтй скелет замещенных арильных фрагментов с целью получения соединений обладающих противоопухолевой активностью.

Актуальность этого направления обусловлена рядом причин. В 2003 г Ж.-П. Фине и В. Пейро1 были получены первые два представителя 4-арилкумаринов, проявляющих высокую цитотоксичность по отношению к опухолевым клеткам человека, сопоставимую с таковой для таксола, таксотера и комбретастатина -одними из самых эффективных противоопухолевых агентов, применяемых в современной медицине.2' 3 Тремя годами позже, этими же исследователями установлено, что новые кумариновые агенты обладают схожим с таксолом и комбретастатином механизмом противоопухолевого действия.4 При этом обращает" на себя внимание несравненно большая синтетическая доступность 4-арилкумаринов по сравнению с производными таксола, завоевавшими в последние полтора десятилетия значительный сегмент фармацевтического рынка. Так, один из методов получения таксола, реализованный К.К. Николау, предполагает проведение порядка сорока стадий синтеза!!!

Изоструктурные аналоги 4-арилкумаринов - природные 3-арилкумарины и изофлавононы обладают более скромной противоопухолевой активностью, но 7 проявляют свойства чрезвычайно эффективных антиоксидаптов/"

Выделенные за последние 6-8 лет из природных источников более сложные молекулы, содержащие кумариновьтй скелет - бензопирано-, бензофурано- и индолокумарины, проявляют широкий спектр интересных биологических свойств, включающий высокую противоопухолевую активность по отношению к раковым клеткам, обладающим множественной лекарственной устойчивостью,8"10

11 12 антивирусные свойства, в том числе анти-ВИЧ активность, ' а также способность обратимо ингибировать ацетилхолинэстеразу. Последнее свойство важно для лечения ряда нейродегенеративных заболеваний, в частности болезни Альцгеймера.13'14

На основании этих данных в качестве объектов, способных проявлять противоопухолевые свойства, нами выбраны несколько типов молекул содержащих кумариповый скелет: 4-гетерилкумарины, 4-аминокумарины, 3-арилкумарины, а также тетрациклические [4,3-е] бензопирано-, бензопираноно- и изохинолинокумарипы. Синтез этих производных предполагает модификацию положений «3» и «4» кумаринового скелета.

Нами показано, что для введения гетерильных и аминных заместителей в положение «4» кумаринового скелета эффективными оказались каталитические реакции Сузуки - Мияура, каталитическое аминирование, а также реакции присоединения-элиминирования между 4-трифторметилсульфонатами кумаринов и гетерилбороновыми кислотами и различными аминами соответственно.

С другой стороны, функционализация положения «3» кумаринового скелета оказалась более сложной задачей. Несмотря на значительный прогресс, достигнутый в металлокомплексном катализе за последние 20 лет, каталитические методологии пока не способны стать инструментом органической химии, применяемым для решения всех существующих синтетических задач. Поэтому для арилирования в положение «3» 4-гидроксикумаринов нами использована методология, предполагающая применение висмут- и свинецорганических реагентов. Реакции образования связей Аг-С и Аг-Гетероатом с участием арильиых производных непереходных элементов сформировались в отдельное направление в пост-Ульмановской химии в 80-х годах двадцатого века. В 1980 г Нобелевским Лауреатом Д.Х.Р. Бартоном были открыты реакции С-арилировапия фенолов и енолизующихся субстратов с применением висмуторганических соединений в присутствии органических оснований.15 Тремя годами позже на кафедре органической химии Горьковского (Нижегородского) государственного университета проф. В.А. Додоновым были обнаружены реакции К- и О-арилирования алифатических и ароматических аминов, а также спиртов и фенолов диацилатами триарилвисмута в присутствии каталитических количеств солей

1 (л 17 меди. ' Эта реакция впоследствии получила название конденсации Бартона —

18

Додонова.

Позднее в развитии этой области органического синтеза значительный вклад внесли ученики Д. Бартона - Ж.-П. Фине (Франция), Д.Т. Пинхе (Австралия), Д.М.Х. Доннелли (Ирландия), ученик В.А. Додонова - A.B. Гущин (Россия), а в начале нашего века Д.М.Т. Чан и П. Лам (США).

К настоящему времени в реакциях арилирования используют производные более чем десяти непереходных элементов (Bi, Pb, В, I, S, Se, Те, Sb, Р, Tl, Si и Sn), однако их способность выступать в качестве агентов в реакциях С-, О-, N-, S- и Se-арилирования зависит от многих факторов, определяющих механизм этих трансформаций. Все эти процессы объединены общим термином «Реакции восстановительного сочетания» (Reductive Coupling Reactions) или «Реакции сочетания с участием гетероатомных производных» (Ligand Coupling with Heteroatomic Compounds).19

Принимая во внимание, что самые разнообразные арильные фрагменты присутствуют в скелете огромного количества природных соединений, находящих применение в фармакологии, медицине, сельском хозяйстве и в парфюмерной промышленности, и что полиароматические соединения могут обладать уникальными физическими характеристиками, такими как проводимость, полупроводимость, диэлектрические, люминесцентные и оптические свойства, разработка новых методологий реакций арилирования с применением концепции восстановительного сочетания представляет значительный фундаментальный и практический интерес.

Несмотря на то, что реакции сочетания с участием гетероатомных производных имеют 20-летнюю историю, их применение для синтеза сложных природных соединений потребовало проведения глубоких и систематических исследований закономерностей этих процессов. Поэтому в первой части работы, выполненной в сотрудничестве кафедры органической химии Нижегородского университета с лабораторией проф. Ж.-П. Фине (Франция) было детально изучено влияние стерических и электронных факторов, а также заторможенного псевдовращения в координационных сферах атомов висмута и свинца на эффективность и селективность процессов арилирования. Был изучен вопрос, вызывавший серьезные дискуссии в 80-х годах двадцатого века, является ли образование продуктов арилирования следствием радикального или согласованного сочетания в координационной сфере гетероатома.

Проведенные систематические исследования механизмов и закономерностей реакций восстановительного сочетания, а также изучение влияния орто-заместителей в ароматических фрагментах арилирующих агентов на селективность арилирования позволили предложить эффективные арилирующие системы для фупкционализации 4-гидроксикумаринов в положение «3» кумаринового скелета. Были созданы новые полифункциональные висмут- и свинецорганические реагенты, содержащие одновременно два реакционных центра в ароматической группе элементорганического производного: один в unco-, а второй в орто-положении по отношению к непереходному элементу. Предложенные реагенты позволили синтезировать бензопирано-, бензопираноно- и изохинолинокумарины с применением методологий, предполагающих проведение 3-4 one-pot стадий синтеза:

1) получение in situ висмут- или свинецорганического реагента;

2) арилироваиие органического субстрата (участие первого реакционного центра);

3) стадия аннелирования, проходящая благодаря трансформации функциональной группы, находящейся в орто-положении внедренного в положение «3» кумаринового скелета ароматического фрагмента (участие второго реакционного центра).

Следует отметить, что несколько из полученных нами производных кумарина демонстрируют хорошую цитотоксическую активность по отношению к опухолевым клеткам.

Таким образом, основные цели работы включают следующие аспекты:

- Поиск наиболее эффективных методологий арилирования с применением арильных производных висмута и свинца.

- Применение реакций арилирования с участием висмут и свинецорганических реагентов, каталитических реакций кросс-сочетания в синтезе новых флавоноидных производных, проявляющих противоопухолевую активность.

Следующие основные результаты работы составляют ее научную и практическую ценность.

Для изучения механизмов реакций восстановительного сочетания предложена внутримолекулярная радикальная ловушка нового поколения -триацетат 2-(3,3-дифенилпропен-2-илокси)фенилсвинца. Результаты, полученные при изучение реакционной способности этого свинецорганического реагента, исключают возможность протекания реакций С- и N-арилирования с участием ар ильных триацетатов свинца по механизму радикального сочетания.

Синтезирован ряд новых оптически активных производных Bi(V). Получен первый пример энантиоселективного арилирования прохиральных органических субстратов с участием висмуторганических производных.

Показано, что opwo-заместители в ароматических фрагментах висмуторганических арилирующих агентах оказывают значительное влияние на эффективность и селективность процессов С-арилирования амбидентных нуклеофилов, а также О- и N-арилирования спиртов, фенолов и аминов.

Впервые показано, что арильные производные Bi(V) являются эффективными реагентами в реакциях арилирования для переноса на органический субстрат сильно-электроно-донорных ароматических фрагментов. При использовании в качестве арилирующих агентов диацетатов и дихлоридов трис(полиметоксиарил)висмута продукты С-арилирования амбидентных нуклеофилов, а также О- и N-арилирования спиртов и аминов были выделены с высокими выходами.

Созданы новые полифункциональные арилирующие агенты, содержащие в о/?я70-положении арильпого фрагмента висхмут- и свинецорганического реагента легко функционализируемые хлор(или бром)метильныс, азидометильные, метоксиметоксиметильные и метоксикарбопильные фрагменты. Применение этих реагентов позволило синтезировать ряд новых 3-арилзамещснных кумаринов, а также тетрациклических бензопирано-, бензопираноно- и изохинолинокумаринов с применением каскадных методологий (3-4 one-pot стадий синтеза). Предложенный метод позволяет получать все вышеуказанные производные с хорошими -высокими выходами.

Синтезирован ряд новых 4-гетсрилкумаринов с применением каталитической реакции Сузуки - Мияура между 4-трифторметилсульфонатами кумаринов и соответствующими гетерилбороновыми кислотами. Все 4-гетерилкумарины были выделены с высокими - количественными выходами.

Синтезирован ряд новых 4-аминокумариновкумаринов по реакциям каталитического аминирования или присоединения-элиминирования между 4-трифторметилсульфонатами кумаринов и соответствующими аминами. Все 4-аминокумарины получены с высокими - количественными выходами.

Исследована противоопухолевая активность ряда флавоноидпых производных. Найдено несколько новых производных кумарина, проявляющих высокую цитотоксическую активность по отношению к опухолевым клеткам рака молочной железы человека HBL100.

В результате проведенных исследований синтезировано более 180 новых органических и элементорганических производных. Для идентификации полученных соединений использован арсенал современных физико-химических методов, включающий УФ-, ИК-, ЯМР-спектроскопию, масс-спектрометрию, метод РСА.

По результатам диссертационной работы опубликовано 20 статей и 14 тезисов докладов. Материалы диссертации докладывались на VII Всероссийской конференции по металлоорганической химии (Москва, 1999 .г), международной конференции «Новые подходы в координационной и металлоорганической химии. Взгляд из 21 века» (Нижний Новгород, 2002 г), международном симпозиуме -мемориале М. Вольпина «Современные тенденции в металлоорганической и каталитической химии» (Москва, 2003 г), XVII Д.И. Менделеевском конгрессе (Казань, 2003 г), международном конгрессе «Третья Марсельская конференция по органической химии (RCOM 3)» (Марсель, Франция, 2004 г), международной конференции «Современные тенденции в металлоорганической и полимерной химии» (Москва, 2004 г), международной конференции «Органическая химия от Бутлерова и Бейлыитейна до современности» (Санкт-Петербург, 2006 г), международной конференции «Химия азотсодержащих гетероциклов ХАГ-2006» (Харьков, Украина, 2006 г), а также на 15-th European Symposium on Organic Chemistry (Дублин, Ирландия, 2007 г).

Отдельные части работы выполнены при финансовой поддержке грантов КЦФЕ PD02-1.3-443 (2002-2004 гг), РФФИ № 02-03-33021 (2002-2004гг), РФФИ №

06-03-32772 (2006-2008 гг), INTAS YSF 2002-122 (2003г), INTAS № 03-514915 (2004-2006 гг), ФЦП (2007-3-1.3-22-01-584), стипендии PECO-NEI (1997-1998 гг) для постдокторской стажировки от правительства Республики Франция (Ministère Français de l'Education Nationale, de Enseignement Supérieur et de la Recherche) и контракта с национальным центром научных исследований Франции (2000 г) (Charge de Recherche Associe au CNRS).

Диссертация изложена на 326 страницах, состоит из введения, 6 глав, выводов и списка литературы. Она содержит 29 таблиц, 53 рисунка, 71 схем. Библиографический список насчитывает 419 наименования.

Выводы

1) Разработаны пути арилирования кумаринов по положению «3» и «4» 2-хроменонового скелета. Для модификации положения «3» кумаринов предложены реакции восстановительного сочетания с применением нового класса полифункциональных висмут- и свинецорганических арилирующих агентов, содержащих 2-хлор-(или бром)метиларильные, 2-азидометиларильные, 2-метоксиметоксиметиларильные или 2-метоксикарбониларильные фрагменты. Для функционализации положения «4» кумаринового скелета использован металлокомплексный катализ, а также реакции присоединения элиминирования.

1а) Показано, что селективное арилирование 4-гидроксикумариновых амбидентных нуклеофилов в положение «3» кумаринового скелета с применением полифункциональных висмут- и свинецорганических реагентов с последующим спонтанным аннелированием позволяет с хорошими выходами синтезировать тетрациклические бензопирано-, бензопираноно- и дигидроизохинолинокумарины.

16) Предложен эффективный способ получения полиметоксизамещенных 4-гетерилкумаринов по реакции 4-трифторметилсульфонатов кумаринов с гетерилбороновыми кислотами в условиях палладий-катализируемой реакции Сузуки.

1г) Разработана эффективная методика синтеза 4-аминополиметоксикумаринов с высокими выходами по реакции 4-трифторметилсульфонатовкумаринов с различными аминами. В случае использования азолов, 4-азолсодержащие кумарины получаются с высокими выходами в условиях каталитического аминирования.

2) Для создания нового класса полифункциональных гетероатомных арилирующих агентов изучена арилирующая способность по отношению к С-, О- и Ы-нуклеофилам различных типов висмут- и свинецорганических соединений, содержащих, в своем составе о/?шо-замещенные арильные фрагменты:

2а) Установлено, что висмуторганнческие соединения, содержащие моно-орто-замещенный ароматический фрагмент являются эффективными реагентами для реакций С-, О- и Ы-арилирования.

26) Показано, что в реакциях С-арилирования с участием несимметричных производных В1(У) - РЬПАГ(3.П)В1Х2 (п = 1,2; X = С1 или ОАс), содержащих в арильной группе орто-заместитель, способный к эффективной координации на атом висмута, селективность процесса арилирования/фенилирования зависит от структуры субстрата. 2в) Обнаружено, что реакции С-, О- и Ы-арилирования с использованием диацетата бифенилил-2,2'-фенилвисмута, в отличие от его йодониевых, сульфониевых и селенониевых аналогов, проходят специфично с переносом на субстрат фенильной группы, не затрагивая мостиковый 2,2'-бифеиилильный фрагмент, приводя к целевым продуктам с хорошими — высокими выходами.

2г) Осуществлен первый пример энантиоселективного арилирования прохиральных органических субстратов с участием висмуторганических арилирующих агентов, содержащих стерически-затрудненные хиральные фрагменты.

2д) Впервые показано, что производные В1(У) - Аг3В1Х2 могут использоваться как эффективные реагенты реакций С-, О- и 1ЧГ-арилирования, приводящие к переносу на органический субстрат сильно донорных полиалкоксизамещенных арильных фрагментов.

2е) Показано, что реакции С- и Ы-арилирования с применением арильных триацетатов свинца проходят без участия радикальных аддуктов. 3) Найдено, что некоторые из синтезированных в работе производных кумаринов обладают высокой цитотоксичностью (1С50) по отношению к опухолевым клеткам человека НВЬ100.

1. С. Bailly, С. Bal, P. Barbier, S. Combes, J.-P. Finet, M.-P. Hildebrand, V. Peyrot, N. Wattez. Synthesis and biological evaluation of 4-arylcoumarin analogs of combretastatins // J. Med. Chem.- 2003. - V. 46. - P. 5437-5444.

2. K.C. Nicolaou, R. K. Guy, W.M. Dai. Chemistry and biology of taxol // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1994. - V. 33. - P. 15-44.

3. G. C. Tron, T. Pirali, G. Sorba, F. Pagliai, S. Busacca, A. A. Genazzani. Medicinal chemistry .of combretastatin A-4: present and future directions // J. Med. Chem. -2006. V. 49. - P. 3033-3044.

4. Y.-C. Chang, M. G. Nair, J. L. Nitiss. Metabolites of daidzein and genistein and their biological activities // J. Nat. Prod. 1995. V. 58. - P. 1901-1902.

5. J. Zielonka, J. Gebicki, G. Grynkiewicz. Radical scavenging properties of genistein // Free Radical Biology and Medicine 2003. - V. 35. - P. 958-965.

6. M. F. Oldfield, L. Chen, N.P. Botting. Synthesis of 3,4,8-13C3.daidzein // Tetrahedron -2006. V. 60.-P. 1887-1893.

7. M. Itogawa, C. Ito, H. T.-W. Tan, M. Kuchide, H. Tokuda, H. Nishino, H. Furukawa. Cancer chemopreventive agents, 4-phenylcoumarins from Calophyllum inophyllum // Cancer Lett. 2001. - V. 169. - P. 15-19.

8. D. R. Soenen, I. Hwang, M. P. Hedrick, D. L. Boger. Multidrug resistance reversal activity of key ningalin analogues // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003. - V. 13. - P. 1777-1781.

9. D. K. Kim, J. P. Lim, J. H. Yang, D. O. Eom, J. S. Eun, К. H. Leem. Acetylcholinesterase inhibitors from the roots of Angelica dahurica // Arch. Pharm. Res. 2002. - V. 25. - P. 856-859.

10. S. Sun, L.-Y. Kong, H.-Q. Zhang, S.-A. He, M. Niva. The asymmetric synthesis of linear dihydropyrano coumarins for Alzheimer's disease // Heterocycles 2004. -V. 63.-P. 271-282.

11. D. H. R. Barton, D. J. Lester, W.B. Motherwell, M.T. Barros Papoula. Obsevations on the cleavage of the bismuth-carbon bond in Biv compounds: a new arylation reaction //J. Chem. Soc., Chem. Commun 1980. - P. 246-247.

12. B.A. Додонов, А. В. Гущин, Т. Г. Брилкина. Мягкое фенилирование первичных и вторичных спиртов диацетатом трифенилвисмута в присутствии солей меди // Журн. общей химии 1984. - Т. 54. - Вып. 9. - С. 2157-2158.

13. В.А. Додонов, А. В. Гущин, Т. Г. Брилкина. Каталитическое фенилирование первичных и вторичных аминв диацетатом трифенилвисмута в присутствии солей меди//Журн. общей химии 1985. - Т. 55. - Вып. 11. - С. 2514-2519.

14. S. V. Ley, A. W. Thomas. Modern synthetic methods for copper-mediated C(aryl)-O, C(aryl)-N, and C(aryl)-S bond formation // Angew. Chem., Int. Ed. 2003. - V. 42. - P. 5400-5449.

15. J.-P. Finet. Ligand Coupling Reactions with Heteroatomic Compounds, Pergamon Press, Oxford, 1998.

16. F.Ullmann, J. Bielecki. Synthesis in the biphenyl series // Chem. Ber. 1901. - V. 34.-P. 2174-2185.

17. F. Ullmann. A new path for preparing diphenylamine derivatives // Ber. Dtsch. Ges.1903.-V. 36.-P. 2382-2384.

18. F. Ullmann. A new path for preparing phenyl ether salicylic acid // Ber. Dtsch. Ges.1904. -V. 37.-P. 853-854.

19. Goldberg. Phenylation in the presence of copper as catalyst. // Ber. Dtsch. Ges. -1906. -V. 39.-P. 1691-1692.

20. P.E. Fanta. The Ullmann synthesis of biaryls // Chem. Rev. 1964. - V. 64. - P. 613-632.

21. P.E. Fanta. Ullmann synthesis of biaryls // Synthesis 1974. - V. 1. - P. 9-21.

22. M. Sainsbury. Modern methods of aryl-aryl bond formation // Tetrahedron 1980. -V. 36.-P. 3327-3359.

23. J. Lindley. Copper-assisted nucleophilic substitution of aryl halogen // Tetrahedron 1984. - V. 40. - P. 1433-1456.

24. G. Bringmann, R. Walter, R. Weirich. Modern strategies for constructing biaryl compounds//Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1990. - V. 102.-P. 1006-1019.

25. J. Hassan, M. Sevignon, C. Gozzi, E. Schulz, M. Lemaire. Aryl-Aryl bond formation One century after the discovery of the Ullmann reaction // Chem. Rev. -2002.-V. 102.-P. 1359-1469.

26. L.S. Hegedus. Transition metals in the synthesis of complex organic molecules, 2nd ed., University science books: Sausalito CA, 1999.

27. N. Miyaura, A. Suzuki. Palladium-Catalyzed Cross-Coupling Reactions of Organoboron Compounds // Chem. Rev. 1995. - V. 95. - P. 2457-2483.

28. A. Suzuki. Recent advances in the cross-coupling reactions of organoboron derivatives with organic electrophiles, 1995-1998 // J. Organomet. Chem. -1999. -V. 576.-P. 147-168.

29. S. Kotha, K. Lahiri, D. Kashinath. Recent applications of the Suzuki-Miyaura cross-coupling reaction in organic synthesis // Tetrahedron. 2002. - V. 58. P. 96339695.

30. A. Suzuki in Metal-catalyzed cross-coupling reactions. (Eds.: F. Diederich, P. J. Stang), Wiley-VCH, Weinheim, 1998, Chapter 2, P. 49-97.

31. T. Hiyama in Metal-catalyzed cross-coupling reactions. (Eds.: F. Diederich, P. J. Stang), Wiley-VCH, Weinheim, 1998, Chapter 10, P. 421-454.

32. K. Sonogashira in Metal-catalyzed cross-coupling reactions. (Eds.: F. Diederich, P. J. Stang), Wiley-VCH, Weinheim, 1998, Chapter 5, P. 203-229.

33. P. Beletskaya, A.V. Cheprakov. The Heck reaction as a sharpening stone of palladium catalysis // Chem. Rev. 2000. - V. 100. - P. 3009-3066.

34. F. Alonso, I.P. Beletskaya, M. Yus. Non-conventional methodologies for transition-metals catalysed carbon-carbon coupling: a critical overview. Pari 1: the Heck reaction // Tetrahedron 2005. - V. 61. - P. 11771 -11835.

35. D. A. Culkin, J. F. Hartwig. Palladium-catalyzed a-arylation of carbonyl compounds and nitriles // Acc. Chem. Res. 2003. V. - 36. - P. - 234-245.

36. W.A. Herrmann. N-heterocyclic carbenes. Part 31. N-heterocyclic carbenes: A new concept in organometallic catalysis // Angew. Chem. Int. Ed. 2002. V. - 41. - P. 1290-1309.

37. M. Miura, M. Nomura. Direct arylation via cleavage of activated and unactivated CH bonds // Top. Curr. Chem. 2002. V.- 219. - P. 211-241.

38. D. Alberico, M.E. Scott, M. Lautens. Aryl-aryl bond formation by transition-metal-catalyzed direct arylation // Chem. Rev. 2007. - V. 107. - P.174-238.

39. F.R.S. Clark, R.O.C. Norman, C.B. Thomas. Reactions of palladium(II) with organic compounds. III. Reactions of aromatic iodides in basic media // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1.- 1975.-P. 121-125.

40. C. Rosini, L. Franzini, A. Raffaelli, P. Salvadori. Synthesis and applications of binaphthylic C2-symmetry derivatives as chiral auxiliaries in enantioseleclive reactions. // Synthesis 1992. - V. 6. - P. 503-517.

41. B. Feringa, H. Wynberg. Asymmetric phenol oxidation. Stereospecific and stereoselective oxidative coupling of a chiral tetrahydronaphthol // J. Org. Chem. -1981. V. - 46. P. - 2547-2557.

42. D. Cillemin, F. Sauvaget. Dry synthesis under microwave irradiation: a rapid and efficient coupling of naphthols // Synlett 1994. - V. 6. - P. 435-436.

43. D. H.R.Barton, J.-P. Finet. Bismuth(V) reagents in organic synthesis // Pure Appl. Chem. 1987. - V. 59. - P. 937-946.

44. R. A. Abramovitch, D.H.R. Barton, J.-P. Finet. Newer methods of arylation // Tetrahedron 1988. - V. 44. - P. 3039-3071.

45. J.-P. Finet. Arylation reactions with organobismuth reagents // Chem. Rev. 1989. -V. 89.-P. 1487-1501.

46. Organobismuth Chemistry (Eds.: H. Suzuki, Y. Matano), Elsevier, Amsterdam, 2001.

47. Y. Matano, In Main Group Metals in Organic Synthesis (Eds.: H. Yamamoto, K. Oshima), Wiley-VCH, Weinheim, 2004, V. 2, 753.

48. J. T. Pinhey, In Comprehensive Organometallic Chemistry II: Lead (Eds.: E.W. Abel, F.G.A. Stone, G. Wilkinson), Pergamon Press, Oxford, 1995; Vol. 11, P. 461-485.

49. G. I. Elliott, J.P. Konopelski. Arylation with organolead and organobismuth reagents // Tetrahedron 2001. - V. 57. - P. 5683-5705.

50. T. Kano, S. Saito, In Main Group Metals in Organic Synthesis (Eds.: H. Yamamoto, K. Oshima), Wiley-VCH, Weinheim, 2004; V. 2, P. 721-751.

51. J.-P. Finet, In Comprehensive Organometallic Chemistry III (Eds.: R. Crabtree, D.M.P. Mingos), Elsevier, Oxford, 2006; V. 9, Chapter 9,9, P. 381-424.

52. V.V. Grushin. Cyclic diaryliodonium ions: old mysteries solved and new applications envisaged // Chem. Soc. Rev. 2000. - V. 29. - P. 315-324.

53. D. Prim, J.-M. Campagne, D. Joseph, B. Andrioletti. Palladium-catalyzed reactions of aryl halides with soft, non-organometallic nucleophiles // Tetrahedron 2002. -V. 58.-P. 2041-2075.

54. A.F. Littke, G.C. Fu. Palladium-catalyzed coupling reactions of aryl chlorides // Angew. Chem. Int. Ed. 2002. - V. 41. - P. 4176-4211.

55. A.R. Muci, S.L. Buchwald. Practical palladium catalysts for C-N and C-0 bond formation // Top. Curr. Chem. 2002. - V. 219. - P. 131-209.

56. J.P. Wolfe, S. Wagaw, J.-F. Mareoux, S.L. Buchwald. Rational development of practical catalysts for aromatic carbon-nitrogen bond formation // Ace. Chem. Res. 1998.-V. 31.-P. 805-818.

57. B.H. Yang, S.L. Buchwald. Palladium-catalyzed amination of aryl halides and sulfonates // J. Organomet. Chem. 1999. - V. 576. - P. 125-146.

58. J.F. Hartwig, Transition metal catalyzed synthesis of arylamines and aryl ethers from aryl halides and triflates: scope and mechanism // Angew. Chem. Int. Ed. -1998. V. 37. - P. 2046-2067.

59. J. F. Hartwig in Handbook of organopalladium chemistry for organic synthesis (Eds.: E.I. Negishi, A de Meijere), Jonh Wiley and Sons, New York, V. 1, P. 10511096.

60. J.F. Hartwig. Palladium-catalyzed amination of aryl halides. Mechanism and rational catalyst design // Synlett 1997. - P. 329-340.

61. D. Baranano, G. Mann, J.F. Hartwig. Nickel and palladium-catalyzed cross-couplings that form carbon-heteroatom and carbon-element bonds // Curr. Org. Chem. 1997. - V. 1. - P. 287-305.

62. A.S. Guram, R.A. Rennels, S.L. Buchwald. A simple catalytic method for the conversion of aryl bromides to arylamines // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1995. -V. 34. - P. 1348-1350.

63. J. Louie, J.F. Hartwig. Palladium-catalyzed synthesis of arylamines from aryl halides. Mechanistic studies lead to coupling in the absence of tin reagents // Tetrahedron Lett. 1995. - V. 36. - P. 3609-3612.

64. K. Kunz, U. Scholz, D. Ganzer. Renaissance of Ullmann and Goldberg reactions -progress in copper catalyzed C-N-, C-O- and C-S-coupling // Synlett 2003. P. 2428-2439.

65. P. Beletskaya, A. V. Cherpakov. Copper in cross-coupling reactions. The post-Ullmann chemistry // Coord. Chem. Rev. 2004. - V. 248. - P. 2337-2364.

66. B.A. Додонов, A.B. Гущин. Диацилаты трифенилвисмута новые реагенты в тонком органическом синтезе // Изв. АН Серия Химическая - 1993. - № 12. -С. 2043-2048.

67. J.-P. Finet, A. Yu. Fedorov, S. Combes, G. Boyer. Recent advances in Ullmann reaction: copper(II) diacetate catalysed N-, O- and S-arylation involvingpolycoordinate heteroatomic derivatives // Curr. Org. Chem. 2002. - V. 6. - P. 597-626.

68. D.M.T.Chan, K.L. Monaco, R.-P. Wang, M.P. Winters. New N- and O-arylation with phenylboronic acids and cupric acetate // Tetrahedron Lett. 1998. - V. 39. -P. 2933-2936.

69. D.A. Evans, J.L. Katz, T.R. West. Synthesis of diaryl ethers through the copper-promoted arylation of phenols with arylboronic acids. An expedient synthesis of thyroxine // Tetrahedron Lett. 1998. - V. 39. - P. 2937-2940.

70. M.G. Moloney, J.T. Pinhey. a-Alkenylation of p-dicarbonyl compounds with alk-1-enyllead triacetates // J. Chem. Soc, Chem. Commun. 1984. V. 15. P. 965-966.

71. C.J. Parkinson, J.T. Pinhey, M.J. Stoermer. Electrophilic vinylations by vinyllead triacetates and tribenzoates generated by tin-lead exchange // J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1.- 1992.-P. 1911-1915.

72. S. Hashimoto, Y. Miyazaki, T. Shinoda, S. Ikegami. A controlled synthesis of a-(E)-1-alkenyl ketones from P-keto benzyl esters // Tetrahedron Lett. 1989. - V. 30. -P. 7195-7198.

73. M.G. Moloney, J.T. Pinhey. The a-vinylation of p-dicarbonyl compounds by alk-1-enyllead triacetates // J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1 1988. - P. 2847-2854.

74. M.G. Moloney, J.T. Pinhey, E.G. Roche. Alk-l-ynyllead triacetates as alk-l-ynyl carbocation equivalents. The a-alk-l-ynylation of p-dicarbonyl compounds and nitronate salts // Tetrahedron Lett. 1986. - V. 27. - P. 5025-5028.

75. M.G. Moloney, J.T. Pinhey, E.G. Roche. The a-alk-l-ynylation of p-dicarbonylcompounds and nitronate salts by alk-l-ynyl-lead triacetates // J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1 1989.-P. 333-341.

76. S. Hashimoto, Y. Miyazaki, T. Shinoda, S. Ikegami. A versatile and convenient method for the preparation of a-(Z)-l-alkenyl ketones from P-keto benzyl esters // J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1990. - P. 1100-1102.

77. T. Umemoto, Y. Kuriu. Perfluoroalkylation of carbanions // Tetrahedron Lett. -1981.- V. 22.-P. 5197-5200.

78. T. Umemoto, Y. Gotoh. Perfluoroalkylations of carbanions with (perfluoroalkyl)phenyliodonium inflates (FITS reagents) // Bull. Chem. Soc. Jpn. -1986.-V. 59.-P. 439-445.

79. T. Umemoto, Y. Kuriu, S. Nakayama, O. Miyano. A new method for the preparation of a-(perfluoroalkyl) carbonyl and a-(periluoroalkyl)-unsaturated carbonyl compounds // Tetrahedron Lett. 1982. - V. 23. - P. 1471-1474.

80. Y. Matano, N. Azuma, H. Suzuki. Synthesis, x-ray structure, thermal stability and reactions of triaryl(3-oxoalkyl)bismuthonium salts // J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1 1995. - P. 2543-2549.

81. Y. Matano, N. Azuma, H. Suzuki. Synthesis, x-ray structure and reactions of (2-oxoalkyl)triarylbismuthonium salts // J. Chem. Soc. Perkin Tran. 1 1994. - P. 1739-47.

82. Y. Matano. Triphenylbismuthonium 2-oxoalkylide, a moderately stabilized bismuthonium ylide: generation and reactions with some electrophiles // J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1 1994. - P. 2703-2709.

83. Y. Matano, H. Suzuki. Reaction of moderately stabilized bismuthonium ylide with 1,2-dicarbonyl compounds. A novel ring enlargement of ortho-quinones to 3-hydroxytropones // Chem. Commun. 1996. - P. 2697-2698.

84. D.H.R. Barton, B. Charpiot, W.B. Motherwell. Regiospecific arylation by acid/base controlled reactions of tetraphenylbismuth esters // Tetrahedron Lett. 1982. - V. 23.-P. 3365-3368.

85. D.H.R. Barton, M.T.B. Papoula, J. Guilhem, W.B. Motherwell, C. Pascard, H.D.E. Tran. Synthesis and x-ray crystal structures of some hindered polyphenylated ketones // J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1982. - P. 732-734.

86. D.H.R. Barton, N. Yadav-Bhatnagar, J.-P. Finet, J. Khamsi, W.B. Motherwell, S.P. Stanforth. The chemistry of pentavalent organobismuth reagents. Part X. Studies onthe phenylation and oxidation of phenols I I Tetrahedron 1987. - V. 43. - P. 323332.

87. T. Ogawa, T. Murafuji, H. Suzuki. A new method of generation of bismuthonium ylides and their efficient trapping with sulfenes // J. Chem. Soc., Chem. Commun. -1989.-P. 1749-1751.

88. J.T. Pinhey. Organolead(IV) triacetates in organic synthesis // Pure Appl. Chem. -1996. V. 68.-P. 819-824.

89. D.H.R. Barton, D.M.X. Donnelly, J.-P. Finet, P.J. Guiry. Application of aryllead(IV) derivatives to the preparation of 3-aryl-4-hydroxy-l-benzopyran-2-ones // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1992. - P. 1365-1375.

90. D.H.R. Barton, D.M.X. Donnelly, P.J. Guiry, J.-P. Finet. ortho-Arylation of 3,5-di-tert-butylphenol with aryllead(IV) derivatives: a facile synthesis of sterically hindered phenols // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1994. - P. 2921-2926.

91. J. Morgan, C. J. Parkinson, J.T. Pinhey. Preparation of diorganolead dicarboxylates from aryllead triacetates: an investigation of ligand coupling in some diorganolead(IV) compounds // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1994. - P. 33613365.

92. B.A. Додонов, А. В. Гущин, Т. Г. Брилкина. Синтез и некоторые реакции диацилатов трифенилвисмута // Журн. Общей Химии 1985. - Т. 55. - Вып. 1. -С.73-80.

93. В.А. Додонов, А. В. Гущин, Т. Г. Брилкина. Исследование некоторых каталитических реакций диацетата трифенилвисмута в присутствии солей меди // Журн. Общей Химии 1985. - Т. 55. - Вып. 11. - С. 2514-2519.

94. А. В. Гущин, Т. Г. Брилкина. Реакция трифенилвисмута с диацетатом меди в присутствии спиртов // Журн. Общей Химии 1985. - Т. 55. - Вып. 11.-С. 2630.

95. В.А. Додонов, А. В. Гущин, Т. Г. Брилкина, Л.В.Муратова. Фенилирование первичных и вторичных спиртов системой трифенилвисмут -диацетат меди // Журн. Общей Химии 1986. - Т. 56. - Вып. 12. - С. 2714-2721.

96. В.А.Додонов, А.В. Гущин. Новая реакция замещения атома водорода в гидроксильной и амино-группах на фенильную группу трифенилвисмутом и диацетатом трифенилвисмута в присутствии солей меди // Металлоорг. Химия 1990. - Т. 3. - № 1. - С. 112-117.

97. В.А. Додонов, Т.И. Старостина, Ю.Л. Кузнецова, А. В. Гущин. Арилирование алифатических спиртов три-п-толилвисмутом и диацетатом три-п-толилвисмута в присутствии солей меди // Изв. АН. Серия химическая -1996. -№ 1. С. 156-158.

98. D.H.R. Barton, J.-P. Finet, J. Khamsi. Copper salt catalysis of N-phenylation of amines by trivalent organobismuth compounds // Tetrahedron Lett. 1987. V. 28. -P. 887-890.

99. J.P. Collman, M. Zhong. An efficient diamine copper complex-catalyzed coupling of arylboronic acids with imidazoles // Org. Lett. 2000. - V. 2. - P. 1233-1236.

100. P.Y.S. Lam, G. Vincent, C.G. Clark, S. Deudon, P.K. Jadhav. Copper-catalyzed general C-N and C-0 bond cross-coupling with arylboronic acid // Tetrahedron Lett. 2001. - V. 42. - P. 3415-3418.

101. R.W. Baker, G.R. Pocock, M.V. Sargent, E. Twiss. Directed metalation/ligand coupling approach to the enantioselective synthesis of 1,1'-binaphthyls // Tetrahedron Asymm. 1993. V. 4. - P. 2423-2426.

102. M.G. Moloney, D.R. Paul, R.M. Thompson, E. Wright. Chiral carboxylic acid ligands derived from camphoric acid // Tetrahedron Asymm. — 1996. — V. 7. — P. 2551-2562.

103. M.G. Moloney, D.R. Paul, S.C. Prottey, R.M. Thompson, E. Wright. The influence of ligands in Pinhey phenylation reactions using lead(IV) tetracarboxylates // J. Organomet. Chem. 1997. -V. 534. - P. 195-205.

104. M.G. Moloney, R.M. Thompson, E. Wright. Novel lead(IV) reagents for carbon-carbon bond formation // Main Group Met. Chem. 1996. - V. 19. - P. 133136.

105. M.G. Moloney, D.R. Paul, R.M. Thompson, E. Wright. Ligand exchange and catalysis in phenylation reactions mediated by lead tetracarboxylates // J. Organomet. Chem. 1998. - V. 560. - P. 77-88.

106. S. Saito, T. Kano, H. Muto, M. Nakadai, H. Yamamoto. Asymmetric coupling of phenols with aryHeads // J. Am. Chem. Soc. 1999. - V. 121. - P. 8943-8944.

107. T. Kano, Y. Ohyabu, S. Saito, H. Yamamoto. Asymmetric carbon-carbon coupling of phenols or anilines with aryllead triacetates // J. Am. Chem. Soc. -2002. V. 124. - P. 5365-5373.

108. J.T. Pinhey, B.A. Rowe. The chemistry of aryllead(IV) tricarboxylates. Reaction with p-keto esters: a convenient route to a-arylated ketones // Austr. J. Chem. 1980.-V. 33.-P. 113-120.

109. J. Morgan, J.T. Pinhey, B.A. Rowe. a-Arylation of ketones by aryllead triacetates. Effect of methyl and phenyl substitution at the a-position // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1997.-P. 1005-1008.

110. J. Dyer, S. Keeling, M.G. Moloney. Direct versatile route to conformationally constrained glutamate analogs // Chem. Commun. 1998. - P. 461-462.

111. G. I. Elliott, J.P. Konopelski, M.M. Olmstead. Diastereoselectivity in the formation of quaternary centers with aryllead(IV) tricarboxylates // Org. Lett. -1999.-V. l.-P. 1867-1870.

112. J. Dyer, A. King, S. Keeling, M.G. Moloney. Pyrrolidinones derived from (S)-pyroglutamic acid. Part 2. Conformationally constrained kainoid analogy // J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1 2000. - P. 2793-2804.

113. R. Fornicola, E. Oblinger, J. Montgomery. New synthesis of P-amino acid derivatives employing methyl nitroacetate as a versatile glycine template // J. Org. Chem. 1998. - V. 63. - P. 3528-3529.

114. S. Combes, J.-P. Finet. Triarylbismuthane iodobenzene diacetate: One-pot system for copper-catalyzed N-arylation under neutral conditions // Tetrahedron -1998. -V. 54.-P. 4313-4318.

115. R.J. Sorenson. Selective N-arylation of aminobenzanidines under mild conditions using triarylbismuthanes // J. Org. Chem. 2000. - V. 65. - P. 77477749.

116. Y. Matano, T. Miyamatsu, H. Suzuki. Synthesis and reactions of unsymmetrical tetraarylbismuthonium salts. First isolation of bismuth salts bearing all different aryl groups // Chem. Lett. 1998. - V. 27. - P. 127-128.

117. T. Iwama, V. B. Birman, S. A. Kozmin, V. H. Rawal. Regiocontrolled synthesis of carbocycle-fiised indoles via arylation of silyl enol ethers with o-nitrophenylphenyliodonium fluoride // Org. Lett. 1999. - V. l.-P. 673-676.

118. Y. Yamada, M. Okawara. Steric effect in the nucleophilic attack of bromide anion on diaryl- and aryl-2-thienyliodonium ions // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1972. -V. 45.-P. 1860-1863.

119. K.M. Lancer, G.H. Wiegand. The ortho effect in the pyrolysis of iodonium halides. A case for a sterically controlled nucleophilic aromatic (SN) substitution reaction // J. Org. Chem. 1976. - V. 41. - P. 3360-3364.

120. G.A. Olah, T. Sakakibara, G. Asensio. Onium ions. 17. Improved preparation, carbon-13 nuclear magnetic resonance structural study, and nucleophilic nitrolysis (nitrative cleavage) of diarylhalonium ions // J. Org. Chem. -1978.-V. 43.-P. 463-468.

121. D.M.X. Donnelly, B.M. Fitzpatrick, B.A. O'Reilly, J.-P. Finet. Aryllead mediated synthesis of isoflavanone and isoflavone derivatives // Tetrahedron -1993. -V 49.-P. 7967-7976.

122. D.M.X. Donnelly, B.M. Fitzpatrick, J.-P. Finet. Aryllead triacetates as synthons for the synthesis of biflavonoids. Part 1. Synthesis and reactivity of a flavanonyllead triacetate // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1994. - P. 1791-1795.

123. D.M.X. Donnelly, B.M. Fitzpatrick, S.M. Ryan, J.-P. Finet. Aryllead triacetates as synthons for the synthesis of biflavonoids. Part 2. Synthesis of a Garcinia-type biflavonoid // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1994. - P. 1797-1801.

124. S. Combes, J.-P. Finet. On the exclusion of radical species in the ligand coupling reactions with pentavalent triarylbismuth derivatives // Tetrahedron -1999.-V. 55.-P. 3377-3386.

125. R.W. LaRochelle, B.M. Trost. Reactions of organolithiums with arylsulfonium salts // J. Am. Chem. Soc. 1971. - V. 93. - P. 6077-6086.

126. B.M. Trost, H.C. Arndt. Sulfiirane chemistry. Effect of substituents on the coupling reactions // J. Am. Chem. Soc. 1973. - V. 95. - P. 5288-5298.

127. S. Sato, N. Furukawa. Reactions of selenurane 10-Se-4 (C4). with alcohols, thiols and selenol. A quest for formation of a new selenurane [10-Se-4 (C30)], [10-Se-4 (C3S)] or [10-Se-4 (C3Se)] // Chem. Lett. 1994. - P. 889-892.

128. G. Wittig, D. Hellwinkel. Novel syntheses of aromatic derivatives of pentavalent antimony and bismuth // Ber. 1964. - V. 97. - P. 789-793.

129. Н. Suzuki, Т. Murafuji, N. Azuma. Synthesis and reactions of some new heterocyclic bismuth(III) and -(V) compounds. 5,10-Dihydrodibenzob,e.bisimine and related systems // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1992. - P. 1593-1600.

130. J. Morgan, J.T. Pinhey. Mechanism of arylation of nucleophiles by aryllead triacetates. Part 1. Exclusion of a pathway involving aryl free radicals // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1993. - P. 1673-1676.

131. S. Combes, J.-P. Finet. On the exclusion of radical species in the ligand coupling reactions with pentavalent triarylbismuth derivatives // Tetrahedron -1999.-V. 55.-P. 3377-3386.

132. D.H.R. Barton, J.-P. Finet, C. Giannotti, F. Halley. The chemistry of pentavalent organobismuth reagents. Part XI. Reactions with sterically hindered phenols // Tetrahedron 1988. - V. 44. - P. 4483-4494.

133. B.A. Додонов, A.B. Гущин, Д.Ф. Гришин, Т.Г. Брилкина. Реакции диалкоксидов трифенилвисмута // Журн. Общей Химии 1984. - Т. 54. - Вып. 1.-С. 100-103.

134. A.L.J. Beckwith, G.F. Meijs. Iododediazoniation of arenediazonium salts accompanied by aryl radical ring closure // J. Org. Chem. 1987. - V. 52. - P. 1922-1930.

135. A.L.J. Beckwith, S.M. Palacios. SRN1 reactions of nucleophiles with radical clocks: rate constants for some radical-nucleophile reactions // J. Phys. Org. Chem. 1991.-V. 4.-P. 404-412.

136. D.P. Curran. The design and application of free radical chain reactions in organic synthesis. Part 1 // Synthesis 1988. - V. 6. - P. 417-439.

137. D. G. Peters, In Organic Electrochemistry (Eds.: H. Lund, M.M. Baizer), M. Dekker, New York, 1991, Chapter 8, P. 372.

138. M. Newcomb, S.-Y. Choi, J.H. Horner. Adjusting the top ynd of the alkyl radical kinetic scale, laser flash photolysis calibrations of fast radical clocks and rateconstants for reactions of benzeneselenol // J. Org. Chem. 1999. - V. 64. - P. 1225-1231.

139. A.N. Abeywickrema, A.L.J. Beckwith. Rate constants for the cyclization of some aryl radicals bearing unsaturated ortho-substituents // J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1986. - P. 464-465.

140. N. Bodineau, J.-M. Mattalia, V. Thimokhin, K. Handoo, J.-C. Negrel, M. Chanon. Formation of grignard reagents from aryl halides: effective radical probes hint at a nonparticipation of dianions in the mechanism // Org. Lett. 2000 - V. 2. -P. 2303-2306.

141. A.L.J. Beckwith, C.H Schiesser. Regio- and stereoselectivity of alkenyl radical ring closure: a theoretical study // Tetrahedron 1985. - V. 41. - P. 39253941

142. M. Newcomb. Competition methods and scales for alkyl-radical reaction kinetics//Tetrahedron 1993.-V. 49.-P. 1151-1176.

143. M. Chanon, J.-C. Negrel, N. Bodineau, J.-M. Mattalia, E. Peralez, A. Goursot. Electron transfer at the solid liquid interface. New insights on the mechanism of formation of the Grignard reagent // Macromolecular Symposia -1998.-V. 134. -P.13-28.

144. A.N. Abeywickrema, A.L.J. Beckwith, S. Gerba. Consecutive ring closure and neophyl rearrangement of some alkenylaryl radicals // J. Org. Chem. 1987. -V. 52.-P. 4072-4078.

145. D.D.Hennings, S. Iwasa, V.H. Rawal. Anion-accelerated palladium-catalyzed intramolecular coupling of phenols with aryl halides // J. Org. Chem. 1997. - V. 62.-P. 2-3.

146. M. Newcomb, J.H. Horner, M.A. Filipkowski, С. Ha, S.-U. Park. Absolute rate constants for reactions of a-carbethoxy and a-cyano radicals // J. Am. Chem. Soc. 1995. - V. 117. - P. 3674-3684.

147. S. Ozaki, H. Yoshinaga, E. Matsui, M. Adachi. Synthesis of cyclic ketones by electrochemical reduction of S-(2-methoxycarbonyl)phenyl thiolesters // J. Org. Chem.-2001.-V. 66.-P. 2503-2505.

148. M.B.Smith and J. March, March's advanced Organic Chemistry. Reactions, Mechanisms, and Structure, 5-th edition, Jonh Wiley and Sons, New York, 2001, 2083 pp.

149. Дж.Дж. Ли. Именные реакции. Механизмы органических реакций, Бином. Лаборатория знаний, Москва. 2006.

150. M. Ochiai, Y. Kitagawa, M. Toyonari. On the mechanism of a-phenylation of p-keto esters with diaryl-3-iodanes: evidence for a non-radical pathway // ARKIVOC 2003 - V. 6 - P. 43-48.

151. R. Poli, J.N. Harvey. Spin forbidden chemical reactions of transition metal compounds. New ideas and new computational challenges // Chem. Soc. Rev. -2003.-V. 32.-P. 1-8.

152. S. Combes, J.-P. Finet. A convenient synthesis of triarylbismuth diacetates // Synth. Commun. 1996. -V. 26. - P. 4569-4575.

153. J.-P. Finet, Triphenylbismuth dichloride in Encyclopedia of reagents for Organic Synthesis (Ed.: L.A. Paquetle), J. Wiley and Sons, New York, 1995, V. 8, P. 5345-5346.

154. H. Imazaki, M. Fujikawa, T. Konishi, Y. Kawaguchi, JP 63,174,926, Chem. Abstr.- 1989.- 111.- 15411 lj.

155. J. Klaveness, A. Berg, T. Almen, K. Golman, M. Droege, S.-b. Yu, WO 96/22994 Chem. Abstr. 1996. - 125. - 195999n.

156. F.M. Beringer, S.A. Galton. Diaryliodonium salts. XX. Steric effects in radical coupling. Arylation of 1,3-indandiones with dimesityliodonium chloride // J. Org. Chem. 1963. - V. 28. - P. 3417-3421.

157. A.Yu. Fedorov, S. Combes, J.-P. Finet. influence of the steric hindrance of the aryl group of pentavalent triarylbismuth derivative in ligand coupling reaction // Tetrahedron 1999.-V. 55.-P. 1341-1352.

158. Y. Matano, S.A. Begum, T. Miyamatsu, H. Suzuki. Synthesis and stereochemical behavior of unsymmetrical tetraarylbismuthonium salts // Organometallics 1999.-V. 18.-P. 5668-5681.

159. Y. Matano, S.A. Begum, H. Suzuki. A new synthesis of triarylbismuthanes via directed ligand coupling of oxazoline-substituted tetraarylbismuthonium salts: synthesis of polystyrenes bearing the diarylbismuthino group // Synthesis 2001- P. 1081-1085.

160. J.F. Wilkinson, F. Challenger. Organo derivatives of bismuth. VII. Iodo and nitro derivatives of triphenylbismuthine // J. Chem. Soc. Trans. 1924. V. 125 - P. 854-864.

161. C.C. Бацанов. Атомные раюиусы элементов // Журн. неорг. химии -1991.-Т. 36. Вып. 12. - С. 3015-3037.

162. Т. Murafiiji, К. Satoh, Y. Sugihara, N. Azuma. The first X-ray structure determination of an optically pure bismuthane // Organometallics 1998. - V. 17. -P. 1711-1715.

163. C. Silvestru, H.-J. Breunig, H. Althaus. Structural chemistry of bismuth compounds. I. Organobismuth derivatives // Chem. Rev. 1999. V. 99. - P. 32773327.

164. H. Suzuki, T. Ikegami, N. Azuma. Unexpected formation of highly stabilized tetrakis(2-alkoxyphenyl)bismuthonium salts in the oxidation of tris(2-alkoxyphenyl)bismuthines with iodosylbenzene // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 -1997.-P. 1609-1616.

165. P.G. Jones, A. Blaschette, D. Henschel, A. Weitze. Redetermination of the crystal structure of triphenylbismuth, (C6H5)3Bi. Zeits. Kristallogr. 1995. - V. 210.-P. 377-378.

166. S. Kamepalli, C.J. Carmalt, R.D. Culp, A.H. Cowley, R.A. Jones, N.C. Norman. Synthesis and structures of intramolecularly base-coordinated aryl group 15 compounds//Inorg. Chem. 1996. - V. 35. - P. 6179-6183.

167. D.M. Hawley, G. Ferguson. Stereochemistry of some organic derivatives of Group V B elements. II. Crystal and molecular structure of triphenylbismuth dichloride // J. Chem. Soc. Sect. A 1968. - P. 2539-2543.

168. X. Chen, K. Ohdoi, Y. Yamamoto, K. Akiba. Synthesis, halogenolysis, and crystal structure of hypervalent organobismuth compounds (10-Bi-5) // Organometallics — 1993.-V. 12.-P. 1857-1864.

169. S. Wallenhauer, K. Seppelt. Methylbismuth(V) compounds // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1994. - V. 33. - P. 976-978.

170. C. Hansch, A. Leo, R.W. Taft. A survey of Hammett substituent constants and resonance and field parameters // Chem. Rev. 1991. - V. 91. - P. 165-195.

171. C.J. Carmalt, A.H. Cowley, R.D. Culp, R.A. Jones, S. Kamepalli, N.C. Norman. Synthesis and structures of intramolecularly basc-coordinated group 15 aryl halides // Inorg. Chem. 1997. - V. 36. - P. 2770-2776.

172. R. Hillwig, F. Kunkel, K. Harms, B. Neumueller, K. Dehnicke. Crystal structures of trimethyllead iodide and diphenylbismuth chloride // Naturforsch. B -1997.-V. 52.-P. 149-152.

173. Y. Matano, H. Kurata, T. Murafuji, N. Azuma, H. Suzuki. Synthesis and properties of a series of phenylene-bridged bin-bismuthines // Organometallics — 1998. V. 17. - P. 4049-4059.

174. W. Frank, J. Schneider, S. Mueller-Becker. The layer polymer {Bi(C6PI6)Cl3.2} 2: very weak bismuth-arene bonding in the parent compound of the bismuth analog of Menshutkin complexes // J. Chem. Soc. Chem. Commun. -1993.-P. 799-800.

175. S. Mueller-Becker, W. Frank, J. Schneider. Heavy metal 7t-complexes. IX. The chain polymers 7i-(l,2-(CH3)2C6H4BiCl3)2., 7i-[(l,3-(CH3)2C6H4BiCl3)2] and k-[(l,4-(CH3)2C6H4BiCl3)2] // Zeitsch. Anorgan. 1993. - V. 619. - P. 1073-82.

176. H. Schmidbaur, J.M. Wallis, R. Nowak, B. Huber, G. Mueller. Arene complexes with a half-sandwich structure. The 1:1 complexes of mesitylene with antimony and bismuth trichloride and tribromide // Chem. Ber. 1987. - V. 120. -P. 1837-1843.

177. W. Frank, V. Reiland. Heavy-metal 7t-complexes. Trichloro( 1,2,3-trimethylbenzene)bismuth(III) // Acta Crystallogr. Section C. 1998. - V. C54(l 1). -P. 1626-1628.

178. M.B. Ferrari, M.R. Cramarossa, D. Iarossi, G. Pelosi. Larger eyelophanes: synthesis and structural characterization of 2.2.2.2.paracyclophane compounds with SbBr3 and BiBr3 // Inorg. Chem. 1998. -V. 37. - P. 5681-5685.

179. I.M. Vezzosi, A.F. Zanoli, L.P. Battaglia, A.B. Corradi, Synthesis and structural characterization of the molecular complex between bismuth trichloride andpyrene // J. Chem. Soc, Dalton Trans. 1988.-P. 191-193.

180. L.P. Battaglia, C.A. Bonamartini, I.M. Vezzosi, F.A. Zanoli. Synthesis and characterization of bismuth bromide-arene 7i-complexes. X-ray structure of bismuth(III) bromide-fluoranthene-p-xylene (4/2/1) // J. Chem. Soe, Dalton Trans. 1990.-P. 1675-1678.

181. L.P. Battaglia, C. Bellitto, M.R. Cramarossa, I.M. Vezzosi. (Perylene)3Bi4Br12.: A new arene 7i-complex containing the [Bi4Br12] unit // Inorg. Chem. 1996. - V. 35. - P. 2390-2392.

182. H. Sitzmann, G. Wolmershaeuser. Bismuth compounds with crowded multiply alkylated cyclopentadienyl ligands // Chem. Ber. 1994. - V. 127. - P. 1335-1342.

183. H. Sitzmann, G. Wolmershauser. Synthesis and crystal structure of hexa(tert-butyl)bismocenium tetrachloroaluminate // Naturforsch. B. 1997. - V. 52. - P. 398-400.

184. A.D. Becke. Density-functional thermochemistry. III. The role of exact exchange//J. Chem. Phys. 1993.-V. 98.-P. 5648-5652.

185. P.J. Stephens, F.J. Devlin, C.F. Chabalowski, M.J. Frisch. Ab initio calculation of vibrational absorption and circular dichroism spectra using density functional force fields // J. Phys. Chem. 1994. - V. 98. - P. 11623-11627.

186. R.H. Hertwig, W. Koch. On the parameterization of the local correlation functional. What is Becke-3-LYP? // Chem. Phys. Lett. 1997. - V. 268. - P. 345351.

187. W.R. Wadt, P.J. Hay. Ab initio effective core potentials for molecular calculations. Potentials for main group elements sodium to bismuth // J. Chem. Phys. 1985. - V. 82. - P. 284-298.

188. J.J.P. Stewart. Optimization of parameters for semiempirical methods. I. Method. // J. Comp. Chem. 1989. - V. 10. P. 209-220.

189. K. Akiba. Mechanism of ligand coupling of hypervalent pentaarylantimony compounds // Pure Appl. Chem. 1996. - V. 68. - P. 837-842.

190. W. Neugebauer, A.J. Kos, P von R Schleyer. Regioselective dimetalation of aromatic compounds. Easy access to 2,2'-disubstituted biphenyl derivatives // J. Organomet. Chem. 1982. - V. 228. - P. 107-118.

191. S. Sato, N. Furukawa. First detection of 2,2'-biphenylylenediphenylsulfurane and -selenurane 10-M-4(C4), M = S, Se. by low temperature NMR experiments and isolation of the tellurane // Tetrahedron Lett. 1995. - V. 36. - P. 2803-2806.

192. D.II.R. Barton, J.-P. Finet, J. Khamsi. Metallic copper catalysis of N-arylation of amines by triarylbismuth diacylates // Tetrahedron Lett. 1986. - V. 27. -P. 3615-3618.

193. A.Yu. Fedorov, J.-P. Finet. Synthesis and reactivity of pentavalent biphenyl-2,2'-ylenebismuth derivatives // J. Chem. Soc., Pcrkin Trans. 1 2000. - P. 37753778.

194. G.B. Deacon, W.R. Jackson, J.M. Pfeiffer. The preparation and reactivity of arylbismuth(III) dicarboxylates and diarylbismuth(III) carboxylates // Austr. J. Chem. 1984. - V. 37. - P. 527-535.

195. T. Arnauld, D.H.R. Barton, E. Doris. The chemistry of pentavalent organobismuth reagents. New preparative methods for arylbismuth(V) carboxylates and sulfonates // Tetrahedron Lett. 1997. - V. 38 - P. 365-366.

196. B.A. Додонов, А. В. Гущин, M. Б. Ежова. Синтез диацилатов трифенилвисмута // Журн. Общей Химии 1988. - Т. 58. - Вып. 9 - С. 21702171

197. В. А. Додонов. А. В. Гущин, О. Г. Воробьев, Т. И. Зиновьева. Одностадийный окислительный синтез диацилатов триметилсурьмы // Изв. АН, Серия Химическая 1994 - № 7 - С. 537-538.

198. R.S. Berry. Correlation of rates of intramolecular tunneling processes, with application to some Group V compounds // J. Chem. Phys. 1960. - V. 32. - P. 933-938.

199. I. Ugi, D. Marquarding, H. Klusacek, P. Gillespie, F. Ramirez. Berry pseudorotation and turnstile rotation // Acc. Chem. Res. 1971. - V. 4. - P. 288296.

200. Ж.-П. Фине, А.Ю. Федоров. Синтез и реакционная способность хиральных производных пятивалентного висмута // Изв. АН. Серия химическая 2004. - № 7. - С. 1432-1438 (Russ. Chem. Bull. - 2004. - Vol. 53. -№7.-P. 1488-1495.

201. Barton, Derek H. R.; Finet, Jean Pierre; Motherwell, William В.; Pichon, Clotilde. Chemistry of pentavalent organobismuth reagents. Part IX. Cleavage reactions of □-glycols. Tetrahedron (1986), 42(20), 5627-36.

202. H.B. Долганова, В.А. Додонов, Т.И.Зиновьева, И.Г. Прежбог. Ди(трет-бутилперокси)трифенилвисмут и система трифенилвисмут — трет-бутилгидропероксид как эффективные окислители спиртов // Изв. АН, Серия Химическая 1997. - № 6. С. 1212-1214.

203. В. А. Додонов, А. Ю. Федоров, Р. И. Усятинский, С. Н. Забурдяева, А.

204. B. Гущин. Синтезы производных сурьмы(У) из триметил- итрифенилсурьмы(Ш), двухатомных фенолов и гидропероксида третичного бутила // Изв. АН, Серия химмическая 1995. - С. 748-751 Russ. Chem. Bull. -1995.-V. 44.-P. 730-733.

205. В. А. Додонов, А. Ю. Федоров, С. Н. Забурдяева. Синтезы диоксастиболанов на основе трифенилсурьмы, трет-бутилгидропероксида и некоторых многоатомных фенолов // Журн. общ. химии 1996. — Вып. 66. —

206. C.1498-1500 Russ. J. Gen. Chem. 1996. -V. 66-P. 1460-1462.

207. В. А. Додонов, А. В. Гущин, О. Г. Толстова. Роль диацетата меди в реакции трифенилсурьмы со спиртами // Металлорган. Химия 1992. - Т. 5. -№ 3. - С. 573-578.

208. Р. И. Усятинский, А. В. Гущин, В. А. Додонов. Реакции некоторых метальных производных сурьмы(Ш, V) с алифатическими спиртами в присутствии солей меди(Н) // Журн. общ. химии 1996. - Т. 66. - Вып. 7. - С 1137-1140.

209. В. А. Додонов, О. П. Болотова, А. В. Гущин. Дефинилирование пентафенилсурьмы в толуоле и спиртах в присутствии диацетата меди // Журн. общ. химии. 1988. - Т. - 58. - Вып. 3. - С. 711.

210. A.B. Гущин, Д.В. Моисеев, В.А. Додонов. Каталитическая реакция С-фенилирования метилакрилата дикарбоксплатами трифенилсурьмы(У) // Изв. АН. Серия химическая 2001. -№ 7.-С.1230-1233.

211. Д.В. Моисеев, A.B. Гущин, В.А. Моругова, В.А. Додонов. Каталитическая система для реакции Хека на основе трифенилсурьмы и тре-бутилгидропероксида // Изв. АН. Серия химическая 2003. - № 9. - С. 19711972.

212. A.B. Гущин, Е.В. Грунова, Д.В. Моисеев, О.С. Морозов, A.C. Шавырин, В.А. Додонов. Галогениды и некоторые карбоксилаты тетрафенилсурьмы вкаталитической реакции фенилирования метилакрилата // Изв. АН. Серия химическая 2003. -№ 6. -С. 1302-1305.

213. D.V. Moiseev, A.V. Gushchin, A.S. Shavirin, Yu.A. Kursky, V.A. Dodonov // Pd-catalyzed C-arylation of unsaturated compounds with pentavalent triarylantimony dicarboxylates // J. Organomet. Chem. 2003. - V. 667. - P. 176184.

214. D.V. Moiseev, V.A. Morugova, A.V. Gushchin, V.A. Dodonov. Use of triarylstibines in C-arylation reactions // Tetrahedron Lett. 2003. - V. 44. - P. 3155-3157.

215. V.A. Dodonov, A.Yu. Fedorov, G.K. Fukin, S.N. Zaburdyaeva, L.N. Zakharov, A.V. Ignatenko. Synthesis and structural characterization of some complexes of hexa-coordinated antimony // Main Group Chem. 1999. - V. 3. - P. 15-22.

216. W.E. McEwen, F.LJr. Chupka. Thermal decomposition of tetraarylstibonium hydroxides //Phosph. 1972. - V. 1. - P. 277-82.

217. F.L.Jr. Chupka, J.W. Knapczyk, W.E. McEwen. Preparation and thermolysis reactions of hydroxytetraarylantimony compounds // J. Org. Chem. 1977. - V. 42. -P. 1399-1402.

218. G.II. Briles, W.E. McEwen. Substitution reactions at antimony in the tetraphenylstibonium cation // Tetrahedron Lett. 1966. - P. 5191-5196.

219. W.E. McEwen, G.H. Briles, B.E. Giddings. Attack of alkoxide ions on antimony in tetraarylstibonium salts // J. Am. Chem. Soc. 1969. - V. 91. - P. 7079-7084.

220. G.F. Lanneau, R.J. Wikholm, C.T. Lin, W.E. McEwen. Kinetics of solvolysis reactions of pentaarylantimony compounds in 2-octanol // J. Organomet. Chem. -1975,-V. 85.-P. 179-191.

221. G.A. Razuvaev, N.A. Osanova. Thermal decomposition of alkoxy and arloxy derivatives of pentavalent phosphorus and antimony compounds // J. Organomet. Chem. 1972. - V. 38. - P. 77-82.

222. G.A. Razuvaev, N.A. Osanova, T.G. Brilkina, T.I. Zinov'eva,. V.V. Sharutin. Alkyloxy and silyloxy derivatives of phosphorus(V) and antimony(V) // J. Organomet. Chem. 1975. - V. 99. - P. 93-106.

223. L.D. Freedman, G.O. Doak. Antimony. Annual survey covering the year 1987 // J. Organomet. Chem. 1989. - V. 360. - P. 263-296.

224. Т.Е. Столярова, A.C. Шавырин, Ж.-П. Фине, А.Ю. Федоров. Реакции N-и О-арилирования с участием орто-фенилендиоксидов трифенилсурьмы // Изв. АН. Серия химическая 2003. - № 8. - С. 1647-1650.

225. A. Vogel. Darstellung von benzoesaure aus der tonka-bohne und aus den meliloten oder steinklee - blumen // Gilbert's Ann. Phys. - 1820. - V. 64 - P. 161166.

226. Химическая Энциклопедия (Ред. И. JI. Кнунянц), Советская Энциклопедия, М, 1990-1998.

227. F. Borges, F. Roleira, N. Milhazes, L. Santana, E. Uriarte. Simple coumarins and analogues in medicinal chemistry: occurrence, synthesis and biological activity // Curr. Med. Chem. 2005,- V. 12. - P. 887-916.

228. R. D. H. Murray, J. Mendez, S. A. Brown. The Natural Coumarins. Ocurrence and Biochemistry, John Wiley and Sons, Chichester, 1982.

229. M. IT. Запрометов, Фенолъные соединения, распространение, метаболизм и функции в растениях, М, 1993.

230. Р. К. Bose. Biochemical properties of natural coumarins // J. Indian Chem. Soc. 1958. - V. 35. - P. 367-375.

231. Т. O. Soine. Naturally occurring coumarins and related physiological activities // J. Pharm. Science 1964. - V. 53. - P. 231-264.

232. R. H. Galan, G. M. Massanet, R. F. Luis, J. Salva. 3-Isoprenylcoumarins // Phytochemistry 1990. - V. 29. - P. 2053-2059.

233. R. D. H. Murray. Naturally occurring plant coumarins // Prog. Chem. Org. Nat. Prod.-1991.-V. 58.-P. 83-316.

234. R. D. H. Murray. Coumarins // Nat. Prod. Rep. 1995. - V. 12. - P. 477-505.

235. A. Esevez-Braun, A. G. Gonzalez. Coumarins // Nat. Prod. Rep. 1997. - V. 14.-P. 465-475

236. Coumarins, Biology. Applications and Mode of Action (Eds.: R. O' Kennedy, R. D. Thornes), John Wiley and Sons, Chichester, UK, 1997, 348 pp.

237. J. R. Casley-Smith, J. R. Casley-Smith. Modern treatment of lymphoedema. II. The benzopyrones // Aust. J. Derm. 1992. - V. 33. - P. 69-74.

238. J. R. S. Hoult, M. Paya. Pharmacological and biochemical actions of simple coumarins: natural products with therapeutic potential // Gen. Pharmacol. 1996. -V. 27.-P. 713-722.

239. J. R. S. Hoult, M. A. Moroney, M. Paya. Actions of flavonoids and coumarins on lipoxygenase and cyclooxygenase // Methods Enzymol. 1994. - V. 234.-P. 443-454 ~~

240. N. J. van Sittert, C. P. Tuinman. Chapter 10 Coumarin derivatives (rodenticides) // Toxicology 1994. - V. 91. - P. 71-76.

241. J. A. Farmer, A. M. Gotto. Antihyperlipidaemic agents. Drug interactions of clinical significance // Drug Safety 1994. - V. 11. - P. 301-309.

242. V. M. Malikov, A. I. Saidkhodzhaev. Coumarins: plants, structure, properties. Part 1. Coumarin distribution in plants // Chem. Nat. Compd. 1998. - V. 34. - P. 202-264.

243. E. Eich. Secondary metabolites from plants as antiretroviral agents: promising lead structures for anti-HIV drugs of the future // ACS Symp. Ser. -1998.-V. 691.-P. 83-96.

244. E. Albengres, H. Le Louet, J. P. Tillement. Systemic antifungal agents. Drug interactions of clinical significance // Drug Safety 1998. - V. 18. - P. 83-97.

245. S. Sardari, S. Nishibe, M. Daneshtalab. Coumarins, the bioactive structures with antifungal property // Stud. Nat. Prod. Chem. 2000. - V. 23. - P. 335-393.

246. M. H. A. El-Razek, S. Ohta, T. Hirata. Terpenoid coumarins of the Genus Ferula // Heterocycles 2003. - V. 60. - P. 689-716.

247. S. Y. Kang, K. Y. Lee, S. H. Sung, M. J. Park, Y. C. Kim. Coumarins isolated from Angelica gigas inhibit acetylcholinesterase: structure-activity relationships // J. Nat. Prod. 2001. - V. 64. - P. 683-685.

248. R. T. Bartus, R. L. Dean, B. Beer, A. S. Lippa. The cholinergic hypothesis of geriatric memory dysfunction // Science 1982. - V. 217. - P. 408-414.

249. R. T. Bartus. On degenerative diseases, models, and treatment strategies: Lessons learned and lessons forgotten a generation following the cholinergic hypothesis // Exp. Neurol. 2000. - V. 163. - P. 495-520.

250. M. A. Raftery, M. W. Hunkapiller, C. D. Stader, L. E. Hood. Acetylcholine receptor: complex of homologous subunits // Science 1980. - P. 1454-1457;

251. B. Sakmann, J. Patlak, E. Neher. Single acetylcholine-activated channels // Nature 1980,-V. 286.-P. 71-73.

252. J. Massoulie, S. Bon. The molecular forms of Cholinesterase and acetylcholinesterase in vertebrates // Annu. Rev. Neurosci. 1982. - V. 5. - P. 57106.

253. G. Benzi, A. Morreti. Is there a rationale for the use of acetylcholinesterase inhibitors in the therapy of Alzheimer's disease? // Eur. J. Pharmacol. 1998. - V. 346.-P. 1-13.

254. J.-X. Zhang, W.-F. Fong, J. Y.-C. Wu, M. Yang, H.-Y. Cheung. Pyranocoumarins isolated from Peucedanum Praeruptorum as differentiation inducers in human leukemic HL-60 Cells // Planta Med. 2003. - V. 69. - P. 223229.

255. Y. Takeuchi, L. Xie, L. M. Cosentino, K.-H. Lee. Anti-AIDS agents. XXVIII. Synthesis and anti-HIV activity of methoxyl substituted 3',4'-di-0-(-)-camphanoyl-(+)-cis-khellactone (DCK) analogues // Bioorg. Med. Chem. 1997. - V. 7. - P. 2573-2578.

256. L. Xie, Y. Takeuchi, L. M. Cosentino, K.-H. Lee. Anti-AIDS Agents. 37. Synthesis and Structure-Activity Relationships of (3'R,4'R)-(+)-cis-Khellactone Derivatives as Novel Potent Anti-HIV Agents // J. Med. Chem. 1999. - V. 42. - P. 2662-2672.

257. H. Kang, W. Fenical. Ningalins A-D: novel aromatic alkaloids from a western Australian ascidian of the Genus Didemnum // J. Org. Chem. 1997. - V. 62.-P. 3254-3262.

258. A.R. Quesada, M. D. G. Gravalos, J. L. F. Puentes. Polyaromatic alkaloids from marine invertebrates as cytotoxic compounds and inhibitors of multidrug resistance caused by P-glycoprotein // Br. J. Cancer. 1996. - V. 74. - P. 677-682.

259. K. W. Wood, W. D. Cornwell, J. R. Jackson. Past and future of the mitotic spindle as an oncology target // Curr. Opinion in Pharmacology 2001. - P. 370377.

260. The Alkaloids (Ed.: A. Brossi), Academic Press, New York, 1984, 23.

261. T. J. Fitzgerald. Molecular features of colchicine associated with antimitotic activity and inhibition of tubulin polymerization // Biochem. Pharmacol. 1976. -V. 25.-P. 1383-1387.

262. G. R. Pettit. Progress in the Discovery of Biosynthetic Anticancer Drugs // J. Nat. Prod.-1996.-V. 59.-P. 812-821.

263. K. Vogel, J. Sterling, A. Nudelman. a-l-Tributyltin-0-2,3-bisacetyl-4,6-ethylidene-glucose as a convenient glycosidation reagent: an efficient synthesis of etoposide // Tetrahedron 1996. - V. 52. - P. 3049-3056.

264. K. H. Altmann, M. Wartmann, T. O'Reilly. Epothilones and related structures a new class of microtubule inhibitors with potent in vivo antitumor activity // Biochim. Biophys. Acta - Reviews on Cancer - 2000. - V. 1470. - P. M79-M91.

265. P. B. Schiff, J. Fant, S. B. Horwitz. Promotion of microtubule assembly in vitro by taxol // Nature 1979. - V. 277. - P. 665-667.

266. T. Mitchison, M. Kirschner. Dynamic instability of microtubule growth // Nature 1984. - V. 312. - P. 237-242.

267. A. Desai, T. Mitchison. Microtubule polymerization dynamics // Annu. Rev. Cell. Dev. Biol. 1997. - V. 13. - P. 83-117.

268. G.R.Pettit, S.B.Singh, M.R.Boyd, E.Hamel, RK.Pettit, J.M.Schmidt, F.Hagan. Antineoplastic agents. 291. Isolation and synthesis of combretastatins A-4, A-5 and A-6 // J. Med. Chem. 1995. - V. 38. - P. 1666-1672.

269. K.Gaukroger, J.A.Hadfield, L.A.Hepworth, N.G.Lawrence, A.T.McGown. Novel syntheses of cis and trans isomers of combretastatin A-4 // J. Org. Chem. -2001.-V. 66.-P. 8135-8138.

270. M. Soriano-Garcia, R. V. Iribe, S. Mendoza-Diaz, M. Del Rayo Camacho, R. Mata. Structure of 4-(3,4-dihydroxyphenyl)-5-(0-P-D-galactopyranosyl)-7-methoxycoumarin trihydrate // Acta Crystallogr. 1993. - V. C49. - P. 329-330.

271. R. J. Lewis. Sax's Dangerous Properties of Industrial Materials, Van Nostrand Reinhold, New York, 1992.

272. R. E. Lenga. The Sigma-Aldrich Library of Chemical Safety, Sigma-Aldrich, Milwaukee, 1988.

273. P.F. Schuda, W.A. Price // J. Org. Chem. 1987. - V. 52. - P. 1972.

274. T. Delacroix, L. Berillon, G. Cahiez, P. Knochel. Preparation of functionalized arylmagnesium reagents bearing an o-chloromethyl group // J. Org. Chem. 2000. - V. 65.-P. 8108-8110.

275. P. Knochel, W. Dohle, N. Gommermann, F.F. Kneisel, F. Kopp, T. Korn, I. Sapountzis, V.A. Vu. Highly functionalized organomagnesium reagents prepared through halogen-metal exchange // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2003. - V. 42. -P.4302-4320.

276. A.V. Bolshakov, O.G. Ganina, A.S. Shavirin, Yu. A. Kurski, J.-P. Finet, A.Yu. Fedorov. Three-step one-pot organobismuth-mediated synthesis of benzob.pyran compounds // Tetrahedron Lett. 2002. - V. 43. - P. 8245-8248.

277. A.Yu. Fedorov, F.Carrara, J.-P. Finet. // Aryllead triacetate in the synthesis of oxaphenanthrene derivatives // Tetrahedron Lett. 2001. V. 42. - P. 5875-5877.

278. J.T. Pinhey. Organolead(IV) triacetates in organic synthesis // Pure Appl. Chem.- 1996.-V.68.-P. 819-824.

279. D.H.R. Barton, D.M.X. Donnelly, P.J. Guiry, J.H. Reibenspies. The facile synthesis of a very hindered phenol by ligand coupling // J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1990. - V. 16.-P. 1110-1111.

280. D.H.R. Barton, D.M.X. Donnelly, P.J. Guiry, J.-P. Finet. ortho-Arylation of 3,5-di-tert-butylphenol with aryllead(IV) derivatives: a facile synthesis of sterically hindered phenols // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1994. - P. 2921-2926.

281. S. Combes, J.-P. Finet, D. Siri. On the optical activity of the 3-aryl-4-hydroxycoumarin isolated from Millettia Griffoniana: molecular modelling and total synthesis // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 2002. - P. 38-44.

282. J.E.H. Buston, R.G. Compton, M.A. Leech, M.G. Moloney. On the structure and reaction with pyridine of o-methoxyphenyllead acetates // J. Organomet. Chem. 1999. - V. 585. - P. 326-330.

283. J.E.H. Buston, M.G. Moloney, A.V.L. Parry, P. Wood. Rate enhancing ligands for lead(IV)-mediated arylations // Tetrahedron Lett. 2002. - V. 43. - P. 3407-3409.

284. M.I. Naumov, O.G. Ganina, A.S. Shavirin, LP. Beletskaya, J.-P. Finet, A. Yu. Fedorov. Polyfunctionalized aryllead triacetates in a cascade synthesis of tetracyclic isochromanocoumarin-type compounds // Synthesis 2005. - P. 1178-1182.

285. T. W. Greene, P. G. M. Wuts. Protective groups in Organic Synthesis, J. Wiley and Sons, New York, 1999, P. 27-33.

286. Y. Fukuyama, H. Yaso, T. Mori, H. Takahashi, H. Minami, M. Kodama. Total synthesis of plagiochins A and D macrocyclic bis(bibenzylls) by Pd(0) catalyzed intramolecular Stille-Kelly reaction // Heterocycles 2001. - V. 54. - P. 259-274.

287. R. Olivera, R. SanMartin, E. Dominguez, X. Solans, M. Karmele Urtiaga, M. I. Arriortua. A convinient strategy for the synthesis of 4,5-bis(o-haloaryl)isoxasoles // J. Org. Chem. 2000. - V. 65. - P. 6398-6411.

288. B.H. Булавка, O.H. Толкачев, ATI. Щавлинский. О селективном деметилировании 2-бром-4,5-диметоксибензальдегида // Химико-фармацевтический жури. 1990. - Т. 24. - С. 59-60.

289. E.F.V. Scriven, K. Turnbull. Azides: their preparation and synthetic uses // Chem. Rev. 1988. - V. 88. - P. 297-368.

290. V.V. Rostovtsev, L.G. Green, V.V. Fokin, K.B. Sharpless. A stepwise Huisgen cycloaddition process: copper(I)-catalyzed regioselective "ligation" of azides and terminal alkynes // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2002. - V. 41. - P. 2596-2599.

291. S. Bedel, G. Ulrich, C. Picard. Alternative approach to the free radical bromination of oligopyridine benzylic-methyl group // Tetrahedron Lett. 2002. -V. 43.-P. 1697-1700.

292. H.E. Gottlieb, V. Kotlyar, A. Nudelman. NMR chemical shifts of common laboratory solvents as trace impurities // J. Org. Chem. 1997. - V. 62. - P. 75127515.

293. J. К. M. Sanders, and В. K. Hunter. Modern NMR Spectroscopy. A Guide for Chemists, Oxford University Press, New York, 1997, 314 pp.

294. А.Ю. Федоров, А.А. Щепалов, A.B. Большаков, А.С.Шавырин, Ю.А. Курский, Ж.-П. Фине, С.В. Зеленцов. Синтез (азидометил)фенилбороновых кислот // Изв. АН. Серия химическая 2004. - № 2. - С. 356-361 (Russ. Chem. Bull. - 2004. - V. 53. - № 2. - P. 370-375).

295. S.I. Sviridov, A.A. Vasil'ev, N.L. Sergovskaya, M.V. Chirskaya, S.V. Shorshnev. Azidosubstituted arylboronic acids: synthesis and Suzuki-Miyaura cross-coupling reactions // Tetrahedron 2006. - V. 62. - P. 2639-2647.

296. S. Arimori, L.I. Bosch, C.J. Ward, T.D. James. A D-glucose selective fluorescent internal charge transfer (ICT) sensor // Tetrahedron Lett. 2002. - V. 43.-P. 911-913.

297. C.J. Ward, P. Patel, T.D. James. Boronic acid appended azo dyes-color sensors for saccharides // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 2002. - P. 462-470.

298. A.JT. Бучаченко. Второе поколение магнитных эффектов в химических реакциях//Успехи химии 1993.-Т. 62. - № 12.-С. 1139-1149.

299. J.A. Pople, P.M.W. Gill, B.G. Johnson. Kohn-Sham density-functional theory within a finite basis set // Chem. Phys. Lett. 1992. - V. 199. - P. 557-560.

300. M.J.S. Dewar, E.G. Zoebisch, E.F. Healy, J.J.P. Stewart. Development and use of quantum mechanical molecular models. 76 AMI: a new general purpose quantum mechanical molecular model // J. Am. Chem. Soc;. 1985. - V. 107. - P. 3902-3909.

301. M. Chrzanowska, M.D. Rozwadowska. Asymmetric synthesis of isoquinoline alkaloids // Chem. Rev. 2004. - V. 104. - P. 3341-3370.

302. D.J. Milanowski, K.R. Gustafson, J.A. Kelley, J.B. McMahon. Caulibugulones A-F, novel cytotoxic isoquinoline quinones and iminoquinones from the marine bryozoan Caulibugula intermis // J. Nat. Prod. 2004. - V. 67. - P. 70-73.

303. M. Cushman, M. Jayaraman, J.A. Vroman, A.K. Fukunaga, B.M. Fox, G. Kohlhagen, D. Strumberg, Y. Pommier. Synthesis of new indenol,2-c.isoquinolines: cytotoxic non-camptothecin topoisomerase I inhibitors // J. Med. Chem. 2000. - V. 43. - P. 3688-3698.

304. G. L'abbe. Decomposition and addition reactions of organic azides // Chem. Rev. 1969. - V. 69. - P. 345-363.

305. I. Foch, L. Parkanyi, G. Besenyei, L.I. Simandi, A. Kalman Arylsulfonylnitrene and arenesulfonyl azide complexes of palladium // J. Chem. Soc., Dalton Trans. 1999. - P. 293-300.

306. G. A. Jeffrey. An Introduction to Hydrogen Bonding, Oxford University Press, New York, 1997, 320 p.

307. Б.А. Марьясин, A.C. Шавырин, Ж.-П. Фине, А.Ю. Федоров. Применение трацетата 2-(метоксикарбонил)фенилсвнца в синтезе лактонов // Изв. АН. Серия химическая 2006. - № 9. - С. 1554-1557 (Russ. Chem. Bull. - 2006. - V. 55. - № 9. - P. 1612-1616).

308. S.R. Trenor, A.R. Shultz, B.J. Love, Т.Е. Long. Coumarins in polymers: from light harvesting to photo-cross-linkable tissue scaffolds // Chem. Rev. 2004. - V. 104.-P. 3059-3077.

309. J. R. Merchant, N, M. Koshti, К. M. Bakre. Pechmann reaction of 4-hydrohycoumarins and thiocoumarins withcyclohehanone and ethyl cyclopentanone-2-carboxylates // J. Heterocycl. Chem. 1981. - V. 18. - P. 16551658.

310. M. Darbarwar, V. Sundaramurthy, N. V. S. Rao. One-pot synthesis of coumarino(3'4:4',3')isocoumarins // Indian J. Chem. 1973. - V. 11. - P. 637-640.

311. V.V. Mulwad, M.V. Lohar. A new method for the synthesis of 1/3-substituted-6H-2.-benzopyrano[4,3-c]quinoline-6,l l-[12H]-diones and [2] benzopyrano-[4,3-c][l]benzopyran-5,12-diones // Indian J. Heterocycl. Chem. -1999.-V. 8.-P. 337-338.

312. J.-P. Finet, A. Yu. Fedorov. Tris(polymethoxyphenyl)bismuth derivatives: synthesis and reactivity // J. Organomet. Chem. 2006. - V. 691. - P. 2386-2393.

313. G.M. Boland, D.M.X. Donnelly, J.-P. Finet, M.D. Rea. Synthesis of neoflavonoids by Suzuki arylation of 4-substituted coumarins // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1996. - P.2591-2597.

314. D.M.X. Donnelly, J.-P. Finet, P.J. Guiry, M.D. Rea. Synthesis of C-ring hydroxylated neoflavonoids by palladium-catalysed ligand coupling reactions // Synth. Commun. 1999. -V. 29. - P. 2719-2730.

315. M. Itoigawa, C. Ito, H. T.-W. Tan, M. Kuchide, H. Tokuda, H. Nishino, H. Furukawa. Cancer chemopreventive agents, 4-phenylcoumarins from Calophyllum inophyllum // Cancer Lett. 2001. - V. 169. - P. 15-19.

316. S. Wattanasin. Novel Route to 4-Aryl Coumarins // Synth. Commun. 1988. -V. 18.-P. 1919-1925.

317. L. Schio, F. Chatreaux, M. Klich. Tosylates in palladium-catalysed coupling reactions. Application to the synthesis of arylcoumarin inhibitors of gyrase B // Tetrahedron Lett. 2000. - V. 41. - P. 1543-1547.

318. J. Wu, Y. Liao, Z. Yang. Synthesis of 4-substituted coumarins via the palladium-catalyzed cross-couplings of 4-tosylcoumarins with terminal acctylenes and organozinc reagents // J. Org. Chem. 2001. - V. 66. - P. 3642-3645.

319. LP. Beletskaya, O.G. Ganina, A.V. Tsvetkov, A.Yu. Fedorov, J.-P. Finet. Synthesis of 4-heteroaryl-substituted coumarins by Suzuki cross-coupling reactions // Synlett 2004. - P. 2797-2799.

320. C. A. Kontogiorgis, D. J. Hadjipavlou-Litina. Synthesis and Antiinflammatory Activity of Coumarin Derivatives // J. Med. Chem. 2005. - V. 48. P. 6400-6408.

321. Reinhart, L. С. Preusser, К. Marsh, L. Hernandez, H. L. Sham, C. A. Collins. Discovery and characterization of aminopiperidinecoumarin melanin concentrating hormone receptor 1 antagonists // J. Med. Chem. 2005. - V. 48. - P. 5888-5891.

322. Г. В. Гришина, А. А. Борисенко, 3. Г. Носань, Jl. Д. Ашкинадзе, И. С. Веселов, Н. С. Зефиров, Э. В. Карамов, Г. В. Корнилаева. транс-Дигидроксиперидины. Синтез, стереохимия и анти-ВИЧ-1-активность // Докл. АН РАН. 2003. Т. 391. - № 4. - С. 487-491.

323. В. А. Загоревский, В. Л. Савельев, Л. М. Мещерякова. Синтез 4-арилкумаринов и механизм замещения галогенов в 4-арилкумаринах // Хим.Гетероцикл. Соед. 1970. - Т. 8.-С. 1019-1023.

324. О. Н. Hishmat, А. М. Gohar, М. Е. Wassef, М. R. Shalash, I. Ismail. Synthesis and biological activity of some coumarin and furocoumarin derivatives // Pharm. Acta Helv. 1977. - V. 52. - P. 252-255.

325. E. V. Stoyanov, I. C. Ivanov. Convenient replacement of the hydroxy by an amino group in 4-hydroxycoumarin and 4-hydroxy-6-methyl-2-pyrone under microwave irradiation // Molecules 2004. - V. 9. - P. 627-631.

326. О.Г. Ганина, И.С. Веселов, Г.В. Гришина, А.Ю. Федоров, И.П. Белецкая. Синтез 4-аминополиметоксикумаринов на основе трифлатов 4-гидроксикумаринов // Изв. АН. Серия химическая 2006. - С. 1583-1588.

327. P. Lopez-Alvarado, С. Avendano, J.C. Menendez. N-arylation of azoles and their benzo derivatives by p-tolyllead triacetate // Tetrahedron Lett. 1992. - V. 33 -P. 659-662.

328. P. Lopez-Alvarado, C. Avendano, J.C. Menendez. New synthetic applications of aryllead triacetates. N-arylation of azoles // J. Org. Chem. 1995. - V. 60. - P. 5678-5682.

329. D.H.R. Barton, J.-P. Finet, J. Khamsi Copper catalysed phenylation of indoles by triphenylbismuth-bis-trifluoroacetate // Tetrahedron Lett. 1988. - V. 29. - P. 1115-1118.

330. P.Y.S. Lam, C.G. Clark, S. Saubern, J. Adams, M.P. Winters, D.M.T. Chan, A. Combs. New aryl/heteroaryl C-N bond cross-coupling reactions via arylboronic acid/cupric acetate arylation // Tetrahedron Lett. 1998. - V. 39. - P. 2941-2944.

331. D. V. Davydov, I. P. Beletskaya, B. B. Semenov, Yu. I. Smushkevich. Regioselective arylation of N-tributylstannylated 5-substituted tetrazoles by diaryliodonium salts in the presence of Cu(OAc)2 // Tetrahedron Lett. 2002. V. 43. -P. 6217-6219.

332. I. P. Beletskaya, D. V. Davydov M. S. Gorovoy. Palladium- and copper-catalyzed selective arylation of 5-aryltetrazoles by diaryliodonium salts //Tetrahedron Lett. 2002. - V. 43. - P. 6221-6223.

333. I. P. Beletskaya, D. V. Davydov, M. Moreno-Mañas. Pd- and Cu-catalyzed selective arylation of benzotriazole //Tetrahedron Lett. 1998. - V. 39. - P. 56175620.

334. I. P. Beletskaya, D. V. Davydov, M. Moreno-Mañas. Pd- and Cu-catalyzed selective arylation of benzotriazole by diaryliodonium salts in water //Tetrahedron Lett. 1998.-V. 39.-P. 5621-5622.

335. A.Yu. Fedorov, J.-P. Finet. N-Phenylation of azole derivatives by triphenylbismuth derivatives/cupric acetate // Tetrahedron Lett. 1999. - V. 40. - P. 2747-2748.

336. N. Walter, D. Stewart. Acta Crystallogr. Sec.A. 1983. - V. 39. - P. 159170.

337. G.M. Sheldrick. SADABS Programm for empirical absorption of area detector data, Universität Gottingen, 1996.

338. G.M. Sheldrick. SHELX-86, program for crystal structure solution, Universität Gottingen, 1985.

339. G.M. Sheldrick. SHELX-97, program for the solution of crystal structure, Universität Gottingen, 1990.

340. G.M. Sheldrick, in Crystallographic computering 3: data collection, structure determination, proteinns, and databases, NewYourk, 1985, 175.

341. G.M. Sheldrick. SHELX93, Program for crystal structure refinement, Universität Gottingen, 1993.

342. G.M. Sheldrick. SHELX93, Program for crystal structure refinement, Universität Gottingen, 1997.

343. A.L. Spek. Acta Crystallogr. 1990 - V. 46. - P. 34.

344. L. Zsolnai, H. Pritzkow. ZORTEP, ORTEP-program for PC, Universität Gottingen, 1994.

345. R.G.R. Bacon, A. Karim. Metal ions and complexes in organic reactions. Coppcr-catalyzed substitutions of aryl halides by phthalimide ion // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1973. - P. 272-278.

346. R.A. Abramovitch, J.M. Beckert, P. Chinnasamy, H. Xiaohua, W. Pennington, A.R.V. Sanjivamurthy. Electrophilic amination. Direct primary amination of arenes using phthalimide derivatives // Heterocycles 1989. - V. 28. -P. 623-628.

347. D.H.R. Barton, D.M.X. Donnelly, J.-P. Finet, P.H. Stenson. The chemistry of pentavalent organobismuth reagents. Synthesis of isoflavanones and 3-aryl-4-hydroxycoumarins // Tetrahedron 1988. - V. 44. - P. 6387-6396.

348. S. Jinno, N. Otsuka, T. Okita, K. Inouye. Total synthesis of a natural antioxidant and structure-activity relationships of related compounds // Chem. Pharm. Bull. 1999. - V. 47. - P 1276-1283.

349. M. Date, M. Watanabe, S. Furukawa. Reactions of lithiated ortho-toluamides and related compounds with vinylsilanes: syntheses of 1-tetralones and 1-naphthols // Chem. Pharm. Bull. 1990. - V. 38. - P. 902-906.

350. R.A. Brown, S.I.S. Fernando, R.M.G. Roberts. Demetalation of (7i-arene)( 7t-cyclopentadienyl)iron(II) hexafluorophosphates: a convenient one-pot arylation procedure//J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1994. P. 197-201.

351. W.J. Hickinbottom. Preparation of alkylanilines containing tertiary alkyl groups // J. Chem. Soc. 1933. - P. 946-951.

352. G. Verardo, A.G. Giumanini, G. Favret, P. Strazzolini. Reductive one batch synthesis of N-arylpiperidines from primary amines and glutaraldehyde II Synthesis 1991.-P. 447-450.

353. G. Van Binst, R. Baert, M. Biesemans, C. Mortelmans, R. Salsmans. Benzo-and indoloquinolizine derivatives. The dehydrogenation of enamines in the synthesis of benzoc.substituted quinolizidines // Bull. Soc. Chim. Bel. 1976. - V. 85.-P. 1-9.

354. J J. Lalonde, D.E. Bergbreiter, C.H. Wong. Enzymic kinetic resolution of a-nitro a-methyl carboxylic acids // J. Org. Chem. 1988. - V. 53. - P. 2323-2327.

355. J. Aahman, J.P. Wolfe, M.V. Troutman, M. Palucki, S.L. Buchwald. Asymmetric arylation of ketone enolates // J. Am. Chem. Soc. 1998. - V. 120. - P. 1918-1919.

356. Z. Tian, D.G. Tuck. Oxidation of elemental antimony by substituted ortho-benzoquinones // J. Chem. Soc., Dalton Trans. 1993 P. 1381-1385.

357. R.T. Hawkins, H.R. Snyder. Arylboronic acids. Aminoboronic anhydrides and a new heterocycle containing boron // J. Am. Chem. Soc. 1960. - V. 82 - P. 3863-3866.

358. D.L. Yabroff, G.E.K. Branch, B. Bettman. The relative strengths of some hydrocarbon derivatives of boric acid // J. Am. Chem. Soc. 1934. - V. 56. - P. 1850-1857.

359. H.R. Snyder, A.J. Reedy, W.J. Lennarz. Synthesis of aromatic boronic acids. Aldehydo boronic acids and a boronic acid analog of tyrosine // J. Am. Chem. Soc. -1958-V. 80-P. 835-838.