Полифункциональные арильные соединения бора и свинца в синтезе производных кумаринового ряда тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

/у . >

НАУМОВ МИХАИЛ ИВАНОВИЧ

ПОЛИФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ АРИЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ БОРА И СВИНЦА В СИНТЕЗЕ ПРОИЗВОДНЫХ КУМАРИНОВОГО РЯДА

02.00.03 - органическая химия

02.00.08 - химия элемептоорганических соединений

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

□ □347 ЮЗЭ

Нижний Новгород - 2009

003471039

Работа выполнена на кафедре органической химии ГОУ ВПО «Нижегородский государственный университет им. Н.И. Лобачевского»

Научный руководитель:

доктор химических наук, доцент Федоров Алексей Юрьевич (ННГУ им. Н.И. Лобачевского)

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Мельникова Нина Борисовна (НижГМА)

доктор химических наук, профессор Федюшкин Игорь Леонидович (ИМХ им. Г.А. Разуваева РАН)

Ведущая организация:

Институт органической и физической химии им. А.Е. Арбузова РАН

Защита диссертации состоится 23 июня 2009 года в часов на заседании

Диссертационного Совета Д 212.166.05 по химическим наукам при Нижегородском государственным университете им. Н.И. Лобачевского по адресу: Нижний Новгород, пр. Гагарина, 23, корп. 2, Конференц-зал.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Нижегородского государственного университета им. Н.И. Лобачевского.

Автореферат разослан « » 2009 года.

Ученый секретарь Диссертационного л

совета, кандидат химических наук, ¿РЭб){

доцент

(/ О.Г. Захарова

Актуальность проблемы.

Онкологические заболевания являются одной из наиболее острых проблем современной медицины. Несмотря на существование большого количества соединений, обладающих противоопухолевыми свойствами, практическое применение находят лишь очень немногие из них. Это связано с тем, что при клинических испытаниях подавляющее большинство противораковых агентов демонстрируют низкий терапевтический индекс - баланс активности и токсичности. В связи с этим синтез новых молекул, проявляющих противоопухолевую активность, представляет значительный интерес.

Данная работа посвящена синтезу новых полиалкокси и/или гидроксизамещенпых флавоноидиых производных введением в полиметокси-содержащий кумариновый скелет замещенных арильпых фрагментов с целыо получения соединений, обладающих противоопухолевой активностью.

3- и 4-Арилкумарипы являются структурными аналогами природных Х- и Е-стильбенов - комбретастатина А-4 и ресвератрола, соединений обладающих мощной противоопухолевой активностью, а также применепяющих при профилактике сердечно-сосудистых заболеваний (рис. 1). Поэтому в качестве объектов, способных проявлять важные биологические свойства, нами выбраны несколько типов производных кумарина, являющихся аналогами стильбенов: тетрациклические беизопирапо- и изохинолипокумарипы, а также ряд фупкциопальнозамещеппых 3- и 4-арилкумарииов.

4-Арилкумарин З-Арилкумарин Комбретастатин А-4 Ресвератрол

Рис 1.

Ключевой стадией синтеза всех производных, полученных в настоящей работе, является проведение реакций арилировапия в положения «3» и «4» кумарииового скелета. Для синтеза 4-арилзамещепных кумарипов применялась каталитическая реакция Сузуки - Мияура. Однако, использование методик металлокомплекспого катализа оказалось неэффективно для активации положения «3» кумарииового субстрата. Для реализации этой задачи нами разработаны новые

полифупкционапьные бор- и свипецорганические реагенты, позволяющие в две-четыре one-pot стадии проводить синтез различных 3-арилкумаринов, а также бензопирапо- и изохиполипокумарииов.

Таким образом, представленная работа актуальна не только с точки зрения синтеза аналогов природных соединений, проявляющих важные биологические свойства, по и с позиции создания новых агентов С-Н арилировапия.

Цель работы. Разработка эффективных методологий арилировапия производных кумарипов с применением арильных производных свинца.

Использование реакций восстановительного сочетания и каталитического кросс-сочетапия с участием полифункциональных бор- и свинецорганических арилирующих агентов в синтезе новых флавоноидиых производных, проявляющих противоопухолевую активность.

Научная и практическая ценность. Созданы новые полифункциональные бор- и свинецорганические реагенты, содержащие в орто-попожеиии арильного фрагмента легко функциопализируемые 2-бромметил-, 2-азидометил-, 2-метоксиметоксиметильпые группы. Применение этих реагентов позволило синтезировать ряд новых 3- и 4-арилзамещенпых кумарипов, а также тетрациклических бензопирапо- и изохиполинокумарииоп с использованием каскадных методологий (две-четыре one-pot стадии синтеза). Предложенный метод позволяет получать все вышеуказанные производные с хорошими/высокими выходами.

Исследована противоопухолевая активность ряда флавопоидпых производных. Найдено несколько новых производных кумарина, проявляющих высокую цитотоксическую активность по отношению к опухолевым клеткам рака молочной железы человека HBL100.

Объекты исследований. Объектами исследования в работе являлись арилбороиовые кислоты - АгВ(ОН)2, триацетаты арилсвиица - АгРЬ(ОАс)3, 4-гидрокси- и 4-трифторметилсульфонилоксикумарины, а также продукты каталитического и восстановительного сочетания с их участием.

Методы исследования. В работе использовались традиционные методы органического синтеза, физико-химические методы исследования, включая ИК- и

.ЯМР-спектроскопию, а также колоночная и тонкослойная хроматография на силикагеле н элементный анализ.

На защиту выносятся положения, сформулированные в выводах. Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены па Третьем Европейском конгрессе молодых химиков «Уоип§С1]еш2005» (Рлдзыиа, Польша, 2005 г), Международной конференции «Органическая химия от Бутлерова и Бейльштейна до современности» (Санкт-Петербург, 2006 г), 12- и 13-ой Нижегородской сессии молодых ученых. Естественнонаучная секция (Нижний Новгород, 2007, 2008), Международной конференции по металлооргапической и координационной химии 1СОМСС (Нижний Новгород - Горицы - Нижний Новгород, 2008).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, в том числе 5 статей и 7 тезисов докладов на международных и всероссийских научных конференциях.

Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена на 140 страницах машинописного текста и состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части и выводов. Содержит 20 таблиц, 65 схем, 21 рисунок; список цитируемой литературы включает 167 наименования.

Работа выполнена при финансовой поддержке грантов РФФИ № 06-0332772, ФЦП №2007-3-1.3-22-01-584

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

В работе развиты методологии синтеза тетрациклических изохромапокумарипов А и В, а также изо- и неофлавоноидных производных С - Е исходя из 4-гидроксикумаринов и 4-трифторметилсульфонилоксикумаринов с применением новых полифуициопальпых бор- и свинецорганических арплирующих реагентов (схема 1). Все приведенные на схеме соединения являются ригидными аналогами природных Ъ- и Е-стильбенов: комбретастатина А-4 и ресвератрола, проявляющих высокую противоопухолевую активность (рис. 1).

Схема 1.

Предполагают , что противоопухолевые свойства флавоноидных соединений во многом определяются количеством и расположением алкокси- и гидроксигрупп в ароматических фрагментах кумаринового скелета, поэтому в работе ставилась задача синтезировать полиметокси- и/или полигидроксизамещенпые производные А-Е.

1. Синтез бешопиранокумарннов с применением трпацетатов арилевннца

Для синтеза бензопнранокумаринов использован триацетат 2-(бромметил)-4-метоксифеннлсвинца 4, полученный из соответствующей арплбороповой кислоты 3 по реакции с тетраацетатом свинца в присутствии каталитических количеств диацетата ртути (схема 2). Производное 4 использовалось в синтезах без выделения. Реагент 4 взаимодействует с 4-гидроксикумарипами 5а-(1, с образованием интермедиатов 6, восстановительное элиминирование которых приводит к продукту а-арилирования 7.

' D.M.X. Donnelly, G. Boland. In The Flavonoids: Advances in Research since 1986; J.B. Harbone, Chapman and Hall: London, 1994, pp. 239-258.

Br Pb(OAc)3 YTT

"ЧСбн 5 a"d

OMe 1

Ri

OMe

5a H H H

5b OMe H OMe

5c OMe OMe H

5d OMe OMe OMe

8

Схема 2. (а) Вии/В(01-Рг)3> НС1 (10%); (Ь) перокснд бензоила/Ы-бромсукцинимид/ССЦ; (с) РЬ(ОАс)4, кат. Н§(ОАс)2.

Последний подвергается спонтанному внутримолекулярному иуклеофильному замещению, что завершается образованием продукта аннелирования 8 (схема 2). Таким образом, предложенная методология позволяет синтезировать бензопиранокумарины с применением последовательности, включающей три стадии синтеза без выделения промежуточных соединений.

Эффективность арилировапия с участием триацетатов арилсвинца зависит от выбора основания. Причины этих эффектов остаются до сих пор не ясными. Для оптимизации синтеза бепзопирапокумаринов нами изучены реакции триацетата арилсвинца 4 с природными кетолактонами 5а-(1 в присутствии ряда оснований: пиридина, триэтиламина, ЛШ.Г^'^'-тетраметилгуанидина, 4-ГМ,М-диметиламииопиридипа, ормо-фенантролина, а так же систем оснований пиридин - триэтиламин, пиридин - 4-Ы,Н-диметиламинопиридип и орто-фенаптролии -трет.бутипат калия. Показано, что наиболее эффективной оказалась бинарная система орто-фенаптролин - /ирелг.бутилат калия в соотношении 3:1, позволяющая синтезировать тетрациклы 8а-(1 с суммарным выходом трех стадий 31-51% (рис. 2).

■ A. Fcdorov, ct ill., Tetrahedron Lett., 2001, 42, 5875; M.G. Moloney, et ill., Tetrahedron Lett., 2002,43, 3407.

MeO.

'OMe

MeO.

MeO"

MeO

OMe

8b (39%)

MeO.

MeO

OMe

'OMe

8d (31%)

Рис. 2.

Вследствие невысокой устойчивости полиметоксизамещенпых 2-(бромметил)арилбороновых кислот, нам не удалось получить соответствующие триацетаты арилсвинца, содержащие более одной метоксигруппы в ароматическом фрагменте. Поэтому для синтеза бензопиранокумарииов, содержащих полиалкокси и/или гидроксизамещениый бензопирановый фрагмент, нами использована

синтетическая методология, предполагающая использование (метоксиметоксиметил)арилзамещеш1ых бороновых кислот 12a-d (схема 3). Н^о

На!

2-

МОМ = СН2ОСН3

Схема 3. Реагенты и условия: (а) КаВН4, ТГФ-Ме0Н-Н20, П. (Ь) ЫаН, С1СН2ОСН3, ТГФ, 50 °С, 4 ч (с) ВиЫ, В(0/-Рг)з, ТГФ, -78 °С, 1.5 ч; «, 15 ч; Ыа2С03 (разб.).

Таблица 1. Синтез соединений 10а-с1,11а-с1 и 12а-<1

№ Hal R1 R Выход,%

10а I OBn OMe 91

10Ь Br OMe OMe 97

Юс Br OH OMe 69

10d Br OMe OH 78

11а I OBn OMe 65

lib Br OMe OMe 81

11с Br ОМОМ OMe 38

lid Br OMe ОМОМ 36

12а - OBn OMe 61

12Ь - OMe OMe 55

12с - ОМОМ OMe 38

12d - OMe ОМОМ 41

Эти соединения получены из соответствующих 2-галогензамешенных беизальдегидов с хорошими выходами (схема 3, таблица 1).

Для синтеза тетрациклических бензопиранокумарннов рассмотрены два различных маршрута превращений арилбороновых кислот 12а-(1. В соответствии с первым из них защитная метоксиметильная группа удалялась с применением кислотного гидролиза в ацетоне, что приводило к образованию промежуточных 2-(хлорметил)арилбороповых кислот 14а,Ь, которые подвергались спонтанной циклизации с образованием бензоксаборольных производных 15а,Ь (схема 4), не активных в реакциях арилирования.

ОМОМ В(ОН)2 НС1

Д^В(ОН)2 НС1 ,Л^в(ОН)2 X

ацетон и Т ацетон [| Т П

И2-у> ^ в2

-НС1 Н1

12а В'=ОВп, Яг=ОМе 13а Н1=ОВп, Н2=ОМе 14а И^ОВп, Я2=ОМе 15а И'=ОВп, Я2=ОМе (67%) 12Ь Н'=И2=ОМе 13Ь Я'=Н2=ОМе 14ЬП1=1=12=ОМе 15Ь В^И^ОМе (65%)

Схема 4

При использовании второго подхода, арилбороновые кислоты 12а-(1 превращались в МОМ-содержащие триацетаты арилсвинца 16а-с1, которые без выделения вступали в реакции с 4-гидроксикумаринами 5а-с в присутствии пиридина как основания (схема 5), что позволило получить десять новых изофлавоноидных производных 18а-с, 19а-с, 20а,Ъ и 21а,Ь с хорошими выходами.

гомом

Нд(ОАс)г

|Л^В(ОН)2 рь(0Ас)4 &

12а-<1

рОМОМ

16а-а

да

5а-с Я3 ОН -»■

Ру, 60 °с

АсО

•ОАс

Я1 V 17

МеО.

18а-с; 19а-с; 20а,Ь; 21 а,Ь

ОМОМ

МеО.

Я3 О

ОМОМ

18а Н3=1=14=ОМе, 82% 18Ь Н3=ОМе, Н4=Н, 70% 18с П3=Н, Й4=ОМе, 51%

И3 01

омом

19а 1=13=В4=ОМе, 78% 19Ь Я3=ОМе, Н4=Н, 62% 19с Я3=Н. Р14=ОМе, 42%

Схема 5,

омом

20а Н3=В4=ОМе, 62% 20Ь Н3=ОМе, Н4=Н, 67%

ОМе

ОМОМ ОМОМ

21а Рэ=И4=ОМе, 48% 21Ь И3=ОМе, Я4=Н, 45%

Изофлавоноиды 18с и 19с, синтезированные исходя из 4-гидрокси-6,7-диметоксикумарина 5с, выделены с меньшими выходами по сравнению с их аналогами 18а,Ь, 19а,Ъ полученными исходя из 5,7-диметокси- и 5,6,7-триметоксикумарипов 5а,Ь. Очевидно, в субстратах 5а,Ь метоксигруппа, находящаяся в положении «5» кумаринового кольца, может координироваться на атом свинца, способствуя тем самым, акту восстановительного сочетания, и одновременно ослабляя связь РЬ-0 (свинец-субстрат), вытесняя кумариновый фрагмент из координационной сферы гетероатома (рис. 3).

4-Гидрокси-6,7-диметоксикумарип 5с, не обладая такими координационными возможностями, может образовывать чрезмерно устойчивый ковалеитный интермедиат 17, что может привести к снижению выходов целевых продуктов.

Удаление метоксиметильпых фрагментов в соединениях 18-20 в условиях кислотного гидролиза в ацетоне привело к образованию тетрациклических производных 25-27 с хорошими выходами (схема 6).

25а П3=И4=ОМе, 75% 26а Р3=И4=ОМо, 82% 27а В3=И4=ОМе, 46%

25Ь Иэ=ОМе, И4=Н, 74% 26Ь й3=ОМе, Р4=Н, 73% 27Ь П3=ОМе, И4=Н, 35% 25с 1=13=Н, Н4=ОМе, 45% 26с П3=Н, 1=!4=ОМе, 64%

Схема 6.

о~\

о—

Рис. 3.

Эта методология позволяет провести три каскадных стадии синтеза бепзопиранокумарипов (удаление защитной группы, галогепировапие бензилового спирта и апнелирование).

Реакции изофлавоноидов 21а,Ь с концентрированными НС1 или НВг в ацетоне приводят только к 3-[4'-гидрокси-5'-метокси-2'-(гидроксиметил)]хромеиопам-2 29а,Ь (рис. 4). Тетрацнклические бензопиранокумарины в этом случае синтезировать не удалось.

С другой стороны, реакции с изофлавоноидами 18-20 также могут приводить к продуктам, изоструктурным соединениям 29а,Ь. Так, при действии на изофлавопоид 20а разбавленной НС1 (15-20%) в ацетоне был получен соответствующий 3-[2'-(гидроксиметил)арил]хромепоп-2 28а с выходом 63% (рис.

Изучена цитотоксическая активность полученных соединений по отношению к опухолевым клеткам молочной железы человека НВЫ00. Показано, что соединения 26Ь и 29Ь демонстрируют значительную цитотоксическую активность (1С50* ОхМ) = 6.31 ± 0.32 и 10.09 ± 0.50 соответственно).

2. Реакции восстановительного сочетания 2-(мстокснмстокснметил) арильных триацетатов свинца с фенолами

Триацетаты 2-(метоксиметоксиметил)арилсвинца демонстрируют высокую эффективность при арилировапии 4-гидроксикумаринов. В связи с этим было решено протестировать эти полифукциональпые реагенты в реакциях с другим типом субстратов.

ОН

28а Н3= Я4 = ОМе, 63%

ОН

29а И3 = Я4 = ОМе, 57% 29Ь И3 = ОМе; Я4 = Н, 44%

Рис. 4.

4).

' Концентрация вещества, соответствующая 50%-ной выживаемости клеток

2-(Метокснметоксиметил)арильные триацетаты свинца получаемые in situ из соответствующих арилбороновых кислот могут выполнять роль эффективных С-арилирующих агентов для фенолов.

Показано, что при арилировании 3,5-диметокси- и 3,4,5-триметоксифенолов 30а,b выходы продуктов моно-арилирования составляют от 31 до 65 % (соотношение арилирующий агент - фенол 1.1 : 1). В реакциях с Р-нафтолом 31 целевой продукт получен с выходом 98% (схема 7, таблица 2). При попытке провести диарилировапие 3,4,5-триметоксифенола (соотношение арилирующий агент - фенол 2.5 : 1), выделить 2,6-диарилфепол в индивидуальном виде не удалось.

.омом

В(ОН), РЬ(ОАС)4 Нд(ОАСЬ

<2

I т 30а,b

.ОМОМ

Х-РЬ(ОАс)3 Т 30а,Ь PY ОН 31

"R^V

R1 16а-с

ОАс

"f^Sr^OMOM

R'V

R2

ОМОМ 32a,Ь; 33a,b; 34; 35

MeO ^"f^OMe R3

30a R3=H 30b R3=OCH3

OH

31

Таблица 2. Синтез соединений 32-34.

№ R1 R1 R3 Выход,

32а ОСН3 ОВп н 31

32Ь OCHj ОВп осн3 65

33а ОСН3 ОСН3 н 45

ЗЗЬ осн3 ОСН3 ОСН3 47

34 омом осн3 ОСН3 62

МеО' ^ ОМе Р3

32а,Ь; 33а,Ь; 34

Схема 7.

Нами сделаны попытки осуществить энаитиоселектииое арилирование нафтола-2 с применением 2-(метоксиметоксиметил)арилыюго триацетата свинца 16Ь в присутствии хирапьных оснований: никотина, спартеина, бруцина и системы ВиУ - бруцин. Во всех случаях энаитиоселективность реакций не превышала 7%.

3. Использование 2-(мстоксимст11локс11мстнл)арилборонопых кислот о синтезе азолсодсржащпх производных

Арнлазолы обладают широким спектром фармакологических свойств, в том числе анти-ВИЧ, антибактериальной и антигистаминной активностью*. Нами рассмотрена возможность применения новых арилбороновых кислот 12a-d для синтеза соответствующих арилазольных производных.

Полученный in situ из арилбороновой кислоты 12Ь триацетат 4,5-диметокси-2-(метоксимстоксиметил)(1)епилсвинца 36, реагирует с NaN3, приводя к 4,5-диметокси-2-(метокснметоксиметил)фенилазиду 37 с выходом 92 % (схема 8).

Направление I

МОМО^ МОМО^ MOMOv

,В(ОН)2 РЬ(ОАс)д II Ч Нд(ОАс)2,

МеО'

Лг

РЬ(ОАс)3

СНС13

MeO'^f ОМе

36

HCiC-R 38а R ОС" 38Ь R = СНоОАс

NaN3

DMSO МеО'

ОМе

37 (92%)

HC=C-R CuS04*5H20 acs. Na 39a (53%) 39b (48%)

MOMO.

Л

B(OH)2

MeO'^f OMe

12b

Направление II

1) NaN3, CuS04*5H20

2) HC^C-R, ase. Na

39a (89%) 39b (70%)

Схема 8.

Соединение 37 вступает в реакцию [3+2] диполярного циклоприсоединения с терминальными алкинами 38а,Ь в присутствии 7% Си504 и 70% аскорбата натрия в эмульсии ТГФ-вода (1:1), что завершается образованием 1,4-триазолов 39а,Ь с выходами 53 и 48% соответственно (схема 8, направление I).

* М. Meldal et al. Chem. Rev. 2008, IOS, 2952., V.D. Bok et al. Eur. J. Org Chem. 2006, 51-68.

В 2007 году установлено , что реакции арилбороновых кислот с NaN3 в присутствии каталитических количеств солей меди (II) приводят к соответствующим арил азидам.

Нами показано, что 4,5-диметокси-2-(метоксиметоксиметил)фенилбороновая кислота 12Ь взаимодействуют с азидом натрия в присутствии 10% CuS04x5H20 с образованием арилазида. Последний, без выделения, in situ реагирует с терминальными ацетиленами 38а,b в присутствии 30% аскорбата натрия, что приводит к азолам 39а,b с выходами 89 и 70% соответственно (схема 8, направление II).

Таким образом, при сравнении двух подходов, представленных на схеме 8, для получения арилазольных производных, следует отдать предпочтение последней методологии, предполагающей азидирование арилбороновых кислот.

4. Использование 2-(азидомет11л)ар11лбороновых кислот в синтезе соединений кумаринового ряда

К настоящему времени известны всего три арилбороновых кислоты, содержащих азидную группу в боковой цепи ароматического фрагмента*, что обусловлено отсутствием удобных методов синтеза этих производных.

Нами синтезированы новые 2-(азидометил)арилбороновые кислоты 40а,b по реакциям нуклеофильного замещения 2-(бромметил)арилбороновых кислот За,Ь с азидом натрия в эмульсии ТГФ - вода. Соединения 40а,b выделены с выходами 61 и 63% соответственно (схема 9).

40а R = Н, 61% 40b R = ОМе, 63%

За R = Н ЗЬ R = ОМе

Схема 9,

* Ch.-Zh. Tao, X. Cui, J. Li, А.-Х. Liu, L. Liu, Q.-X. Guo. Tetrahedron Lett., 2007,48, 3525. ' S.I. Sviridov, et al„ Tetrahedron, 2006, 62,2639. 12

Полученные бороповые кислоты 40а,b идентифицированы с применением методов спектроскопии ЯМР 'П, 13С и ИВ, а также ИК-спсктроскопии.

4.1. Синтез азидсодсржащмх нзофлавоноидных соединении

2-(Азидометил)-4-метоксифенилбороновые кислоты 40а,Ь . легко взаимодействуют с РЬ(ОАс)4 в присутствии каталитических количеств 1^(ОАс)2, приводя к триацетату арилсвипца 41а,Ь который без выделения реагирует с 4-гидроксикумаринами в присутствии пиридина, что завершается образованием 3-арилкумаринов 43а,Ь и 44а-с1 с выходами 45-68% (схема 10, табл. 3). Во всех реакциях образовались только продукты моно-арилировапия.

Схема 10. Таблица 3. Выходы соединений 43-45.

R R1 R Rj Выход (%)

43а Н Н Н Н 45

43Ь Н ОМе ОМе н 51

44а ОМе Н Н н 68

44Ь ОМе ОМе ОМе н 44

44с ОМе ОМе Н ОМе 62

44d ОМе ОМе ОМе ОМе 62

45а Н Н Н Н 21

45Ь Н ОМе ОМе Н 15

Восстановление in situ азидного фрагмента в изофлаваноидпых производных

44а,b трифепилфосфином приводит к соответствующим изохинолинокумаринам

45а,b с выходами 21 и 15% (табл. 3). Синтез этих соединений предполагает

13

проведение последовательности из четырех one-pot реакций, а именно, получение арилирующего агента, стадия восстановительного сочетания, реакция Штаудингера, реакция Аза-Виттига и перегруппировка имина в енамин.

4.2. Синтез азидсодержащнх неофлавоноидных соединении

Региоселективность реакций, представленных на схеме 10, а также природа получающихся продуктов показывают, что в применяемых арилирующих агентах реакционный центр на ароматическом фрагменте, присоединенном непосредственно к атому бора или свинца в соединениях 40а,Ь и 41а,Ь, более активен по сравнению с ор/яо-бепзильным электрофильным центром (Рис. 5а).

МеО. ЛЭ^ЛЭ

менее активный

ОМе

Y. Chen at. al.,

М = В(ОН)2, РЬ(ОАс)3 и Сапссг Яез- пег-2007'3-86

Рис. 5а. Рис. 56.

Это наблюдение побудило нас исследовать поведение 2-(азидометил)арилбороновых кислот в реакциях Сузуки-Мияура с целью синтеза азидсодержащих аналогов природных 4-арилкумарипов (Рис. 56). Известно, что азидная группа может подвергаться различным превращениям в присутствии переходных металлов.* Однако, реакции кросс-сочетания 4-трифторметилсульфонилоксигидрокси-кумаринов 46а-с с арилбороновой кислотой 40Ь в присутствии каталитических количеств Рс1(<1ррОС12 (0.05 экв.), К3РО4 (2 экв.) и ВщЫВг (0,1 экв.) в MeCN приводит к неофлавопоидным производным 47а-с с хорошими выходами (схема 11, таблица 4).

■ Е. F. V. Scriven, К. Turnbull. Chem. Rev. 1988, 88, 297. 14

и3 ст

ОМе

МеСМ, ВщЫВг

Рс1(аррт)С12. К3РО4

46а-с

40Ь

ОМе 47а-с

Схема 11.

в3 оп

47а Н Н Н 58 47Ь ОМс Н ОМе 74 47с ОМе ОМе ОМе 82

Таблица 4. Выходы соединений 47.

11' Я1 И3 Выход7%)

46а Н'=Н2=Н3=Н 46Ь П1=Нэ=ОМе, Я2=Н

46с П'=Н2=П3=ОМе

Реакции кросс-сочетапия проводили в мягких условиях при температуре не выше 40-45°С, так как при более высоких температурах происходит образование побочных продуктов, которые не удалось идентифицировать.

4.3. Синтез азолсодержащих изо- и неофлаванондных соединении

Изо- и пеофлавапоидпые производные 44а-(1 и 47а-с, содержащие в своем составе азидпую группу в бепзилыюм положении ароматического кольца, легко вступают в реакцию [3+2] диполярного циклоприсоедипепия с терминальными алкинами в присутствии каталитических количеств Си504 и аскорбата натрия в эмульсии ТГФ-Н20.

Так, в реакциях алкипов с 3-арилкумарииами 44а-с1 получены соответствующие триазольные производные 48-50 (схема 12, таблица 5). Используемая методология позволила синтезировать исключительно 1,4-региоизомеры, содержащие в азолыюм фрагменте арильные, алкильные, гидроксилсодержащие, эфирные и сложноэфирпые фрагменты.

Схема 12. Таблица 5. Выходы продуктов 48-50.

И И1 И2 Я3 Выход (%)

48а Рг н Н н 62

48Ь РЬ н н н 84

48с ОЕ1 н н н 61

49а Рг ОМе н ОМе 96

49Ь н°Ъ ОМе н ОМе 95

49с СН2ОАс ОМе н ОМе 98

50а Рг ОМе ОМе ОМе 95

50Ь ноЪ ОМе ОМе ОМе 47

50с ОЕ1 ОМе ОМе ОМе 97

Все соединения 48-50а-с синтезированы с выходами 47-98% (схема 12, таблица 4).

4-(2-азидометил)арилкумарины 47а-с, демонстрируют практически такую же реакционную способность в реакциях [3+2] циклоприсоединения, катализируемых солями меди, как и их изофлаваноидцые аналоги 44а-с1 (схема 13, таблица 6).

1,4-триазолы 51-53а-с получены с хорошими - высокими выходами (схема 13, табл. 5), независимо от количества метокси-групп в кумариновом субстрате и природы заместителя в терминальном ацетилене.

Схема 13. ¡) терминальный ацетилен (1.5 эквив.), Си804 (0.07 эквив.), Аэс-Ыа (0.2 эквив.), ТГФ/Н20 (1:1).

Таблица 6. Выходы соединений 51-53.

Я И1 Я Выход (%)

51а СН2ОАс н Н н 71

51Ь ноЪ н н н 85

51с Рг н н н 86

52а СН2ОАС ОМе н ОМе 91

52 Ь ноЪ ОМе н ОМе 47

53а СН2ОАс ОМе ОМе ОМс 85

53Ь ноЪ ОМе ОМе ОМе 73

53с Рг ОМс ОМс ОМе 49

4.4. Реакции 2-(аз11домет11л)-4-метоксифс11илбороновоГ! кислоты с терминальными алкинамп в присутствии сульфата меди (II)

Нами изучена реакция 1,3-диполярпого циклоприсоединения 2-(азидометил)арилбороиовой кислоты с терминальными алкинами. Этот тип реакций может явиться удобным способом синтеза арилбороповых кислот, содержащих 1,4-замещепный триазольный фрагмент в боковой цепи ароматического кольца. Действительно, использование 10% СиБС^ в качестве катализатора позволило синтезировать триазолсодержщие арилбороновые кислоты с выходами 71-75% (схема 14, табл. б).

НО. ОН N3 В'ин

СиЭО,) азе. N3 НСЕС-Я

но ОН ь

Таблица 6. Выходы соединений 54.

Схема 14

Я Выход

(%)

54а СН2ОАС 73

54Ь ноЪ 75

54с Рг 71

Арилбороновые кислоты 54а-с с легкостью вступают в реакцию Сузуки с трифлатами кумаринов (схема 15) с образованием азолсодерщащих неофлавоноидных соединений 51а-с (схема 15).

,0^.0

НОЪ'ОН ,, , ,

В

51а П = СН2ОАс (85%) .-•ч он

51Ьр=С\ (61%)

51с Я = Рг (55%)

Схема 15..' /') 46а (1.0 эквив.), РсКсЗррОСЬ (0.05 эквив.), К3Р04 (3.0 эквив.), Ви4ЫВг (0.1 эквив.), МеСЫ, 80 °С.

Выходы продуктов сочетания 51а-с составили 85%, 61% и 55% соответственно.

Таким образом, 2-(азидометил)-4-арилбороповые кислоты являются эффективными реагентами для синтеза изо- и неофлавоноидных соединений, содержащих триазольный фрагмент.

Выводы

1. Разработаны новые полифункциональные бор- и свинецорганические реагенты, содержащие 2-(броммстил)арильные, 2-(азидометил)арильные, 2-(метоксиметоксиметил)арильные фрагменты.

2. Применение новых арилирующих агентов позволило синтезировать с хорошими - высокими выходами различные классы флавоноидных производных, а именно:

а) тетрациклические [4,3-с]бензопирано- и дигидроизохинолинокумарины, а также 3-[2'-(метоксиметоксиметил)арил]-, 3-[2'-(азидометил)арил]- и 3-[Ш-Г',2",3"-триазол-1-ил-метиларил]кумарины селективным арилированием 4-гидроксикумаринов в положение «3» кумаринового скелета с применением полифункциональных свинецорганических реагентов.

б) 4-[2'-(азидометил)арил]- и 4-[2'-(1Я-1,2,3-триазол-1-ил-метил)арил]кумарины по реакции Сузуки - Мияура с применением новых полифупкциопальных арилбороновых кислот с выходами 58-85%.

3. Найдено, что некоторые из синтезированных в работе производных кумаринов обладают значительной цитотоксической активностью (1С5о) по отношению к клеткам рака молочной железы человека НВЫОО.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. МЛ. Naumov, O.G. Ganina, A.S. Shavirin, LP. Belelskaya, J.-P. Finet, A.Yu. Fedorov. Polyfunctionalizcd Aryllead Triacetate in the Cascade Synthesis of Tetracyclic Isochromanocoumarin-Tape Compounds. // Synthesis. 2005. N. 7. P. 1178-1182.

2. О.Г. Ганина, С.Г. Замотаева, М.А. Носарев, О.В. Косенкова, М.И. Наумов, Л.С. Шавырип, Ж.-П. Фиие, А./О. Федоров. 2-(Азидометил)фенилбороповая кислота в синтезе изохинолиновых производных. // Изв. АН. Сер. хим., 2005. Вып. 7. С. 1560-1565.

3. А.Ю. Федоров, Ж.-П. Фиие, О.Г. Ганина, М.И. Наумов, А.С. Шавырип. Реакции восстановительного сочетания с участием полифункциональных висмут- и свинецорганических арилирующих агентов в синтезе бепзопирановых производных. // Изв. АН. Сер. хим., 2005. Вып. 11. С. 25202529.

4. M.I. Naumov, S.A. Sutirin, A.S. Shavyrin, O.G. Ganina, I.P. Belelskaya, V. Bourgarel-Rey, S. Combes, J.-P. Finet, A.Yu. Fedorov. Cascade Synthesis of Polyoxygenated 6H,llH-[2]Benzopyrano-[4,3-c][l]benzopyran-ll-ones. // J. Org. Chem. 2007. V. 72. P. 3293-3301.

5. M.I. Naumov, A.V. Nuchev, N.S. Silnikov, Yu.B. Malysheva, A.S. Shavyrin, I.P. Belelskaya, A.E. Gavryushin, S. Combes, A.Yu. Fedorov. 2-(Azidomcthyl)arylboronic acids in the synthesis of coumarin-type compounds // Synthesis. 2009. N. 10. P. 1673-1682.

6. M. Naumov, S. Sutirin, A Fedorov. Reductive coupling reactions of polyfunctionalyzed organolead arylation reagent in the synthesis of benzopyran derivatives. // Abstracts of Third European Congress of Young Chemists "YoungChem 2005". Rydzyna, Poland. 2005. P. 67.

7. M.I. Naumov, S.A. Sulirin, A.Yu. Fedorov. Reductive coupling reactions in the synthesis of the tetracyclic isochroman-type compounds using polyfunctionalized organolead derivatives. // Abstracts of International Conference on Organic Chemistry "Organic Chemistry since Butlerov and Beilstein until Present". Saint-Peterburg. 2006. P. 435.

8. A.Yu. Fedorov, O.G. Ganina, M.I. Naumov, J.-P. Finet, I.P. Beletskaya. Elaboration of new pathway to isoquiniline compounds via organolead-mediated C-arylation reactions. // Abstracts of International Conference «Chemistry of Nitrogen Contaning Heterocycles (CNCH-2006). Kharkiv. 2006. P. 64.

9. М.И. Наумов, С.А. Сутырин. Каскадный синтез поликислородзамещенных 6Н,11Н-[4,3-с][1]бензопиранонов-11. // Материалы XII Нижегородской Сессии Молодых Ученых. Естественнонаучная секция. Нижний Новгород. 2007. С. 169-170.

10. A.Yu. Fedorov, M.I. Naumov, O.G. Ganina, S.A. Sutirin, I.P. Beletskaya, S. Combes, J.-P. Finet. Cascade Synthesis of Benzopyrano-, Benzopyranono- and Isoquinolinocoumarins Using Organolead-Mediated Arylation-Annulation Sequence of Reactions. // Abstracts of 15th European Symposium on Organic Chemistry. Dublin. 2007. P. 156.

11. М.И. Наумов, A.B. Нючев, H.C. Ситников. Синтез новых изо- и неофлавоноидных производных. // Материалы XIII Нижегородской Сессии Молодых Ученых. Естественнонаучная секция. Нижний Новгород. 2008. С. 169-170.

12. М. Naumov, A. Nyuchev, A. Fedorov, A. Shavirin■ Polyfunctionalized heteroatomic arylation agent in the synthesis of flavonoid compounds. // Abstracts of International Conference on Organometallic and Coordination Chemistry. Nizhny Novgorod - Goritsy - Nizhny Novgorod. 2008. P. Yl.

Автор выражает благодарность за цепные научные консультации и помощь

академику РАН Белецкой И.П. (МГУ им. М.В. Ломоносова), проф. Фине Ж.-П.

(Университет Прованса, Франция), к.х.н. Шавырииу А.С. (ИМХ им. Г.А.

Разуваева РАН); к.х.н. Дрэгичу А.Ии фирме «ДАЛХНМ».

НАУМОВ Михаил Иванович

ПОЛИФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ АРИЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ БОРА И СВИНЦА В СИНТЕЗЕ ПРОИЗВОДНЫХ КУМАРИНОВОГО РЯДА

Нижегородский госуниверситет им. Н.И. Лобачевского 603950, Нижний Новгород, пр. Гагарина, 23.

Подписано к печати 06.05.2009. Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Печать офсетная. Гарнитура Тайме. Усл. печ. л. 1. Заказ № 279. Тираж 100 экз.

Отпечатано в типографии Нижегородского госуниверситета им. Н.И. Лобачевского

603600, г. Нижний Новгород, ул. Большая Покровская, 37

Лицензия ПД № 18-0099 от 14.05.01

Список сокращений.

Введение.

Литературный обзор.

1.1 .Современные синтетические подходы к созданию Ar-С и Ar-N связей.

1.2. Реакции восстановительного сочетания с участием арильных производных непереходных элементов.

1.2.1. Реакции С-арилирования присутствии оснований.

1.2.2. Реакции N-, О- и S-арилирования.

1.2.3. Некоторые особенности механизмов реакций С-, О-арилирования с участием производных висмута и свинца.

1.2.4. Природа стадии сочетания лигандов.

1.3. Реакции арилирования с участием свинецорганических производных.

1.3.1. Арилирование фенолов.

1.3.2. Арилирование енолизирующихся субстратов.

1.3.3. Арилирование нитроалканов.

1.4. Реакции стереоселективного С-арилирования с участием арильных производных свинца.

1.4.1. Реакции диастереоселективного арилирования.

1.4.2. Реакции энантиоселективного арилирования с участием арильных триацетатов свинца.

1.5. Реакции алкенилирования и алкинилирования с участием производных свинца.

1.6. Образование Ar-C (sp2 или sp) связей с использованием палладиевых и медных катализаторов.

1.6.1. Образование Ar-С связей с участием арильных элементоорганических производных в условиях палладиевого и медного катализа.

1.6.2. Образование Ar-С связей с использованием палладиевого катализа без применения элементоорганических соединений.

1.6.3. Реакции образования связей С-Гетероатом в условиях медного катализа.

Обсуждение результатов.

2.1. Синтез бензопиранокумаринов. Обоснование выбранной синтетической методологии.

2.1.1. Синтез бензопирановых производных с применением 2-(бромметил)арильных триацетатов свинца.

2.1.2. Синтез полиметокси и/или полигидроскисодержащих бензопиранокумаринов с применением 2-(метоксиметоксиметил)арильных триацетатов свинца.

2.1.3. Изучение противоопухолевой активности.

2.1.4. Реакции восстановительного сочетания 2-(метоксиметоксиметил)-арильных триацетатов свинца с фенолами.

2.1.5. Использование 2-(метоксиметокиметил)арилбороновых кислот в синтезе азолсодержащих производных.

2.2. Использование 2-(азидометил)арилбороновых кислот в синтезе соединений кмаринового ряда.

2.2.1. Синтез 2-(азидометил)арилбороновых кислот.

2.2.2. Синтез азидсодержащих изофлаваноидных соединений.

2.2.3. Синтез азидсодержащих неофлаваноидных соединений.

2.2.4. Синтез триазолсодержащих изо- и неофлавоноидных соединений.

2.2.5. Реакция 1,3-диполярного циклоприсоединения азидсодержащей фенилбороновой кислоты с терминальными алкинами.

Экспериментальная часть.

3.1 Физико-химические методы исследования.

3.2 Описание синтезов, полученных в работе соединений.

Выводы.

Актуальность проблемы. Онкологические заболевания являются одной из наиболее острых проблем современной медицины. Несмотря на существование большого количества соединений, обладающих противоопухолевыми свойствами, практическое применение находят лишь очень немногие из них. Это связано с тем, что при клинических испытаниях подавляющее большинство противораковых агентов демонстрируют низкий терапевтический индекс - баланс активности и токсичности. В связи с этим синтез новых молекул, проявляющих противоопухолевую активность, представляет значительный интерес.

Данная работа посвящена синтезу новых полиалкокси и/или гидроксизамещенных флавоноидных производных введением в полиметокси-содержащий кумариновый скелет замещенных арильных фрагментов с целью получения соединений, обладающих противоопухолевой активностью.

3и 4-Арилкумарины являются структурными аналогами природных Z-и £-стильбенов - комбретастатина А-4 и ресвератрола, соединений обладающих мощной противоопухолевой активностью, а также примененяющих при профилактике сердечно-сосудистых заболеваний (рис. 1). Поэтому в качестве объектов, способных проявлять важные биологические свойства, нами выбраны несколько типов производных кумарина, являющихся аналогами стильбенов: тетрациклические бензопирано- и изохинолинокумарины, а также ряд функциональнозамещенных 3-й 4-арилкумаринов.

4-Арилкумарин 3-Арилкумарин Комбретастатин А-4 Ресвератрол

Рис 1.

Ключевой стадией синтеза всех производных, полученных в настоящей работе, является проведение реакций арилирования в положения «3» и «4» кумаринового скелета. Для синтеза 4-арилзамещенных кумаринов применялась каталитическая реакция Сузуки — Мияура. Однако, использование методик металлокомплексного катализа оказалось неэффективно для активации положения «3» кумаринового субстрата. Для реализации этой задачи нами разработаны новые полифункциональные бори свинецорганические реагенты, позволяющие в две-четыре one-pot стадии проводить синтез различных 3-арилкумаринов, а также бензопирано- и изохинолинокумаринов.

Таким образом, представленная работа актуальна не только с точки зрения синтеза аналогов природных соединений, проявляющих важные биологические свойства, но и с позиции создания новых агентов С-Н арилирования.

Цель работы. Разработка эффективных методологий арилирования производных кумаринов с применением арильных производных свинца.

Использование реакций восстановительного сочетания и каталитического кросс-сочетания с участием полифункциональных бор- и свинецорганических арилирующих агентов в синтезе новых флавоноидных производных, проявляющих противоопухолевую активность.

Научная и практическая ценность. Созданы новые полифункциональные бор- и свинецорганические реагенты, содержащие в ортоположении арильного фрагмента легко функционализируемые 2-бромметил-, 2-азидометил-, 2-метоксиметоксиметильные группы. Применение этих реагентов позволило синтезировать ряд новых 3- и 4-арилзамещенных кумаринов, а также тетрациклических бензопирано- и изохинолинокумаринов с использованием каскадных методологий (две-четыре one-pot стадии синтеза). Предложенный метод позволяет получать все вышеуказанные производные с хорошими/высокими выходами.

Исследована противоопухолевая активность ряда флавоноидных производных. Найдено несколько новых производных кумарина, проявляющих высокую цитотоксическую активность по отношению к опухолевым клеткам рака молочной железы человека HBL100.

Объекты исследований. Объектами исследования в работе являлись арилбороновые кислоты - АгВ(ОН)2, триацетаты арилсвинца - АгРЬ(ОАс)з, 4-гидрокси- и 4-трифторметилсульфонилоксикумарины, а также продукты каталитического и восстановительного сочетания с их участием.

Методы исследования. В работе использовались традиционные методы органического синтеза, физико-химические методы исследования, включая ИК- и ЯМР-спектроскопию, а также колоночная и тонкослойная хроматография на силикагеле и элементный анализ.

На защиту выносятся положения, сформулированные в выводах.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены на Третьем Европейском конгрессе молодых химиков «YoungChem2005» (Ридзына, Польша, 2005 г), Международной конференции «Органическая химия от Бутлерова и Бейлыитейна до современности» (Санкт-Петербург, 2006 г), 12- и 13-ой Нижегородской сессии молодых ученых. Естественнонаучная секция (Нижний Новгород, 2007, 2008), Международной конференции по металлоорганической и координационной химии ICOMCC (Нижний Новгород - Горицы - Нижний Новгород, 2008).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, в том числе 5 статей и 7 тезисов докладов на международных и всероссийских научных конференциях.

Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена на 140 страницах машинописного текста и состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части и выводов. Содержит 20 таблиц, 65 схем, 21 рисунок; список цитируемой литературы включает 167 наименования.

Выводы.

1. Разработаны новые полифункциональные бор- и свинецорганические реагенты, содержащие 2-(бромметил)арильные, 2-(азидометил)арильные, 2-(метоксиметоксиметил)арильные фрагменты.

2. Применение новых арилирующих агентов позволило синтезировать с хорошими - высокими выходами различные классы флавоноидных производных, а именно: а) тетрациклические [4,3-с]бензопирано- и дигидроизохинолино-кумарины, а также 3-[2'-(метоксиметоксиметил) арил]-, 3-[2'-(азидометил)арил]- и 3-[\Н-1 ",2",3"-триазол-1 -ил-метиларил]кумарины селективным арилированием 4-гидроксикумаринов в положение «3» кумаринового скелета с применением полифункциональных свинецорганических реагентов. б) 4-[2'-(азидометил)арил]- и 4-[2'-(1//-1,2,3-триазол-1-ил-метил)арил]кумарины по реакции Сузуки - Мияура с применением новых полифункциональных арилбороновых кислот с выходами 58-85%.

3. Найдено, что некоторые из синтезированных в работе производных кумаринов обладают значительной цитотоксической активностью (1С50) по отношению к клеткам рака молочной железы человека HBL100.

1. J. Hassan, М. Sevignon, С. Gozzi, Е. Schulz, М. Lemaire. Aryl-Aryl bond formation One century after the discovery of the Ullmann reaction // Chem. Rev. -2002. V. 102. - P. 1359-1469.

2. Handbook of organopalladium chemistry for organic synthesis. (Ed. E. Negishi), Wiley, Hoboken NJ, 2002.

3. L.S. Hegedus. Transition metals in the synthesis of complex organic molecules, 2nd ed., University science books: Sausalito CA, 1999.

4. N. Miyaura, A. Suzuki. Palladium-Catalyzed Cross-Coupling Reactions of Organoboron Compounds // Chem. Rev. 1995. - V. 95. - P. 2457-2483.

5. A. Suzuki. Recent advances in the cross-coupling reactions of organoboron derivatives with organic electrophiles, 1995-1998 // J. Organomet. Chem. -1999. -V. 576.-P. 147-168.

6. S. Kotha, K. Lahiri, D. Kashinath. Recent applications of the Suzuki-Miyaura cross-coupling reaction in organic synthesis // Tetrahedron. 2002. - V. 58. P. 9633-9695.

7. A. Suzuki in Metal-catalyzed cross-coupling reactions. (Eds.: F. Diederich, P. J. Stang), Wiley-VCH, Weinheim, 1998, Chapter 2, P. 49-97.

8. T. Hiyama in Metal-catalyzed cross-coupling reactions. (Eds.: F. Diederich, P. J. Stang), Wiley-VCH, Weinheim, 1998, Chapter 10, P. 421-454.

9. K. Sonogashira in Metal-catalyzed cross-coupling reactions. (Eds.: F. Diederich, P. J. Stang), Wiley-YCH, Weinheim, 1998, Chapter 5, P. 203-229.

10. P. Beletskaya, A.V. Cheprakov. The Heck reaction as a sharpening stone of palladium catalysis // Chem. Rev. 2000. - V. 100. - P. 3009-3066.

11. F. Alonso, I.P. Beletskaya, M. Yus. Non-conventional methodologies for transition-metals catalysed carbon-carbon coupling: a critical overview. Part 1: the Heck reaction // Tetrahedron 2005. - V. 61. - P. 11771-11835.

12. D. A. Culkin, J. F. Hartwig. Palladium-catalyzed a-arylation of carbonyl compounds and nitriles // Acc. Chem. Res. 2003. V. - 36. - P. - 234-245.

13. W.A. Herrmann. N-heterocyclic carbenes. Part 31. N-heterocyclic carbenes: A new concept in organometallic catalysis // Angew. Chem. Int. Ed. 2002. V. - 41. - P. 1290-1309.

14. М. Miura, М. Nomura. Direct arylation via cleavage of activated and unactivated C-H bonds // Top. Curr. Chem. 2002. V.- 219. - P. 211-241.

15. D. Alberico, M.E. Scott, M. Lautens. Aryl-aryl bond formation by transition-metal-catalyzed direct arylation // Chem. Rev. 2007. - V. 107. - P. 174-238.

16. F.R.S. Clark, R.O.C. Norman, C.B. Thomas. Reactions of palladium(Il) with organic compounds. III. Reactions of aromatic iodides in basic media // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1.- 1975.-P. 121-125.

17. M. Sainsbury. Modern methods of aryl-aryl bond formation // Tetrahedron 1980. -V. 36.-P. 3327-3359.

18. C. Rosini, L. Franzini, A. Raffaelli, P." Salvadori. Synthesis and applications of binaphthylic C2-symmetry derivatives as chiral auxiliaries in enantioselective reactions. // Synthesis 1992. - V. 6. - P. 503-517.

19. B. Feringa, H. Wynberg. Asymmetric phenol oxidation. Stereospecific and stereoselective oxidative coupling of a chiral tetrahydronaphthol // J. Org. Chem. -1981. -V. -46. P. 2547-2557.

20. D. Cillemin, F. Sauvaget. Dry synthesis under microwave irradiation: a rapid and efficient coupling of naphthols // Synlett 1994. - V. 6. - P. 435-436.

21. J.'-P. Finet. Ligand Coupling Reactions with Heteroatomic Compounds, Pergamon Press, Oxford, 1998.

22. D. H.R.Barton, J.-P. Finet. Bismuth(V) reagents in organic synthesis // Pure Appl. Chem. 1987. - V. 59. - P. 937-946.

23. R. A. Abramovitch, D.H.R. Barton, J.-P. Finet. Newer methods of arylation // Tetrahedron 1988. - V. 44. - P. 3039-3071.

24. J.-P. Finet. Arylation reactions with organobismuth reagents // Chem. Rev. 1989. -V. 89.-P. 1487-1501.

25. Organobismuth Chemistry (Eds.: H. Suzuki, Y. Matano), Elsevier, Amsterdam, 2001.

26. Y. Matano, In Main Group Metals in Organic Synthesis (Eds.: H. Yamamoto, K. Oshima), Wiley-VCH, Weinheim, 2004, V. 2, 753.

27. J. T. Pinhey, In Comprehensive Organometallic Chemistry II: Lead (Eds.: E.W. Abel, F.G.A. Stone, G. Wilkinson), Pergamon Press, Oxford, 1995; Vol. 11, P. 461-485.

28. G. I. Elliott, J.P. Konopelski. Arylation with organolead and organobismuth reagents // Tetrahedron 2001. - V. 57. - P. 5683-5705.

29. T. Kano, S. Saito, In Main Group Metals in Organic Synthesis (Eds.: H. Yamamoto, K. Oshima), Wiley-VCH, Weinheim, 2004; V. 2, P. 721-751.

30. J.-P. Finet, In Comprehensive Organometallic Chemistry III (Eds.: R. Crabtree, D.M.P. Mingos), Elsevier, Oxford, 2006; V. 9, Chapter 9, P. 381-424.

31. V.V. Grushin. Cyclic diaryliodonium ions: old mysteries solved and new applications envisaged // Chem. Soc. Rev. 2000. - V. 29. - P. 315-324.

32. S. V. Ley, A. W. Thomas. Modern synthetic methods for copper-mediated C(aryl)-O, C(aryl)-N, and C(aryl)-S bond formation // Angew. Chem., Int. Ed. 2003. - V. 42. - P. 5400-5449.

33. D. Prim, J.-M. Campagne, D. Joseph, B. Andrioletti. Palladium-catalyzed reactions of aryl halides with soft, non-organometallic nucleophiles // Tetrahedron 2002. -V. 58.-P. 2041-2075.

34. A.F. Littke, G.C. Fu. Palladium-catalyzed coupling reactions of aryl chlorides // Angew. Chem. Int. Ed. 2002. - V. 41.-P. 4176-4211.

35. A.R. Muci, S.L. Buchwald. Practical palladium catalysts for C-N and C-0 bond formation // Top. Curr. Chem. 2002. - V. 219. - P. 131-209.

36. J.P. Wolfe, S. Wagaw, J.-F. Marcoux, S.L. Buchwald. Rational development of practical catalysts for aromatic carbon-nitrogen bond formation // Acc. Chem. Res. 1998.-V. 31.-P. 805-818.

37. B.H. Yang, S.L. Buchwald. Palladium-catalyzed amination of aryl halides and sulfonates // J. Organomet. Chem. 1999. - V. 576. - P. 125-146.

38. J.F. Hartwig, Transition metal catalyzed synthesis of arylamines and aryl ethers from aryl halides and triflates: scope and mechanism // Angew. Chem. Int. Ed. -1998. V. 37. - P. 2046-2067.

39. J. F. Hartwig in Handbook of organopalladium chemistry for organic synthesis (Eds.: E.I. Negishi, A de Meijere), Jonh Wiley and Sons, New York, V. 1, P. 10511096.

40. J.F. Hartwig. Palladium-catalyzed amination of aryl halides. Mechanism and rational catalyst design // Synlett 1997. - P. 329-340.

41. D. Baranano, G. Mann, J.F. Hartwig. Nickel and palladium-catalyzed cross-couplings that form carbon-heteroatom and carbon-element bonds // Curr. Org. Chem. 1997. -V. l.-P. 287-305.

42. A.S. Guram, R.A. Rennels, S.L. Buchwald. A simple catalytic method for the conversion of aryl bromides to arylamines // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1995. -V. 34.-P. 1348-1350.

43. J. Louie, J.F. Hartwig. Palladium-catalyzed synthesis of arylamines from aryl halides. Mechanistic studies lead to coupling in the absence of tin reagents // Tetrahedron Lett. 1995.-V. 36.-P. 3609-3612.

44. K. Kunz, U. Scholz, D. Ganzer. Renaissance of Ullmann and Goldberg reactions -progress in copper catalyzed C-N-, C-O- and C-S-coupling // Synlett 2003. P. 2428-2439.

45. P. Beletskaya, A. V. Cherpakov. Copper in cross-coupling reactions. The post-Ullmann chemistry // Coord. Chem. Rev. 2004. - V. 248. - P. 2337-2364.

46. B.A. Додонов, A.B. Гущин. Диацилаты трифенилвисмута новые реагенты в тонком органическом синтезе // Изв. АН Серия Химическая - 1993. - № 12. -С. 2043-2048.

47. J.-P. Finet, A. Yu. Fedorov, S. Combes, G. Boyer. Recent advances in Ullmann reaction: copper(II) diacetate catalysed N-, O- and S-arylation involving polycoordinate heteroatomic derivatives // Curr. Org. Chem. 2002. - V. 6. - P. 597-626.

48. D.M.T. Chan, K.L. Monaco, R.-P. Wang, M.P. Winters. New N- and O-arylation with phenylboronic acids and cupric acetate // Tetrahedron Lett. 1998. - V. 39. -P.2933-2936.

49. D.A. Evans, J.L. Katz, T.R. West. Synthesis of diaryl ethers through the copper-promoted arylation of phenols with arylboronic acids. An expedient synthesis of thyroxine // Tetrahedron Lett. 1998. - V. 39. - P. 2937-2940.

50. V.V. Zhdankin, P.J. Stang. Chemistry of Polyvalent Iodine // Chem. Rev. 2008. -V.108. - P. 5299-5358.

51. C. Bailly, C. Bal, P. Barbier, S. Combes, J.-P. Finet, M.-P. Hildebrand, V. Peyrot, N. Wattez. Synthesis and biological evaluation of 4-arylcoumarin analogs of combretastatins // J. Med. Chem.- 2003. V. 46. - P. 5437-5444.

52. К.С. Nicolaou, R. К. Guy, W.M. Dai. Chemistry and biology of taxol // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1994. - V. 33. - P. 15-44.

53. G. C. Tron, T. Pirali, G. Sorba, F. Pagliai, S. Busacca, A. A. Genazzani. Medicinal chemistry of combretastatin A-4: present and future directions // J. Med. Chem. -2006. V. 49. - P. 3033-3044.

54. B.A. Додонов, А. В. Гущин, Т. Г. Брилкина. Мягкое фенилирование первичных и вторичных спиртов диацетатом трифенилвисмута в присутствии солей меди // Журн. общей химии 1984. - Т. 54. - Вып. 9. - С. 2157-2158.

55. В А. Додонов, А. В. Гущин, Т. Г. Брилкина. Каталитическое фенилирование первичных и вторичных аминв диацетатом трифенилвисмута в присутствии солей меди// Журн. общей химии 1985. - Т. 55. - Вып. 11. - С. 2514-2519.

56. В.А. Додонов, А. В. Гущин, Т. Г. Брилкина. Синтез и некоторые реакции диацилатов трифенилвисмута // Журн. Общей Химии 1985. - Т. 55. - Вып. 1. - С. 73-80.

57. В.А. Додонов, А. В. Гущин, Т. Г. Брилкина. Исследование некоторых каталитических реакций диацетата трифенилвисмута в присутствии солей меди // Журн. Общей Химии 1985. - Т. 55. - Вып. 11. - С. 2514-2519.

58. А. В. Гущин, Т. Г. Брилкина. Реакция трифенилвисмута с диацетатом меди в присутствии спиртов // Журн. Общей Химии 1985. - Т. 55. - Вып. 11. - С. 2630.

59. В.А. Додонов, А. В. Гущин, Т.Г. Брилкина, JI.B. Муратова. Фенилирование первичных и вторичных спиртов системой трифенилвисмут — диацетат меди // Журн. Общей Химии 1986. - Т. 56. - Вып. 12. - С. 2714-2721.

60. В.А. Додонов, А.В. Гущин. Новая реакция замещения атома водорода в гидроксильной и аминогруппах на фенильную группу трифенилвисмутом и диацетатом трифенилвисмута в присутствии солей меди // Металлоорг. Химия- 1990.-Т. 3.-№ 1.С. 112-117.

61. В.А. Додонов, Т.И. Старостина, Ю.Л. Кузнецова, А. В. Гущин. Арилирование алифатических спиртов три-п-толилвисмутом и диацетатом три-п-толилвисмута в присутствии солей меди // Изв. АН. Серия химическая 1996. -№ 1.С. 156-158.

62. D.H.R. Barton, J.-P. Finet, J. Khamsi. Copper salt catalysis of N-phenylation of amines by trivalent organobismuth compounds // Tetrahedron Lett. 1987. V. 28. -P. 887-890.

63. D.H.R. Barton, B. Charpiot, W.B. Motherwell. Regiospecific arylation by acid/base controlled reactions of tetraphenylbismuth esters // Tetrahedron Lett. 1982. - V. 23.-P. 3365-3368.

64. D.H.R. Barton, M.T.B. Papoula, J. Guilhem, W.B. Motherwell, C. Pascard, H.D.E. Tran: Synthesis and x-ray crystal structures of some hindered polyphenylated ketones // J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1982. - P. 732-734.

65. J.T. Pinhey. Organolead(IV) triacetates in organic synthesis // Pure Appl. Chem. -1996.-V. 68.-P. 819-824.

66. D.H.R. Barton, D.M.X. Donnelly, J.-P. Finet, P.J. Guiry. Application of aryllead(IV) derivatives to the preparation of 3-aryl-4-hydroxy-l-benzopyran-2-ones // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1992. - P. 1365-1375.

67. D.H.R. Barton, D.M.X. Donnelly, P.J. Guiry, J.-P. Finet. ortho-Arylation of 3,5-di-tert-butylphenol with aryllead(IV) derivatives: a facile synthesis of sterically hindered phenols //J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1994. - P. 2921-2926.

68. J. Morgan, C. J. Parkinson, J.T. Pinhey. Preparation of diorganolead dicarboxylates from aryllead triacetates: an investigation of ligand coupling in some diorganolead(IV) compounds // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1994. - P. 33613365.

69. S. Combes, J.-P. Finet. On the exclusion of radical species in the ligand coupling reactions with pentavalent triarylbismuth derivatives // Tetrahedron 1999. - V. 55.-P. 3377-3386.

70. Morgan, J.T. Pinhey. Mechanism of arylation of nucleophiles by aryllead triacetates. Part 1. Exclusion of a pathway involving aryl free radicals // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1993. - P. 1673-1676.

71. A.Yu. Fedorov, J.-P. Finet. Organolead-Mediated Arylations: 2-(3,3-Diphenylallyloxy)phenyllead Triacetate as an Internal Free-Radical-Trap-Containing Reagent //E. JOC 2004. - V.9 - 2040-2045.

72. J.T. Pinhey. Organolead(IV) triacetates in organic synthesis // Pure Appl. Chem. -1996. V. 68.-P. 819-824.

73. T. Kano, Y. Ohyabu, S. Saito, H. Yamamoto. Asymmetric Carbon-Carbon Coupling of Phenols or Anilines with Aryllead Triacetates // J. Am. Chem. Soc. -2002. V. 124. - P. 5365-5373.

74. Suh, D. H.; Choi, H. C.; Rhee, Т. H. Fr. Demande FR 2769627, 1999 (Chem. Abstr. 1999, 131, 18927).

75. A.Yu. Fedorov, F. Carrara, J.-P. Finet. Aryllead triacetates in the synthesis of oxaphenanthrene derivatives // Tetrahedron Lett. 2001. - 42. P. 5875-5877.

76. H. C. Bell, G. L. May, J. T. Pinhey and S. Sternhell. Reactions of aryllead(IV) triacetates with phenols // Tetrahedron Lett. 1976. - V. 47. - V. 4303^1306

77. H.C. Bell, J.R. Kalman, J.T. Pinhey, S. Sternhell. The Chemistry of Aryllead(IV) Tricarboxylates. Synthesis // Aust. J. Chem. 1979. - V. 32. - P. 1521-1530.

78. H.C. Bell, J. T. Pinhey, S. Sternhell. The Chemistry of Aryllead(IV) Tricarboxylates. Reaction with Phenols // Aust. J. Chem. 1979. - V. 32. - P. 15511560.

79. J. Morgan, J.T. Pinhey, B.A. Rowe. a-Arylation of ketones by aryllead triacetates. Effect of methyl and phenyl substitution at the a position // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1997. - P. 1005-1008.

80. D. M. X. Donnelly, J. M. Kielty, A. Cormons, J.-P. Finet. Arylation. of a-(phenylthio)ketones with aryllead(IV) derivatives: application to the synthesis of 2-arylbenzofuran-3(2H)-one derivatives // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1993. - P. 2069-2073.

81. D.M.X. Donnelly, B.M. Fitzpatrick, B.A. O'Reilly, J.-P. Finet. Aryllead mediated synthesis of isoflavanone and isoflavone derivatives // Tetrahedron. 1993. - V. 49. - P. 7967-7976.

82. D.M.X. Donnelly, B.M. Fitzpatrick, S.M. Ryan, J.-P. Finet. Aryllead triacetates as synthons for the synthesis of biflavonoids. Part 2. Synthesis of a Garcinia-type biflavonoid // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1994. - P. 1797-1801.

83. J.T. Pynhey, B.A. Rowe. The Chemistry of Aryllead(IV) Tricarboxylates. Reaction with p-Diketones // Aust. J. Chem. 1979. - V. 32. - P. 1561-1566.

84. J. Emsley, L.Y.Y. Ma, P.A. Bates, M. Motevalli, M.B. Hursthouse. p-Diketone interactions. Part 8. The hydrogen bonding of the enol tautomers of some 3-substituted pentane-2,4-diones // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2 1989. - P. 527533.

85. C.J. Parkinson, J:T. Pinhey, M.J. Stoermer, M. J: Electrophilic vinylations by vinyHead', triacetates and tribenzoates generated by tin-lead exchange .// J. Chem. Soc., PerkinTrans. 1 1992.-P. 1911-1915.

86. J.E.H. Buston, M:G. Moloney, A.V.L. Parry, P. Wood. Rate enhancing ligands for lead(lV)-mediated arylations// Tetrahedron Lett. -2002. V. 43. P. 3407-3409:

87. D.H.R. Barton; D.M.X. Donnelly, J.-P. Finet, P.J. Guiry. Application of aryllead(lV) derivatives to the preparation; of 3-aryl-4-hydroxy-1 -benzopyran-2-ones // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1992. - P. 1365-1375.

88. S. Combes, J.-P. Finet, D. . Siri. On the optical activity of the 3-aryl-4-hydroxycoumarin isolated from Millettia griffoniana: molecular modelling and total synthesis // J: Chem: Soc., PerkimTrans. 1 2002:- P. 38-44.:

89. S.P. Cakir, K.T. Mead. Stereoselective Approach to C-Aryl Pyranoside Synthesis Which Addresses the Problem of C7-Substitution in Blepharocalyxin E // J. Org. Chem. 2004. V. 69. - P. 2203-2205.

90. J:E.J. Buston, R.G. Gompton, M.A. Leech, M.G. Moloney. On the structure and reaction with pyridine of o-methoxyphenyllead acetates // J. Organomet. Chem. 1999. - V. 585. - P. 326-330.

91. R.P. Kozyrod, J.T. Pinhey. The arylation of nitroalkanes and nitronate salts with aryHead triacetates // Tetrahedron Lett. 1981. - V. 22. P. 783-784.

92. R.P. Kozyrod, J.T. Pinhey. The Chemistry of Aryllead(IV) Tricarboxylates. The C-Arylation of Nitroalkanes and Nitronate Salts with Aryllead Triacetates // Aust.J.Chem. 1985. - V. 38. - P. 713-721.

93. J.T. Pinhey, B.A. Rowe. The chemistry of aryllead(IV) tricarboxylates. Reaction with p-keto esters: a convenient route to a-arylated ketones // Aust. J. Chem. 1980. - V. 33. - P. 113-120.

94. J. Morgan, J.T. Pinhey, B.A. Rowe. a-Arylation of ketones by aryllead triacetates. Effect of methyl and phenyl substitution at the a position // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1997. - P. 1005-1008.

95. J. Dyer, S. Keeling, M. Moloney. Direct versatile route to conformationally constrained glutamate analogues // Chem. Commun. 1998. - P. 461-462.

96. G.I. Elliott, J.P. Konopelski, M.M. Olmstead. Diastereoselectivity in the Formation of Quaternary Centers with Aryllead(IV) Tricarboxylates // Organic Lett. 1999. - V. 1. - P. 1867-1870.

97. J. Dyer, A. King, S. Keeling, M.G. Moloney. Pyrrolidinones derived from (S)-pyroglutamic acid. Part 2. Conformationally constrained kainoid analogues // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 2000. - P. 2793-2804.

98. S. Saito, Т. Капо, H. Muto, M. Nakadai, H. Yamamoto. Asymmetric Coupling of Phenols with Arylleads // J. Am. Chem. Org. 1999. - V. 121. - P. 8943-8944.

99. S.M. Sheehan, G. Lalic, J.S. Chen, M.D. Shair. A Highly Efficient and Convergent Reaction for the Synthesis of Bridgehead Enone-Containing Polycyclic Ring Systems // Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 2000. - V. 39. - P. 2714-2715.

100. S. Hashimoto, T. Shinoda, S. Ikegami. A simple synthesis of (+)-isocarbacyclin via a convergent process // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1988. -P. 1137-1139.

101. S. Toyota, C.R. Woods, M.Benaglia, J.S. Siegel. Synthesis of unsymmetrical 2,8-dihalo-l,10-phenantrolines and 2,9-dihalo-1,10-phenantrolines and derivative // Tetrahedron Lett. 1998. - V. 39. - 2697.

102. Д. Пурделла, P. Вылчану. Химия органических соединений фосфора. Изд. «Химия». М. 1975.

103. D.D.Hennings, S. Iwasa, V.H. Rawal. Anion-accelerated palladium-catalyzed intramolecular coupling of phenols with aryl halides // J. Org. Chem. 1997. - V. 62. - P. 2-3.

104. Handbook of C-H Transformations, (Ed.: G. Dyker),Weinheim, 2005, V.l-2.

105. F.Ullmann, J. Bielecki. Synthesis in the biphenyl series // Chem. Ber. 1901.- V. 34.-P. 2174-2185.

106. J. Lindley. Tetrahedron report number 163 : Copper assisted nucleophilic substitution of aryl halogen // Tetrahedron 1984. - V. 40. - P. 1433 - 1456.

107. G.J. Soleas, E.P. Diamandis, D.M. Goldberg. Resveratrol: A Molecule Whose Time Has Come? And Gone? // Clin. Biochem. 1997. - V. 30. - P. 91-113.

108. J. Burns, T. Yokota, H. Ashihara, M.E.J. Lean, A. Crozier.Plant Foods and Herbal Sources of Resveratrol // J. Agric. Food Chem. 2002. - V. 50. - P. 33373340.

109. M. Roberti, D. Pizzirani, D. Simoni, R. Rondanin, R. Baruchello, C. Bonora, F. Buscemi, S.Grimaudo, M. Tolomeo. Synthesis and Biological Evaluation of Resveratrol and Analogues as Apoptosis-Inducing Agents // J. Med. Chem. 2003.- V. 46. P. 3546-3554.

110. H. Adlercreutz. Phyto-oestrogens and cancer I I Lancet Oncol. 2002. - V. 3. -P. 364 373.

111. С. Morrisey, R.W.G. Watson. Phytoestrogens and Prostate Cancer // Curr. Drug Targets 2003. - V. 4. - P. 231- 241.

112. M. Yamaguchi. Isoflavone and bone metabolism: Its cellular machanism and preventive role on bone loss //J. Health Sci. 2002. - V. 48. - P. 209-222.

113. T. Taechowisan, C. Lu, Y. Chen, S. Lumyong. Antitumor activity of 4-Arylcoumarins from endophytic Streptomyces aureofaciens CMUAcl30 // J. Cancer. Res. Ther. 2007. - V. 3. - P. 86-91.

114. C. Bailly, C. Bal, P. Barbier, C. Combes, J.-P. Finet, M.P. Hildebrand, V. Peyrot, N. Wattez.Synthesis and Biological Evaluation of 4-Arylcoumarin Analogues of Combretastatins // J. Med. Chem. 2003. - V. 46. - P. 5437-5444.

115. O.H. Зефирова, А.Г. Дийков, H.B. Зык, Н'.С. Зефиров. Лиганды колхицинового сайта тубулина: фармакафорная модель и новые структурные классы // Изв. АН Сер. Химическая 2007. - В. 4. - С. 655-662.

116. P.F. Schuda, W.A. Price. Total synthesis of isoflavones: jamaicin, calopogonium isoflavone-B, pseudobaptigenin, and maxima substance-B. Friedel-Crafts acylation reactions with acid-sensitive substrates // J. Org. Chem. 1987. -V. 52.-P. 1972-1979.

117. J.E.H. Buston, M.G. Moloney, A.V.L. Parry, P. Wood. Rate enhancing ligands for lead(IV)-mediated arylations // Tetrahedron Lett. 2002. - V. 43. - P. 3407-3409.

118. J.E.H. Buston, R.G. Compton, M.A. Leech, M.G. Moloney. On the structure and reaction with pyridine of o-methoxyphenyllead acetates // J. Organomet. Chem. 1999. - V. 585. - P. 326-330.

119. P. Knochel, W. Dohle, N. Gommermann, F.F. Kneisel, F. Kopp, T. Korn, I. Sapountzis, V.A. Vu. Highly functionalized organomagnesium reagents prepared' through halogen-metal exchange // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2003. - V. 42. -P.4302-4320.

120. A.V. Bolshakov, O.G. Ganina, A.S. Shavirin, Yu. A. Kurski, J.-P. Finet, A.Yu. Fedorov. Three-step one-pot organobismuth-mediated synthesis of benzob.pyran compounds // Tetrahedron Lett. 2002. - V. 43. - P. 8245-8248.

121. T. W. Greene, P. G. M. Wuts. Protective groups in Organic Synthesis, J. Wiley and Sons, New York, 1999, P. 27-33.

122. Y. Fukuyama, H. Yaso, T. Mori, H. Takahashi, H. Minami, M. Kodama. Total synthesis of plagiochins A and D macrocyclic bis(bibenzylls) by Pd(0) catalyzed intramolecular Stille-Kelly reaction // Heterocycles 2001. - V. 54. - P. 259-274.

123. R. Olivera, R. SanMartin, E. Dominguez, X. Solans, M. Karmele Urtiaga, M. I. Arriortua. A convinient strategy for the synthesis of 4,5-bis(o-haloaryl)isoxasoles // J. Org. Chem. 2000. - V. 65. - P. 6398-6411.

124. B.H. Булавка, O.H. Толкачев, A.H. Щавлинский. О селективном деметилировании 2-бром-4,5-диметоксибензальдегида // Химико-фармацевтический журн. 1990. - Т. 24. - С. 59-60.

125. P. Lopez-Alvarado, C. Avendano, J.C. Menendez. N-arylation of azoles and their benzo derivatives by p-tolyllead triacetate // Tetrahedron Lett. 1992. - V. 33 - P. 659-662.

126. P. Lopez-Alvarado, C. Avendano, J.C. Menendez. New synthetic applications of aryllead triacetates. N-arylation of azoles // J. Org. Chem. 1995. - V. 60. - P. 5678-5682.

127. D.H.R. Barton, J.-P. Finet, J. Khamsi Copper catalysed phenylation of indoles by triphenylbismuth-bis-trifluoroacetate // Tetrahedron Lett. 1988. - V. 29. - P. 1115-1118.

128. A. Yu. Fedorov, J.-P. Finet. N-Phenylation of azole derivatives by triphenylbismuth derivatives/cupric acetate // Tetrahedron Lett. 1999. - V.40. - P. 2747-2748.

129. P.Y.S. Lam, C.G. Clark, S. Saubern, J. Adams, M.P. Winters, D.M.T. Chan, A. Combs. New aryl/heteroaryl C-N bond cross-coupling reactions via arylboronic acid/cupric acetate arylation // Tetrahedron Lett. 1998. - V. 39. - P. 2941-2944.

130. M. Meldal, C. W. Тогше. Cu-Catalyzed Azide-Alkyne Cycloaddition // Chem. Rev. 2008. - V.8 - 2952-3015.

131. V.V. Rostovtsev, L.G. Green, V.V. Fokin, K.B. Sharpless. A Stepwise Huisgen Cycliaddition Process: Copper(I)-Catalyzed Regioselective "Ligation" of Azides and Terminal Alkines // Angew. Chem. Int. Ed. 2002. - V. 14. - P. 25962599.

132. B.C. Boren, S. Narayan, L.K. Rasmussen, L. Zhang, H. Zhao,, Z. Lin, G. Jia, V.V. Fokin. Ruthenium-Catalyzed Azide-Alkyne Cycloaddition: Scope and Mechanism // J. Am. Chem. Soc. 2008. - V. 130. - P. 8923-8930.

133. T. Horneff, S. Chuprakov, N. Chernyak, V. Gevorgyan, V.V. Fokin. Rhodium-Catalyzed Transannulation of 1,2,3-Triazoles with Nitriles // J. Am. Chem. Soc. 2008. - V. 130. - P. 14972-14974

134. M.-L. Huber, J.T. Pinhey. Reaction of Aryl-lead Triacetates with Sodium Azide in Dimethyl Sulphoxide: A New Route to Aryl Aides // J. Chem. Perkin Trans 1 1990. - P. 721-722.

135. Ch.-Zh. Tao, X. Cui, J. Li, A.-X. Liu, L. Liu, Q.-X. Guo. Copper-catalyzed synthesis of aryl azides and 1 -aryl-1,2,3-triazoles from boronic acids // Tetrahedron Lett. 2007. - V. 48. - P. 3525-3529.

136. S.I. Sviridov, A.A. Vasil'ev, N.L. Sergovskaya, M.V. Chirskaya, S.V. Shorshnev. Azidosubstituted arylboronic acids: synthesis and Suzuki-Miyaura cross-coupling reactions // Tetrahedron 2006. - V. 62. - P. 2639-2647.

137. E.F.V. Scriven, К. Turnbull. Azides: their preparation and synthetic uses // Chem. Rev. 1988. - V. 88. - P. 297-368.

138. G. Blanco, J.M. Quintela, C. Peinado. Synthesis of Pyrazinothienopyrimidine Derivatives by the Application of the Intramolecular and Intermolecular Aza-Wittig Reaction/Heterocyclization // Synthesis. 2008. - V. 9. - P. 1397-1403.

139. I. Foch, L. Parkanyi, G. Besenyei, L. I. Simandi, A. Kalman. Arylsulfonylnitrene and arenesulfonyl azide complexes of palladium // J. Chem. Soc., Dalton Trans. 1999. - P. 293-300.

140. А. Вайсбергер, Э. Проскауэр, Дж. Риддик, Э. Тупс. Органическе растворители. М. Иностранная литература. 1958.

141. Y. Fukuyama, Н. Yaso, Т. Mori, Н. Takahashi, Н. Minami, М. Kodama. Total synthesis of plagiochins A and D macrocyclic bis(bibenzylls) by Pd(0) catalyzed intramolecular Stille-Kelly reaction // Heterocycles 2001. - V. 54. - P. 259-274.

142. R. Olivera, R. SanMartin, E. Dominguez, X. Solans, M. Karmele Urtiaga, M. I. Arriortua. A convinient strategy for the synthesis of 4,5-bis(o-haloaryl)isoxasoles // J. Org. Chem. 2000. - V. 65. - P. 6398-6411

143. Автор выражает благодарность за ценные научные консультации и помощь:академику РАН Белецкой И.Н. (МГУ им. М.В. Ломоносова), проф. ФинеЖ.-П. (Университет Прованса, Франция),

144. Шавырину А. С. (ИМХ им. Г.А. Разуваева РАН); K.X.H. Дрэгичу А.И и фирме «ДАЛХИМж