Продукты радикального присоединения CCl4 к альфа,бета-непредельным карбонильным соединениям в синтезе гетероциклов. Производные фурана и фуро(2,3-d)пиримидина тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

- од

- ь МДР 1905

российская акадеиин наук

ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ имени Н.Д.ЗЕЛИНСКОГО

На правах рукописи

УДК 647.722.6; 647.869.2

АНТОНОВ Дмитрий Михайлович

ПРОДУКТЫ РАДИКАЛЬНОГО ПРИСОЕДИНЕНИЯ СС14 К а,/3-НЕПРЕДЕЛЬНЫМ КАРБОНИЛЬНЫМ СОЕДИНЕНИЯМ

В СИНТЕЗЕ ГЕТЕРОЦИКЛОВ. ПРОИЗВОДНЫЕ ФУРАНА И ФУРО[ 2,3-<Н ПИРИМИДИНА.

02.00.03 - органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва 1995

Работа выполнена в лаборатории гетероциклических соединений Института органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН.

Научные руководители:

докт р химических наук, профессор Л.И. Беленький кандидат химических наук А. А. Дудинов

Официальные оппоненты:

доктор химических наук A.M. Шестопалов кандидат химических наук В.Н. Шведов

Ведуцая организация:

Московский государственный университет, химический факультет

Защите состоится " .yyf&fffi.. 1995 г. в часов на

ааседании специализированного совета К.002.62.02. по присуждению степени кандидата химических наук в Институте органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН, Москва, II7913, Ленинский проспект, 47.

О диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИОХ РАН. Автореферат разослан " ...." ............1995 г.

Ученый секретарь

специализированного совета доктор хиы!ческих наук

D.B. Томилов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность проблем. Бурное развитие химии пиретроидов в 70 -80-х годах привело к многочисленным исследованиям по радикальному присоединению полигалогеналканов к а,р-непредельным функциональным соединениям и разработке препаративных методов получения соответствующих аддуктов. Область использования этих соединений до сих пор остается ограниченной в основном синтезом пиретроидов. В то же время остался без внимания тот факт, что радикальное присоединение позволяет получать адцукты, имеющие а-гвлогенкарбонильную группировку - структурную заготовку для синтеза разнообразных гетероциклических систем, причем одновременно в молекулу вводится трихлорметильнвя группа, которая при определенных условиях может быть функционализована. Исследования в этом направлении представляют несомненный практический интерес, так как открывают возможность разработки методов получения разнообразных биологически активных веществ, в частности, гетарилук-сусных кислот, аминокислот и гетероциклов, несущих дихлорвинильную группу, исходя из доступных и простых по структуре исходных соединений. Упомянутая выше модификация 2,2,2-трихлорвтильного фрагмента, входящего в состав гетероциклических соединений, - мало исследованная область препвративной органической химии. Интерес представляет изучение влияния структуры и электронного строения гетероциклического ядра и функциональных заместителей, как факторов облегчающих реакции де-гидрохлорирования и гидролиза трихлорэтильной группы, весьма инертной при алифатической цепи.

Цель работы. Разработка методов синтеза производных фурана и фу-рп!2,3-(1!пиримидина на основе 3,5,5,5-тетрахлорпентан-2-онв, получав-м; рпдикялыгнм присоединением четыреххлористого углерода к метил-тпшлкотону. Изучение возможностей трансформации трихлорэтильной

группы получаемых соединений. Исследование влияния структуры гетероциклического оствтка и функциональных групп, входящих в соствв поли-галогенированных продуктов, на реакции дегидрохлорирования и гидролиза трихлоратильного фрагмента под действием основных и кислых агентов.

Научная новизна и практическая ценность работы. Разработаны метода синтеза авмещенных 2-ащшо-4-(2,2,2-трихлор8тил)-3-фуронитрила и 2-амино-4-(2,2,2-трихлорвтил)-3-карбвтоксифурана, а также Б-(2,2,2-трихлорэтил)фуропиримидинов на основе доступных матилвинилкетона, четыреххлориотого углерода и соответствующих СН-кислот, содержащих нитрильную группу. Впервые выделены замещенные фурилформамидины, исследована их стереохимия и предложена общая методика синтеза подобных структур. Исследовано взаимодействие 3,5,5,5-тетрахлорпентанона о кислотами /ьюиоа и водой. Показано, что в зависимости от условий реакции в качестве продукта гидролиза может образоваться как р-хлорлевулиновая кислота, так и ее аналог, имеющий дихлорметиленовую группировку вместо карбонильной группы. Исследовано влияние структуры синтезированию гетероциклических соединений на их реакционную способность при дегидрохлорировании под действием основных агентов и кислот Льюиса и при перегруппировке Димрота. Разработаны методы синтеза дихлорвинильных производных фуро[2,3-(1]пиримидинов.

Публикации и апробация работы. Результаты диссертационного исследования представлены на Всесоюзной конференции "Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов" (Саратов, 1989 г.), "Совещании по химии кислородсодержащих соединений" (Краснодар, 1990 г.) и В-ой Международной конференции молодых ученых по органической и биоорганической химии (Рига, 1990 г.). Основное содержание диссертации изложено в Е статьях и тезисах трех конференций.

ООъел диссертации и ее структура. Диссертация оформлена на ... стрвницвх машинописного текста, содержит ... таблиц, ... рисунков и состоит из введения, четырех глав, выводов и списка литературы. Первая главе предстввляет собой литературный обзор и посвящена реакциям радикального присоединения полигвлогеналканов к функционализованным непредельным соединениям и методам трансформации трихлорметильной группы в алифатической цепи. Во второй и третьей главах обсуждаются результаты собственного исследования. Четвертая глава содержит описание эксперимента. Список литервтуры вклвчвет ... наименований.

В качестве исходного соединения для синтеза интересовавших нас гетероциклических структур был выбран продукт радикального присоединения четыреххлористого углерода к метилвинилкетону - 3,5,5,5-тетрахлорпентанон-2 (I):

В мягких условиях (80-90°С) это соединение удается получить с высоким выходом, используя в качестве инициатора комплекс двухвалентного рутения ШаС^СПтдРЗд. Возможно также использование более доступных инициаторов - соединений меди или железа, что требует проведения реакции при более высокой температуре и повышенном давлении.

Нами были исследованы реакции тетрахлорпентанона (I) с активными СН-кислотами - динитрилом малоновой кислоты, этиловыми эфирами циан-уь" -ной, вцетоуксусной и нитроуксусной кислот. Продукты конденсации и последующей гетероциклизации с препаративными выходами удалось вы-

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ. I. Синтез замещенных 2-аминофуранов.

4

О

делить лишь для производных малоновой кислоты. При взаимодействии хлоркетона I с натриевыми производными динитрила малоновой кислоты и циануксусного вфира в абсолютном спирте в присутствии морфолина были о выходами около 70* получены 2-амино-5-метил-4-(2,2,2-трихлорэтил)-3-фуронитрил (II) и этиловый эфир 2-вмино-Ь-метил-4-(2,2,2-трихлорвтил)фуран-3-карбоновой кислоты (III), соответственно. Обратное прибавление реагентов в отсутствие морфолина позволяет выделить ациклические продукты конденсации IV и V:

Полученные аминофурвны II и III - довольно лабильные соединения: они легко осмоляются в присутствии следов кислоты, неустойчивы при хранении на свету. Это значительно ограничивает возможности функцио-нализации трихлоретильной группы для таких структур. В то же время, наличие енаминонитрильного фрагмента позволяет получать разнообразные конденсированные гетероциклические системы, значительно более устойчивые и весьма привлекательные своей потенциальной биологической активностью.

2. Синтез замещенных фурилформамидилов и фуро(2,3-d1 гшримидинов Нами была исследована возможность синтеза производных фуропирими-динов и фуропиримидинонов на основе замещашшх аминофуранов II и III. Показано, что лабильность этих соединений не позволяет провести никелирование конденсацией с нитрилами в условиях кислотного катализа. Наличие трихлорэтильной группы и жесткие условия реакции ггршттствуит

I

IV X = CN V X = OOOEt

II X = CN (72») III X - COOEt (66S)

использованию сильноосновннх агентов для проведения конденсации с нитрилами. Целевые соединения удалось получить используя многостадийный путь. Кипячением аминофуранов II и III в ортонуравышом вфире получв-ют промежуточные иминоафтры VI и VII соответственно, в кристаллическом виде удалось выделить иминовфир для нитрильного производного II. Действием на имнновфиры аминов удается, в зависимости от условий проведения реакции, получать формвмидины VIII, IX, X, фуро(2,3-<1)пиридинон-4-иминн XI, 4-вминофуро(2,3-<1]пирнмидины XII, и фуро12,3-с1]гафимидгаюнн XIII.

Нп примере ггроизводых фурана впервые удалось выделить и изучить стереохимии формамидипов гетероциклического ряда. Нвми была разработана общая мотодика получения фурилформамидинов для большого набора гиг 1Тичоских и ароматических аминов, которая заключается в том, что амины гвнприруются 1п эКи, действием безводного ацотата натрия на

X.X=COOEt;R=H,Me;R'=H N1! XII.R-H,n-Bu

XI.R=Alk;Ar

2.1. Фурилформамидины.

соответствупцие гидрохлориды в спирте. Проведение реакции в созданной таким образом буферной среде предотвращает фурилформамвдиш от дальнейшей циклизации под действием избытка амина. Соответствующие форма-мидшш были получони не только из описаншх пиши аминофуранов II и III, но такие из синтезированных по методу Рональда 2-амшю-4,5-дифвнил-З-цианофурина (фщмнмидшш XIV) и 2-амшю-4,Ь,6,7-тетрагидро-З-цианотиофена (фо{)мимидшш XV):

«UH-NHIl

<!Ы

-N-C11-N1IH

XIV И - и (а),

Ыи(б). Ph(B)

XV К - II(а), Не(б), СьНп(и), Bz(r)

О

XVI

Следует отметить, что некоторый амины, срншштильно Полив слабые кик осноиа1шн, например, анилин или аммиак (при щхжускишш его в виде газа через спиртовой раствор шшновфдри VIII) можно использовать для получения фо|)мамидинон в виде свободных оснований. Действием соответствующих свободных вторичных аминов были синтезированы также неспособные к циклизации формимидини IX.

CH(0Kt)3 C130/S|- НМШМ1С1 с^с/ч,--^"

VI VIII,IX

VIII. R-H(a), Me(0), l-Bu(u), t Bii(r), Вг(д), 1 l'r(e), С1!(ж), Hi(3), р-01РП(и), p-AcI'h(k), р-МиШ'Щл), p KtNI'ti(m), m NUi'ti(H); H'=H.

IX. R,R' — (CH)-CMCH)-(a), Kt(6).

По аналогичной методике удается выделить фурилформимидшш X с карОатоксильной грушюй при фурилыюм остатке. (! использованием гвзо-

образного аммиака и буферной системы МеГП^ЛНЛ - АсШа , были синте-зиропшш соответственно незамещенный фурилформамидин Ха и метилзаме-щешгый формамидин Хб:

НС (0Е1 )д

01

дуу ХХХт

ме'-Ч0/Цьсн(ж

VII

01

^ТОЕг

{-сншп

Ха,б

Наличие атома водорода при вмидиновом углероде дает упикальнуп возмогшость детально изучить строение и с те ре о химии полученных форм-вмидинов методами ПМР 1Н, 15Н и 13С. Рассматриваемое нами М^^-ди-зпмощештэ формпмпдтш могут существовать а двух тоутоморга« формах (Т^ и Т2), для каждой из которых позмоиш Е- и г-изоморн, причем последние могут бнть представл01Ш двумя ротвмервми - синплвнврннм (эр) и внтаплвнарным (ар) (изобрвжвнн только для формы Т^).

Риг-н'-СН-^НН ~~ Риг-гИн-О^И

Киг

II

Риг.

зр

ар

ар

ар

Реально рассматриваемые соедшшпия существу тп в растворах в виде

1Т

двух изомеров (двойной набор сигналов в спектрах С). Исследования показали, что по характеру изомерии это два ротамерв транс-изомера (ЕЛр и Е(1р) таутоморной формы ?! для всех изученных соединений. Этот рч' основан на следущих экспериментальных данных:

Тауталершя форла. В случае незпмещошюго и влкилзамещвшшх форм-

амидинов только в форме Т, воамокыо сопряжение амидиновой системы о гетероароыатическим ядром. Это подтверждают мультнплетность и значение 1 Jjjy (93,3 Гц, триплет), а также величины хим. сдвигов (ХО) атомов N1 и N2, полученные из спектра ,5N соединения XlVa. В спектрах ГШР алкильных производных наблвдвется расщепление сигналов протонов метальной или метилановой групп при атоме азота нв протоне КН-группы (Jjjqjj 4,9 Гц, дублет для VIII6).

В арилзамеценных производных вмидиновый фрагмент может быть сопряжен о одной из ароматических систем в обеих таутомерных формах. Выбор между таутомерными структурами в втом случав в пользу таутомерной формы Tj основан на анализе спектра соединения VIНе, содержащего группу NHPh, в которой азот обогащен на 961 изотопом ^N. Сигналы обоих протонов КН для двух разных изомеров расщеплены в дублеты о

константами 89,9 и 91,7 Гц вследствие спин-спинового взаимодействия о 1 ч

ядрами N через одну химическую связь. Эти сигналы расщеплены также нв протоне -СН (11,9 Гц и 4,9 Гц).

Предположение, что другие арилзамещенные представлены той же таутомерной формой подтверждается близкими значениями ХС (130-144 м.д.) 13 1

в спектрах С для С арилыюго остатка (связанного с "амишшм" атомом взота) в ряду VIIIа-м и заметное отличие их от той же величины

для модельного соединения XVI (150,5 м.д.), где арилышй заместитель

2

находится при ар -гибридном атоме азота. Близкие значения в ряду имеют также ХС фурильного углерода при атоме азота N1 (162-165 м.д.).

1Ч

Геометрическая uaoлерия. Наличие в спектрах С незамещенных формамидинов Villa и XlVa лишь по одному дублету углероде N1=CH и очень небольшие различия 1JGH для замещенных производных свидетельствует в пользу существования втих соединений в фо{»ми одного геометрического изомера (при наличии изомерии, например, в имина!, альдок-

симах и гидразонах величины ц для г-иаомерв на 12-17 Гц больав,

чем для Е-изомера). Отнесение полученных фурилфорыамидинов к

Е-конХигурации основано на сравнительном анализе спектральных данных

для полученных соединений и аналогов формамидинов. Иавеотно, что вна-2

чение ¿^ц для подобных структур достигает большой отрицательной величины (-10 —20 Гц для альдиминов, альдоксимов и гетероцюслов), когда протон -СН находится в цио-ориентации к неподвленной влектрон-ной паре (НЭП) втома взота (случай й-изомерии относительно связи м'-СН). Известны лишь несколько формамидинов, для которых обнаружена г-конфц-урацил - они термодинамически нестабильны и превращаются в Е-изомеры, поэтому надежных спектральных да1шых для г-формы формамидинов в литературе нет. Снять спектры ЯЫР 130 и 15Н (при пониженных температурах) для модельного соединения XVI (синтезирован из пвра-хлорфенилизонитрила и морфолина при -20°0) не удалось вследствие быстрой изомеризации. Существование полученных соединений в форме Е-изомера таутомерной формы Т1 подтверждается также данными РОА для УШз (см. рио. I)

Г' . I. Общий вид независимой части ячейки криСталлосольвата амидина УШз с диматалсульфоксидом. Приведены длины связей.

-1U-

Поборотная изолерия. Наличие двух ротамеров подтверждает величины констант спин-спинового взаимодействия протонов при атомах С и N^ амидиновой системы (Ь Гц и 12 Гц для син- и анти-форм, соответственно) и данные о температурной зависимости спектров - нагревание до 95°0 и последующее охлаждение до комнатной температуры растворов фор-мамидинов в ДМСО-dg не приводит к каким либо изменениям спектра IUP. Для соединения VI Пг была рассчитана анергия активации вращения относительно связи »C-N2, которая оказалась равной 77-78 кДж/моль, что вполне совпадает с литературными данными, известными для амидинов.

Следует отметить, что все арилзвмещенные фурилформамидины VIII3-h, XIVb и трет-бутильное производное VIПг нвюдятся преиму-ществешю в антишшнарной конформации, в то время как для алкилзаме-щешшх предпочтительна сишшанарнвя коиформация. Можно предполагать, что для небольшого по объему метального заместителя решающим для сдвига равновесия является вицинальное взаимодействие водородного втома при амидиновом углероде с заместителем при N^, которое меньше именно в синпланарной конформации (90% ар-формы). Но мере увеличения объема заместителя существенным, вероятно, оказывается уже "расталкивание" с ЮН атома N1, причем арилыше заместители ведут себя подобно "объемному" трет-бутилу, т.к., вследствие сопряжения находятся в одной плоскости с амидиноным фрагментом.

Судя по спектрам 1ШР, тиинилформнмидшш XV, как и фурилфирмамидины VIII и XIV, существуют в таутоморной фирме Tj, являются Е-изомерами, а И1 конформационное равновесие напоминает обсужденное вы ое для соответствуищих амидинов VIII.

2.2. 4-Имтю-5-П-4,5-дкгидрофуро12,3-а1пиримидины я фуро12,3-(1]пиримидюганы-4.

Конфигурация полученных фурилформвмидинов стерически невыгодна для дальнейшей циклизации в фуропиримидины, осуществляющейся, очевидно, через стадии депротонирования, легкость которого определяется кислотными свойствами амидинового фрагмента, зависящими от природа заместителей и основности среда. Так, фурилформамидгош VIII удаотсп легко превратить п фуропиримидины XI действием каталитического количества отплата натрия в спирте. При использовании тривтилаштна ато превращение идет значительно медленнее - полторы недоли при комнатной температуре по сравнению о 15-20 ч в случае втилата натрия. D то so время циклические произвсулгно моига получить непосредственно из исходного иминопфира, находящегося, согласно двнным ЯМР, татасо в Е-конфигурации, при обработке ого перпичними аминами, причем реакция протекает достаточно бистро (1Ь-20 ч), что свидетельствует в пользу непосредственного образования циклического продукта в втих экспериментах (докапать образование промежуточных формамидинов в процессе реакции не удалось). Можно предположить, что в этом случае циклизация происходит на стадии промежуточного N.O-ацвталя (XVII), в котором возможно свободное вращение:

аоц I JM

XVII

CN

NHR _

N-fH Н Ott

Н

■NHR 4

Определяпцим направление реакции иминоэфирв и свободного первичного амина фактором является, вероятно, нуклеофильность (основность) взятого в реакцию амина. Менее основные аммиак и анилин дают в тех же условиях фурилфорыамидины (VIIIа.з). Реакция с анилинами, несущими акцепторные заместители (м-нитроанилин, п-ацетиланилин) требует нагревания, а для n-нитро-, 2,4-динитро- анилинов и аминофуро-нитрилов (II и III) получить соответствующие производные не удалось. При действии трет-бутиламина образуется только соответствупций формамидин (VHIr), циклизовать который не удалось, что связано, вероятно, со значительными стерическими препятствиями, создаваемыми трет-бутильной группой.

Фуро(2,3-(1]пиримидиноиы-4 XIII были получены циклизацией соответствующих формамидинов при катализе атилатом натрия в спирте. Соединение XII16, как и его аналог Х1б, удается также получить действием избытка свободного метиламина на иминоьфир VII.

2.3. 4-Н-аминофуро(2,3 <1 Ншримидини (XII).

Фуропиримидинонимшш (XI) в условиях термодинамического контроля (при кипячении в водном диоксане в течение 20-30 ч) претерпевают перегруппировку Димрота: рециклизуютсн с образованием аминопиримиди-новой структуры (XII). Циклизация амидинв IXa (Н II), согласно спектрам НМР, сразу приводит к аминофо|)ме фy|ЮIШIJИмидинa (XI 1а). Рицикли-зация в фуропиримидшш при действии оснований осложняется дегидрохло-рированием 2,2,2-трихлорэтильного заместителя, однако, при длительном стоянии реакционных смесий при получении ниримидиниминоа XI из имино-вфирв действием активных аминов, неочищышй имин содержит заметное количество продукта рециклизации (согласно спектрам IIMI'). Нам удалась выделить н-бутильное производное XI1о при выдерживании реакционной

смеси в течение 30 дней.

Фуропиримидины (XII) о заместителями у вквоцжхлжчеакого атома ааота были получены для R - Ме(б), 1-Рг(в), Bz(д), циклогексил (ж), Ph(a), п-(дивтпакшно)фенил (л), n-Bu(o). В случае фуропиримидина XI(д) (R - Bz) в условиях перегруппировки Димрота (при длительном кипячении) был выделен как продукт пере группировки XII(д), так я де-гидрогалогенировашшй продукт.

Все три изомерные структуры (VIII, XI, XII) ■ их дяфаналзвмещан-ные аналоги (XIV и соответствующие проиаводные) были охарактеризованы спектральными данными, которые различается манду собой в соответствии с приписанным строением. Так, в спектрах ПМР ооединений VIII, XI, XII с увеличением цепи со1фя*ения гетероароматического кольца при перехода от амидинон к фуропиримидинам сигналы метальной и мегаленовой групп, связанных с фурановым циклом, и СН-амидинового фрагмента смещаются в более слабое поле.

Ценную информацию дают ИК-спектры. В частности, в спектрах замещенных формамидинов (VIII, IX, XIV, XV) имеется полоса нитрильной группы 2210 2230 см"1, отсутствующая в других структурах, а также две амидиновых полосы I600-IG80 и 1550-1596 см-1, причем последняя перекрывается с полосами С»С связи гетероцикла. Имины XI характеризуются интенсивной ши^кжой полосой вкзоциклической связи C»N в области 16301640 см"1. Для аминов XII характерны интенсивные полосы поглощения сопряженного пиримидинового кольца I5Ü4-I59G и I488-I6I2 см~*.

-н-

3.1. Дэгидрохлорированиэ трииюрвтильноЯ группы под действием

основания.

Нами была исапедована возможность дегидрохлорированил трихлор-втильной группы полученных гетероциклических структур ряда фурана и фуро[2,3-d]пиримидина. В ряду изомершх структур VIII, XI, XII и вминофуранв II (исходного при кх получении) легкость дегадрохлориро-вания трпигаротилыюго остатка резко различается. Замещенный аминофу-ран II (как в соединение III) получается в среде основания и не под вергвотся двгидрохлорфовшппо даже при кипячении п спиртовых растворах отплата нотрия или едкого натра. Фуршфзраамидин Villi" (не цикли-вущийсл из-за старпческих препятствий) и фуро12,3-с1]пирамидшш XII дают в таких Ее условиях лишь смеси депщюхлорнропшшого и исходного соединений (1:2 для VHIr и до 3:2 для соединений XII). Для соединения Villa было показано такие, что частичное дегидрохлорировтше идет при длительном кипячении в пиридине и при возгонке, однако, даже при многократной возгонке в присутствии ВаО но удается осуществить реакцию нацело. Соответствующее дихлорвинильное производное Х1Ха удалось получить при киплчвнии исходного вминофуронитрила в формамиде, с последующей возгогасой (выход 10%), а также при нагревании соединения VIИв в конц. H^SO^. В то же время фуропиримидшш строе1шя XI легко переводятся еквимолярным количеством этилата натрия на холоду в соответствуйте дахлорвшшльнно ггроизвод1ше (XVIII) с хорошим выходом. Избыток основания или повышенная температура приводят также к смеси с другими возможными продуктами (XII, XIX), возникающими в результате перегруппировки Димрота, которая в этих условиях идет заметно медленное дегидрохлорированил. Рециклизовашше 4-пминофуро[2,3-с1]пиримидиш XIX с дихлорвшшльной гругшой были получены, как и в случав аналогов с трихлорзтильной группой, кипячением соединений XVIII в водном диок-

свне.

NH NH

Cío " Et0Na 01

VIII XI XVIII

C1

^квтализ _ кипячение I

основе- ■Je в води,

киями диоксана I

NHR шт

II XII XIX

Необычную легкость догидра хлорирования трихлорвтильпой группировки иминов XI по сравнению с изомерными им вмидинамх VIII и аминофуро-пиримидинами XII можно объяснить следупцими факторами. В присутствии втилата натрия соединения VIII, XI, XII, по-видимому, находятся в равновесии со своей депротонироввнной по аминогруппе формой, причем для соединений VIII и XII отрицательный заряд может быть мезомерно распределен по всему гетероароматическому остатку, в то время как для структуры XI такая возможность отсутствует и заряд локализован на вк-зоцикличвском азотн, что должно облегчать перенос протона с метилено-вой группы.

Дополнительным подтверждением такого предположения является де-гидрохлорироввниа формвмидина 1X6, протекащее при нагревании в спиртовом растворе с избытком этилата натрия, и с хорошим выходом дащее соответствуйте производное XX0:

CloO-CH,_sCN

-CH-NEt„

EtONa зкв. C12°*CY-lfCN

1X0 XXfl

-16В алучве ооедкнвний XI можно предположить также участие в реакции сильноосновной жилою группы фуропиримидино во го фрагмента, пространственная близость которой может способствовать отрыву метиленового протона. Такая активация невозможна для формамидинов VIII и должна быть вначительно меньие для аюшофуропиримидинов XII. В случае оксофуро-пиримидинов IX пониженная основность оксо-группы по сравнению с имин-ной не способствует дегидрохлорированию, которое протекает не до конца (соотношение продукта дегидрохлорирования XIII с исходным 1X6 составляет 7:2).

XXI

Отроение полученных соединений было доказано спектрами ЯМР 1Н, масс-спектрами и подтверждено элементными анализами. ИК-спектры не могут быть использованы для однозначного подтверждения описанных структурных изменений, так как полосы поглощения, которые могли бы характеризовать дихлорвинильную группу, перекрываются с интенсивными сигналами гетероароматического остатка.

3.2. Трансформации трихлоротильной группы под действием кислых агентов.

Были исследованы превращения полученных полигалогенироппшшх со единений под действием кислотных агонтон. Нагрнншпю в концентриро-пшишх. минеральных кислотах (H^SO^, НШ,}) но позволяет провести омыление в случае гетероциклических продуктов (Xlla, XI6, XX, XXI) и приводит к осмолению в случае исходного хлоркетона 1 и амидина 1X0.

XIII6

Идгревшшв при 100-110°0 дегидрохлорированного фуропиримидина XI Ха в конц. серной кислоте приводит к соединению Х1Ха.

Более аффективными для трансформация трихлорметильной группы оказались кислоты Льшса. Так, под дейотвием хлорного железа удалось провести омыление в случав хлоркетона I. Реакция протекает необычно -вместо ожидаемой р-хлорлевулиновой кислоты (XXII) была выделена о выходом 60% 3,4,4-трихлорметилвалериановая киолота ХППа. Это превращение можно представить как внутримолекулярный обмен кислорода карбонильной группы на два атома хлора трихлорме тильной группировки о последующим гидролизом образовавщегооя хлорангидрида. Наличие атома хлора при соседнем о карбонильной группой углероде не окваывает влияние на направление протекания реакции - соединение XXIV дает кислоту XXIПв соответственно.

О

013С Ме

Ме . ?е01:

3

4=£ 0120 Ме 4=±

[а

I, X - С1 XXIV, X - н

УеО!}

Ре013

С! 01

XXIII

а X - 01, Н - Н б X - 01, П - Е1 в X - И - Н

XXIII

г х - н, и - иг

/}-Хлорливу липовую кислоту XXII удается получить при кипячении (10-15 ч) раствора кетонн 1 в хлористом метилене о ооридом трехвалентного железа, содержащим 2-4 эквивалента воды. В качестве побочно-

ГО продукта образуется такжэ р,р-дахлорлевулиповая кислота (ХНУ), причем хлорирующим агентом при ее образовании вероятно является 7е01д, так как в реакционно® смеси обнаруживается дихлорид железа. Изменение направления процесса можно, вероятно, объяснить образованием енолыюй форми кетоно I в присутствии вода, что затрудняет реализации приведенной вше схемы. Предполагаемый механизм реакции изображен пике. Попытка использовать для гидролиза кетона I гексвгпдрат хлорида келева не привела к успеху, что, вероятно, связано с его малой пктивностью в качестве кислоты Льписв. Использование других Льюи сошх кислот (А1013 и Зп014) не позволяет осуществить описанные прев ращенил.

ОН

I ClrjC/N^Njie

^J Fe01„ + 11,0 C1N А /Ме

Ь

(-НС1)

СМ L

О Яе На0

-О;—

о

-1- HOOC-V-Me XXII

Ol

FeCl3 J-FeCl2)

FeCl3 °

--► НООС/ч/Чм« XXIV

(-FeCl,) cfcl

Было также исследовано взаимодействие некоторых трихлорэтилзвмещенных гетероциклических субстратов с безводным хлоридом железа (III). Фуропиримидинон XII16 и соответствующий ямин XIö имеют структур™» аналогии о полихлориропвшшми котономи I и XXIV, однако гидролиз трихлорэтнлыюй грутш осуществить не удпотся. В случив фуропири-

мидинона в условиях реакции о выходом 70* образуется соответствующее

дихлорвшшлыюе производное XVII.

О О

СН2012

ХШб XXI

Это позволяет решить проблему получения дтслорвишлзашзщвнных фуропиримидцнонов. Имино-форма фуропиримидина по активна в данной реакции, что, вероятно, связано с образованием плохо растворимого комплекса с хлорным железом. При разложении последнего водой удается выделить лишь негодный фуропиримидин XIб.

вывода.

1. На примере продукта присоединения четыреххлорастого углерода к мотилнанилкотону разработаны новые пути использования Срсинтоноо в тонком органическом синтезе, основанные на гетероциклизвции а-галогенкотонов. Осуществлещ синтезы производных фуро[2,3-б)пири-мидина, несущих 2,2,2-трихлоратильную гругшу в качестве одного из заместителей, и изучены превращения последней в 2,2-дихлорвшшльную группу с целью выхода к потенциальным физиологически активным соединениям.

2. Разработан препаративный метод синтеза 2-амино-б-метил-4-(2,2,2-трихлоритил)фуринитрилн и атилового вфира 2-вмино-Б-матил-4-(2,2,2-трихлорытил)фуранкарбоновой кислоты ковденсацией 3,б,5,Б-тьтрахлорпентанона-2, получаемого радикалышм присоедине1шем четырех-хлористого углм(юда к метилнинилкетону, с Ш-кислотами - иалоноиитри-л<JM и етилоным [*1м{к>м цимнуксусной кислоты соответственно. Выделены ж охарактеризованы промежуточные ациклические кетонитрилы.

-203. Исоледовано взаимодействие иминоэфиров, синтезированных на основе полученных вминофуранов, о аминами. Показано что, в зависимости от основности аминов ж температуры, могут быть получены рвзличные изомерные продукты - Н'-фурил-Н"-Н-аминоформамидины, 4-имино- и 4-оксо-б-И-Б, 6-дигидрофуро 12,3-й 1 пиримидшш, 4-Н-амино-фуро (2,3-й ] пи-римидины, в также соответствующие дихлорвинильные производные. Отработаны условия проведения реакции, поаноляпцие препаративно выделять все перечисленные выше продукты.

4. Впервые выделены и описаны Н' ,И"-дизамещешме формамидины ряда фурана. Разработана общая методика получения подобных формамидинов, ваклЕчапдаяся в действии различных первичных влкил- и ариламинов в виде гидрохлоридов в присутствии ацетата натрия в абсолютном спирте на соответствующие имиповфиры.

б. Методами ЯМР *30 и в также рентгеноструктурного анализа исследована стереохимия синтезированных К'-фурил-ГГ-Н-амино-формамидинов . Установлено, что все вти формамидины существуют в одной таутомерной форме, которая имеет двойную связь С=Я, сопряженную с фурановым циклом, и в виде одного Е-изомера, для которого реализуются две конформации, соответствующие заторможенному вращению относительно одинарной О-И связи амидиновой системы. В случае алкилышх заместителей преобладающей оказывается синпланарная, а в случае объемного трет-бутильного и арилышх заместителей - антипланарная конформация.

6. Исследованы условия дегидрохлорировония 2-метил-3-(2,2,2-три-хларэтил)-4-Н-амт1офуро[2,3-с1]пиримидшюв, изомерных им иминов и некоторых их предшественников. Показано, что дегидрохлорирование под действием етилпта натрия легао протекает лишь для 2~метил-3-(2,2,2-грихпорэтил)-4-имино-Б-П-2,3-дигидрофуро[2,3-й]пиримидинов, которые с шропшка шходами превращаются п соотвптствукщио 2,2-дихлорвинил-

замещеншв. Последние в условиях пере группировки Димрота легко рецик-лизуются в 2-ыетил-3-(2,2-дихлорвинил)-4-Н-аиш10фур0[2,3-(1)пириш1ди-ны. Найдены условия дагидрохлорирования 2,Б-даштил-3-(2,2,2-трихлор-8тал)фуро(2,3-d1 пиримидин-4-она при действии безводного хлорного железа в хлористом метилене.

7. Исследовано взаимодействие 3,5,5,5-твтрахлорпвнтвнона и б,Б,5-трихлорпентанона с кислотами Льюиса (хлорид железо (III), хлористый влшшшй, четырвххлористое олово). Обнаружено , что реакция о безводным хлорным железом позволяет получать (после обработки водой реакционной смеси) полихлорировашше 3,4,4-тршиюр- и 4,4-ди1ларпвнтановые кислоты, а при нагревании с бе. подлым хлорным железом в присутствии 2-4 эквивалентов воды выделять р-хлорлевулиновую кислоту.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:

1. Дудинов A.A., Антонов Д.М., Беленький Л.И., Крапикин U.U., "Синтез гетерациклов на основе продуктов присоединения СС14 к а,р-непре-делысым карбонильным соединениям.", в сб. тезисов "Карбонильные соединения в синтезе готероциклов", Саратов, 1989, ч. I, стр. 4.

2. Antonov Dmitry, "On the Synthesis of Carboiyllc Acida by Transformation of Allphatlcally Bonded CClg-Group.", Abstracta of papera of the 8th International Conference of Young Scientists In Organic and Bioorganlc Chemistry, Higa, 1990, p 107.

3. Антонов Д.М., Беленький Л.Й., Богданов B.C., Дудинов A.A., Уграк Б.И., Крниикин U.M., "Синтез 4,5-дизвмещенного 2-амино-З-фуронитрила и его превращения в соединения ряда фу ро {2,3-4 ] пиримидина.", в сб. тезисов "Совещания по химии кислородсодержащих соединений", Краснодар, 1990, стр. 31.

4. Антонов Д.М., Беленький Л.И., Богданов B.C., Дудинов A.A., Уграк

В.И., Крашквн М.М., "Оинтев 4, Б-диз вмещенных 2-вмино-3-фуронитрилов и их превращения в соединения ряда фуро[2,З-d¡пиримидина.", Межвузовский об. научных трудов "Химия и технология фурановых соединений. Оинтев отереохимия и овойотва производных фурана.", Краснодвр, 1990, отр. 21.

5. Антонов Д.М., Беленький Л.И., Богданов B.C., Дудинов А.А., Краткий М.М., Нестеров В.Н., Стручков П.Т., Уграк Б.И., "Синтез гетеро-циклов на основе продуктов присоединения полигалогеналквнов к непредельным системам. III. Отроение и отереохимия вамещешшх N-фурилформамидинов.", ХГО, 1992., ЛИ, стр. 14Б1.

6. Беленький Л.И., Антонов Д.М., Дудинов А.А., ЛуОуж Е.Д., Крашкин М.М., "Оинтеа гетероциклов на основе продуктов присоединения полига-логеналканов к непредельным сиотемвм. IV. Синтез вамэщенных фуро[2,3-й]таримидинов.", ХГО, 1993, *1, стр. 124.

7. Антонов Д.М., Беленький Л.И., Дудинов А.А., Крвппкин М.М., "Синтез гетероциклов на основе продуктов присоединения полигалогеналканов к непредельным системам. VI. Трансформации гем-трихлорвтильной группы 2-метил-3-(2,2,2-трихлор9тил)-4-Н-вминофуро1шримидинов, изомерных им структур и некоторых их предшественников.", ХГО, 1994, *4, стр. 450.

8. Antonov Dmitry М., Belen'kii Leonid I., Dudino? Arkady A. and Kra-yushkln Mikhail M., "Some Transformations оГ Aliphatic Polychlori-nated Ketones Mediated by Lewia Acida.", Mendeleev Сошгшш., 1994, p. 130.