Производные бензимидазола с фторсодержащими заместителями - потенциальные антагонисты ангиотензина II тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

НАЦІОНАЛЬНА АКАДЕМІЯ НАУК УКРАЇНИ ІНСТИТУТ ОРГАНІЧНОЇ ХІМІЇ

РГо ОД

_ , р и т у і - ’ “' \ На правах рукопису

L 4 і) і\ 1 УДК 547.551 +547.822.1

Федюк Дмитро Володимирович

ПОХІДНІ БЕНЗІМІДАЗОЛУ З ФТОРОВМІСНИМИ ЗАМІСНИКАМИ - ПОТЕНЦІЙНІ АНТАГОНІСТИ АНГІОТЕИЗИНУII

02.00.03. - Органічна хімія

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук

Київ - 2000

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті органічної хімії Національної Академії наук України.

Науковий керівник: доктор хімічних наук, професор

Ягупольський Л. М.

Офіційні опоненти: доктор хімічних наук, професор

Ільченко А. Я.

(Інститут органічної хімії НАН України, м. Київ)

• кандидат хімічних наук

Сорочшіський О. Є.

(Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України, м. Київ)

Провідна станова: Фізико-хімічиий інститут НАН України

ім Богатського, (м. Одеса)

Захист дисертації відбудеться «12 » жовтня 2000 р.

о 10 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.217.01 п]

Інституті органічної хімії НАН України за адресою: 02094, Київ, в> Мурманська, 5.

З дисертацією можна ознайомитись в науковій бібліотеці Інститу органічної хімії НАН України.

Автореферат розісланий « 8 » Ьг^сеї^ 2000 р.

Вчений секретар спеціализованої вченої ради

доктор хімічних наук, професор ом } 0^--^ ФещенкоН. Г.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Захворювання серцево-судинної системи, в тому числі пертонія, посідають перше місце серед причин смертності людини і пошук ефективних етодів боротьби з такими захворюваннями є одним з найважливіших завдань едицинської хімії.

Згідно сучасним уявленням, реніїї-ангіотензинова система (РАС) є основним ггулятором кров'яного тиску у людини. Останнім часом ведеться пошук непептидиих локаторів останньої ланки РАС - антагоністів ангіотензину II. Перший активний при ероральному введенні препарат такої дії - ОиР-753 (Лозартан) уже застосовується в іініці.

ОиР-753 (Лозартан)

Висока ліпофільність певних частин молекул антагоністів ангіотензину II значно їливає на ефективність препаратів. Фторовмісні угруповання мають більш високі іачення тс-констант Гаича (міра ліпофільності), в порівнянні з їх водневмісними іалогами. Тому фторовані угруповання є перспективними для введення їх в молекули потензивних препаратів, які діють за цим механізмом.

Ми вирішили синтезувати сполуки, що містять фторовані замісники в положеннях, а потребують наявності ліпофільних груп. Актуальною задачею є також вивчення їливу електронної природи замісника та розміру молекули па її біологічну активність.

Мети роботи. Синтез та вивчення біологічної активності потенційних тотензияних препаратів - структурних аналогів препарату Лозартан з фторовмісними місниками в таких положеннях гетероциклічної та дифенільної частин молекул, .явність в яких високо ліпофільного замісника дозволяє прогнозувати підвищену ютензивну активність.

Наукова новизна. Розроблено методи синтезу 2- та 5- заміщених бешімідазолів з -орованими замісниками різної електронної природи та ліпофільності.

Вперше отримано похідні беюімідазолу з тригалогенометильиими групами (ССЬ, •гСІ, СРтВг, СТ'3) біля атома азоту. Було знайдено, що 2-алкіл-1-

омодифторометилбензімідазоли реагують з ароматичними альдегідами з утворенням (2-арил-2-гідроксі-1,1-дифтороетан)- заміщених бензімідазолів.

Розроблено метод синтезу несиметричних а,а,р,р-тетрафтородифенілеташп. інденсацією останніх, а також похідних дифенілу з фторовмісними бензімідазолами ло отримано ряд структурних аналогів препарату Лозартан, які виявляють високу

гіпотензивну активність.

Апробація роботи. Основні положення роботи доповідались на сем конференціях: Європейський симпозіум «Фтор в медицині в XXI сторіччі», Мапчестс (Великобританія), 1995 p.; Міжнародна конференція за грантами INTAS, ГІад} (Італія), 1995 p.; 11-й Європейський симпозіум з хімії фтору, Блед (Словенія), 1995 р XVII Українська конференція з органічної хімії, Харків, 1995 p.; Конференція біоорганічної та нафтохімії, Київ, 1997 p.; Сесія Національної Академії Нау присвячена 80-річчю НАН України, Харків, 1998 p.; Європейський симпозіу «Фторовані біологічно активні сполуки в сільському господарстві та медицині Ьрюссль (Бельгія), 1999 р.

Публікації. За матеріалами дисертаційной роботи опубліковано 4 статті.

Структури ти об'єм дисертації. Дисертація викладена на сторінках

складається зі вступу, чотирьох розділів, висновків та списку використаних джерел, ц містить И5" найменувань. Перший розділ дисертації являє собою літературний огля присвячений синтезу та властивостям фторовмісних імідазолів та бензімідазолів. Ді наступних розділи - результати власних досліджень автора, кожен з які супроводжується експериментальною частиною. В другому розділі наводиться синт похідних бензімідазолу з фторованими замісниками в положеннях 2 та 5(6), а тако сніггез біарильних частим молекул — аналогів Лозартану. Третій розділ присвячеі синтезу похідних бензімідазолу з фторовмісними замісниками біля атома азот Четвертий розділ містить результати біологічних досліджень синтезованих сполу Робота включає 9 таблиць.

Конкретний особистий внесок дисертанта. Експериментальна частина робот аналіз спектральних досліджень та встановлення будови синтезованих сполук виконаї особисто дисертантом.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

З мстою одержання біологічно активних сполук, конкуруючих з ангіотензином за рецептор, синтезовані бензімідазоли, які містять високо ліпофільні фторовміс замісники в 2-му та 5(6)-му положеннях.

1. Синтез бензімідазолів з фторовмісними замісниками в положеннях 2 та 5(6).

Для визначення впливу на біологічну активність електроноакцепторнос замісників та їх ліпофільпості синтезовано ряд бензімідазолів перфтороалкілтіоіругіами в 2-му положенні за схемою:

з

1

це ЯР = СРз(а), С2Р5(б), С3Р7(в), С4Р9(г)

Реакцію іон-радикального перфтороалкілювання проводили в пірексовій ампулі в рідкому амоніаку при УФ-опромінюванні.

Раніше було встановлено, що найбільш активні препарати - блокатори рецепторів ангіотензину II - містять в другому положенні імідазольного циклу бутильну групу.

З метою безпосереднього введення фторовмісних угруповань в молекулу бензімідазолу нами було синтезовано 2-бутил-5-йодобензімідазол. Як виявилось, він не вступає в реакцію з фторовмісішми мідьорганічними сполуками (СиСРз, СиСзр7, СиБСРз). Очевидно, ця реакція інгібується здатною до комплексоутворення восокоосновною бензімідазольною гетероциклічною системою. Це було підтверджено тим, що М-ацетильне похідне 2-бутил-5-йодобензімідазолу реагує з трифторо метил ті омі ддго.

Необхідний для отримання бензімідазолів з фторовмісними замісниками в 5-му положенні 2-бутилбензімідазол було синтезовано взаємодією о-фенілендіаміну з хлоргідратом метилового естеру іміновалеріанової кислоти. Дією хлорсульфонової кислоти на цю сполуку отримана 2-бутилбензімідазол-5-сульфокислота. Вона перетворювалась у хлорангідрид (2) при дії пентахлориду фосфору в середовищі РОСЬ.

Сульфохлорид (2) реагує з алкоголятами фторовмісних спиртів аналогічно аренсульфохлоридам з утворенням естерів (3):

Н

і і

н н

2 З

де ЯР = СР3СН2 (а), НСР2СР2СН2 (б)

Відновленням хлорангідриду (2) цинковим пилом в розведеній сірчаній кислоті була одержана цинкова сіль 2-бутил-5-меркаптобензімідазолу (4):

2

4

Виділити з реакційної суміші сам 5- меркаптобензімідазол нам не вдалося, тому ш.о ця сполука амфотерна. Меркаитид цинку (4) було виділено екстракцією гарячим ізопроиіловим спиртом з реакційної суміші, яка містить велику кількість інших солей.

Взаємодією цинкової солі 2-бутил-5-меркаптобензімідазолу (4) з хладоном 22 (СІІСШг) у водному діоксані в присутності гідроксиду натрію синтезовано 2-бутил-5-дифторомстил гіобензімідазол (5):

кСО~°л

СНСІЯ,

НР^Св.

4 5

Виявилось, що цинкова сіль (4) здатна вступати в реакцію іон-радикального иерфтороалкілювашш в рідкому амоніаку ири УФ-опромішованні. Таким чішом синтезовані сполуки (6):

ч>-с4н3

гп

ТХ>-сл

4 6

де І1у= СРз(а), №(6), С3Р7(и)

2-Бутил-5-перфтороалкілтіобензімідазоли отримані нами також альтернативним шляхом - взаємодією фенілендіамінів з фторованими замісниками з іміноестером валеріанової кислоти: ,

'ТХН'

МН2

КІН,

С4Н9с

.ічн • неї

N

ОМе

ХХН-

н

6,8

де Яі.'= 8СРз(6а), 5С2Р5(6б), 5С3Рі(6и), ОС2Р5(8а), 802С3Р7 (86)

2п, НСІ

Ярі

нмо3, н2зо4

МНЯ

мнсоосн.

мнсоосн.

инсоосн.

Синтез фенілендіамінів з фторовмісними замісниками - багатостадійний процес: 9 10 11

ыо2

ЫНСООСНз

12

,е ЯР= СР3(а), С2Р5(б), С^7(п)

ЫаОН

М02

8пС12 ^

НСІ

ын2

ЫН.

'2

імн2

13

7

В даному ланцюгу преретворенъ можна використовувати як захисну для аміногрупи ацетильну групу. Таким чином, виходячи з анілінів, які містять в пара-положенпі іамісники -ОС2Р5 та -802Сзі:7, були отримані відповідні феїгілеидіаміни.

Знайдені оптимальні значення температури проведення реакції та коїщентрації ізотної кислоти, яку використовували при нітруванні сполук (11). Азотною кислотою мінімальної концентрації можна вважати кислоту, яка має густину 1,41-1,45 г/мл. Використання більш розведеної кислоти приводить до зростання кількості побічних іродуктів. При дії нітруючої суміші з азотною кислотою більшої густини (>1,50 г/мл) іавіть при низькій температурі з високим виходом вводяться дві нітроірули в юложення 2 та 6, іцо може бути використовано для синтезу гербіцидів - аналогів грефлапу, які містять замість трифторометильпої перфтороалкілгіоірупи.

10 Яр— СР'з, С2і'1-:. С ;І-7, Сі?9

Обидва методи синтезу бензімідазолів з фторовмісними замісникам мають як іереваги, так і недоліки. Синтез, виходячи з пара-амінофенілперфтороалкілсульфідів, іозволяє одержувати цінні проміжні продукти для синтезу інших біологічно активних іечовин. Однак у цьому випадку фторовмісні бензімідазоли одержуються в декілька тадій. Перфтороалкілтіобензімідазоли можна синтезувати з цинкової солі (4) в одну тадію, при ньому виходи невеликі, але дорівшоють сумарним виходам їх через ряд тадій з похідних аніліну з фторовмісними замісниками.

ї. Синтез біарильних частин молекули антагоністів ангіотензииу II та конденсація

Для одержання аналогів Лозартану до бензімідазольної частини молекули [еобхідио приєднати через метиленовий місток дифеніл з кислотною функцією в 2-му голоженні. Для того, щоб з'ясувати вплив фторовмісних бензімідазолів на гіпотензивні

ЭЯ,

ынсоосн3

ынсоосн.

з

14

їх з похідними бепзімідазолу та імідазолу.

властивості сполук, вони були сконденсовані з М-(трифенілметил)-5-(4 бромометилбіфеніл-2-іл)тетразолом - тими самими похідним дифенілу, що і Лозартані. Ми розробили зручний в препаративному відношенні метод одержали необхідного біарилу.

5-Фенілтетразол (15), захищений тритильною групою, літіюється бутиллітієм орто-положення та при взаємодії з триалкілборатом з наступним гідролізої перетворюється в борну кислоту (16). Кислота (16) в умовах реакції Сузуки -присутності паладієвого каталізатору, основи та води при температурі біля 70 °С • реагує з п-бромотолуолом, утоврюючи з високим виходом біарил (17):

,СРІіз

м-м

// \

СРІї. / •

N

// \ // \

1 н Ви|_і N4 с

ТНР ( І

15

Рі1(РРЬз)4(АсО)2

к,со3, н,о

СРІ%

17

Метальна група сполуки (17) бромувалася в а-положення дією N бромосукциніміду в чотирихлористому вуглеці в присутності перекису бензоїлу.

Конденсація бромометильного похідного з синтезованими нами бензімідазолами фторовмісними замісниками проводилася в середовищі безводного диметилформаміду.

СРП,

№Н

Я,

В г

N

І

Н

Йа

ІЗ

СР(%

н

1.НС!

2. №0Н

18

19

е 11,= 5С2Р5, Я2=іі (а); Я,= ЯС3р7, Я2=Н (б);

Я,= БСіРч, Яг Н (в); Кг=Ви, І12= БСРз (г);

ІІ,=Ви, Я2= БС^ (д); ІІ,=Віі, Я2= БСзїїт (е);

ІІі=Ви, К2 = .502СзР7 (ж); ЯгВи, Я2= ОС2Р5 (з)

При алкілюванні бензімідазолів, заміщених по 5(6) положенню, ми одержали уміш двох ізомерів. Так, в спектрі ЯМР 19 Р сполуки (19г) присутні два сигнали в бласті, характерній для трифторометилтіогруп, які відрізняються один від іншого риблизно на 0,2 м.д. Судячи з співвідношення інтегральних інтенсивностей сигналів, южна вважати, іцо ізомеру з трифторометилтіогрупою в 5-му положенні утворюється риблизно в три рази більше, ніж 6-8СР3 ізомеру. Для фторовміспих угруповань з більш овгим перфтороалкільним радикалом хімічні зсуви двох ізомерів майже не ідрізняються, а сигнали дифторометиленових та трифторометильних груп являють обою уширені СИІІГЛЄТИ.

Спроби розділити хроматофафічно дуже близькі за властивостями ізомери не мали спіху. Тому для одержання попередніх результатів випробувань їх біологічної ктивності, як і в більшості описаних в літературі випадків, використовувалися суміші іих ізомерів.

Після очистки одержаних сполук проводилося знятгя тритшіьіюго захисту. )держані препарати доочищувалися переосадженням соляною кислотою з кнтрифугованого лужного розчину, а також хроматографічно.

Ми також здійснили синтез двох нових типів фторовміспих похідних дифенілу та іифенілтетрафтороетапу (20) та (21) відповідно:

20 21

Кислотною функцією сполуки (20) є угруповання, кислотність якого набагат більша, ніж у тетразолу, та карбоксигрупи, що надає можливість перевірити впли кислотної фупкції в біарильній частині препарату на міцність зв'язку його з рецептором Сполуку (20) синтезовано, виходячи з раніш описаного >1-[(диметиламшо)метилен]-4' метил-(1,Г-біфеніл)-2-сульфонаміду (22). Після зняття диметиламінометиленовог захисту сульфамід (23) оброблявся бутиллітієм в розчині безводного диметоксіетану прі -40 °С з утворенням дилітієвої солі, на яку потім при цій температурі діяли надлишког ангідриду трифторометансульфокислоти.

22 23 24

Вивчаючи вплив ліпофільності угруповань в різних положеннях молекулі антагоніста Апгіотснзину II на його активність, здійснена спроба синтезу сполук : дифторомстшіеношши містками між двома фенільними кільцями біарилу.

При фторуванні сполуки (25) чотирифтористою сіркою спектрально зафіксоване утворення діарилдифторометану (26):

Синтез подібних сполук онисано раніше. Вони містили в обох фенільних ядра> електроноакценторні замісники. В цьому випадку виявилось, що сполука (26) легке гідролізується і вже в процесі виділення перетворювалась у вихідний бензофенон (25).

Деякі похідні дифеніл-а,а,Р,Р-тетрафтороетану є ефективними антиаритмічними агентами при оральному використанні. Тому було вирішено ввести

гетрафтороетиленове угруповання в молекулу аналога Лозартану. При взаємодії 1-метилмагнійхлориду з 2-бромобензонітрилом утворюється дезоксибензоїн (27), який жиснюється селеновою кислотою в бензил (28). Сполука (28) фторується ютирифтористою сіркою в присутності НР в розчині дихлорометану при 45-50 °С з творенням дифенілтетрафтороетану (29).

Атом брому в сполуці (29) заміщуєгся на СМ групу дією CuCN в киплячому іиметнлацетаміді з утворенням нітрилу (ЗО), який перетворюється на тетразол (31) при іагріванш в розчині диметилформаміду з азидом натрію та хлоридом амонію.

Для одержання броміду (21), спочатку тетразол у сполуці (31) звичайним способом їхіпцають трипільною групою, а потім проводять бромувашш метальної групи ибромогідаптоїном в радикальних умовах.

Одерлсаний нами бромід (21) було сконденсовано з гетероциклічною частиною олекули Лозартану:

да

.СН2МдСІ Вг

+

СНз

27

Вг

28

29

Н

СиСЫ

29

ЗО

31

Сшіуку (21) було сконденсовано також

з

2-бутил-5

пентафтороетоксибензімідазолом. Таким чином після зняття захисту одержаш препарат (326).

Синтезований препарат (32а) відрізнявся від Лозартану лише тим, що містш тетрафтороетиленовий місток між бензольними ядрами. Це дало нам можливісті з'ясувати, як впливає це ліпофільне угруповання на біологічну активність препарату.

3. Синтез похідних бензімідазолу з фторовміспими замісниками біля атома азоту.

Сполуки, де замість метиленового містка, який зв'язує гетероциклічну т: дифенільну частини молекули антагоніста ангіотензииу II, було б фтороване або навіті будь-яке інше угруповання, не описані. Ми синтезували препарат, який містить СРгСЩОН)- групу замість метиленової. Для його одержаній необхідна була вихідні речовина - бензімідазол з -СРгН^ угрупованням біля атома азоту. Бензімідазоли : тригалогенометилышми групами біля атома азоту до теперішнього часу описані ні були.

Поставлену задачу було вирішено двома шляхами.

1. Метиловий естер 2-метил-бензімідазол-1-дитіокарбонової кислоти (33) над вдалося прохлорувати в м'ягких умовах - в розчині чотирихлористого вуглецю прі -5-0 °С. При цьому утворюється солянокисла сіль 2-метил-І

трихлорометилбензімідазолу (34) з майже кількісним виходом.

Діючи на сіль (34) еквімолярною кількістю триетиламіну в безводном; тетрагідрофурапі, ми одержали основу 2-метил-1-трихлорометилбензімідазолу (35).

За допомогою м'якого фторуючого реагенту - фториду стибію (III) в діоксані - дві атоми хлору заміщуються на фгор в трихлорометильній групі 2-метил-1 трихлорометилбензімідазолу:

Н

33

34

2. Для одержання більш реакційноздатного Ы-

бромодифторометильного аналога сполуки (36) ми використали реакцію дибромодифторометану з К-н'атрій-2-метші-бензімілазолом.

Дією гідриду натрію на ацетонітрильні розчини 2-алкілбензімідазолів та їх заміщених у бензольному кільці похідних були одержані їх натрієві солі, які в м'яких умовах реагують з дибромодифторометаном.

Таким чином було одержано 1-бромодифторометил-2-метилбензімідазол (37а), 1-бромодифторометил-2-пропілбензімідазол (376), 2-бензил-1-бромодифторометил-бензімідазол (37в). Для з'ясування, чи є знайдений нами метод синтезу 1-бромодифторометильних похідних бензімідазолу загальним, було одержано й інші заміщені 1-бромодифторометилбешімідазолу. Використання порошку активованого цинку як каталізатора дозволяє зменьшити час протікання реакції.

37

де Я= СН,, IIі = Я2= Н (а)

С3Н7, Я'= К2= Н (б)

Я= СН2С6Н5, Я1= Я2= Н (в)

ІІ=СНз, Я'=Н, Я2= СІ (г)

Я= СНз, 11 = 11, І12+ Я2- -СН=СН-СІІ=СН- (д) . .

Я=СН3, я‘=я2=р(е)

Введення двох сильних електронодонорних замісників (алкоксигруп) у бензольне кільце бензімідазолу приводить до того, що натрієві похідні 5,6-днметокси-2-метилбензімідазолу та 4,7-діетокси-2-метилбензімідазолу реагують з дибромодифторометаном з сильним осмоленням, цільові продукти виділити не вдалося. Можливо, електронодонорний вплив алкоксигруп настільки підвищує нуклеофільність натрієвих похідних цих гетероциклів, що реакція проходить дуже енергійно з утворенням смолоподібних неідентифікованих продуктів. Це припущення підтверджується тим, що високо нуклеофільний К-иатрій-карбазол взаємодіє з СР2Вг2 навіть при низькій температурі також з повним осмоленням.

Синтезовані 1-бромодифторометильні похідні бензімідазолу - легкоплавкі, стійкі при зберіганні, добре розчинні в гексані сполуки. Деякі з них (37а, б, е) переганяються в вакуумі масляного насосу.

Цікаві спектральні характеристики цих сполук. В спектрах ЯМР 'Н сигнал метальної групи, яка знаходиться в другому положенні гетероциклів, являє собою триплет з константою 5Уц.р біля 4 Нг. В спектрах ЯМР 19Р атоми фтору бромодифторометильних груп проявляють себе квартетами або уширеними синглетами в області - 26-28 м. д. '

Лтом брому в 1-бромодифторомстші-2-метилбензімідазолі (37а) вдалося замінити на фтор при кип'ятінні в безводному диметоксіетані з надлишком фториду тєтраметиламонію.

37а

СН„

те

сн„

І

СР,

38

безбарвною

рідиною,

1-Трифторометил-2-метилбензімідазол (38) переганяється в вакуумі та стійка при зберіганні.

1-Бромодифторометил-2-метилбензімідазол (37а) використано як модельну сполуку при відпрацюванні умов конденсації з ароматитаими альдегідами. Слід відмітити, що можливість введення сполук, які містять бромодифторометильну групу біля атомів азоту, в подібній реакції вивчена не була. Знайдені нами умови дозволили здійснити конденсації ряду И-бромодифторометильних похідних 2,-алкілбензімідазолів з ароматичними альдегідами та показати, що ця реакція має загальний характер:

N

І

СРоВг

37 а-д 39 а-д

де II- СП:!, К.‘= Н, І12= И (а)

ІІ=СзН7, К'= Н, Вг(б)

11= СІІ2С>ДІ;, Я‘= Н, Я2= ОСН3 (в)

11= СНз, Я1- СІ Я2= Р (г)

11= СНз, я'+ Я‘= -СН=СН-СН=СН- , Я2= Вг (д)

Як відновник у цих конденсаціях використано тетракис-(диметиламіно)-етилен (ТДЛЕ). ’

Сполуку (396) нами було введено в крос- сполучення з феніл(тетразолш)борною кислотою:

Послідовною обробкою сполуки (40) 10%.соляною кислотою та 10% розчином N3011 було знято тритильний захист атома азоту тетразольного циклу. Цікаво відзначити, що при цьому дифторометиленова група, яка знаходиться поряд з несучим пару електронів атомом азоту, залишилась незмінною.

Таким чином одержано препарат - аналог Лозартану (40), п якому гетероциклічна частина молекули відділена від дифенільної не метиленовим містком, а угрупованням -СІ'2СН(ОН)-.

Біологічні властивості одержаних аналогів Лозартану було вивчено в лабораторії медико-біологічних досліджень ЮХ НАН України.

4. Результати біологічних досліджень.

Всі досліджені сполуки виявили гемодинамічну активність. За фармакологічним профілем їх. можна розподілити на дві групи:

1. Сполуки, які мають гіпотензивну дію, але не блокують ангіотешшгові рецептори.

2. Сполуки, які конкурують з ангіотензином II за рецептор.

До першої групи відносяться сполуки, які містять 5СРз, БС'гРз, 5СзР7, та ЗОгСзР^ в 5(6) положенні 2-бутилбензімідозолу, а також похідні бензімідазолу з 5С2Р5 та 5С4Т'У в положенні 2.

їх внутрішньовенне введення викликає різне за величиною зниження артеріального тиску. Серед 5(6)-перфтороалкілтіобензімідазолів найбільш активним є препарат із БСРз групою, яка надає сполуці високу ліофільність (значення тс-константи Ганча для БСР3 дорівнює 1.44). Очевидно, це значення є оптимальним і подальше збільшення ліпофільності замісника приводить до зниження активності препарату. Найбільшу активність серед досліджених речовин першої групи має препарат, який містить групу БОіСзРУ У данному випадку, можливо, діють два фактори: близька до

396

40

оптимальної величина ліпофільності та висока електроноакцепторність замісника. Препарат з 802С'зр7 в 5 положенні знижує тиск у щурів в 5 разів ефективніше ніж Лозартан.

Однак, при введенні разом зі згаданими вище сполуками ангіотегаину II спостерігається реакція, близька до тої, яка виникає при введенні ангіотензину II контрольним тваринам. Таким чином, препарати першої групи є перспективними при лікуванні гіпертонії, яка не пов'язана з підвищеним вмістом у крові ангіотензину II.

До другої групи слід віднести похідні бензімідазолу з ОС2Р5 в 5(6) положенні та аналог Лозартану з тетрафтороетановим містком у дифенільній частині молекули. Ці сполуки значно зменьшують гіпертеюивну реакцію при введенні ангіотензину II, а похідне 5-ОС2Рз-бешімідазолу з тетрафтороетиленовим містком у дифенільній частині молекули виявило здатність знижувати тиск нормотензивних щурів вдвічи ефективніше за еталонний препарат Лозартан. Сполуки другої групи є блокаторами ангіотензинових рецепторів.

Проведені дослідження виявили здатність синтезованих нами сполук ефективно знижувати кров'яний тиск. З одержаних результатів випливає, що серед них є сполуки, які діють за тим самим механізмом, що і Лозартан. Деякі з них в декілька разів сильніше знижують тиск у щурів, ніж еталонний препарат, і тому є перспективними для подальших досліджень.

ВИСНОВКИ

1. Розроблено методи синтезу фторовмісних гіпотензивних препаратів, структурних аналогів блокаторів рецепторів ангіотензину II.

2. Реакцією іон-радикального перфтороалкілювання 2-меркаптобензімідазолу та цинкової солі 2-бутил-5(6)-меркаптобензімідазолу, а також методом замикання циклу було синтезовано похідні бензімідазолу з фторовмісними замісниками різної електронної природи та ліпофільності.

3. Синтезовано аналоги гіпотензивного препарату Лозартан, які містять замість імідазольного кільця бензімідазольні з фторовмісними замісниками.

4. Розроблено спосіб одержаній несиметричних похідних ос,а,3,3-тетрафтородифенілстану та на їх основі нових антагоністів ангіотензину II.

5. Здійснено синтез раніше невідомих М-тригалогенометильних (И-ССІз, М-СР2С1, М-СР2Вг, М-СРз) похідних бензімідазолу.

6. Знайдено, що Ь(-СР2Вг похідні 2-алкілбензімідазолу можуть вступати до конденсації

з ароматичними альдегідами. Таким чином було синтезовано ряд М-(2-арил-2-гідрокси-1,1-дифтороетан) заміщених бензімідазолу.

7. Взаємодією 1-(2-бутилбензімідазол-2-іл)-1,1-дифторо-2-гідрокси-2-(4-бромофеніл)-егану з 2[1-(трифенілметил)тетразол-5-іл]фенілборною кислотою в умовах реакції

Сузуки одержано аналог Лозартану, який містить -CF2CHOH- угруповання між гетероциклічною та дифенільною частинами молекули.

3. Проведено фармакологічні випробування синтезованих препаратів. Виявлено здатність синтезованих сполук ефективно знижувати кров’яний тиск. Доведено, що серед них є сполуки, які діють за тим самим механізмом, що і Лозартан. Серед синтезованих препаратів є такі, що в декілька разів сильніше знижують тиск у щурів, ніж еталонний препарат, і тому є перспективними для подальших досліджень.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ ДИСЕРТАЦІЇ ВИКЛАДЕНО У ТАКИХ ПУБЛІКАЦІЯХ:

І. Федюк Д. В., Малетина И. И., Ягупольский Л. М. Бензимидазолы с фторсодержащими заместителями // Укр. хим. журн. - 1997. - Т. 63, №6,- С. 29-39.

’. Федюк Д. В., Малетина И. И., Ягупольский Л. М. орто-Замещенные бифенилы -промежуточные продукты для синтеза нспептидных антагонистов Ангиотензин И рецептора // Укр. хим. журн. - 1997. - Т. 63, №11.. С. 47-52.

!. Федюк Д. В., Малетина И. И., Ягупольский Л. М. Фторсодержащие производные имидазола и бензимидазола, проявляющие гипотензивные свойства // Укр. хим. журн. - 1999. - Т. 65, №12.- С. 81-86.

k Yagupolskii L. М. , Fedyuk D. V. 2-AlkyI-l-(2-aryl-l,l-difluoro-2-

hydroxyethyl)benzimidazoles: Potential Angiotensin II Receptor Antagonists // Tet. Lett-2000.-41.-2265-2267.

АНОТАЦІЇ

ФедюкД. В. —Похідні бепзімідазопу з фторовмісшши замісниками — потенційні антагоністи ангіотензипу Л. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.03 - органічна хімія. - Інститут органічної хімії Національної Академії наук України, Київ, 2000. .

Захищається 4 наукові праці, присвячені синтезу похідних бензімідазолу з фторовмісними замісниками та на їх основі потенційних гіпотензивних препаратів -структурних аналогів лікарського препарату Лозартан.

Ключові слона: бензімідазоли, дифеніли, ліпофільність, фторовмісні замісники, ангіотензип II, гіпертонія.

Федюк Д. В. — Производные беизилшдазола с фторсодержащими заместителями — потенциальные антагонисты ангиотензина II. - Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени кандидата химических наук по специальности 02.00.03 - органическая химия. - Институт органической химии Национальной Академии наук Украины, Киев, 2000.

Защищается 4 научніе работы, посвященные синтезу производных бензимидазола с фторсодержащими заместителями и на их основе потенциальных гипотензивных препаратов.

Реакцией ион-радикального перфторалкилирования 2-меркаптобензимидазола и цинковой соли 2-бутил-5(6)-меркаптобензимидазола, а также методом замыкания цикла синтезированы производные бензимидазола, содержащие фторированные заместители различной электронной природы и липофильности в положениях 2 и 5(6). Конденсацией этих соединений с М-(трифенилметил)-5-(4'-бромметилбифенил-2-ил)тетразолом получены аналоги блокатора ангиотепзиновых рецепторов Лозартана, содержащие вместо имидазолыюго цикла бензимидазольные.

Розработан способ получения несимметричных производных а,а,р,р-тетрафтордифенилэтана - исходных соединений для синтеза физиологически активных веществ, обладающих антиаритмическим действием. Синтезирован гипотензивный препарат, отличающийся от эталонного соединения (Лозартан) только наличием

гетрафторэтилснового мостика в бифенильной части молекулы.

Хлорированием метилового эфира 2-метилбензимидазол-5-дитиокарбоновой кислоты с последующим фторированием 2-метил-1-трихлорметилбензимидазола грехфтористой сурьмой, а таюке взаимодействием N-натриевых солей 2-шкилбензимидазолов с дибромдифторметаном получен ряд ранее неизвестных N-григалогенометильных производных бензимидазола (N-ССЬ, N-CF2CI, N-CFjBr). ’еакцией 2-метил-1-бромдифторметилбензимидазола с тетраметиламмоний фторидом :интезирован 2-метил-1-трифторметилбензимидазо л.

Найдено, что N-CF2Br производные 2-алкилбензимидазола могут вступать в сонденсацию с ароматическими альдегидами в присутствии -етракис(диметиламино)этилена. Таким способом синтезирован ряд М-(2-арил-2-идрокси-1,1-дифторзтан) замещенных бензимидазола.

Взаимодействием 1-(2-бутилбензимидазол-2-ил)-1,1-дифтор-2-гидрокси-2-(4->ромфенил)-этана с 2-[ 1-(трифенилметил)тетразол-5-ил]фенилбориой кислотой в [рисутствии карбоната калия и палладиевого катализатора в условиях реакции Сузуки юлучен аналог Лозартана, содержащий группировку -CF2CHOH- между етероциклической и дифенильной частями молекулы.

Проведены первичные фармакологические испытания синтезированных 'репаратов. Найдено, что все они обладают гемодинамической активностью. Показано, то некоторые из исследуемых соединений действуют по тому же механизму, что и (озартан. Некоторые из описываемых препаратов обладают гипотензивной ктивностыо, значительно превосходящей эталонное соединение.

Ключевые слова: бензимидазолы, дифенилы, липофильность, фторсодержащие шестители, ангиотензин II, гипертония.

Fedyuk D. V - Benzimidazole derivatives with fluorocontaining substituents -otential angiotensine II antagonists. - Manuscript.

Thesis of the dissertation for examining on Candidate of Sciences Degree (eq. PhD) on >eciality 02.00.03 - Organic Chemistry. Insitute of Organic Chemistry of National Acadamy ' Sciences of Ukraine, Kyiv, 2000.

4 Scientific publications present data on synthesis of benzimidazole derivatives with norocontaining substituents, asymmetrical biphenyles and potential nonpeptide antagonists of igiotensine II receptor - Losartan analoges. Synthesis of a,p-diphenyl-ct,<x,p,p-

tetrafluoroethanes, 2-alkyl-1- thrihalomethylbenzimidazoles and

condensation of 1-bromodifluoromethylbenzimidazoles with aromatic aldehides in the presence of tetrakis(dimethylamino)ethylene are described. New methodes of thrihalomethylation of secondary nitrogen atom of heterocycles have been developed. The promising hypertensive preparation with -CF2CHOH- bridge between the heterocyclic nitrogen atom and the biphenyl moiety was synthesized.

Key words'. Benzimidazoles, biphenyles, lypophylity, fluorocontaining groups, angiotensine II, hypertension.