Производные углеводов в синтезе азотсодержащих липидов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК

ШШОШ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР шстагут ОРГАНИЧЕСКОЙ мш

На правах рукописи

ЕЖОВ РАДЖ ЪШШШ ПРОИЗВОДНЫЕ ИЖЯЭДОВ В ШПЗЗЕ А30ХС0ДШДПГЯ лящоо

02.GO.03 - Сргшшчэскпя васот

Л В Т 0 ? К Ö 2 Р А Т •

дяссэртецпи на соискшие ученой стенопа кандидате химических наук

Уфа - 1994

Работа выполнена в Институте органической химии Уфимского научного центра РАН.

Научные руководители:

Официальные оппоненты;

академик РАК Та зтиков Г.А.

доктор химических наук. Толстяков А.Г.

доктор химических наук,

профессор

Мифтахов U.C.

кандидат химических наук

доцент

Галэева Р.И.

Ведущая организация: Башкирский государственный

университет

Защите диссертации состоится ^ ? 1994 года в /4

часов на заседании специализированного совета К 002.14.01 при Институте органической химии УНЦ РАН по адресу: 450064 г. Уфа, Проспект Октября, 71, зал заседаний.

С диссертацией можно ознакомится в научной библиотеке УНЦ РАН.

Автореферат разослан 2 3 1994 года

Учены! секретарь специализированного совета

доктор химических наук г Лвуит Б.М,

ОЕВД ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность уомы. Сфинголйяиды играют важную роль в процессе жизнедеятельности растительных я животных организмов. Механизмы межклеточных взаимодействий, передача и преобразование сигналов, адаптация, онкогенезис - далеко не полный перечень процессов, связанных со сфинголипидами. В последние годы публикуется все больше данных о разраоотке на их основе препаратов для практической медицины. Если задачи биохимического плана реализуются преимущественно в процессе установления ишнческого строения и око логически?, функция природных сфииголипидов, то решение медицинских проблем все в большей степени зависит от развития подлого синтеза как нативних сфшголнпидов, так и их аналогов.-

Цель ЩзОоги. Разработка ноеых рацноначышх путей синтеза природных сфшголипидоа л их аналогов нэ основе 1,2-ненэешценных Сахаров (гликалей) и производим аскорбиновой кислоты. Работа выполнялась как плановая по теме "Разработка эффективных путей и методов полного синтеза природных соединений и их аналогов с практически важной биологической активностью" (номер Государственной регистрации 01.90.011555).

Научная новизна и практическая значимость работы. Исходя из продуктов дециклизащш гликалей из моносахаридов разработан путь синтеза Э-амино-1,2-диолов» являквдася региоизомэрами природного дагидросфингозяна. Предложен новый метод синтеза гликосфинголшш-дов5 базирующийся на использовании О-глинозиляровашшх а, 0-ненасыщенных альдегидов - продуктов дециклизация гликалей из днсахари-дов. На основе (45,5И,2Е)-6-ацотокси-5-П!Дрокси-4-0-(2,3,4,6-тетра--0-вц9тил-р-Б-галак7спиранозил)-2-гексеналя синтезированы три новых модифицированных галактоцереброзида. Исходя из производных Ь-аскор-синовой кислоты получен ряд хиралышх синтонов, перспективных. для построения молекул различных оптически активных соединений. На их основе синтезированы дабензоат 6-гидроксисфинганина - удобный прод-шествзнник при получении различии структурных аналогов гликосфин-голипвдов, антошгёуркн - феромон тревоги морского анемона ЛпОюр1е-ига е1е&тИаа1т, Ь-факгор - (4Э,ББ)-5-гидрокси-4-ден:янолид.

Апробация работы. Результаты работы были представлены на Всесоюзной конференции природных низкомолекулярных биорегуляторов (Ереван, 1990 г.).

Публикации. По материалам диссертации опубликованы 12 статей и тезис 1 доклада на конференция.

Структура и объем диссертации. Работа изложена на /-¿"/страницах и вкшочвет введение, литературный обзор на тему "Синтез сфингозино-вых оснований", обсуадвггке результатов, экспериментальную часть и вывода. Список цитируемой литературы включает 12$ наименований.

ОСНОВНОЕ СОДЕНШМЕ РАБОТЫ

1. Синтез регио- и стэреоизомэрных догидросфангозинов на основа гликале® из моносахаров

Исходя из (4К,5й)-4 0 5,б-три-0-ацетил-2Е-гексеналя (§), продукта раскрытия три-О-ацетил-Б-галакталя (7), нами разработана схема синтеза (2Б,ЗБ)-3~амико-1,2-дигидрсхскок'гадакана (13), региоизомера С18-дигидросфшгозина. С цэлью отыскания оптимальных путей синтеза (13) мы провали предварительные превращения более доступного (43,51? )-4,5,6-три-0-ацетил-2Е-гошэналя (2), получешюго из три-0-ацетил-Ц-глюкаля (I).

ОАв

\ а,б » в I г,д„е

п -► йеа^уЧчсно -► -->

У 4 59% 4.

СДс ОАе

59% Д. 84«

СДс О Ас

2

ен о

£ б б

Реагента и условия: а. Е£304, 0„СЮ5 М Н2504, 1,4-даоксан, 20°С,

3 ч; б„ 1с20, Ру гО°С, 0.5 ч; в» й^Н, 5РРЬдВг, п-ВиЫ0 ТНР, -78°С, 2„Б ч; г. 5%-?й/Сс Е10Н, 20°0, 8 ч; д. ^СОд, МеОН, 20°С, 3 ч; е. Р1ТС1, Ру, 0°С, 12 ч; а. В0С12, Е^Ы, С^С12, 0°С, 15 ш, затем Ка104„ ВиС^Н^ СНзСН-Н20-СС14, 0°С, 3 ч; з. НаН3, Ш, 20°С, 4 ч, затем 20» Н^С^, Е^О, 20°С, 12 ч

Ояефшировашэ альдегида (2) гептаявдентрифенилфосфораном дало диен (3), гидрирование которого за 58-Рй/С, гидролиз ацетатных груш и селективная защита парвичшЗ гидроксильной группы действие^ пивалоилхюрвда привели к швалоату (4)„ Для введения азотной функ-

ции мы использовали реакции нукдеофильного раскрытия циклических сульфатов азидсм натрия. С этой целью, шшалоаг (4) вводили в реакцию с хлористым тионилом и окисляли промежуточный сульфит периода-том натрия в сульфат (Б). Нами показано, что реакция последнего с КаН3 протекаем регио- и стереоспецифично и приводит, после кислотной обработки, к азиду (6).

Данная стратегия была использована и в синтезе региоизомора дигщюсфингозина (13). Сочетанием по Биотиту альдегида (8)'с доде-цилидентрифекилфосфораном получили диен (9). Его исчерпывающее гидрирование на 10%-Рс1/С и гидролиз ацетатных групп дали (211,ЗЮ--1,2,3-октадекантриол (10), актирование которого пивалоилхлоридом в контролируемых условиях привело к конопивалоагу (И), далее превращенному в азид (12). Целевой аминодиол (13) бал получили обработкой соединения (12) метилвтом натрия и гидрированием на 10% Р<3/С. В заключение был получен триацетат дагидросфингозина (14).

ОДо

АвЗ^ Д О Ас ОДо

ОАс ^ 1

ОДо

им

но/Ч^^ч^л^ч^ч 1« 4

71 % * 75%

ыт

а,к,л

(¡/^»ЛЛЛАЛЛуЛ

848

__ 13

14

Реагенты и условия: а. Н6504 , 0.005 М Н2304. 1,4-даоксан, 20°0, 3

ч; б. Ас20, Ру, 20°0, 0.5 ч; в. С^Н^РР.ПВг, П-Ви11, ТН?, -78°-0°С; 2.6 ч; г^ 10%-Р4/С. Ю. 20°С, 8 ч; д. ^С03, КеОН, 20°С, 3 ч, е. Р1тС1, Ру, 0°С, 12 ч; к. 3001^, Ег3П, СБ^С12, 0°С, 15 мин, затем Ка104, ЛиС13-Нр0, СН3СН-^0-СС14, 0°С, 3 ч; з. КаН3, ШР, 20°С, 4 ч, затем 20» Н^04, Е^О, 20°'', 12 ч; и. МеШа, ЫеОН, 20°0, 20 ч; к. Н^ 10%-Рс1/С. ЕКЗН, 20°0, 5 ч; л. А^О, Ру, С^С^, 20°0, 2 ч

2. Стереоконтролируемый синтез модифицированных галакто-цереОрозидов на основе гликалей из дисахаридов

Классические методы синтеза цереброзидов и более сложных гли-тсфинголипидов, включают в себя стадию присоединения углеводного фрагмента к церамидной часта молекулы. Разработанный нами метод синтеза модифицированных галактоцереброзидов, базирующийся на кислотной двциклизации сполна ацетилированных пожалей из дисахаридов, позволяет избежать трудоемкой и не всегда воспроизводимой стадии гликозилирования церэмвдов. Основным достоинством этого '.тодхода является то, что при дециклизации гликалей из олигосахаридсв образуются 0-гликозида с функционализированной Соковой цепью, позволяющей свободно варьировать строение липофильной части молекул аналогов цереОрозидов.

В запланированных нами синтезах в качестве исходных соединений служили (45,5й„2Е)-6-ацбтокси-5-гидрокси-4-0-(2,3,4,6-тетра-0-аце-тил-р-Б-гапактогшранозил)гекс-2-еналь (16) - продукт кислотной до-ци'лизацин гекса-О-ацетил-Б-лакгаля (15), а также даметил-2-оксодо-децилфосфэнат (17), (4Н)-дшетнл-2-оксо-4,8-диметшшон-7-енилфосфо-нат (18) и (13HJОгьдамэтал-г-оксо-!3-0-ацетклнонадец-1О-еюшфос-фонат (19). На первом этапе m столкнулись с проблемой, связаной с олефинированием гидроксиальдегида (16) в условиях реакции Эммонса-Хорнера. Так, сочетание альдегида (16) с фосфонатом (17) в СН2С12 в присутствии ХОН привело к смеси соединений, из которой хроматогра-фически были выделены даенон (20) (492) и продукт его циклизации -замененный тэтрагидрофуран (21) (4295). Кинетический контроль за ходом реакции, осуществленный методом ТСХ, показал, чтс практически полная конверсия исходного альдегида (16) достигается за 15-18 мин, причем накопление в реакционной смеси тетрагидрофурана (21) происходит по море образования соединения (20). С другой стороны, взаимодействие Tes не реагентов в тетрагвдрофуране в присутствии КаН при 0°С приводи преимущественно к циклическому продукту (21).

15

16

orí 1

ä о

20 (48%)

СИ

21 (42%)

ОЛо Ас О Í,, Fi = ^

I

ОЛо

Реагенты к условия: а. G.01 N H2S04, KgS04, даоксан, 20°С, 6 ч; ö. (IieO)2P(0)CH2C(0)C1QH31 (17), КОН, CHgClg, 20°С, 15 мет

Обойти возншашэ слонностп удалось переводом гидроксиальдегцда (Ш) в силилопый эфир (22), который без о чистки вовлекали в дальнейшие превращения. Гак, олефаиированиа альдегида (22) фосфонвтоми (17,18,19) в СН2С1?_ (КОН, 20°С) и последующая обработка реакционной смеси í0Х-Н01 пришли к диаконам <20). (23) и (21). соответственно.

8 % Ц -* АсО^^ЛгЛЗ

L'„

0S|¡!»3 22

Aotl

п

^СДс ¡

ОДа

<3

83$

а

г

74%

ол

АсО

СИ

20

CR

а

ОН

Г 3

ся t!

СИ 0 ОЛа

24

Реагента и усл-вп)!: g. (Cn3)3SiCl, CHgC^, Ру, 0°С; б. ;17), КОЙ, СЯ2С12, 20°С» Í.5 ч, зато« 1ГК5-НС1, 20°С, 3 ч; б. КОИ, ClígClg, (CH3o)sjpf'Y4v<Y СЮ. 20°С, aatísti IOS ЯС1, 20°С; г. IÍOH, vigCl2. о 0

(Cíi30)ap^,í—------------ (19), 20°0, затем WZ KCl, 20°C

•3 0 ОДз

Обработка гидроксидиенона (20) ангидридом трифторметансульфз-кислотц в пиридине и взаимодействие продукта реакции с азидом натрия в присутствии из, протекающее с инверсией асимметрического центра С-2, привали к азиду (25). Мягкое восстановление азидо-группы трифенилфосфином в бензоле дало амин (26), являющийся структурным аналогом лизо-цереброзидов. Ацилирование ашша (26) с помощью гексадеканошшюрвда в присутствии ЕЪдИ и каталитических количеств 4-НД-дим9тиламино1шридина дало модифицированный галактоцере-брозад (27).

ок оя

20 АссгД^^^-^^ АсО

25 26

оа

-► АсСГ^Л^н^Ч^А^ч АсО

95^ | о к ■=

О 27 ОАс

Реагенты и условия: а. И^*-. С^С12. Ру. -15°С. 30 мин, затем Ш?3, Ш0 20°С, 4 ч; б. РИдР, ГШ, 45°С, 1 ч» затем Н20. 45°С, 4 ч; в. Н-О^СОП. С^С12. Ег3Н, ЖАР, О°С, 1 -ч

Аналогичным образом, из даенонов (23) к (24) были получены модифицированные цервброзида (28) и (29), соответственно.

о»

23 ^^'^Т4^

28

ов

оАе

■ ^ -

Таким образом, разработанный наш подход является перспективным для построения хиральннх иолзкул глнкосйннголишдов в родственных ш (Ьглшсозшированных. систем. .

• 'г

3. Ь-Аскорбиновая кислота и ее производные в синтезе сфингозиновых оснований и родственных соединений

Планируя работы по синтезу азотсодержащих липидов на основе Ь-аскорбиновой кислоты и ее производных да выбрали в качестве исходного соединения матил-3,4-0-изопрошишден-1г-треонат (31). Этот х^альшй, полгфуихционалъяый синтон можо! бить получен в мульти граммовых количествах при окислительном расщеплении 5,6-0-изопро-пилиден-Ь-аскорбяновой кислоты (30). В данной главе мы продемонстрируем некоторые перспективы использования указанного соединения в синтезе сфингозиновых оснований и других низкомолекулярных биорегуляторов.

С целью получения эпоксида (38), который далее предполагалось использовать в синтезе насыщенных сфингозиновых оснований типа сфинганина, ацетонидную защиту в треонате (31) уделили действием 0.67 п. КС1 в ацетонитриле. Наряду с триодом (32) в небольшом количестве (<И0£) был выделен треонолактов (33), легко отделяемый хроматографией на 5Ю2. СзлективнБЯ защита первичной гадроксильной Групш в (32) дала монопивнловт (34). который был превращен в циклический сульфат (35). Раскрытие последнего азидом натрия происходи регио- и стореослецифкчно и после кислотной обработки дает (25,ЗЙ)-млтил-2-азидо-3-гвдрокси-4-0-пивалоилбутанот (36).

При обработке соединения (36) тозилхлоридом в стандартных условиях (Ру, 20°0, 24 ч) шесто ожидаемото тозилага (37) получили Исключительно продукт р-эли:,.жирования - ыемл-2-азидо-4-0-пивало-ИЛ-2-бутепоаг (39), на 95% состоящий из Е-изомера (данные ВЭЖХ, ЯМР 13С, %).

5й 8й «V х

__ О^СООИв ^_, НОГ^СШИ» + ^^ о

4-0 ОН У—}

КЗ он ист

зд . 31 32(90«) 33(10%)

он н, 33 -- Р| уСГу^СООН* -- Р^усЬтсООНв -► Р1*ОГ\ПСООИ»

558 I ч <» ¡и

34 35 36

36

м3 1

¥

P i vO'N^CO.OHa ОТ®

37

- - - 0^COOM.,

. 90'Л

38 th

~ есо.ч«

39

Poaroirru и условия: HC1, CHgCN-HgO, 25°C, 3 ч; 6. PivGl, 2>y, CBgClg, О->25°G, f. 45 B. S0012, Щ11, CflgClg, 0°0, 10 мин.

SSSDM

HaI04, RuClg, СС14-СН3СМ-Б?_0, (TO, 1 ч; г. NaH3, IK?. 20"C, 1 ч. затем SOS H2S04, St20, 20°0, 12 ч; д. 5sCl, Py, 20°C, 24 ч

Следующим направлением пршшшвш трооиата (31) явилась пошт-кь синтеза аминоальдегвда (50) • Соединения подобной структуры неоднократно использовались в окитеао сфшгоззшошх осеовшшй.

Для введения азотной функции в колекулу соединения (31) ш запланировали .рошцию нуклоофдльного замощения различных промзводшх треонатв (31) с азидом натрия. С этой целью были подучены тознлат (40), мэаилат (41) и бромид (43)» Эти соадишшия вступали в рэакцев с рчддом натрия только в впрохоншх растворителях и Hps ыюоыж тбшературах, что приводило к значительному осмолэшш продуктов. Провадвша рэвации в присутствии мохфазшх катализаторов (грзш&я-бвгзатаювийхлорзд, краун-эфарц) гакво нэ увенчалось ycsexoM.

а ,6 юла в 31—~——» о' 84-95%

Of?

©аяо

40 Sirate 4Т йийа

31 п-т г

'ess?}»

Реагента и уапоаая: а„ TsCl, iy, 20°0, 1 ч; б„ Ев010 Ру, СНС13, 0°С, 1 а. й£20, Ру, CHgGl^, 48 Ч

15°0, § ила; г. ХАБг, ШРмГгоРо.

Положительные результата бит достигнуты при введении в реакцию с азидом натрия трифгормотансульфонроизво/агаго (А?.). Несмотря на ого лабильность (что не позволило внделить трифяат (42) в индивидуальном состоянии), реакция с азидом натрия протекала стореоспо-цифтаго и с внсохим выходом привела к азиду (4.4.) •

Селективное носстанолленко сложноофкрной груши в (44) удалось осуществить действиям борогидрвда лития в метаноле. После зашиты первичной гидроксильк?й группы в соединении (45) переводом в бензо-ат (46) и кислотного гидролиза ацетонидной группы был получен диол (47/, гидроксилъше группы в которой селективно ззвщщитили сначала реакцией с ТВЗ-С1, а затем бензоилироваяием. Гидролиз силигьной защиты в полученном соединении (48) привод к (2Н,ЗН)-2-азидо-1,3-ди--0-бензоил-1,3,4-бутантриолу (49). К сокалении, попытки восстановления азидо-групш в соединении (49) гидрированием па 102 РЗ/С либо РШ, или действием Р^Р оказалась неудачными, что но позволило нам заЕврпгить синтез альдегида <50).

а ' б в г Мз

31 —-« С^СООНс--- стА-®1 Р— о^Ховх яо^Лрз

- 92« _|_4 85* 998 992 ^

44 45 ;5 47

3z

д.е

Н3 Мя ИВх

T3sa"V^3- — - нолу^СЭз - - -

а сл% 4 â

772 âsx 67S CDs 03,

¿8 49 50

Речгенты и условия: в. Г'20, Ру, CKgClg, -15°С, 5 мин, затем DKP, Kali3. 25°С, 24 ч; б. 11ВЯ4. МеОИ, -15-+0°С, 30 мтш; в. BzCl, Ру. CEUCl,, 20°С, 30 е.сш; г. HCL, CH3CN-H^0. 20°С, 3 ч; д. ÎBS-C1, Ру, 20 С,""2 ч; е. BzCl, Ру, 20°С, 6 ч; s. Eu4,\T. Tiff. 20°С, 3 ч

2-Оксофосфонат (52), перспективный для построения молекул различных чолигадроксплироаанши соединений, был получен кон' эпсацие^ ■лэтоксиэтокспкетильного производного (51) с литиевым производив« издзтсшютилфорфоаата в растворе THF. Реакция полученного фосфоната з гексяцеканалем в растворе С!^С12 в присутствии КОП дала с выходом 10% защищенный кетотрзол (53). Повысить выход до 723 удалось при зроведешш реакции в присутствия ga go . В обоих случаях реакция

to

протекает с высокой сгереосвлективностыэ (содержание Е-изомера ^ 98Х). Подученный таким образом кетотриол (БЗ) ш рассматриваем в качество исходного со-эдииония, перспективного для синтеза нативных 4-кетоифингозяков (54).

OMSM ОКЕМ

а f б

-■1аГ o^Y^oa.^ Ч i п ->2 72%

ОНЕИ

\ в

—V-o о о

51 52

омен ен

н"----* ио^/у^^31

nh2 о

53 54

OrV^

-V-o с

Реагента и условия: а„ ШЮ1, (¿-Рг)2Е№, 20°С, СН2С12, 24 ч; б» (Ме0)гР(0)Ые„ Ш, а-ШЫ. -78°С, б ч; в. п-С10Н31СНО, Сз2С03, 1-РгОН, 25°С, 2 4

Изучив реакционную способность различных производных Ь- псхор-биновой кислоты и подготовив базу новых хиральных скнтонов, ж про-долзиш работы по стареоконтролируемому синтезу модификантов нативных церзброзидов. В качестве исходного соединения использовали трз-онат (31). В данном случае, функционализац~ю и нарэ!5ивание углеродной дз!ш осуществили оо стороны сжжноэфиршй группы. С ЭТОЙ ЦвЛЬЕ силидовнй эфир (55), полученный с количественным выходом из треона-(§1). восстановили с помощью дазобушпалтапшйгидрида ь альдегид (56). Его сочетание по Эммонсу-Хорнеру с дшетил-2-оксо-10-но-надеценилфосфонатом (57) в присутствии КОН дало кетон (58).

4~| О "Н б 4-8 В 4~| о

Ш 001 ¿3 отзз

31 55 56 58

Реагенты и условия: а, 2BS-&L,, шздйеол, ШР, 20 0, 4 ч; б. DIBAH, гексан, -SO°C0 1 КОН,

CEgClg, 20°С, 0.5 Ч

'функциональная касьпмнкость тгпученного соединения (58) созда-т опрзделенннэ трудности в дальнейших превращениях, связанных с иффаренциацией гидронсилших групп. Так, вопитаа селективного уда-ения ацетошцщой групп:-.' действием разбавленной КС1 а оцатонитриле ривела к образованию в качестве основного продукта тетрагядрофурч а (59). Циклизация протекает етчреоетзциф .*но, что дадаварвдаато* энными спектров ЯМР % и 13С, а результатам ВЭИС. .

ээгенты и условия: а. НИ, Н^О, СН^СЯ, 20°С

Замена защитной группы в положении С-З в соединении (53) была яголпона путем селективного гидролиза грат-бутаддаметапскщяьяоЛ зуппы действием тетрабутиламмонийфторида и обработки образующегося щра (60) Сонзоилхлотндом в стандартных условиях, йсчарпквазз^б!) щжрсвание полученного бензоата (6Г) на 102-Р0/С дало кэтотриод 2). Его обработка разбавленной НСХ в ахшаштрияе, с ц&шз снятия {втонвдной защити, привела к образованию циклического кетагш (63) данном случав такке не бзмо замечено образование изомерного вро-тста.

Как видно из изложенного выээ материала, работа в взнасвдвинкка тотршлсал сопряхэаз с опрададашши ярудаосввки. Вэсзгазавиг 6-

кетогрупну в соединении (58), т существенно понизили реакционную спосбность субстрата, что позволяло провести дальнейшие превращения по селективной защите гадроксильных груш. Восстановление внина (58) борогадрадом натрия привело к янолу (64) в виде теэси двух дивстереомеров в соотношении 1:1. Посла удаления трвт--с1"тклдаметил-силилыюй грушн и бчнзоилировэния свободных гадроксильных групп был получен дкбекзоат (65). Гидролиз ацетониднсй группы в (65) с последующей за ¡пятой первичной гидроксдпьной группы действием пивз-лоилхлорида привели к монопивалоату (68). Обработав (66) ангидридом трифгоршгансульфокислоты дала нестабильный тряфлат, который без выделения вводили в реакцию с азвдом натрия. В результате был получен (2Н, ЗБ. ,4-Е, 142)-2-азидо-3,6-да-0-бекзоил-1 -О-пивалоилтрикоза--4,14-дкен (67).

CSr ОВш

б€ 67

Реагента и условия: а. NaBH4, КеОН. 0°0, 1 ч; б. ВидКГЗ^О, ТНР, 20°С, 4 ч; в. BzCl, Ру. 20°С, 2 ч; г. HCl, KeCN-HgO, 20°С, 3 ч; д. Р1Т01, Ру, 0°С, 2 ч: е. ТГ20, Ру, CHgClg. -15°С. 0.6 ч, затем NaNg, DMF. 20°С, 24 ч

Используя опыт работы с хирашшки кэготриолате т реализовал^ схему сштеза коприродного 6-годюшго©шгозинового основания (79), Сочетание по Хорнеру-Эммонсу альдегида (65) с даштил-2-оксогвпта-. децилфосфонатом (63), аналогично описанному вьшо дяя соединения (64), дало енон (69) восстановление которого борогадрадом иатрая р метаноле привело к скеса апшершл. по С-6 спиртов (70) и (71). Вн-дэленше методом B3SX шщшздуальчш вплмори (70) и (ZI) кмела оп-тдческоо вращение -24.3° и -6.1°, соответственно.

Отнесение стврэохшяш шаиетрического центр? С-6 в обоях епк-ыэрах осуществила с пшоцьв вак эского парохода, согласно которое

чтоклояс\шроизводао& пряготовлвяиоо из спирта (715, озонч-

1Р.ВЯ1 с после дуу-цой обработкой порокисннх продуктов ЗОЯ-Н^О^ в ■створа л&дшой уксусной кислит в присутствии каталитических ко-чоств 3е02. В результата этих трансформаций о вам дом 32% папуш-олтшоегог активную 2-бонзои*оксягзптядекаяовую кислоту (73) а30 +1,49°), З-ксн^етурпцйя которой еле; эт из корреляции с из-отпой (2Я)-бепзсйяоксздокозенг90й няелот-ой (!а)0 +1,39°). Иогодя

&гсго ашикзгрят-коку цвптр~/ с-6 в згакерт (71) приписана ког$5щицгя, соо?гетс?вешю в (70) - н-вов5агурацвя.

а "И о отвз

69

,, сах

? я

отвз 12

тати я услошя: а„ (Ме0)2Р(П)аЯ?С(0)С15}131 (68), КОЯ, С^О!,, С; б. КтаШ4, МеОН, 0°С„ затем ВЗЙС в. ВгС!, Ру» 2С°0; г. 0?/03, С12, -Тбсе0 ватем ЗСШ-К^, 8е02, АеШ-А^О, 20°С

В дольиэйпнх нрэпращошгях ма использовали (23,35,6Н, 412)-3-0-^букшззко татсактл-б-падрспса-1, г-О-иБоаротадэш^зэЯжоо-Д-оя >, гадрокезинш груш в которой, необходима для

59шй в полосой» 0-2 гзотсодвреадой фуккц5зз„ осущвсгвгш слэдзг-й образом. СбработаоЗ соединения (70} Т07рр.бутаяа»агоян2®гсрзвдом йстворе -ШР подуши оаотол (74). йензоштаровгниз и пзд^оша гонвдвоЯ уруиш в когорт правела к дабензоату (75). свяэхтаагой гаой лоргячной гщшсияьеоЗ гррш в последам действиям уда-'ЗЕигкортйака ^омршш ксаосшшознЗ з®зр <76). Его обра-га ш*адагем о>я®горлушсуль®&яисазо®1 в щрздаю и азгвэюдзйе-

б

92Й

-|-0 он

ств'з

ТО

-1—0 СП

отз

71

ста

13

и

твие продукта реакции с азидом натрия в присутствии DMP, протекающее с обращенном конфигурации центра С-2, привело к азиду (77), восстановленному действием трифеяилфосфотт в ключевой амин (78). Ацилировагоо амкна (78) с помощь» гекепдокзиоялхл .фпдя в присутствии триопшамЕга я у.ататттеатх количеств 2-дтлотидг"янопиридина и гидролиз тро г-бутипд1яютт.лск.тмьней зотгитноя группы завершили синтез целевого (?R,3S,6R,4E)-3,6-iH-0--6oH30iTj-1-rTijipoKC^-2N-reKca-деканоилганзйкоз-4-енз (79), удобного предшественника для получения различных структурных аналогов гликосфгаголиютдов.

ю 4-е он д _ он ов»

fi Iff °»в 5 I

OH 74 OÖZ 75

y OH OSz д N3 OBz

——' T'BSC oU% 4 Оол Ä

OS» CBz rrr.

76 —

С

HM^V^v^VV/V^S^S

î** ®B* s, a еЭз

TBS!

822 ¿x 57«

092

79

Реагенты и условия: а. Ви^ИГЗ^О, ТНР, 20°С; б. BzCl, Ру, 20°С; в HCl, MeCN-BgO, 20°С; г. TBS-C1, Ру, 0°С; д. • TigO, Ру, CHgClg -15°С, затем ïiaN3. Ш, 20°С; е. PPh3, бензол, 50°С; ж. С1С0С15Н31 Et3N, ШАР, СН2С12, 0°С

4. Синтез аятоллеурина, феромона тревоги

морского анемона Anthopleura elegantlsslma

Антоплеурин, идентиЯкцированный как (2R.3S)-(3-карбокси-",3-да гидрокси-Н,N,N-триметил)-1 -пропаламмонпйхлорид (95) является феро моном тревоги морского анемона Anthopleura elegantlsslma. Соодине шя подобной структуры, такие как карнитин (витамин Вт) - (З-кар бокси-2-гидрокои-К,М,К-триметил)-1 -пропанвмжшйхлорид и GABOB (З-харбокси-2-гядроксиН -прЬланячмонийхлорид являются высокоактш ными природами биорегуляторами.

На основании ретросивте тичвского анализа нами предложена схема синтеза алломона (80), согласно которой выход к ключевой (2П.ЗЗ)--4-амино-2,3-даидроксибутаноБО.; кислоте (81) можно осуществить либо через терминальный эпоксид (82) (путь А), либо циклический сульфат (83) (путь Б). Оба указанных интермэдиата могут быть получены из общего предшественника - треоната ( т).

При практической реализация схемы синтеза по пута А (2й033)--мвтал-2„3.4-тркгидроксибутаноат (32) вводили в реакции с тозилхло-зкдом в условиях, гарантирующих избирательное тозюшровавнэ горгаг?-юй гидроксильыой группы, В результате была получена смесь продукта, из которой необходимы» монотоэилат (84) выделили с выходом ЗХ. С целью отыскания более селективного превращения треояат (31) вревели в а-шталоилоксипроизводаое (85), кислотный гидролиз косого дзд смесь соединений (86) и (67) в соотноиешш 9:1. Вчделевдый етодоы колоночной хроматография пивалоат (88) превратили с выходом 88 в тозляат (88). Его обработка 1,5-кратным избытком мэтшдаа атрия дала с выходом 65% апоксид (82). Последний получается е анодом 604 при экологичной реакции тозалата (84).

К сожалению, попытеа синтезировать (2Н,33)-4-£ыино-2,з-дагад-эксибутшовуо кислоту (81) прямым аманолизом епоксада (82) праг&яа трудноразделимой сшси продуктов» Неудовлетворительные результат ит получены и при взашодейстеан эдаксида (62) с азидом натри о 3 зеде полярных растворителей {дамегалформтвд, вода) вдг&леофыьное ьг;крнткэ шсирааового кольца азад-коном протекает с чёстошш хад-ишзом слошо эфирной группы н дэег с шаомрш ¡5-132 аэдо&ийвот?

-н

А

СИ

31

а 2й

- 2«

с»

94£

84

(

б -Г§ в 31 -► О^ДуССзМа -

ср; v

85

он

&

В6(90%)

X)

иг/

ВТ (!0£)

а Iм г г

«6 —-♦ ТеЭ^Лрськ® ---» 82 ♦-- 84

~ 68$ У 55£ ~~ 6СЙ

¿р; у

88

1555

сн

ОН 89

Реагенты к условия: а. ТзС1. Ру, 0°С, 3 ч; б. РЗлгСЗ., Ру, 20°С, 3 в. НИ, СВ3СН-Н20, 20°С, 2 ч; г. ИеОНа, КеОН, 20°С; д. И^, ?йОН 20°С; е- КаМ3. Ке^О-ЕА 20°С

Альтернативный путь Б базировался ча превращении (2П,33)н Я1в-3,4-диищрокси-2-пиваловлоксибутаноата (88) прокаяуточ: циклический сульфат (50), нуклеофвльноя реакция которого с ази натрия приводит исключительно к (2П,33)-?.!8Ткл-4-азвдо-3-гадроксн пиволаюшеибутавоату (91) с виходсм 71% в расчете на три ста превращений. Щелочным гидролизом соединенна (91) превратила в а дощутоту (89), гидрированную на 103>-пом Рс1/'С в гдазтовуа (21?, 2 - 4-ач1Шо-2,3-дагЕдрскскбутаповуо кислоту (81). Заворлаицув квзт впэациз кислота (81) в целевой форокоя (80) осуществили дойсте О-ыэтал-Н.Н'-даизоиропилпзомочевгзш. Общтй выход оптонпэурпк расчете на исходам (2Н,33)-«43тх1Л-2-П1Дроки1-3,4Ч)-пзопроп;шдаг

IT

таиоат (01) составил US.

86

оДхОдН«

CP i V

90

11%

9й в 04 г «ЭчАЯМ® -* N3.JvCOjH

OPi V

91

86£

ОН

89

8055

ОН . . он

f Д ♦ «

Н,М^АуСО,Н CI MajHjyCOj,««

ОН ОН

81 ■ 80

Реагента и условия: a. S0C12, TEA, CEU,Clg, 0°С, 10 мин, затем NaJ04, RaClg, OH3CN-C014-H20, 0°0, 3 ч; б. NaNg, 0MF, 20°С, 3 ч, затем H2S04, эфир. 20°с< 12 в» КОЯ0 МеОН. ?0°С, 4 ч; г. 10« Pd/C, MeOU, 2а°С, 4 ч. д. Рг^-К^ОКеК* Рг1, ИеОН, 64°С, 4 ч

5. Синтез (4S.5S)-5-гидрокси-4-деканолида (L-фактора)

1.-фак горн, ваделенные из культуры Б1гер1;огаусе8 яг1зеиа я идентифицирование как (4Б,5Ю-5-гидрокси-4-дек8Жшд (107а) ж его (48,53)-изомер (Ш). являются авторегуляторами биосинтеза актра-циклннового антибиотика лейкемомшдана.

R1=H„ i^-Off (4S.5R)-(92a) Rl =0Н, И2«! (45,5S)-(92CD

Ш разрешали достаточно простую схему энаятаоспецифяческаго синтеза (43,53)-5-гидрохск-4-дзк8колидЕ (926), согласно которой выход к целевому продукту осуществили из доступного (2Н,3§)-2,3-да-гидроксибутаяолвда (33).

Реакцией лактона (33) о грет-вутилдиметилсалилиюркдом в растворе БКР в присутствии швдазола подучили силиловый эфир (93). Его обработка 01ВАН в растворе СН^С!^ Дала с лактол (94), нарбометокся-олефишрование которого привело к (48.аз ,& -да- '.¡-трет-буталдиме-тилсалил-6-гидрокси-?.Е-гексеяоату (95). Ключевой альдегид (96) получили о выходом 80? ори оорабогке соединения (95) комплексом Сг03>2Ру, иммоошшзованном на силикагеле. Его реакция с бутилвдзн-трифенилфосфораном протекала с высокой (до 98%) г-стереоселектиз-ностыо и привала к даеноэту (§?)> количественно гидрировашому до (43,Ь5)-4,5-да-0-т1)етчзутаддаивтш!С1Шодеказоата (98). ' Обработка соединения (88) гетрабутаяашонвЗфторздог« е растворз ТН? в одау стадив завершила синтез (43,58)-б-гйдро5сси-4-декановда (926), 06-тй выход целевого продукта в расчете нэ исходный л актов (33) составил 22%.

ног

22

98%

85%

65%

CT3S

со.

СЗТВЗ

96

80»

OTBS

С0аМ®

етэз 96

Д

74S

oras

2L

98%

OTBS

COsKe

QT8&

70»

Ш

Реагенты в условия : a. TBS-C1 ,ШУ, имвдазол, 25°С, 5 ч; 0. DIEAH,

CKgOlg.-T^C, 2ч; в. FhQp^SOOgMe. 'Ш, 65°С, 12ч; г. 0г0з«2Ру/3102,

CBgGlj. 2б°С, 2 ч; д. n-^KgPPhgBr, н-BuIi, THF, -60°С, J ч; е. й,, 1C3t-Pd/0, IteOH, 25°0, 3 Ч; к.'ш4ИУ. ГНР. 25°0, 3 ч

19

вывода

1„ На основе продуктов, полученных из гликалей и 1-аскорбшю-вой кислоты, разработаны новые энантисспэцифичше схемы синтеза аналогов евтивкых сфшголкпвдов и природных биорегуляторов ацетого-нинового тдаа.

2. Разработан вдантиоспецифгпшй путь синтеза З-амино-1,2-дао-лов, являюцихся региоизомерами природного дигидросфингозина.

3. Предложен принципиально новый подход к синтезу гяикосфянго-липидов, базирущийся на кислотной дециклизации гликвлей из дисаха-ридов. Осуществлен синтез трех модифицированных галактоцереброзидоз

- структурных аналогов природных гликосфинголипидов.

4о Исходя из производных L-аскорбановой кислоты получены новые хиральныэ синтонн, перспективные для построения молекул сфищчшята-дов ш родственных соединений.

5. Разработана схема синтеза дабензоата 6-гидроксисфингенина -удобного предшественника для получе"ия аналогов натившх сфияголи-пидов.

6= Исходя из метил-Ъ-треоната, продукта расщепления L-аскор-биновой кислоты, синтезированы оптически активные природные биорегуляторы - энтоплеуржн, феромон тревога морского вдамоаэ .¡Inthcpleu-ra elegmttasima, и (4S,55)-5-гидрохси-4-деканолид (L-фактор).

Материалы диссертации изложены в следуйте пу&шкациях:

1. Толстжов А.Г., Яшлов Р.Х., Сшржнш Л.В., Одшюхов В»Н=, Толстяков Г. А. Синтез (2Я,3£)-3-амшю-1 02-детидроксяоктадэкага, рзгиоизомера дагидросфгагозина // Вжоорг. химия. - 1991. - Т.17.

- Ä.5. - 0.714-715=

2. Толстихов А.Г„0 Ятюв Р.Х., Одиноков В.Н., Тодетжкоз P.A. Неожиданная трансформация (25,ЗЕ)-мвтд-2-азвдо-3-гкдроксн-4-хшвв-лоилоксибуганоата в матал-2-азвдо-4-швалоилокси-2-бутвкоа,г. // Изв. АН СССР. Сер. хим.. - 1991. - J 1„ - С.253 - 254.

3. Tolstilcov A.C./ Proieopenko О.?., Yaallor B.Kh., Tolgtlto? G.A. A convenient арргоасй. to ths sgmtheols of glycospMngollplds to the acidic decycllzatoa of taa-Q-acelyl-B-gentloblal. // Иевйе-les1? Com. - 1991. - N.2. - 64-65.

4. Толстаков А.Г., Прокопенко О.Ф.Ятмош Р»Х„ Кислотам дэ-цшишзацня гвкса-0-Ецетал-&-гвшдаобиалЯ(, как удобагй подаод к синтезу гликосфиетчэлшшдов. // Изв. АН ССОР. Сэр. им. - 1991. - Л 7.

- С. 1705-1706.

5. Толстяков А.Г., Ямилов Р.Х., Спирихин Л.В., Халилов Л.М., Толстиков Г.А. Синтез антоплеурина, феромона тревоги морского анемона Anthopleura elegantlsslma. // Биоорг. хим. - 1991. - Т.17. -*.7. - С. 988-993.

6. Tolstlkov А.С., Yainilov R.Kh., Prokopenko O.F, Tolstlkov С.A. Stereocontrolled synthesis of modified galactocerebroside. // Mendeleev Сошшш. - 1992. - H.3. - P.96-97.

7. Толстиков А.Г., Ямилов P.X., Прокопенко О.Ф., Стгрихин Л.В., Толстиков Г.А. Синтез пентаацетата (2S,3S,4E,6E)-3-0-p-D-ra-лак'"отиранозил-2-М-гексад9каноил-8-оксо-4,6~сфингадиенина // Изв. АН С0СР. Сер..хим. - 1992. - #.5. - С.1226-1227.

8. Tolstlkov A.G., Yamilov R.Kh., Splrlkhln L.V., Tolstlkov G.A. Synthesis of C21-(2R,3S,6R,4E)-2-N-hexadecanoyl-6-hydroxy-splngenlne dlbenzoate. // Mendeleev Commun. - 1992. - H.3. -P. 108-110.

9. Толстиков А.Г., Ямилов Р.Х., Хахалина Н.В., Спирихин Л.В., Толстиков Г.А. Синтез дибанзоатз С21-(2R,3S,6П,4Е)-2-И-гексадекало-ил-6-гидроксисфингенина. // Биоорг. химия. - 1992. -Т.18. - №.12.

- С.1535-1543.

10. Tolstlkov A.G., Yamilov R.Kh., Khakhallna H.V., Savateeva E.E., Splrlkhln L.V. Enantlospeclilc synthesis oi (4S,5S)-5~hydro-xydecan-4-ollde (L-Factor). // Mendeleev Commun. -1992. - К.2.

- P.53-54.

11. Толстяков А.Г., Хахалина H.B., Саватеева Е.Е., Ямилов Р.Х., Спирихин Л.В., Толстиков Г.А. Энантиоспецифический синтез (4S,5S)-5-гидрокси-4-доканолида (L-фактора). // Биоорг. химия. -1992. - Т.18. - J6.7. - С.981-984.

12. Толстиков А.Г., Ямилов Р.Х., Куковинец И.А., Толстиков Г.А. Стереоконтролируемый синтез модифицированных галактоцеребрози-дов. // Биоорг. химия. - 1993. - Т.19. - J6.3. - С.337-346.

13. Толстиков А.Г., Оданоков В.Н. Саватеева Е.Е., Прокопенко О.Ф., Ямилов Р.Х., Хахалина Н.В., Толстиков Г.А. Производные углеводов в стереоконтролируемом синтезе энантиомэрно чистых феромонов. У/ Тезисы докладов Всесоюзной кот&еренции природшх низкомолекуляр-кых биорегуляторов - Ереван, 1990. - С.Б.

Соискатель Su*u4~- /Р.Х. Ямилов