Промотируемое тетраизопропоксидом титана присоединение металлоорганических реагентов к нитрилам и N,N-дизамещенным формамидам как метод синтеза аминов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

/ ,1 <.л.

САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

На правах рукописи

Томашенко Олеся Александровна

ПРОМОТИРУЕМОЕ ТЕТРАИЗОПРОПОКСИДОМ ТИТАНА ПРИСОЕДИНЕНИЕ МЕТАЛЛООРГАНИЧЕСКИХ РЕАГЕНТОВ К НИТРИЛАМ И Л^У-ДИЗАМЕЩЕННЫМ ФОРМАМИДАМ КАК МЕТОД СИНТЕЗА АМИНОВ

Специальность 02.00.03 - органическая химия

1 5 ОКТ

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Санкт-Петербург 2009 г

003479645

Работа выполнена в Федеральном государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный университет»

Защита состоится 12 ноября 2009 года в 16 часов 30 минут на заседании совета Д 212.232.28 по защите докторских и кандидатских диссертаций при Санкт-Петербургском государственном университете по адресу: 199004, Санкт-Петербург, Средний пр., д. 41/43, химический факультет (БХА).

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке им. А. М. Горького, 199034, СПбГУ, Университетская наб., д. 7/9.

Автореферат разослан » ШОт) 2009 года.

Научный руководитель:

кандидат химических наук, доцент

Соколов Виктор Владимирович доктор химических наук, профессор

Тришин Юрий Георгиевич кандидат химических наук, Кучук Илья Дмитриевич Московский государственный университет им. М. В. Ломоносова, химический факультет

Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

Учёный секретарь диссертационного совета

(А. Ф. Хлебников)

1. Общая характеристика работы

Актуальность темы

В настоящее время соединения переходных металлов широчайшим образом используются в органическом синтезе, и это обстоятельство кардинально изменило его облик. Реакционная способность органической молекулы, связанной с переходным металлом, может значительно отличаться от реакционной способности свободной молекулы, поскольку органические соединения переходных металлов часто реагируют по механизму, не имеющему аналогий в обычной органической химии. Статистика распределения случаев использования тех или иных переходных металлов отнюдь не равномерна. Среди наиболее часто используемых металлов, несомненно, видное место занимают производные титана, в особенности Т1(СНРг)4, который применяется в асимметрическом эпоксидировании аллиловых спиртов по Шарплессу, а также в превращениях с участием реактивов Гриньяра и производных кислот, приводящих к циклопропанолам по реакции Кулинковича и циклопропиламинам по реакциям Кулинковича - де Майере и Шимониака.

Цель диссертационной работы

Изучение реакций взаимодействия металлоорганических реагентов (прежде всего реактивов Гриньяра) с нитрилами и /ЧЛ-диалкилформамидами в присутствии Т1(СНРг)4 и разработка на основе данных реакций общих методов синтеза алифатических аминов (первичных от/?с.'/м-алкиламинов и Л'-бензгидриламинов).

Научная новизна исследования

• Впервые было показано, что присоединение металлоорганических реагентов к нитрилам является общим методом синтеза первичных м/>ет-алкиламинов при проведении реакции в присутствии И(01Рг);.

• Разработан новый одностадийный метод синтеза 1-замешенных циклопентиламинов на основе реакции присоединения тетраметилен-бис(магнийбромида) к алифатическим, ароматическим и гетероароматическим нитрилам в присутствии Т1(01Рг)4.

• Предложен общий метод синтеза третичных ^-бензгидриламинов из Л'АЧдизамещенных формамидов и реактивов Гриньяра в присутствии "П(01Рг)4 и триметилхлорсилана.

Практическая ценность работы

На основе реакции присоединения реактивов Гриньяра к нитрилам и Л'Л'-диалкилформамидам в присутствии "П(СИРг)4 разработаны новые методы синтеза нескольких сравнительно мало доступных классов алифатических аминов:

• ациклических первичных трет -ал кил ам инов,

• 1-алкил-, 1-арил-и 1-гетарилциклопентиламинов,

• третичных Д'-бензгидриламинов.

Достоверность и надежность результатов

Достоверность и надежность экспериментальных данных обеспечены тщательностью проведения эксперимента, а также применением современных методов установления структуры полученных соединений. Сделанные в работе выводы логично следуют из полученных автором экспериментальных данных.

Личный вклад автора состоит в непосредственном получении экспериментальных данных, вошедших в текст диссертации, выработке методологии

исследования и интерпретации полученных результатов, а также в участии в формулировке цели, задач и выводов данной работы.

Апробация работы и публикации

Результаты исследований представлены на международной конференции по органической химии «Органическая химия от Бутлерова и Бейлыптейна до современности» (Санкт-Петербург, 2006), «X Молодёжной конференции по органической химии» (Уфа, 2007), «XI Молодёжной конференции по органической химии» (Екатеринбург, 2008), международной конференции «Основные тенденции развития химии в начале XXI века» (Санкт-Петербург. 2009). По результатам работы опубликованы три статьи: в «Журнале органической химии» и в журналах «Synlett» и «European Journal of Organic Chemistry».

Структура и объем работы

Работа изложена на 135 страницах, не включая приложений. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка цитируемой литературы из 154 наименований и приложений (44 страницы).

Обзор литературы состоит из двух частей. В первом разделе представлен материал о методах синтеза первичных /н/эе/и-алкиламинов. Во второй части описаны некоторые методы получения стерически загруженных третичных ewo/7-алкиламинов. Основное внимание уделено методам, основанным на использовании метаплоорганических реагентов.

Обсуждение результатов включает в себя восемь частей: первые четыре посвящены изучению реакций присоединения моно- и бифункциональных метаплоорганических реагентов к нитрилам в присутствии Ti(OiPr)4; в пятой рассматривается промотируемое Ti(OiPr).) взаимодействие со-галогеналканонитрилов с реактивами Гриньяра; в шестой части обсуждается возможность присоединения реактивов Гриньяра к Л'-ап кил ал ьди м и нам в присутствии Ti(OiPr)4; седьмая часть посвящена изучению реакции присоединения реактивов Гриньяра к А', Л7-д и ал кил фо р м ам и да м в присутствии Ti(OiPr).} и TMSC1; в последнем разделе рассмотрены возможные механизмы вышеупомянутых превращений.

В экспериментальной части работы описаны синтезы исходных соединений, методики проведения изучаемых реакций, представлены спектральные данные и результаты элементных анализов для впервые выделенных соединений.

2. Основные результаты и их обсуждение

Общий метод синтеза первичных мре/и-алкиламинов из нитрилов и металлоорганических реагентов в литературе не упоминается, что, очевидно, связано с низкой реакционной способностью Д'-металлированных кетиминов, которые устойчивы в условиях реакции и не взаимодействуют далее с избытком металлоорганического реагента. Реакционную способность подобных промежуточных соединений, вероятно, можно увеличить добавлением кислот Льюиса, которые должны взаимодействовать с атомом азота имино-гругшы и повышать электрофильность иминного атома углерода, делая интермедиат более реакционноспособным по отношению к металлоорганическим реагентам. Среди большого многообразия кислот Льюиса особого внимания заслуживал тетраизопропоксид титана, поскольку известно, что при получении

циклопропиламинов из нитрилов и этилмагнийбромида по реакции Шимониака всегда в небольших количествах (5-10%) образуются а,а-диэтилалкиламины.

2.1. Сннтез первичных /ире/н-алкиламннов

Образование титанациклопропановых интермедиатов, характерных для реакции получения циклопропиламинов по Кулинковичу - де Майере и Шимониаку, возможно только при наличии Р-атомов водорода в молекуле реактива Гриньяра, поэтому на первом этапе исследования возможности получения первичных т^еш-алкиламинов наиболее перспективными выглядели реактивы Гриньяра, лишенные этой структурной особенности. В качестве тестовой была выбрана система пропионитрил (2) -фенилмагнийбромид (46) - 'П(01Рг)_|:

Оказалось, что при многочасовом кипячении в эфире при использовании 0.1 экв "П^Рг), и 2 экв реактива Гриньяра 46 (общее количество) ожидаемый 1,1-дифенилпропиламин (65) не образуется вовсе, а при эквимолярном количестве Т1(01Рг)4 получается с низким выходом (11%). Выход удалось повысить до 60%, только увеличив количество реактива Гриньяра 46 с двух до трех экв, в то время как дальнейшее увеличение количества металлоорганического реагента 46 не привело к улучшению выхода реакции.

Варьирование температуры и времени проведения реакции показало, что наибольший выход амина 65 (77%) достигается при комнатной температуре; при пониженной температуре и при кипячении выходы уменьшаются. Время присоединения второго эквивалента реактива Гриньяра 46 к магниевому производному пропиофенонимина невелико. За 10 мин выход реакции при комнатной температуре составил 57%, за 1 ч - 77%, после 24 ч - те же 77%. Хотя уже через один час выход данной реакции не увеличивался, во всех дальнейших синтезах первичных трсти-алкиламинов реакционную смесь оставляли на ночь и обрабатывали только на следующий день, ввиду разной реакционной способности нитрилов и невозможности оптимизации условий для каждой пары нитрил/реактив Гриньяра.

При использовании в качестве растворителя ТНР вместо Е^О выход реакции при комнатной температуре падал, а реакционная смесь после очистки через кислотно-щелочную экстракцию представляла собой не индивидуальный амин 65, как это было в случае использования эфира, а сложную смесь продуктов, нуждающуюся в дальнейшем разделении.

Таким образом, на примере данной реакции была показана принципиальная возможность получения целевых »7/?еи!-алкштаминов и, до некоторой степени, оптимизирована методика их получения. Для установления границ применимости реакции были исследованы нитрилы и реактивы Гриньяра различного строения. Причем на начальном этапе работы использовались лишь те реактивы Гриньяра, которые не содержали р-атомов водорода и не могли участвовать в конкурирующем процессе циклопропанирования нитрила.

Первым объектом исследования стал фенилмагнийбромид (46), для которого уже были получен положительный результат в предварительных опытах с

ЕЮЫ + РИМдВг

Т!(0(Рг)4, Е(20, геАих, 24 И

Е1--МН2

РЬ 65

2

46

пропионитрилом (2). В реакцию с этим реактивом Гриньяра были введены различные алифатические нитрилы 1-6 и бензонитрил (7) (Табл. 1):

"П(01Рг)4 (1 еяшу), R1CN +2 132МдВг---Я2-

Я2

—Я1 ЫН2 65-73

Таблица 1.

а,а-Диарилалкиламины 65-73.

Я1(нитрил) Я2 (реактив Гриньяра) Амин (выход, %)

Ме (1) РЬ (46) 66 (57)

а (2) РЬ (46) 65 (77)

¿Рг(4) РЬ (46) 67 (55)

сРг (5) Р11 (46) 68 (64)

МеОСН2СН2 (6) РЬ (46) 69 (40)

РЬ (7) РЬ (46) 70 (55)

Рупс1-3-у1 (19) РЬ (46) 71 (14)

й(1) 4-МеСбН4 (47) 72 (65)

РЬ (7) 3-СР.,СбН, (48) 73 (25)

Оказалось, что реакция действительно является весьма общей. Выходы а,а-дифенилалкиламинов (66-69), полученных из алифатических нитрилов 1-6, колеблются в интервале 40-77%. Бензонитрил (7) образует с фенилмагнийбромидом (46) 1,1,1-трифенилметиламин (70) с выходом 55%, а с 3-(трифторметил)фенил-магнийбромидом (48) амин 73 с выходом 25%. Из пропионитрила (2) и л-толилмагнийбромида (47) образуется амин 72 с выходом 65%. Выход гидрохлорида 1-(пирид-3-ил)-1,1-дифенилметиламина (71) после очистки через кислотно-щелочную экстракцию составлял 74%, однако он резко уменьшался (до 14%) после колоночной хроматографии.

Каких-либо надежных корреляций между структурой нитрила и выходом амина в этих реакциях выявить не удалось. Здесь важно заметить, что процедура выделения целевых аминов отнюдь не тривиальна и вовсе не единообразна. Вследствие этого потери аминов при выделении могут быть различными, поэтому выход аминов здесь не есть точная мера реакционной способности нитрилов и реактивов Гриньяра.

При взаимодействии фенилмагнийбромида (46) с бензилцианидом (8) и (4-метилфенокси)ацетонитрилом (9) соответствующие /и/>й/?;-алкиламины 75, 76 выделить не удалось. Вероятно, такой результат объясняется высокой СН-кислотностью этих нитрилов, что приводит к побочным процессам уже на стадии взаимодействия с реактивом Гриньяра:

РЬМдВг (3 ериго), "П(01Рг)4 (1 equ¡v), Е^О, г. 1., 24 И

КСМ -^-,

К = Вп (8), 4-МеС6Н4ОСН2(9)

Ранее в работах Шимониака было показано, что бензилцианид образует с этилмагнийбромидом соответствующий первичный т/?стг-алкиламин, если к нитрилу

РИ

—Ш2 Р1п 75,76

сначала добавить 1 экв Т1(С№г)4, а затем 4 экв реактива Гриньяра. В случае первоначального добавления к нитрилу Т1(01Рг)4 реактив Гриньяра быстрее реагирует с последним, давая титаноорганический реагент, нуклеофнльность которого вполне достаточна для присоединения к циано-группе, а основность сильно понижена. С другой стороны, комплексообразование нитрила с титаном может увеличивать электрофильность циано-группы, что также благоприятствует присоединению. Однако попытка получить тем же способом амин 75 привела к получению лишь сильно загрязненного продукта с незначительным выходом. Это означает, что данный прием также не является универсальным. Учитывая то обстоятельство, что данная методика, к тому же, подразумевает заметно больший расход реактива Гриньяра, ее использование не имеет особого смысла в тех случаях, когда а-депротонирование нитрила не является серьезной угрозой,

К /н/7бта-алкиламинам, содержащим бензильный заместитель, можно прийти и другим способом, используя в качестве реактива Гриньяра бензшшагнийхлорид (49). Довольно неожиданно оказалось, что в случае этого реактива Гриньяра выходы первичных трет-ал килам и нов 77-82 оказались вполне удовлетворительными и достигали в некоторых случаях 60-70% (Табл. 2):

Т1(0!Рг)4 (1 ечи|у), Вп Е120, г. I, 24 И + 2ВпМдС1-Я--1ЧН2

1-4,6,7 49 Вп 77-82

Таблица 2.

а,а-Дибензплалкиламины 77-82.

Я(нитрил) Амин (выход, %)

Ме (1) 77 (40)

а (2) 78 (72)

/г-Рг(З) 79 (67)

¡Рг (4) 80 (28)

МеОСН2СН2 (6) 81 (35)

РЬ (7) 82 (64)

Метилмагнийхлорид (50) при взаимодействии с изобутиронитрилом (4) и бензонитрилом (7) также дал соответствующие амины 83 и 84 с умеренными выходами. В случае этого реактива Гриньяра и низших алифатических аминов дополнительные сложности создавали высокая летучесть и гидрофильность продуктов:

ТКС№г)4(1 ецим), Ме ВгОАТНЯ, г. 1., 24 И кем ♦ 2 МеМдС1 -- Н—НН2 р = ^ ^ 2?%

4,7 50 Ме р? = ри (84): 44%

Винилмагнийхлорвд (51) и этинилмагнийхлорид (52) не способны вступать в реакцию циклопропанирования, однако и первичных /и/зеш-алкиламинов получить с ними не удалось. Основные продукты реакции винилмагнийхлорида (51) с бензонитрилом (7), бутиронитрилом (3) и изобутиронитрилом (4) давали в спектрах 'Н ЯМР широкие сигналы, а в их масс-спектрах наблюдалось аномально большое

количество пиков, из чего нами был сделан вывод об олигомерной структуре продуктов. Вероятно, при присоединении первого эквивалента винилмагнийхлорида (51) к нитрилу образуется имин винилалкилкетона, являющийся акцептором михаэлевского типа. В силу этого дальнейшее присоединение реактива Гриньяра к такому имину может протекать неоднозначно:

Ti(0¡Pr)4 (1 equiv), Et20, г. t„ 24 h r Nh2 RON + -X-

R = n-Pr (3), 51 85-87

¡Pr (4), Ph (7)

Из реактива Йоцича 52 и изобутиронитрила (4) также не удалось получить продукта двойного присоединения по нитрильной группе 88 ни с эквимолярным, ни с каталитическим (10 mol %) количествами Ti(OiPr)_i:

Ti(OiPr)4, Et20,

г. t„ 24 h R NH2 iPrCN + 2 MgCI -*-»- У.

^^ 88

Во всех описанных выше примерах применялись реактивы Гриньяра, не способные вступать в реакцию циклопропанирования. Очевидный интерес представлял вопрос о том, возможно ли образование первичных трет-алкиламинов из реактивов Гриньяра с Р-атомами водорода в реакции, где циклопропанирование подавляется просто за счет изменения порядка добавления реагентов к нитрилу и увеличения общего количестве реактива Гриньяра.

Оказалось, что если при взаимодействии бензонитрила (7) с EtMgBr (53), классическим реактивом Гриньяра в реакции циклопропанирования, к нитрилу 7 сначала добавить 3 экв EtMgBr (53), а затем 1 экв Ti(OiPr)4, основным продуктом действительно становится не 1-фенилциклопролиламин, а а,а-диэтилбензиламин (89), который получается с выходом 60%:

Ti(OiPr)4 (1 equiv), El

„и^. . г, Et20, г. t.,24h

PhCN + 2 EtMgBr --:-^ Ph--NH,

60%

7 53 Et 89

Тем самым подтвердилась идея о том, что изменение порядка добавления реагентов и увеличение количества реактива Гриньяра может приводить к смене пути, по которому идет реакция.

Таким образом, в данной реакции можно использовать широкий круг реактивов Гриньяра. Впрочем, реакция умеренно чувствительна к стерическим помехам, поскольку при попытке получить соответствующий амин из бензонитрила (7) и трет-бутилмагнийхлорида (54) был выделен лишь 2,2-диметил-1-фенилпропиламин (90):

Г-ВиМдС1.

РИ

Л-Ви

С1Мд

ГЬме » Ма-Л.

Мд'

I

С1

Ме

Н,Ы

46%

Г-Ви

РЬ 90

Наконец, представлялось интересным расширить область применения данной реакции, последовательно присоединяя к нитрилу два различных реактива Гриньяра, что позволило бы получать амины, содержащие в а-положении три разных заместителя. Такой подход удалось реализовать, исходя из пропионитрила (2), метилмагнийхлорида (50) и фенилмагнийбромида (46):

ЕЮЫ 2

МеМди (1 еци^), В20/ТНР, г. I., 30 ггп'п

В

И

Ме МдС!

"П(01Рг), (1 еада), РЬМдВг (2 еецл'у), г. 1., 24 Ь

30%

Е1-

Мр.

—|—ын2

РИ 91

Одна из причин невысокого выхода 1-метил-1-фенилпропиламина (91) заключается в образовании побочного продукта - 1,1-дифенилпропиламина (65) и возникающими в связи с этим трудностями в разделении аминов.

Еще более широкие перспективы потенциально открываются в случае использования на второй стадии подобного кросс-сочетания литийорганических реагентов, характеризующихся весьма богатым спектром возможных структур. Так удалось получить соответствующие трет-алкиламины 92-94, содержащие гетарильные заместители (Табл 3):

Я1СМ 3,4

РЬМдВг (1 еяипО Е^ОЯНЯ, г. I, 30 гтмп

рвтк'

ХМд

Т'|(СНРг)4 (1 еяим), И2и (2 equiv), г. I., 24 И

РИ

—|—NN3 И2 92-94

Таблица 3.

Кросс-сочетание нитрилов RICN с различными металлоорганическими

реагентами.

К1(нитрил) Я2 (литийорганический реагент) Амин (выход, %)

и-Рг (3) Риг-2-у1 (55) 92 (25)

я-Рг (3) 2-РуСН2 (56) 93 (55)

т'Рг (4) Т1п'еп-2-у1 (57) 94 (30)

При использовании двух различных металлоорганических реагентов получаются рацематы аминов. Представлялось интересным проверить возможность стереоиндукции, используя вместо Т1(01"Рг)4 умеренно эффективный в реакции Кулинковича - де Майере оптически активный бис-[(4Л,5^)-(2,2-диметил-а,а,а',а'-тетрафенил-1,3-диоксалан-4,5-диметоксид)] титана(1У) (64). Однако при попытке синтезировать оптически активный 1-фенил-1-(2-фурил)бутиламин (91) из бутиронитрила (3), фенилмагнийбромида (46) и 2-фуриллития (55) в присутствии реагента (64) образования амина 92 вообще не наблюдалось.

2.2. Синтез 1-алкил- и 1-арилциклопентиламинов

Реакцию двойного присоединения металлоорганических реагентов к нитрилам можно рассматривать как аза-анапог синтеза третичных спиртов из сложных эфиров карбоновых кислот и реактивов Гриньяра. Для сложных эфиров хорошо известна реакция, в которой при помощи гекса-, пента- (59) или тетраметиленбис(магнийбромида) (58) получают 1-замешенные циклоалканолы. Соответствующая реакция бифункциональных реактивов Гриньяра 58, 59 с нитрилами могла бы приводить к получению 1-замещенных циклоалкиламинов, однако в литературе сведения о подобных превращениях отсутствуют. Потенциальная значимость этой реакции мотивирована малой доступностью этого класса аминов, особенно 1-арилциклоалкиламинов, поскольку реакция Риттера с 1-арилцикло-алканолами не удается, а альтернативный путь через 1-арилциклоалканкарбоновые кислоты нельзя считать удобным.

Данная идея была проверена на системе бензонитрил (7) тетраметиленбис(магнийбромид) (58) - Т1(С№г)4. Поскольку раствор реактива Гриньяра 58 в эфире фактически представляет собой двухфазную систему, для удобства работы порядок смешивания реагентов был изменен: к свежеприготовленному реактиву Гриньяра 58 (0.02 моль) добавляли при комнатной температуре 0.01 моль бензонитрила (7), а затем через 30 мин 0.01 моль "ЩСИРг^ и оставляли на ночь, после чего реакционную смесь обрабатывали по стандартной методике. Оказалось, что в этих условиях 1-фенилциклопентиламин (95) действительно образуется с выходом 40%.

Во взаимодействие с реактивом Гриньяра 58 были также введены различные алифатические 2, 4, 5 и ароматические 7, 10-17 нитрилы, в том числе содержащие в бензольном ядре донорные и акцепторные заместители (Табл. 4):

П(01Рг)4 (1 ея1лу), В20, г. I., 24 Ь ВгМд(СН2)4МдВг + ИСЫ -—-1->

"ЫН2

Сх"

58 95-106

1-Алкил- и 1-арилциклопентнламнны.

Таблица 4.

Я(нитрил) Амин (выход, %)

ЕЦ2) 96(31)

¡Рг (4) 97 (71)

сРг(5) 98 (23)

РЬ(7) 95 (40)

2-МеС6Н4 (10) 99 (20)

4-МеСбЫ( (11) 100 (43)

4-МеОСлШ (12) 101 (76)

4-ЕЮС6Н4 (13) 102 (80)

3,4-(МеО)2С6Н3 (14) 103 (56)

4-ВгС6Н4 (15) 104 (28)

3-СР3СбН4 (16) 105 (55)

4-СР,С6Н4 (17) 106 (25)

В случае пропионитрила (2), бензонитрила (7) и о-толунитрила (10) полученные амины 96, 95, 99 нуждались в многоступенчатой очистке через экстракцию разбавленной кислотой, хроматографическую очистку и перекристаллизацию их гидрохлоридов. В то же время для остальных аминов уже после очистки экстракцией достигалась высокая степень чистоты. Максимальные выходы (56-80%) получены для бензонитрилов с алкокси-заместителями 12-14; 3-(трифторметил)бензонитрил (16) дал соответствующий амин 105 с выходом 55%, тогда как выход /¡-замешенного изомера 106 составил только 25%. Такой низкий выход вероятно связан с аномально высокой растворимостью гидрохлорида амина 106 в диэтиловом эфире и, как следствие этого, значительными потерями продукта на стадии очистки через экстракцию. Выход амина 100, полученного из «-толунитрила (11), значительно выше, чем выход ^-замещенного изомера 99. Как уже упоминалось ранее, наиболее вероятная причина такого различия - наличие трудностей стерического характера уже на стадии образовании А'-металлированного кетимина, не говоря о последующих стадиях. Для л-бромбензонитрила (15) осложняющим обстоятельством может являться трансметаллирование, с чем, возможно, и связан пониженный выход амина 104.

Многократные попытки ввести в реакцию с нитрилами пентаметиленбис(магнийбромид) (59) приводили к образованию сложных смесей продуктов. Исходя из бензонитрила (7), 1-фенилциклогексиламин (107) еще удалось выделить с низким выходом (13%) после кислотно-щелочной экстракции, хроматографической очистки и перекристаллизации его гидрохлорида, в то время как из 4-этоксибензонитрила (13), для которого выход соответствующего циклопентиламина 102 составил 80%, шдаюгексиламин 108 был получен лишь в следовых количествах:

Т1(01Рг)4 (1 еясну), ЕЬО, г. {., 24 Ь ВгМд(СН2)5МдВг + ^ ---

59 7,13

1Ч = РЬ (107): 13% Я = 4-ЕЮС6Н4(108):<1%

Таким образом, взаимодействие тетраметиленбис(магнийбромида) (58) с нитрилами в присутствии Т^СМРг^ можно рассматривать как достаточно общий метод синтеза 1-замещенных циклопентиламинов, характеризующийся особенно высокими выходами в случае ароматических нитрилов, из которых таким путем удается получать труднодоступные 1-арилциклопентиламины. Однако синтезировать аналогичным образом I-замещенные циклогексиламины, используя пентаметиленбис-(магнийбромид) (59) весьма трудно, поэтому данная реакция не может быть рекомендована как хороший метод получения этих соединений. К этому вопросу мы еще вернемся при обсуждении механизмов превращений.

2.3. Синтез 1-гетарилциклопентиламинов

Найденный способ синтеза 1-арилциклопентиламинов можно считать успешным, поэтому представилось интересным и важным исследовать данную реакцию и с гетероциклическими нитрилами, тем более, что потенциально удобных обших методов синтеза, подходящих для получения ]-гетарилзамещенных

циклоалкиламинов, в литературе не встречается. Отчасти это связано с высокой чувствительностью л-избыточных гетеро циклов к кислотам, исключающей использование многих методов. Для 7Г-дефицитных гетероииклов такой проблемы не существует, и в литературе известны единичные примеры получения соответствующих 1-гетарилциклопентиламинов через азиды. В нашем случае обнадеживал тот факт, что в предварительных опытах из 3-пиридинкарбонитрила (18) и фенилмагнийбромида (46) был получен 1-(пирид-3-ил)-1,1-дифенилметиламин (71). Кроме того, отметим, что в аминах 94 и 92 присутствуют тиенильный и фурильный заместители.

В качестве объектов исследования был выбран широкий круг нитрилов, относящихся к ряду л-избыточных, л-дефицитных гетаренов и гетаренов со смешанным характером распределения электронной плотности. Гетарилкарбонитрилы были введены в реакцию с тетраметиленбис(магнийбромидом) (58) в условиях, отработанных для получения 1-алкил- и 1-арилциютопентиламинов (Табл. 5):

Т|(0|Рг)4 (1 ецыу), Е120, г. I, 24 И ВгМд(СН2)4МдВг + -!

N

NH2

58 109-123

1-Гетарилциклопентиламины.

Таблица 5.

R(нитрил) Амин (выход, %)

Pyrid-2-yl (18) 109(10)

Pyrid-3-yl (19) 110 (20)

Pyrid-4-yl (20) 111(21)

Pyrimid-2-yl (21) 112 (0)

Quinolin-2-yl (22) 113 (56)

Fur-2-yl (23) 114(47)

2-Methylfur-3-yl (24) 115(61)

Benzofur-2-yl (25) 116(67)

Thien-2-yl (26) 117(44)

1-Methyl-l#-pvrrol-2-yI (27) 118 (0)

1 -Ethyl- ltf-iudol-3-yl (28) 119 (0)

2-Methyloxazol-4-yl (29) 120 (59)

5-Methylisoxazol-3-yl (30) 121 (47)

1 -Methyl-1 W-pyrazol-3-yl (31) 122 (89)

1 -Methyl -1 W-pyrazol-5-yl (32) 123(67)

Как и в случае 1-(пирид-3-ил)-1,1-Дифенилметиламина (71), выходы продуктов 109-111 после очистки экстракцией колеблются в интервале 50-60%, однако уменьшаются до 10-21% после колоночной хроматографии, а пиримидин-4-карбонитрил (21) вообще не образует соответствующий циклопентиламин 112. Этот результат очевидно связан с высокой чувствительностью пиримидинового ядра к нуклеофильной атаке. Хинолин-2-карбонитрил (22) - единственный нитрил «пиридинового» типа, из которого удалось получить циклопентиламин 113 со средним выходом (56%).

^-Избыточные кислородсодержащие гетероцикль; 23-25 и 2-тиофенкарбонитрил (26) образуют соответствующие амины 114-117 со средними выходами 44-67%, к тому же процедура выделения в случае этих соединений проста, и они получаются достаточно чистыми без хроматографического выделения. В противоположность этим примерам, в случае 1-метил-1Н-пиррол-2-карбонитрила (27) и 1-этил-1Я-индол-3-карбонитрила (28) результаты реакций сложно трактуемы. 'Н ЯМР спектры неочищенных продуктов превращений содержали сигналы, указывающие на наличие ожидаемых аминов 118 и 119, наряду с большим количеством примесей. Попытки изолировать данные амины в виде гндрохлоридов или в виде оснований оказались безуспешными. Из нитрилов 29-32 со смешанным характером распределения электронной плотности соответствующие циклопентиламины получаются со средними и высокими выходами. Так в случае 1-метилпиразол-З-карбонитрила (31) выход амина 122 достигает 89%.

Таким образом, данная реакция представляет препаративный интерес и может быть использована для синтеза широкого круга 1-гетарилциклопентиламинов.

2.4. Исследование промотнруемого Ti(OiPr)4 взаимодействия со-галогеналканонитрилов с реактивами Гриньяра

Взаимодействие 4-бромбутиронитрила (33) и 5-бромвалеронитрила (36) с реактивами Гриньяра описано в литературе и приводит к получению 1-пирролинов и 2,3,4,5-тетрагидропиридинов с хорошими выходами. Учитывая эту информацию, мы предположили, что в случае промотирования Ti(OiPr)4 двойного присоединения реактива Гриньяра по циано-группе ы-галогеннитрилов 33-36 можно было бы надеяться на получение 2,2-замещенных пирролидинов (пиперидинов) вследствие внутримолекулярной циклизации металлированных производных ы-галоген-алкиламинов:

R _ R

1. RMgX (3 equiv), Et20, г. t. ня„гн , rN 2. Ti(OiPr)^ (1 equiv)_

iNH

п= 1, 33-35

" = 2'36 На1 У = МдХ, Т|(С№г)з

Здесь важно заметить, что циклические имины не способны присоединять реактивы Гриньяра даже в присутствии ТК01Рг)4 и не могут, таким образом, являться интермедиатами образования насыщенных циклических аминов.

При взаимодействии 4-бромбутиронитрила (33) с тремя экв метилмагнийхлорида (50) в присутствии Т1(СНРг)4 после очистки кислотно-щелочной экстракцией и колоночной хроматографии был получен 2,2-диметилпирролидин (124) с низким выходом 13%, что, вероятно, связано с высокой водорастворимостью и гигроскопичностью этого соединения. Строение побочных продуктов установить не удалось, как, впрочем, не удалось и зарегистрировать образование 2-метил-1-пирролина (39):

1. МеМдС! (3 ери'м), Е120, г. I. Ме

2. Т|(0"|Рг)4 (1 equ¡v)

Br(CH2)3CN

33 13% L /NH

124

Взаимодействие 4-бромбутиронитрила (33) с фенилмагнийбромидом (46) привело к несколько иным результатам. Мы предполагали, что эта реакция может протекать аналогично предыдущей с получением 2,2-дифенилпирролидина (126), однако считались с возможностью конкурентного образования 2-фенил-1-гшрролкна (125), значительно более инертного, чем аналог 39. Причем, вероятно, на соотношение продуктов 125 и 126 может влиять время, проходящее между прибавлением к 4-бромбутиронитрилу (33) Ti(OiPr)4 и реактива Гриньяра 46, поскольку если Л-меташтированный кетимин успевает циклизоваться в пирролин 125, образование 2,2-дифенилпирролидина (126) становится невозможным. Исходя из этих предположений, реакция проводилась с контролем времени: раствор фенилмагнийбромида (46) прибавляли к раствору 4-бромбутиронитрила (33) в эфире в течение 5 мин, продолжали перемешивание при комнатной температуре в течение 10 мин, а затем добавляли Ti(OiPr)4. В результате была получена смесь, состав которой был определен по её 'Н ЯМР спектру. В нее входили 2-фенил-1-пирролин (125) (32%)', 2,2-дифенилпирролидин (126) (26%) и, что было несколько неожиданно, 1,1-дифенил-1-циклопропилметиламин (68) (9%):

PhMgBr

Br(CH2)3CN 33

PhMgBr

Br(CH2)2CHCN

0-cn5

PhMgBr, I Ti(OiPr)4 |

Ph

O—(-NH2 Ph 68

Образование амина

-MgBr

PhMgBr, Ti(0iPr)4

,Ph PhMgBr, Ti(OiPr)4

126

125

Y = MgX, Ti(OiPr)3

68 происходит через а-депротонирование 4-бромбутиронитрила (33) и циклизацию карбаниона в циклопропанкарбонитрил (5) с последующим присоединением двух экв реактива Гриньяра 46.

Для увеличения выхода 2,2-дифенилпирролидина (126) время, отводимое на образование А'-металлированного кетимина, было уменьшено с 10 до 5 мин. В результате была получена смесь, состоящая из 2-фенил-1-пирролина (125) (21%), 2,2-дифенилпирролидина (126) (34%) и 1,1-дифенил-1-циклопропилметиламина (68) (5%) (спектральные выходы), таким образом, выход пирролидина 126 действительно удалось несколько повысить. После кристаллизации смеси гидрохлоридов этих аминов соль амина 126 была выделена в чистом виде с выходом 8%.

1 31цесь и далее в этом рамеле: спектральные ('Н ЯМР) выходы продуктов рассчитывались на основании мольных долей и общей массы сырой смсси. Препаративные выходы оговариваются отдельно.

Циклизация /V-металлированного кетимина конкурирует в рассматриваемом процессе с присоединением второго эквивалента реактива Гриньяра. Скорость циклизации очевидно зависит от природы уходящей группы. Хлорид-анион - худшая среди галогенидов (фторид не рассматривается) уходящая группа, поэтому можно было надеяться, что из 4-хлорбутиронитрила (34) 2,2-дифенилпирролидин (126) получится с максимальным выходом, что подтвердилось экспериментом. В этом превращении в оптимальных условиях была получена смесь, состоящая из гидрохлоридов аминов 126 (65%), 125 (21%), и 68 (4%) (спектральные выходы). После перекристаллизации этой смеси гидрохлорид пирролидина 126 был выделен в чистом виде с выходом 42%:

Иодид анион - лучшая среди галогенидов уходящая группа, следовательно, можно было ожидать, что из 4-иодбутиронитрила (35) должен получаться с максимальным выходом 2-фенил-1-пирролин (125), который и в самом деле был получен в аналогичном превращении со спектральным выходом 65% в смеси с аминами 126 (7%) и 68 (4%).

В целом можно сделать вывод, что при взаимодействии фенилмагнийбромида (46) с 4-галогенбутиронитрилами 33-35 в присутствии Т1(0|Рг)4, лишь для хлорпроизводного 34 процесс присоединения второго эквивалента реактива Гриньяра к А^-металлированному кетимину, а не циклизация последнего, является доминирующим. Для бром- и, в особенности, йодпроизводного более быстрым становится процесс циклизации Д'-металлированного кетимина, который протекает без участия Т1(01Рг)4.

/У-Металлированные кетимины, образующиеся из 5-галогенвалеронитрилов и реактивов Гриньяра, циклизуются хуже. Пробный эксперимент с 5-бромвалеро-нитрилом (36) и фенилмагнийбромидом (46) в условиях, отработанных для получения 2,2-дифениллмрролидина (126), показал, что общее количество основных продуктов составляет 54% (для реакции 4-бромбутиронитрила с фенилмагнийбромидом - 60%), а после перекристаллизации гидрохлорид 2,2-дифенилпиперидина (127) получается с выходом 22%:

Чтобы повысить выход амина 127, время, отводимое на образование /V-металлированного кетимина, было увеличено с 10 мин до 1 ч, поскольку в данном случае можно было не слишком опасаться быстрой циклизации в 2,3,4,5-тетрагидро-6-фениллиридин. После прибавления Ti(OiPr)4 в реакционную смесь добавляли THF, что по литературным данным должно ускорять циклизацию. Однако выход 2,2-дифенилпиперидин гидрохлорида (127) в этих условиях не улучшился (19%).

CI(CH2)3CN 34

1. PhMaBr (3 equiv), Et20, r. t., 5 min Ph

2. Ti(OiPr)4 (1 equiv) \

\ Ph

1. PhMgBr(3 equiv), Et20, r. t.

2. Ti(0iPr)4 (1 equiv)

Br(CH2)4CN 36

2.5. О взаимодействии метилмагнийхлорида с А'-алкилальдиминами в присутствии ТЦО|Рг)4

Присоединение металлоорганических реагентов к иминам - напрашивающийся метод синтеза вторичных аминов, однако на практике данная реакция протекает крайне медленно в случае кетиминов и, кроме того, почти всегда осложняется процессами депротонирования в случае, когда в исходном соединении присутствуют а-атомы водорода при иминном атоме углерода.

Чтобы проверить, возможно ли алкилирование альдиминов реактивами Гриньяра с использованием в качестве кислоты Льюиса Т1'(01Рг)4, был поставлен ряд экспериментов. К альдиминам 37-39 добавляли 1.5 экв метилмагнийхлорида (50) и 1 экв ТЦ01Рг)4, после чего реакционную смесь оставляли на ночь и обрабатывали на следующий день.

Меч ^Ме Ме

РИСН=Ше

37 38 39

Параллельно каждый имин кипятили с 1.5 экв реактива Гриньяра в ТНР в течении нескольких часов и на следующий день обрабатывали реакционную смесь. В результате во всех случаях основные продукты состояли преимущественно из исходных иминов. Лишь для Л'-бензилиденметиламина (37) и притом в отсутствие Т1(0|Рг)4 в 'Н ЯМР спектре продуктов, наряду с сигналами альдимина 37, были отчетливо видны сигналы Л'-метил-1-фенилэтиламина (132).

Эти результаты важны прежде всего для понимания роли Т1(01Рг)4 в реакциях присоединения металлоорганических реагентов к кратным связям углерод-азот. Косвенно они указывают на то, что для успешного протекания подобных превращений необходимо образование ковалентной (а не координационной) связи между атомами титана и азота. Этот вопрос будет подробней рассмотрен в разделе (2.7), посвященном механизмам описанных выше превращений.

2.6. Сннтез третичных в/мор-алкиламинов

Предварительные эксперименты с М^Ч-дим етилацетам идом (44), фенилмагнийбромидом (46) и Т1(СиРг)4 не привели к образованию третичного «//зе/и-алкиламина, поэтому было решено использовать более активные формамиды, вместо фенилмагнийбромида (46) брать п-толилмагнийбромид (47), с целью упрощения интерпретации ЯМР спектров.

При взаимодействии ЭМР (40) с двумя экв п-толилмагнийбромида (47) и одним экв Т1(СНРг)4 в ТНР при комнатной температуре была получена смесь, основным компонентом которой оказался Л'-(4,4'-диметилбензгидрил)-Л',Л'-диметиламин (134), выход которого можно было приблизительно оценить в 30%. Условия реакции, таким образом, явно нуждались в дальнейшей оптимизации и одна из идей заключалась в использовании каталитических количеств титана (IV).

Исходя их некоторых литературных аналогий, реакция ОМР (40) с 2.1 экв «-толилмагнийбромида (47) была проведена при участии только 0.05 экв Т1(01Рг)4 и 1 экв ТМБС]. Реакционную смесь обрабатывали на следующий день, а продукт 134

ыделяли для минимизации потерь при помощи колоночной хроматографии на оксиде юминия. Амин 134 был получен по этой методике с выходом 41%. При арьировании времени реакции оказалось, что она достаточно быстрая, и выход не величивается уже через 1 ч. При увеличении количества реактива Гриньяра до трех кв выход также не увеличивается. В холостом опыте с эквимолярным количеством MSC1 и без добавления Ti(OiPr)4 образование амина 134 вообще не наблюдалось, аким образом, условия реакции, в которых использовались 2.1 экв реактива риньяра, 1 экв TMSC1 и 0.05 экв Ti(OiPr)4, были приняты за оптимальные и спользовались в дальнейшем.

Для установления границ применимости данной реакции была выбрана серия Ьормамидов: DMF (40), А-формилпирролидин (41), Л'- ф ор м и л м и п ер и д и н (42) и -формилморфолин (43). Из реактивов Гриньяра наибольший интерес представляли рилмагнийгалогениды, поскольку при их использовании можно получать достаточно терически загруженные, а потому трудно доступные бензгидриламины. Результаты федставлены в Табл. 6:

TMSCI (1 equiv), Ti(OiPr)4 (0.05 equiv), дг

THF, г. t., 1 h

HCONR12 + 2 ArMgBr-1-H-

■NK'2

40-43 Ar 133-147

Таблица JV». 6.

УУ-Бензгидрнлалншы.

R'î (формамид) Аг (реактив Гриньяра) Бензгидриламин (выход, %)

Ме2 (40) Ph (46) 133 (66%)

Ме2 (40) 4-МеСсД) (47) 134 (40%)

Ме2 (40) 4-МеОСлН, (60) 135 (80%)

(СН2)4 (41) Pli (46) 136 (41%)

(СН2)4 (41) 4-МеС()Н4 (47) 137 (29%)

(СН2)4 (41) 4-МеОСбН4 (60) 138 (50%)

(СН2)4 (41) 4-FQK, (61) 139 (46%)

(СН2)5(42) Ph (46) 140 (76%)

(СН2)5 (42) 4-МеС6Н4 (47) 141 (45%)

(CHÏ)j(42) 4-MeOQ,H4 (60) 142 (52%)

(СН2)5(42) 4-FCf,H4(61) 143 (62%)

(СН2)20(СН2)2 (43) Pli (46) 144 (43%)

(СН2),0(СН2)2 (43) 4-МеС6Н4 (47) 145 (45%)

(СН2)20(СН2)2 (43) 4-МеОС6Н4 (60) 146(40%)

(СН2)20(СН2)2 (43) 4-FC6H4 (61) 147 (41%)

Выходы бензгидриламинов 133-147 колеблются в интервала 40-80%, наилучшие езультаты получены в случае использования ОМР (40) и Л'-формил пиперидина (42), худшие - в случае Л'-формилморфолина (43).

Самостоятельный интерес представлял вопрос о том, возможно ли образование третичных «тор-ал киламинов из реактива Гриньяра с (3-атомами водорода, или даже с каталитическим количествам Т^С№г)4 процесс будет идти по пути реакции

Кулинковича - де Майере с образованием третичных циклопропиламинов. Для выяснения этого в реакцию с этилмагннйбромидом (53) были введены УУ-формилпирролидин (41) и А'-формилпиперидин (42), и, хотя соответствующие Л'-алкилпирролидины 148, 149 были получены с выходами 42 и 35% соответственно, реакция в этих случаях шла значительно менее однозначно и отделить продукты от других основных примесей не установленной структур 1,1 было сложнее:

N-CHO

2 EtMgBr

TMSCI (1 equiv), Ti(OiPr)4 (0.05 equiv), THF, r. t., 1 h

Et

N-

n = 1,41

n = 2, 42

-H

Et

/7= 1 (148): 42% /7 = 2 (149): 35%

Все попытки осуществить данную реакцию с Л^Л'-диметилацетамидом (44) или Л'-(трифторацетил)пирролидином (45) оказались безуспешными. Вероятно, это связано прежде всего с пространственным экранированием карбонильной группы амида:

РИ

Conditions

MeCONMe2 44

.О

СИ

-к-

Conditions -X-1

Ме-

45

CF3

О

NMe2 Ph 150 Ph

CF3 Ph 151

Conditions: TMSCI (1 equiv), Ti(OiPr)4 (0.05 equiv), PhMgBr(2.1 equiv), THF, r. t., 1 h

Таким образом, взаимодействие А'.Л'-дизамешенных формамидов арилмагнийгапогенидами в присутствии каталитических количеств Т^СИРг).) можн рассматривать как достаточно общий метод синтеза УУ-алкилбензгидриламинов. Однако синтезировать аналогичным путем третичные т/>е/и-алкиламины не удается Указанный тип превращений имеет, как видно, весьма ограниченную облас применения.

2.7. Возможные механизмы превращений

Самое простое напрашивающееся объяснение того, что Т1(СНРг)4 способе промотировать присоединение двух эквивалентов металлоорганического реагента нитрильной группе, сводится к тому, что Т1(01'Рг)4 является кислотой Льюиса, потому может взаимодействовать с атомом азота имино-группы Д'-метаплированног кетимина и повышать электрофильность иминного атома углерода, делая интермедиа более реакционноспособным по отношению к металлоорганическим реагентам.

Более корректное понимание происходящего становится возможным благодар некоторым полученным экспериментальным фактам:

• такие типичные кислоты Льюиса, как А1(С№г)з, ВР^Е120 и БпСЦ, не способны подобно Т1(СКРг)4, промотировать двойное присоединение фенилмагнийбромид (46) к пропионитрилу (2);

• при попытке синтезировать оптически активный 1-фенил-1-(2-фурил)бутилами (92) из бутиронитрила (3), фенилмагнийбромида (46) и 2-фуриллития (55)

присутствии бис-таддолята титана(1 V) 64 образование амина 92 вообще не наблюдается;

• выход амина значительно увеличивается при использовании трех (но не более) эквивалентов металлоорганического реагента;

• Ti(OiPr)4 не увеличивает реакционную способность Л'-бензилиденметиламина (37), 2,3,4,5-тетрагидро-5,5-диметилпиридина (38) и 2-метил-1-пирролина (39) по отношению к метилмагнийхлориду.

Видимо, для эффективного промотирования присоединения 1еталлоорганического реагента к jV-металлированному кетимину I первоначально еобходимо образование ковалентной связи между иминным атомом азотом и итаном, приводящее к соединению типа II, что невозможно в случае введения в еакция альдиминов и маловероятно при использовании комплекса 64 вместо ri(OiPr)4- Далее может происходить обмен лигандами при атоме титана с бразованием интермедиата III с последующей внутримолекулярной атакой арбаниона по атому углерода имино-группы. По-видимому, именно нутримолекулярность последней стадии и является главным благоприятствующим )актором успешного протекания процесса в целом.

R1CN

R2MgX

)=NMgX

R2

Ti(0¡Pr)4

>=N

II

Ti(OiPr)3.

R2MgX.

ГУ

/ :N R2MgX R2!^ Ti(OiPr)2 R2

R1

.MgBr

III

I ; r27 Nv R2 Ti(OiPr)2R2

IV

R1

r2^-NH2 R2

В случае использования в ис(магнийбромида) интермедиаты

качестве реактива Гриньяра тетраметилен-V и VI аналогичны вышеприведенным нтермедиатам I и II. Далее можно предположить образование семичленного цикла II и его контракцию в пятичленный цикл VIII:

RCN + BrMg(CH2)4MgBr

R

г N'

.MgBr

i

Ti(0¡Pr)4

• Mg(OiPr)Br

к

г^Ы

,Ti(OiPr)3

\ MgBr \-/ VI J

- Mg(OiPr)Br

О"

N-

XMg

Ti(OiPr)2 R' VIII J

cx:

nh2

Это обстоятельство проливает свет на тот загадочный факт, что 1-замещенные циклогексиламины получаются в аналогичном превращении намного хуже: в этом случае аналогичный VII интермедиат должен быть восьмичленным.

С другой стороны, при использовании триметиленбис(магнийбромида аналогичный VII интермедиат должен быть шестичленным, и, следовательно, шансь получить в результате такого превращения циклобутиламины, - весьма заманчивы ввиду их трудной доступности, казалось бы, должны быть высоки. Однако в даннол случае на первый план выходит проблема получения самого реагента. Описано всег две методики синтеза триметиленбис(магнийбромида): из аплена через стади последовательного образования бороорганического и ртутьорганического реагентов, из 1,3-дибромпропана и магния в особых условиях, с весьма трудной последующе! очисткой и невысоким выходом реагента. Недостатки обоих методов крайне серьезнь и, на наш взгляд, обесценивают эту идею.

При взаимодействии формамидов с реактивами Гриньяра первоначальн образуется стабильный тетраэдрический интермедиат IX, который не взаимодействуе с избытком реактива Гриньяра. Далее, из-за большого сродства титана и кремния кислороду, по-видимому, через стадии образования интермедиатов X и XI, получаете иммониевая соль XII, которая быстро взаимодействует с реактивом Гриньяра образованием третичного сп / о/з-ал к и л а м и н а:

IX

0Т|(01Рг)з

X

ТМБС!

XI

хи

3. Выводы

\. Промотнруемое тетраизопропоксидом титана присоединение металлоорганических реагентов к нитрилам является эффективным методом синтеза первичных т/7сл/-алкиламинов (в том числе I-замещенных циклопентиламинов), характеризующимся высокой вариабельностью структуры.

2. Смешанное присоединение к нитрилам различных реактивов Гриньяра, а также литийорганических реагентов (на последней стадии) приводит к получению первичных т/зеяьалкиламинов с тремя разными заместителями при а-атоме углерода.

3. Ограничением данной реакции является невозможность использования алифатических непредельных или стерически перегруженных реактивов Гриньяра. Повышенная СН-кислотность нитрилов также является неблагоприятным фактором.

4. Промотнруемое тетраизопропоксидом титана присоединение реактивов Гриньяра к Л/,Л/-дизамещснным формамидам в присутствии триметилхлорсилана является новым методом синтеза третичных Л'-бензгидриламинов. Амиды других кислот не вступают в данную реакцию, вероятно, из-за пространственного экранирования карбонильной группы.

5. Первичные /нреш-алкиламины и третичные Л'-бензгидриламины можно получать с использованием реактивов Гриньяра, содержащих |3-атом водорода, практически полностью подавляя реакцию циклопропанирования.

6. Взаимодействие 4-галогенбутиронитрилов и 5-бромвалеронитрила с реактивами Гриньяра в присутствии тетраизопропоксида титана приводит к образованию 2,2-дизамешенных пирролидинов и пиперидинов наряду с побочными продуктами.

Основное содержание диссертационной работы изложено в следующих

публикациях:

Список статей, опубликованных в журналах, содержащихся в Перечне ВАК РФ:

1. Tomashenko, О. One-pot synthesis of primary /ert-alkylamines by the addition о organometallic reagents to nitriles mediated by Ti(0iPr)4 / O. Tomashenko, V Sokolov, A. Tomashevskiy, A. de Meijere // Synlett. - 2007. - № 4. - P. 652-654.

2. Томашенко, О. А. Промотируемое тетраизопропоксидом титана присоединени металлоорганических реагентов к нитрилам как метод синтеза первичных трет алкиламинов / О. А. Томашенко, В. В. Соколов, А. А. Томашевский, А. А. Потехин, А. де Майере // Журнал органической химии. - 2007. - Т. 43. - №. 10. С. 1431-1436.

3. Tomashenko, О. Synthesis of tertiary .veoalkylamines by the addition of Grignar reagents to AOV-dialkylfonnamides mediated by Ti(OiPr)4 and Me^SiCl / О Tomashenko, V. Sokolov, A. Tomashevskiy, H. A. Buchholz, U. Welz-Biermann, V Chaplinski, A. de Meijere // European Journal of Organic Chemistry. - 2008. - № 30 .-P. 5107-5111.

Список других работ:

1. Томашенко, О. A. New one-pot synthesis of primary /tv/-alkylamines based о Ti(IV) isopropoxide promoted addition of Grignard reagents to nitriles / О. A Томашенко, В. В. Соколов, А. А. Томашевский, А. де Майере // материаль международной конференции по органической химии «Органическая химия о Бутлерова и Белъштейна до современности» - Санкт-Петербург. - 2006. - С. 355.

2. Томашенко, О. А. Промотируемое тетраизопропоксидом титана присоединени металлоорганических реагентов к нитрилам как метод синтеза первичных трет алкиламинов / О. А. Томашенко, В. В. Соколов, А. А. Томашевский, А. А. Потехин // материалы «X Молодёжной конференции по органической химии» Уфа.-2007.-С. 284.

3. Томашенко, О. А. Промотируемое тетраизопропоксидом титана присоединени металлоорганических реагентов к нитрилам как метод синтеза первичных трет алкиламинов / О. А. Томашенко, В. В. Соколов, А. А. Томашевский, А. д Майере // материалы «XI Молодёжной конференции по органической химии» Екатеринбург. - 2008. - С. 539-541.

4. Томашенко, О. A. Synthesis of 1-substituted cyclopentylamines from nitriles an tetramethylenebis(magnesiumbromide) in the presence of Ti(OiPr)4 / O. A. Томашенко, А. Э. Руденко, В. В. Соколов, А. А. Томашевский, А. де Майере / материалы международной конференции «Основные тенденции развития химии в начале XXI века» - Санкт-Петербург. - 2009. - С. 456.

Подписано к печати 17 сентября 2009 г. Формат бумаги 60*84 1/1ь. Бумага офсетная. Гарнитура Times. Печать цифровая. Печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ 4510 Отпечатало о Отделе оперативной полиграфии химического факультета СПбГУ 198504, Санкт-Петербург, Старый Петергоф, Университетский пр. 26 Тел.: (812)428-4043,428-6919

1. Введение.

2. Специальные методы синтеза пространственно затрудненных алифатических аминов.

2.1. Методы синтеза первичных ятреш-алкиламинов.

2.1.1. Реакции перефункционализации.

2.1.1. а. Реакция Риттера.

2.1.1.6. Получение и восстановление трет-алкилазидов.

2.1.1 .в. Перегруппировка Гофмана и родственные ей превращения 12 2.1.1 .г. Другие методы.

2.1.2. Конструктивные реакции.

2.1.2.а. Присоединение металлоорганических реагентов к TVзамещенным иминам.

2.1.2.6. Присоединение металлоорганических реагентов к нитрилам повышенной реакционной способности.

2.1.2.в. Система EtMgBr/Ti(OiPr)4 как синтетический эквивалент 1,2дикарбаниона. Синтез 1 -замещенных циклопропиламинов из нитрилов.

2.1.2.г. Самопроизвольное двойное присоединение металлоорганических реагентов к нитрилам.

2.1.2.д. Другие методы.

2.2. Некоторые методы синтеза третичных втор-алкиламинов.

2.2.1. Восстановительное аминирование.

2.2.2. Реакции Манниха и Петасиса.

2.2.3. Реакции с металлоорганическими реагентами.

2.2.3.а. Синтезы на основе ДТУ-дизамещенных амидов.

2.2.3.6. Синтезы на основе карбонильных соединений.

3. Обсуждение результатов.

3.1. Постановка задачи.

3.2. Синтез первичных wpe/и-алкиламинов.

3.2.1. Оптимизация условий.

3.2.2. Синтетические возможности реакции.

3.3. Синтез 1-алкил- и 1-арилциклопентиламинов.

3.4. Синтез 1-гетарилциклопентиламинов.

3.5. Исследование промотируемого Ti(OiPr)4 взаимодействия со-галогеналканонитрилов с реактивами Гриньяра.

3.6. О взамодействии метилмагнийхлорида с TV-алкилальдиминами в присутствии Ti(OiPr)4.

3.7. Синтез третичных втор-алкиламинов.

3.8. О возможных механизмах превращений.

3.8.1. Предполагаемая роль Ti(OiPr)4 в двойном присоединении металлоорганических реагентов к нитрильной группе.

3.8.2. Механизм образования третичных вгаор-алкиламинов из формамидов в присутствии TMSC1 и Ti(OiPr)4.

4. Экспериментальная часть.

4.1. Синтез исходных и вспомогательных соединений.

4.2. Синтез ациклических первичных wpe/w-алкиламинов из нитрилов и металлоорганических реагентов.

4.3. Синтез 1-замещенных циклопентиламинов и циклогексиламинов

4.4. Исследование промотируемого Ti(OiPr)4 взаимодействия со-галогеналканнитрилов с реактивами Гриньяра.

4.5. Попытка присоединения метилмагнийхлорида к альдиминам.

4.6. Синтез третичных втор-алкиламинов.

5. Выводы.

В настоящее время соединения переходных металлов широчайшим образом используются в органическом синтезе, и можно без преувеличения сказать, что это обстоятельство кардинально изменило его облик. Первые примеры применения солей переходных металлов в препаративной органической химии относятся еще к концу XIX века, когда органическую практику были введены реакции Зандмейера и Кучерова. С начала 50-х годов прошлого века, когда в 1951 году был впервые получен ферроцен [1], а в более поздних работах Эрнста Отто Фишера было описано его строение наряду со строением других цилопентадиенильных комплексов (за вклад в развитие металлоорганической химии, к слову сказать, в 1972 году он был удостоен Нобелевской премии) [2], химия переходных металлов сделала огромный скачок и превратилась в большой, самостоятельный и довольно специфический раздел органической химии.

Значение переходных металлов для органической химии, осознанное еще в XX веке, в веке XXI только возрастает. Не случайно лауреатами Нобелевских премий последних лет, связанных с органическим синтезом, стали авторы работ, где катализ соединениями переходных металлов играет ключевую роль. Так, в 2001 году она была вручена Уильяму Ноулзу, Риоджи Нойори и Барри Шарплессу за создание хиральных катализаторов окислительно-восстановительных реакций, в том числе за асимметрическое эпоксидирование (с участием титана) и асимметрическое дигидроксилирование (где на первый план выходит осмий) алкенов. В 2005 году Нобелевской премии за разработку метатезиса удостоились Роберт Граббс, Ричард Шрок и Ив Шовен. Возможности метатезиса с использованием катализаторов на основе молибдена (Шрок) и рутения (Граббс) наглядно продемонстрированы, например, в полном синтезе применяемых на практике противораковых препаратов поликетидов эпотилонов А и Б, противовирусного агента Sch38516, иммунодепрессанта FK506 и димерных аналогов антибиотика ванкомицина, обладающих более мощным антибактериальным действием, чем родоначальник [3].

Принимая во внимание преимущества, которые обеспечивает использование переходных металлов в органическом синтезе, неудивительно, что промышленные лаборатории проявляют активный интерес к этой области. Впечатляет перечень промышленных процессов, основанных на использовании катализа переходными металлами: получение уксусной кислоты из метанола, гидроформилирование алкенов, Вакер-процесс окисления алкенов в карбонильные соединения, полимеризация алкенов, асимметрическое гидрирование алкенов и других классов органических соединений и т. д. [4].

Реакционная способность органической молекулы, связанной с переходным металлом, может значительно отличаться от реакционной способности свободной молекулы, поскольку органические соединения переходных металлов часто реагируют по механизму, не имеющему аналогий в обычной органической химии. Такое поведение обычно обусловлено участием д^-орбиталей металлов в образовании связи с органической молекулой.

Статистика распределения случаев использования тех или иных переходных металлов отнюдь не равномерна. Среди наиболее часто используемых металлов, несомненно, видное место занимают производные титана. Не утихающий вплоть до настоящего момента интерес к реакциям в присутствие производных переходных металлов четвертой группы берет свои истоки от открытия, сделанного в середине XX века: продукты взаимодействия триалкилалюминия и галогенидов титана эффективно катализировали процесс полимеризации этилена при низком давлении (за разработку этих катализаторов Карл Циглер и Джулио Натта были удостоены Нобелевской премии в 1963 году). Большинство предложенных механизмов действия подобных катализаторов предполагают образование нестабильных титанорганических интермедиатов, которые инициируют процесс полимеризации.

Среди производных металлов четвертой группы различные соединения титана (хлориды, алкоксиды, а также титаноцены) особенно привлекательны для практического использования, поскольку они, как правило, являются коммерчески доступными.

Хлорид титана(1У) используется как классическая кислота Льюиса в разнообразнейших превращениях [5, 6], а также, наряду с хлоридом титана(Ш), находит применение в качестве компонента восстановительных систем в реакции Мак-Мурри [7, 8]. Широчайшее применение в органическом синтезе получил тетраизопропоксид титана. Достаточно упомянуть асимметрическое эпоксидирование аллиловых спиртов по Шарплессу [9, 10], а также превращения с участием реактивов Гриньяра и производных кислот, приводящие к циклопропанолам по реакции Кулинковича [11, 12] и циклопропиламинам по реакциям Кулинковича-де Майере [13, 14] и Шимониака [15]. Реагент Теббе, который получают из дихлорида титаноцена и триметилалюминия, эффективно метиленирует различных карбонильные соединения, включая сложные эфиры и амиды [1618], а также способен диметилировать карбонильные соединения [19]. Даже этот перечень превращений, безусловно, не является исчерпывающим. Помимо синтетической эффективности, популярность соединений титана не в последнюю очередь связана с их относительно невысокой стоимостью и весьма низкой токсичностью.

Несмотря на то, что возможности синтетического применения соединений титана исследуются на протяжении многих лет, они до сих пор преподносят сюрпризы в связи с расширением круга исследуемых задач. Так, незначительная, казалось бы, деталь реакции циклопропанирования нитрилов — образование в небольших количествах в качестве побочных продуктов 1,1-диэтилаклкиламинов — послужила отправной точкой для возникновения этой работы, направленной на поиск новых методов синтеза алифатических аминов, основанных на промотируемом Ti(OiPr)4 взаимодействии реактивов Гриньяра с нитрилами и N, /V-диалкилфорамидами.

5. Выводы

1. Промотируемое тетраизопропоксидом титана присоединение металлоорганических реагентов к нитрилам является эффективным методом синтеза первичных wpem-алкиламинов (в том числе 1-замещенных циклопентиламинов), характеризующимся высокой вариабельностью структуры.

2. Смешанное присоединение к нитрилам различных реактивов Гриньяра, а также литийорганических реагентов (на последней стадии) приводит к получению первичных трет-ън. кил аминов с тремя разными заместителями при а-атоме углерода.

3. Ограничением данной реакции является невозможность использования алифатических непредельных или стерически перегруженных реактивов Гриньяра. Повышенная СН-кислотность нитрилов также является неблагоприятным фактором.

4. Промотируемое тетраизопропоксидом титана присоединение реактивов Гриньяра к A^TV-дизамещенным формамидам в присутствии триметилхлорсилана является новым методом синтеза третичных N-бензгидриламинов. Амиды других кислот не вступают в данную реакцию, вероятно, из-за пространственного экранирования карбонильной группы.

5. Первичные треш-алкиламины и третичные jV-бензгидриламины можно получать с использованием реактивов Гриньяра, содержащих р-атом водорода, практически полностью подавляя реакцию циклопропанирования.

6. Взаимодействие 4-галогенбутиронитрилов и 5-бромвалеронитрила с реактивами Гриньяра в присутствии тетраизопропоксида титана приводит к образованию 2,2-дизамещенных пирролидинов и пиперидинов наряду с побочными продуктами.

1. Kealy, Т. J. A new type of organo-iron compound / T. J. Kealy, P. L. Pauson //Nature. 1951. Vol. 168. № 4285. P. 1039-1040.

2. Herrmann, W. A. Mediator between chemical worlds, aesthete of sciences, and man of Bavaria: Ernst Otto Fischer / W. A. Herrmann // Journal of Organometallic Chemistry. 2003. Vol. 684. № 1-2. P. 1-5.

3. Nicolaou, К. C. Classics in Total Synthesis II / К. C. Nicolaou, S. A. Snyder//Weinheim: Wiley-VCH. 2003. P. 161-206.

4. Колхаун, X. M. Новые пути органического синтеза / X. М. Колхаун, Д. Холтон, Д. Томпсон, М. Твигг // М.: Химия. 1989. С. 15.

5. Barney, С. L. A convenient synthesis of hindered amines and a-trifluoromethylamines from ketones / C. L. Barney, E. W. Huber, J. R. McCarthy // Tetrahedron Letters. Vol. 31. № 39. P. 5547-5550.

6. Seebach, D. Some recent advances in the use of titanium reagents for organic synthesis / D. Seebach, A. K. Beck, M. Schiess, L. Widler, A. Wonnacott // Pure and Applied Chemistry. 1983. Vol. 55. № 11. P. 1807-1822.

7. McMurry, J. E. New method for the reductive coupling of carbonyls to olefins. Synthesis of p-carotene / J. E. McMurry, M. P. Fleming // Journal of the American Chemical Society. 1974. Vol. 96. № 14. P 4708-4709.

8. Lee, E. 8-Endo cyclization of (alkoxycarbonyl)methyl radicals: Stereoselective synthesis of (-)-clavukerin A and (-)-l 1-hydroxyguaiene / E. Lee, С. H. Yoon // Tetrahedron Letters. 1996. Vol. 37. № 33. P. 5929-5930.

9. Katsuki, T. The first practical method for asymmetric epoxidation / T. Katsuki, К. B. Sharpless // Journal of the American Chemical Society. 1980. Vol. 102. № 18. P 5974-5976.

10. Hoye, Т. R. Highly efficient synthesis of the potent antitumor annonaceous acetogenin (+)-parviflorin / T. R. Hoye, Z. Ye // Journal of the American Chemical Society. 1996. Vol. 118. № 7. P 1801-1802.

11. Kulinkovich, O. The chemistry of cyclopropanols / O. Kulinkovich // Chemical Reviews. 2003. Vol. 103. №> 7. P. 2597-2632.

12. Kulinkovich, O. G. l,n-Dicarbanionic titanium intermediates from monocarbanionic organometallics and their application in organic synthesis / O. G. Kulinkovich, A. de Meijere // Chemical Reviews. 2000. Vol. 100. № 8. P. 2789-2834.

13. Chaplinski, V. A versatile new preparation of cyclopropylamines from acid dialkylamides / V. Chaplinski, A. de Meijere // Angewandte Chemie International Edition. 1996. Vol. 35. № 4. P 413-414.

14. Chaplinski, V. A new versatile reagent for the synthesis of cyclopropylamines including 4-azaspiro2.w.alkanes and bicyclo[«.1.0]alkylamines / V. Chaplinski, H. Winsel, M. Kordes, A. de Meijere // Synlett. 1997. № 1. P. 111-114.

15. Bertus, P. New and easy route to primary cyclopropylamines from nitriles / P. Bertus, J. Szymoniak // Chemical Communications. 2001. № 18. P. 1792-1793.

16. Pine, S. H. Titanium-mediated methylene-transfer reactions. Direct conversion of esters into vinyl ethers / S. H. Pine, R. Zahler, D. A. Evans, R. H. Grubbs // Journal of the American Chemical Society. 1980. Vol. 102. № 9. P 3270-3272.

17. Pine, S. H. Carbonyl methylenation using a titanium-aluminum (Tebbe) complex / S. H. Pine, R. J. Pettit, G. D. Geib, S. G. Cruz, С. H. Gallego, T. Tijerina, R. D. Pine // Journal of Organic Chemistry. 1985. Vol. 50. №8. P. 1212-1216.

18. Cannizzo, L. F. Reactions of "Cp2Ti:CH2" sources with acid anhydrides and imides / L. F. Cannizzo, R. H. Grubbs // Journal of Organic Chemistry. 1985. Vol. 50. № 13. P. 2316-2322.

19. Glaser, H. Methoden der organischen Chemie (Houben-Weyl), Bd XI/1, (StickstoffVerbindungen И) / H. Glaser, F. Moeller, G. Pieper, JR. Schroeter, G. Spielberger, H. Soell // Stuttgart: Georg Thieme Verlag. 1957. P. 1-1178.

20. Малпасс, Г. Д. P. Общая органическая химия, Т. 3, Азотсодержащие соединения / Г. Д. Р. Малпасс, Дж. М. Гладных, Д. Хартли // М.: Химия. 1982.

21. Sloan, J. W. Structure-activity relationships of some pyridine, piperidine, and pyrrolidine analogs for enhancing and inhibiting the binding of (±)о

22. HJnicotine to the rat brain P2 preparation / J. W. Sloan, W. R. Martin, R. Hook, J. Hernandez // Journal of Medicinal Chemistry. 1985. Vol. 28. №9. p. 1245-1251.

23. Kalir, A. 1-Phenylcycloalkylamine derivatives. II. Synthesis and pharmacological activity / A. Kalir, H. Edery, Z. Pelah, D. Balderman, G. Porath // Journal of Medicinal Chemistry. 1969. Vol. 12. № 3. P. 473-477.

24. Maddox, H. The synthesis of phencyclidine and other 1-arylcyclohexylamines / H. Maddox, E. F. Godefroi, R. F. Parcell // Journal of Medicinal Chemistry. 1965. Vol. 8. № 2. P. 230-235.

25. Katz, J. L. Reinforcing effects of enantiomers of N,N-dimethylamphetamine in squirrel monkeys / J. L. Katz, G. A. Ricaurte, J. M. Witkin //Psychopharmacology. 1992. Vol. 107. № 2. P. 315-318.

26. Ritter, J. J. A new reaction of nitriles. I. Amides from alkenes and mononitriles / J. J. Ritter, J. Kalish // Journal of the American Chemical Society. 1948. Vol. 70. № 12. P. 4045-4048.

27. Ritter, J. J. A new reaction of nitriles. II. Synthesis of /-carbinamiries / J. J.t Ritter, J. Kalish // Journal of the American Chemical Society. 1948. Vol. 70. № 12. P. 4048-4050.

28. Christol, H. Transpositions acidocatalysees reaction de Ritter sur les alcohols benzyliques tertiaires / H. Christol, A. Laurent, M. Mousseron // Bulletin de la Societe Chimique de France. 1961. № 345. P. 2319-2324.

29. Timberlake, J. W. Thiadiaziridine 1,1-dioxides: synthesis and chemistry / J. W. Timberlake, J. Alender, A. W. Garner, M. L, Hodges, C. Ozmeral, S. Szilagyi, J. O. Jacobus // Journal of Organic Chemistry. 1981. Vol. 46. № 10. P. 2082-2089.

30. Jirgensons, A. A practical synthesis of fcr/-alkylamines via the Ritter reaction with chloroacetonitrile / A. Jirgensons, V. Kauss, I. Kalvinsh, M. R. Gold // Synthesis. 2000. № 12. P. 1709-1712.

31. Haaf, W. Untersuchungen iiber die Ritter-Reaktion / W. Haaf // Chemische Berichte // 1963. Vol. 96. № 12. P. 3359-3369.

32. Koziara, A. A simple, one-pot transformation of /-alky 1 chlorides into (t-alkyl)amines / A. Koziara, K. Osowska-Pacewicka, S. Zawadzki, A. Zwierzak// Synthesis. 1987. № 5. P. 487-489.

33. Koziara, A. Iminophosphorane-mediated transformation! of tertiary alcohols into /-alkylamines and their yV-phosphorylated derivatives / A. Koziara, A. Zwierzak // Tetrahedron Letters. 1987. Vol. 28. № 51. P. 6513-6516.

34. Gololobov, Y. G. Sixty years of Staudinger reaction / Y. G. Gololobov, I. N. Zhmurova, L. F. Kasukhin // Tetrahedron. 1981. Vol. 37. № 3. P.437.472.

35. Balderman, D. Selective reduction of azides. Improved preparation of a,a-disubstituted benzylamines / D. Balderman, A. Kalir // Synthesis. 1978. № l.p. 24-26.

36. Sperber, N. Quaternary carbon compounds. III. Trialkylcarbinyl isocyanates and trialkylcarbinamines / N. Sperber, R. Fricano // Journal of the American Chemical Society. 1949. Vol. 71. № 10. P. 3352-3353.

37. Рубцов, M. В. Синтетические химико-фармацевтические препараты / M. В. Рубцов, А. Г. Байчиков // М.: Медицина. 1971. С. 33.

38. Kaiser, С. Amines from mixed carboxylic-carbonic anhydrides: 1-phenylcyclopentylamine / C. Kaiser, J. Weinstock // Organic Syntheses. 1971. Vol. 51. P. 48-52.

39. Karabinos, J. V. A convenient preparation of /-butylamine / J. V. Karabinos, К. T. Serijan // Journal of the American Chemical Society. 1945. Vol. 67. № 10. P. 1856.

40. Pearson, D. E. Preparation of /-butylamine / D. E. Pearson, J. F. Baxter, K. N. Carter // Journal of the American Chemical Society. 1948. Vol. 70. № 6. P. 2290-2291.

41. Coleman, G. H. The formation of primary amines from Grignard reagents and monochloro-amine / G. H. Coleman, С. B. Yager // Journal of the American Chemical Society. 1929. Vol. 51. № 2. P. 567569.

42. Coleman, G. H. The preparation of dibromoamine and its reaction with Grignard reagents / G. H. Coleman, С. B. Yager, H. Soroos // Journal of the American Chemical Society. 1934. Vol. 56. № 4. P. 965-966.

43. Brown, R. A convenient method of preparation of certain primary amines / R. Brown, W. E. Jones. Journal of the Chemical Society. 1946. P. 781-785.

44. Уэйкфилд, Б. Методы синтеза с использованием литийорганических соединений / Б. Уэйкфилд // М.: Мир. 1991. С. 124.

45. Beak, P. A modification of the Sheverdina-Kocheshkov amination: the use of methoxyaminemethyllithium as a convenient synthetic equivalentfor NH2+ / P. Beak, B. J. Kokko // Journal of Organic Chemistry. 1982. Vol. 47. № 14. P. 2822-2823.

46. Beak, P. Mechanism of animation of organolithiums by alkoxyamines: use of geometrical test for displacements on heteroatoms / P. Beak, A. Basha, B. Kokko // Journal of the American Chemical Society. 1984. Vol. 106. №5. P. 1511-1512.

47. Hennion, G. F. The preparation of some acetylenic primary amines / G. F. Hennion, E. G. Teach // Journal of the American Chemical Society. 1953. Vol. 75. № 7. P. 1653-1654.

48. Hennion, G. F. 1,2-Hexadiene / G. F. Henion, J. J. Sheehan // Journal of the American Chemical Society. 1949. Vol. 71. № 6. P. 1964-1966.

49. Уэйкфилд, Б. Методы синтеза с использованием литийорганических соединений / Б. Уэйкфилд // М.: Мир. 1991. С. 61.

50. Davis F. A. Synthesis of secondary and tertiary carbinamines from N-alkylidenearenesulfenamides and alkyl- and aryllithium reagents / F. A. Davis, P. A. Mancinelli // Journal of Organic Chemistry. 1977. Vol. 42. № 2. P. 398-399.

51. Hirao, A. Synthesis of secondary and tertiary carbinamines from N-(trimethylsilyl)-imines and organolithium reagents / A. Hirao, I. Hattori, K. Yamaguchi, S. Nakahama // Synthesis. 1982. № 6. P. 461^162.

52. Chun, L.-H. Synthesis and ultraviolet spectra of TV-organosilyl ketimines / L.-H. Chun, E. G. Rochow // Journal of Organometallic Chemistry. 1967. Vol. 9. № 2. P. 231-250.

53. Shaw, A. W. Asymmetric synthesis of a,a-diaryl and a-aryl-a-heteroaryl alkylamines by organometallic additions to 7V-fer/-butanesulfinyl ketimines / A. W. Shaw, S. J. deSolms // Tetrahedron Letters. 2001. Vol. 42. №41. p. 7173-7176.

54. Lipshutz, В. H. Preparation of (±)-a-alkylated amino acid derivatives via imidazoles / В. H. Lipshutz, B. Huff, W. Vaccaro // Tetrahedron Letters. 1986. Vol. 27. № 36. P.4241-4244.

55. Lipshutz, В. H. Heterocycles in synthesis: chiral amino acids/dipeptides via a novel photooxidative cleavage of trisubstituted imidazoles / В. H. Lipshutz, M. C. Morey // Journal of the American Chemical Society. 1984. Vol. 106. № 2. P. 457-459.

56. Gautier, J. A. Reductions suivies de transformations dans l'ammoniak liquide. Reduction alcoylante des diarylcetoximes / J. A. Gautier, M. Miocque, C. Fauran, A. Y. Le Cloarec // Bulletin de la Societe Chimique de France. 1968. № 7. P. 2916-2919.

57. Woodburn, H. M. The reaction of cyanogen with organic compounds. VII. Grignard reagents / H. M. Woodburn, L. B. Lathrourn // Journal of Organic Chemistry. 1954. Vol. 19. №. 3. P. 285-293.

58. Chastrette, M. An efficient general synthesis of a-amino acetals / M. Chastrette, G. P. Axiotis // Synthesis. 1980. № 11. P. 889-890.

59. Amouroux, R. A new synthesis of p-aminoalcohols via O-silylated cyanohydrins / R. Amouroux, G. P. Axiotis // Synthesis. 1981. № 4. P. 270-272.

60. Chastrette, M. Preparation d'amines primaires du type R*RR'CNH2 a partir de nitriles a-oxygenes R.CN / M. Chastrette, G. Axiotis, R. Gauthier// Tetrahedron Letters. 1977. Vol. 18. № 1. P. 23-26.

61. Gauthier, R. Double addition d'organometalliques sur nitriles a-oxygenes R'C=N. Obtention d'amines primaires de type (R'RR')CNH2 /

62. R. Gauthier, G. P. Axiotis, M. Chastrette // Journal of Organometallic Chemistry. 1977. Vol. 140. № 3. P. 245-255.

63. Charette, A. B. Synthesis of a,a-disubstituted-a-amino acides by double nucleophilic addition to cyanohydrines / A. B. Charette, A. Gagnon, M. Janes, C. Mellon // Tetrahedron Letters. 1998. Vol. 39. № 29. P. 51475150.

64. Davidson, P. J. Metal cr-hydrocarbyls, MR„. Stoichiometry, structures, stabilities, and thermal decomposition pathways / P. J. Davidson, M. F. Lappert, R. Pearce // Chemical Reviews. Vol. 1976. Vol. 76. № 2. P. 219-242.

65. Steigerwald, M. L. The 2S + 2b reactions at transition metals. I. The reactions of D2 with CbTiH^, Cl2TiH and Cl2ScH / M. L. Steigerwald, W. A. Goddard // Journal of the American Chemical Society. 1984. Vol. 106. №2. P 308-311.

66. Herman, D. F. Organotitanium Compounds. I. Isolation of a Compound Containing the Titanium-Carbon Bond / D. F. Herman, W. K. Nelson // Journal of the American Chemical Society. 1953. Vol. 75. № 16. P 3877-3882.

67. Ludlum, D. B. The Polymerization of ethylene by lower valent compounds of titanium / D. B. Ludlum, A. W. Anderson, С. E. Ash by // Journal of the American Chemical Society. 1958. Vol. 80. № 6. P 1380-1384.

68. Bertus, P. A direct synthesis of 1-aryl- and 1 -alkenylcyclopropylamines from aryl and alkenyl nitriles / P. Bertus, J. Szymoniak // Journal of Organic Chemistry. 2003. Vol. 68. № 18. P. 7133-7136.

69. Bertus, P. Ti-mediated chemoselective conversion of cyanoesters and cyanoamides into f3-aminoesters and 1 -aza-spirolactams bearing a cyclopropane ring / P. Bertus, J. Szymoniak // Synlett. 2003. № 2. P. 265-268.

70. Laroche, C. Titanium-mediated 4 + 1. assembly of 1,3-dienes and nitriles: formation of 3-cyclopentenyl amines and cyclopentenones / C. Laroche, P. Bertus, J. Szymoniak // Chemical Communications. 2005. № 24. P. 3030-3032.

71. Bertus, P. Diene-titanium comlexes as synthetic intermediates for the construction of three- or five-membered carbocycles / P. Bertus, C. Menant, C. Tanguy, J. Szymoniak // Organic Letters. 2008. Vol. 10. № 5. P. 777-780.

72. Alvernhe, A. Synthesis d'amines primaires par action de reactifs de Grignard sur les nitriles / A. Alvernhe, A. Laurent // Tetrahedron Letters. 1973. Vol. 14. № 13. P. 1057-1060.

73. Henze, H. R. Tertiary alkyl primary amines, RR'R"CNH2. I. Ethoxymethyldiallylcarbinamine and some analogs / H. R. Henze, В. B. Allen // Journal of the American Chemical Society. 1939. Vol. 61. № 7. P1790-1794.

74. Henze, H. R. Tertiary alkyl primary amines / H. R. Henze, В. B. Allen, W. B. Leslie // Journal of the American Chemical Society. 1943. Vol. 65. № l.P 87-89.

75. Ciganek, E. Tertiary carbamines by addition of organocerium reagens to nitriles and ketimines / E. Ciganek // Journal of Organic Chemistry. 1992. Vol. 57. № 16. P. 4521-4527.

76. Calderwood, D. J. Organocerium reactions of benzamides and thiobenzamides: a direct synthesis of tertiary carbinamines / D. J. Calderwood, R. V. Davies, P. Rafferty, H. L. Twigger, H. M. Whelan // Tetrahedron Letters. 1997. Vol. 38. № 7. P. 1241-1244.

77. Asai, T. New methods and reagents in organic synthesis. 7. a-Alkylation of benzylamine under phase-transfer catalyzed conditions / T. Asai, T. Aoyama, T. Shioiri // Synthesis. 1980. № 10. P. 811-812.

78. Thiel, M. Die Kondensation von a-Mercaptoaldehyden mit Oxo-Verbindungen und Gasformigem Ammoniak zu Thiazolinen-A' / M. Thiel, F. Asinger, K. Schmiedel // Justus Liebigs Annalen der Chemie. 1958. Vol. 611. № l.P. 121-131.

79. Thiel, M. Die Einwirkung von «-Butyllithium und Phenyllithium auf thiazoline-A3 / M. Thiel, W. Schafer, F. Asinger // Justus Liebigs Annalen der Chemie. 1958. Vol. 613. P. 128-137.

80. Borch, R. F. The cyanohydridoborate anion as a selective reducing agent / R. F. Borch, M. D. Bernstein, D. Durst // Journal of the American Chemical Society. 1971. Vol. 93. № 12. P. 2897-2904.

81. Borch, R. F. Lithium cyanohydridoborate, a new versatile reagent / R. F. Borch, H. D. Durst // Journal of the American Chemical Society. 1969. Vol. 91. № 14. P. 3996-3997.

82. Littman, J. В. Condensation of secondary amines with aldehydes and naphthols / J. B. Littman, W. R. Brode II Journal of the American Chemical Society. 1930. Vol. 52. № 4. P. 1655-1659.

83. Brode, W. R. Condensation of secondary amines with naphthols and aldehydes. II / W. R. Brode, J. B. Littman // Journal of the American Chemical Society. 1931. Vol. 53. № 4. P. 1531-1532.

84. Petasis, N. A. A new and practical synthesis of a-amino acids from akenyl boronic acids / N. A. Petasis, I. A. Zavialov // Journal of the American Chemical Society. 1997. Vol. 119. № 2. P. 445-446.

85. Wang, Q. 2//-Chromenes from salicylaldehydes by catalytical Petasis reaction / Q. Wang, M. G. Finn // Organic Letters. 2000. Vol. 2. № 25. P. 4063-4065.

86. McLean, N. J. Microwave assisted Petasis boronic-Mannich reactions / N. J. McLean, H. Туе, M. Whittaker // Tetrahedron Letters. 2004. Vol. 45. № 5. P. 993-995.

87. Trembley-Morin, J.-Ph. Lewis acid-catalyzed Mannich type reactions with potassium organotrifluoroborates / J.-Ph. Tremblay-Morin, S. Raeppel, F. Gaudette // Tetrahedron Letters. 2004. Vol. 45. № 17. P. 3471-3474. '

88. Hwang, Y. C. A synthesis of a-substituted amines / Y. C. Hwang, M. Chu, F. W. Fowler // Journal of Organic Chemistry. 1985. Vol. 50. № 20. P. 3885-3890.

89. Eisele, G. Synthese und Eigenschaften sterisch gehinderter, tertiarer aliphatischer Amine / G. Eisele, G. Simchen // Synthesis. 1978. № 10. P. 757-758.

90. Wieland, G. Synthese und Eigenschaften sterisch gehinderter tertiarer Amine und Guanidine / G. Wieland, G. Simchen // Justus Liebigs Annalen der Chemie. 1985. № 11. P. 2178-2193.

91. Buchholz, H. A. Verfahren zur symmetrischen oder unsymmetrischen Di substitution von Carbonsaureamiden mit Organotitanaten und

92. Grignardreagenzien / H. A. Buchholz, U. Welz-Biermann, V. Chaplinski, A. de Meijere. Deutsches Patentamt. 1980. DE 19844194 Al.

93. Seebach, D. Alkylative amination of non-enolizable aldehydes with alkyl(dialkylamino)titanium derivatives / D. Seebach, M. Schiess // Helvetica Chimica Acta. 1982. Vol. 65. № 8. P. 2598-2602.

94. Takahashi, H. A new method of the synthesis of a-substituted phenethylamines via titanium amide complexes / H. Takahashi, K. Higashiyama // Synthesis. 1988. № 3. P. 238-240.

95. H. А. Массалов, В. В. Соколов. Неопубликованные данные.

96. Уэйкфилд, Б. Методы синтеза с использованием литийорганических соединений / Б. Уэйкфилд // М.: Мир. 1991. С. 71.

97. Chaplinski, V. Dissertation. Universitat Gottingen. 1995.

98. Canonne, P. Syntheses des alkyl-1 cyclanols fonctionnalises aux positions a, p et у de la chame hydrocarbonee / P. Canonne, M. Belley, G. Fytas, J. Plamondon // Canadian Journal of Chemistry. 1988. Vol. 66. № l.p. 168-173.

99. Ehara, T. 3,5-Substituted piperidine compounds as renin inhibitors I T. Ehara, P. Grosche, O. Irie, Y. Iwaki, T. Kanazawa, S. Kawakami, K. Konishi, M. Mogi, M. Suzuki, F. Yokokawa // The Patent Cooperation Treaty. 2007. WO 2007/077005 Al. P. 312, 35.

100. Фьюзон, P. Синтезы органических препаратов, ч. 3 / P. Фьюзон, Дж. Кнейсли, Э. Кайзер // М.: Ин. лит. 1952. С. 272-274.

101. Hirota, Т. A novel synthesis of benzofuran and related compounds. 1. A Vilsmeier reaction of phenoxyacetonitrile / T. Hirota, H. Fujita, K.

102. Sasaki, Т. Namba, S. Hayakawa // Journal of Heterocyclic Chemistry. 1986. Vol. 23. № 5. P. 1347-1351.

103. Feely, W. E. Cyanation of amine oxide salts. A new synthesis of cyanopyridines / W. E. Feely, E. M. Beavers // Journal of the American Chemical Society. 1959. Vol. 81. № 15. P 4004^1007.

104. Doyle, M. P. Effective methods for the syntheses of 2-pyrazolines and pyrazoles from diazocarbonyl compounds / M. P. Doyle, M. R. Colsman, R. L. Dorow // Journal of Heterocyclic Chemistry. 1983. Vol. 20. № 4. P. 943-946.

105. Douglas, F. F. Synthesis of cyclic imines by addition of Grignard reagents to co-bromonitriles / F. F. Douglas, С. B. Fowler, R. K. Dieter II Synlett. 1994. № 10. P. 836-838.

106. Stork, G. A new method for the alkylation of ketones and aldehydes: the C-alkylation of the magnesium salts of vV-substituted Imines / G. Stork, S. R. Dowd // Journal of the American Chemical Society. 1963. Vol. 85. №> 14. P. 2178-2180.

107. Hatano, M. Highly efficient alkylation to ketones and aldimines with Grignard reagents catalyzed by zinc(II) chloride / M. Hatano, S. Suzuki, K. Ishihara // Journal of the American Chemical Society. 2006. Vol. 128. №31. P. 9998-9999.

108. Fiirstner, A. Carbonyl coupling reactions catalytic in titanium and the use of commercial titanium powder for organic synthesis / A. Fiirstner, A. Hupperts // Journal of the American Chemical Society. 1995. Vol. 117.№ 16. P. 4468-4475.

109. Fiirstner, A. A multicomponent redox system accounts for the first Nozaki-Hiyama-Kishi reactions catalytic in chromium / A. Fiirstner, N. Shi // Journal of the American Chemical Society. 1996. Vol. 118. № 10. P. 2533-2534.

110. Costa, L. C. Propane-l,3-di(magnesium halide) / L. C. Costa, G. M. Whitesides // Journal of American Chemical Society. 1977. Vol. 99. № 7. P. 2390-2391.

111. Seetz, J. W. F. L. A direct synthesis of l,3-bis(bromomagnesio)propane / J. W. F. L. Seetz, F. A. Hartog, H. P. Bohm, C. Blomberg //

112. Tetrahedron letters. 1982. Vol. 23. № 14. P. 1497-1500.

113. Khuong, M. Facile conversion of carboxamides to nitriles / M. Khuong, P. Ghanshyam // Tetrahedron Letters. 1986. Vol. 27. №. 20. P. 22032206.

114. Divald, S. Chemistry of 2-(chloromethyl)furans. Reaction of 2-(chloromethyl)furans with aqueous potassium cyanide and other nucleophiles / S. Divald, M. C. Chun, M. M. Joullie // Journal of Organic Chemistry. 1976. Vol. 41. № 17. P. 2835-2846.

115. Hashem, S. A direct synthesis of nitriles and amides from aldehydes using dry or wet alumina in solvent free conditions / S. Hashem, M. S. Hosseini // Tetrahedron. 2002. Vol. 58. №. 52. P. 10323-10328.

116. Barnett, G. H. Pyrrole chemistiy. XXI. Synthetic approaches to cyanopyrroles / G. H. Barnett, H. J. Anderson, С. E. Loader // Canadian Journal of Chemistry. 1980. Vol. 58. № 4. P. 409^111.

117. Luis, M. D. A tandem carbonylation/cyclization radical process of l-(2-iodoethyl)indoles and pyrrole / M. D. Luis, C. A. Raymundo, M. Pavon, E. Alva, J. M. Muchowski // Tetrahedron Letters. 1999. Vol. 40. №.40. P. 7153-7157.

118. Сычева, Т. П. Соединения с потенциально антитуберкулезной активностью. III. Тиамиды 2-замещенных 4-оксазолкарбоновых кислот / Т. П. Сычева, Т. X. Трупп, М. Н. Щукина // Журнал Общей Химии. 1962. Т. 32. № 4. С. 1071-1073. '

119. Wijnberger, С. Pyrazoles VI. The electron-releasing capacity of the pyrazole ring / C. Wijnberger, C. L. Habraken // Journal of Heterocyclic Chemistry. 1969. Vol. 6. № 4. P. 545-549.

120. Ege, C. The formation of azides in the reaction of hydrogen azide with diarylethylenes / C. Ege, K. Sherk // Journal of the American Chemical Society. 1953. Vol. 75. № 2. P. 354-357.

121. Hemelian, W. Ueber triphenylamidomethane / W. Hemelian, H. Silberstein // Berichte der Deutschen chemischen Gesellschaft. 1884. Vol. 17. №6. P. 741-752.

122. Vejdelek, Z. G. Ganglionic blocking agents. XV. Synthesis and activity of some tertiary hexylamines / Z. G. Vejdelek, V. Trcka, M. Vanecek, B. Kakac, J. Holubek. // Collection of Czechoslovak Chemical Communications. 1970. Vol. 35. № 9. P. 2810-2830.

123. Cope, A. Thermal decomposition of amine oxide to olefins and dialkylhydroxylamines / A. Cope, T. Foster, P. Towle // Journal of the American Chemical Society. 1949. Vol. 71. № 12. P. 3929-3934.

124. Bavin, P. 5-Ethyl-5-phenyl-2-pyrrolidinone. Unusual reactions of 4-nitro-4-phenylhexanoic acid / P. Bavin // Journal of Medicinal Chemistry. 1966. Vol. 9. № 1. P. 52-55.

125. Mousseron, M. Acid-catalyzed rearrangements. II. A study of Ritter reaction / M. Mousseron, R. Jacquier, H. Christol // Bulletin de la Societe Chimique de France. 1957. P. 596-600.

126. Kirino, O. iV-(Phenylcycloalkyl)-acetamide / O. Kirino, H. Matsumoto, Sh. Hashimoto, H. Oshio // Deutsches Patentamt. 1980. DE 2945388 Al.P. 1-25.

127. Andrews, R.C. Preparation of substituted 6-azaandrostenones as 5a-testosterone reductase inhibitors / R. S. Andrews, С. M. Cribbs, S. V. Frye, C. D. Haffner, P. R. Maloney // The Patent Cooperation Treaty. 1993. WO 93/13124 Al. P. 312, 354.

128. Naidan, V. P. Synthesis of 2,2,2-trichloro-l-arylethanes with vinylidene chloride / V. P. Naidan // Nauk. Zap. Ser. Prirodn. Nauk. 1961. Vol 51. P. 40-42.

129. Henry-Riyad, H. The search for aliphatic nitrenium ions from solvolysis of N-2,2^6-tetramethylpiperidinyl /з-nitrobenzoate / H. Henry-Riyad, S. Kobayashi, Т. T. Tidwell // Archive for Organic Chemistry. 2005. № 6. P. 266-276.

130. Axiotis, G. P. Action of aromatic organometallic reagents on RO-(CH2)n-CN oxygenated nitriles / G. P. Axiotis, R. Gauthier, M. Chastrette // Journal of Organometallic Chemistry. 1979. Vol. 166. № 1. P. 87-100.

131. Передреева, M. А. Парофазное нитрование циклопентановых углеводородов. IV. Нитрование бутилциклопентана / М. А. Передреева, Я. И. Денисенко, С. С. Новиков // Известия высших учебных заведений. Химия и химическая технология. 1961. Т. 4. С. 977-980.

132. Lepley, A. Benzyne addition to Д Af-dimethylbenzylamine / A. Lepley, R. Becker, A. Guimanini // The Journal of Organic Chemistry. 1971. Vol. 36. №9. P. 1222-1227.

133. Nishi, M. Some reactions of Д V-dimethylformamide dimethylacetal / M. Nishi, S. Tanimoto, M. Okano, R. Oda // Yuki Gosei Kagaku Kuokaishi. 1969. Vol. 27. № 8. P. 754-758.

134. Schreiber, K. The lithium aluminum hydride reduction of some TV-substituted succinimides / K. Schreiber, V. Fernandez // The Journal of Organic Chemistry. 1961. Vol 26. № 6. P. 1744-1747.

135. Truitt, P. Antitubercular studies. JV-Diphenylmethyl-4-alkylpiperidines / P. Truitt, W. Middleton // Journal of the American Chemical Society. 1951. Vol. 73. № 12. P. 5669-5671.

136. Stewart, A. Synthesis and reactions of a-dialkylaminobenzyl butyl ethers. Interactions with Grignard reagents to form tertiary amines / A.

137. Stewart, С. Hauser // Journal of the American Chemical Society. 1955. Vol. 77. №5. P. 1098-1103.

138. Coulter, J. M. Hydrogenolysis of enamines. I. Reaction with aluminum hydride / J. M. Coulter, J. W. Lewis, P. P. Lynch // Tetrahedron. 1986. Vol. 24. № 12. P. 4489-5000.

139. Приложении 1,1-Дифенилпропиламин (65).ppm)r-qs 1Л u>1. S4t'^T^I 'L' l' I ■ . L ' . I . Лiso lao i70 160150lao1.HT1 . I 110