Р(III)-фосфорилированные амидины. Синтез, строение, реакционная способность тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

МОСКОВСКПП ОРДЕНА ЛЕНИНА И ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕИП ПЕДАГОГИЧЕСКПИ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ именл В. И. ЛЕНИНА

Спсциалшшрошшпмй Сонет К 0Г»3.01.13

IIa правах рукописи

КУРОЧКННА Галина Ивановна

P(III) - ФОСФОРПЛИРОВЛНПЫЕ АМИДИНЫ. СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ, РЕАКЦИОННАЯ СПОСОБНОСТЬ

Специальность 02.00.03 — органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва 1992

Работа выполнена ,н Московском педагогическом государственном университете им. 13. И. Ленина.

II а у ч н ы е I) у к о в о д н т с л и:

доктор химических наук, профессор Ш1ФАТ1ТЬЕВ"Э. Е.

кандидат химических наук, старшин научный сотрудник ГРАЧЕВ М. К.

О ф п ц н а л I. п ы с о п и о п е н т и: доктор химических наук, доцент ЗЫК II. В.

кандидат химических наук.

ст. н. с. РЫМАРЕВЛ Т."Г.

Ведущее учреждение: МХТИ им. Д. 11. Менделеева, Москва.

Защита состоится «..^£...»../^^.^.1992 г. в ./А... часов на заседании специализированного совета К 053.01.15 по присуждению ученой степени кандидата наук п Московском педагогическом государственном университете пм. В. И. Ленина (г. Москва, 119021, Лесвшкскпй пер., 3).

С диссертацией монсно ознакомиться в библиотеке М11ГУ пм. 13. П. Ленина (Малая Пироговская ул., 1).

Автореферат разослан г.

Ученый секретарь специализированного совета, кайдпдат^лмнческнх паук ,—/^^"ТГУГАШОВА И. М.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность теиы. Современный этап развития химии органических производных трехвалентного фосфора характеризуется усилением внимания исследователей к решению практических задач. Уто особенно сказалось в развитии тонкого органического синтеза, например, синтеза фосфорсодержащих физиологически ваюшх природных соединений, их аналогов и других биорегуляторов. В работах итого направления активно используются, как фоа^рилирупщио реагенты, амиды кислот трехвалентного фосфора, для которых присущ! высокая фосфприлируицая способность и мягкость услсыгй препаративного использования. Упомянутые реагенты оказались наиболее плодотворными в синтезе олигонук-леотидзв, фосфолгашдов, производных Сахаров. Поэтому расширенно масштаба работ но фоофорюжрованию идет параллельно активному поиску новых эффективных фооф-:рилирущнх средств и углублению понимания механизма их действия.

Ранее было показано, что нглнчие подвижного атома водорода у зтемев азота, включенных в цепь сопряжения, способствует усилению фосфорилнрущеЯ активности реагента по отношении к спиртом и аминам. Наряду с этим было установлено, что алкоголиз фгеф! IП)амидов в присутствии кислотных катали заторов проходит через образование каталитического Н-комплекса, причем склонность фосфорилирущей системы к прототропным процессам является реиапцим фактором, определя-кцим ее реакционную способность. Поэтому в плане поиска новых аффективных ф^сфорилирущих с]>едотв представляется зктуалыо;м изучение фосф(П1}эм>1дов прототропного типа - ироиэводцшх Я-амкно-азотистых гетероциклов, склонных к "вмик-имишшм" переводам.

Применительно к производным пятивалентного фосфора синтез и таутомерные превращения таких систем изучены довольно подробно. Аналогичные И5 производные трехвалентного фосфора до самого последнего Бремени оставались практически неизученными, что ограничивало применение этих ьесьма перспективных соединений.

Цель работы, Изучение синтеза, строения и особенностей химического ' пойодч1ая прототрс/шнх РШ1 )~фосфорилкровяннну_ 2-вминогшридиноь, й- аминмтгрролинов и гуанидинов разных структурных типом. О здании яф^кткышх ф/юфорилируи/дах оредзтв.

Научная новизна. Впервые изучены особенности синтеза и строения Р(1П )-фосфорилированных 2-амююазогистых гетероциклов - 2-аминогаридина, 2-аминопирролина, а также их производных, в том числе находящихся в фиксированных акино- и иминофэрмах. Строение полученных соединониЯ изучено методом спектроскопии ПМР 1Н, 13С,

Р и показано, чтс Р(Ш)-производные 2-аминониридина находятся преимущественно в фосфаминопиридиновой формо, тогда . как Р(1П)-фосфорилировашые 2-аминопирролины имеют разное строение • в зависимости от природы заместителя при экзоциклическом атома азота.

Обнаружат принципиальные отличия' химического поведения Р(П1)-фосфорилированных 2-аминопиридинов и 2-аминопирролинов, связанные с ароматичностью шестичленного кольца 2-аминопиридина. На основе сравнительного анализа спектров ЯМР 'н и ^С получетшх соединений определены надемшо критерии отличия амгою- и иминоформ. Строение некоторых соединений дополнительно исследовано методом корреляционной 2М-спактроскопки H.H-C0SY и Н.С-, H.P-HETC0R.

Впервые изучена сравнительная фосфорилирутаая способность некоторых модельных Р( III )фосфорилировашых 2-амшюазотистых гетероциклов. находящихся в амино- и имкноформах. На примере метанолиза было подтверждено, что наличие подвижного атома водорода в фосфами-дном фрагменте приводит к значительному усилению фосфорилируидей способности.

Исследовано фссфорилирование простейшего гуанидина -. тетраме- . тилгуанидИна и найдено, что Р(1П)-производное тетраметилгуанидина обладает уморенной фосфорилируицей способностью по отношению к метанолу. Обнаружено, что некоторые реакции i метанолиза Р(1П)-Фос$орштрованных амидинов являются кислотнокатализ1фуемыми.

Практическая значимость. Полученные результаты позволяют проводить направленное Р(Ш)-фосфорилировакие азотистых гетероциклов разной природы, особенно при фосфорилироватш циклических амидинов прототропного типа. Предложенные спектральные критерии определения амино- и иминофэрм могут быть рекомендованы для анализа и других прото- и фооХиротроггных структур.

Исследована биологическая активность .синтезированных соединю-' ний. Среди них обнаружены вещества, обладающие высокой инсектоака-рицидной активностью. Ряд Р(У)-^сфорилированных аминопирролинов относится к IV классу токсичности и может быть рекомендован к дальнейшим биологическим испытаниям.

Апробация работы. Основные результаты работы докладывались на Молодо л юм коллокьиуме им. А.Е.Арбузова по химии .фосфороргани^ес-ких соединений <Лр»ш*нград, 19?СИ, нч II! ->?_ ч кгчг.э-еек-'.нэр« по

fll'VM—--"' «- ,1 !' >1 11 и, Mii-.l'p-i«, >900) , li.'l V F-'iiCQ-

»•■-'I'.'il u . ,uw;i ч .'.-'i ■ рл.'л.шх iwef. /циклических соеди-

<,Ч>'РЧ1>!'< , I 991 I .

Публикации. П" y*>(< {•« ij>-iv .»»»•wi»-!'¡mm о»,у>лич.л>.'»!и 5 ич'ктшх

Обьем и структура работы. гч.щ .»тчя рпг-'.>тм ¿зл^ггнн нч/65

стрнншш мя1::шк-!!>"'"1- г'> !•.•!■'.'г I, 7 и ¡5 ^иумк.ов.

Cli;iv"K Ц.1М|.;Ч1М-.1| Art* UirypU I.K'Ii-VH'T 1!.'ШМ"Н"НПНК1. .-V-OTil сос-

Т'•»»? и » »••'••♦;vhim, ли-.-р'-иурч ; •• .-Г»—pu. ц.чс->тц/км осо-

r,.- hi' >о j як- .vHrii'ix < •»-.'•пч игк i.p.u -чг.' гнс vo т:г,п, '>б'?ух.ч'>ч:!я ро-эучнгт'1» С'/'Лг":; .■.¡ни» п>л ..ат.й, :-К''И'■;•>>:,:• -кnji j;•• .• ii ча mi, \,шю-

;!"!' И !![■,! '.'-.yi.ijii -I .

СОДКРХА1Н/Е РАБОТ»

1. Фосфорилироьакме ¿-ышнсгшридика и его производных.

/1 ¿„'tort копаю Сило предположить, что фосфорилнровшше 2-8миноазоткстнх гвтерециклов нрототрогшого Tima может привести к продуктам, содержащим фссфср, ¡сак при экзоциклнческом атоме азота (которые могут существовать в вице двух таутомерных форм л и Б), так и при андоцшслическсм атоме азота (форма В).

Н

А Б В

В качестве конкретных объектов исследования оыли выбраш Р(Ш)-фзеферилнроратшо 2-ами1Юннридины, З-амююпирроллни и их производные, что обусловлено необходимостью сопоставить хкмичоскоо поведа-ние фосфоридированных циклических систем с конформацш.чшо стабильным и жестким ароматическим кольцом, в рамках которого могут наблюдаться разные проявления, связанные с сопряжением нмидиновой еисто-мы. Можно предположить, что на суииствозаниэ фосфорилировэнного гетероциклического амина в. одной из этих форм существенное влияние скажо.' но только природа гстероцикла.но и элэктронодонорнно или акцепторные свойства фосфорного остатка. Поэтому в качестве реагентов для'фоСфорилироиания 2-пминопиридина были' выбраны системы разной химической природа. - гроизв^днии диизоггропилфосфинлстоЯ, нэопрнтл-лен- и пир;кпгохинфсеф'ристих кислот. Первоначально предполагалось,

Что в приведенном ряду усиление электроотрицательности фосфорсодер-кпщих заместителей могло Оы привести к смещению возможного прото-тротюго равновесия в сторону иминэформы в случае фосфорилирования по экзошпишческсму атому азота из-за явно меньшой кислотности этой формы.

Амида (1 - 3) получены с выходом СО-ВЬХ из 2-аминогшридина и хлорангидрида соответствующей кислоты в бензоле в присутствии в качество акцептора хлористого водорода триэтиламина (амиды 1-3, метод а) или второго эквивалента 2-аминопиридтш (амид 2, метод С). Амид 2 синтезирован такхо с выходом 7Ь% пореамидировакием диэтшюмида неопентиленфосфористой кислоты 2-аминопиридином при нагревании до 11Б°С ь условиях отгонки диэтилшкна (метод в) и с выходом 70% из 2-(трнмотилсилилзмино)1шридина и хлорангидрида неопентиленфосфористой кислоты (метод г). В случае применения двухкратных количеств хлорангидрида н'юпентилетГюсфористой кислоты и триэтиламина с выходом образуется и продукт геминяльного дафос^юрилирования (4).

ЕЦЫ (метод а)

(метод б)

(метод 8)

Й^-С! +

-Ег3Н-НС1 (а)

♦

д

Б

1 - 3

н

01 * ио3Б1Н'''

- Ыз351С1

- Ыз-БЮ!

.--О,

А

(3)

В настоящей работа для облегчения спектрального анализа амгаю-

и иминоформ также получены соединения с "закрепленными" структурами форм А (5,6) и Б (7,8). Амида 5,6 синтезированы с выходами 40 и 79$, соответственно, из производного 2-этиламинопиридина и хлоран-гидридов фосфинистой и фосфористой кислот:

! V ЕЬ»

С1—р; -=2-, ^ ^-н—РС (5,6)

^п -вг3н.нс1

где (1-Рг)2 (5), ^хГ N (б)

Амиды 7,8 получены с выходами 75 и 73%, соответствошю, из 1-9Тил-2-имино-1,2-дигидрогафидина и хлорангидридов тех ко кислот:

ч " X *ч

-вг3».нс1 V чн

=Ш + С1— И . Б'з" , (I 1 =1)— г

-о ^ (1-Рг)2 (7), X ^Р (в)

В отлична от производных нминодигвдропирндина 7,8, производные 2-этиламш10пиридша 5,6 могут претерпевать "омин-иминше" перехода и, соответствошю, их фосфорнлирование кокет проходить как по окзо-, так и па эндоцшшпоскому атому азота. Установлено строеши продуктов 5,6, которио продставлпвт собой систем1!, фосфорилирован-шш иквнно по экзоцшшгшскому атому азота.

2. Нэноторуз инютэсетз свойства Р (И) -фосфорзипфовашшх

2-гюлс1гарюшюи.

Фосфшыт 1 легко этилируется тотрзфтороборатои трпэтнлоксоння с образованном фосфонневой соли , - г-тгрндгаткпнодзшзопропнлэтил-фосфоннйтетрафторобората 9:

Л! - -

Р(1-Рг)2 + -еЛэркРд -. к У-н—Р(1-РГ)2ВР4

1 . к э

+

Алкшшровшшо атомй фосфора у соли 9 подтверждено в спектре

ЯМР 1Н наличном константы спин-спинового взаимодействия метиленовых

1 ч

протонов утильной грушш с фосфором, а в спектре ЯМР С - фиксированием прямой константы спин-спинового взаимодействия углерода с фосфором.

Фосфинит 1 также легко протонируется хлористым водородом в условиях «го синтйяа из пкпим^.локу.пярннг количеств -"Гтнм1.'! и .'.мин-чнц-ичиич Г»к< 1 ршшшм»«!!'! ь ишидрующим раст-(С',ИС/1д, СН^СН) с образованием пиридиниевой соли 10:

+ С1-Р(1-Рг)о---» Р(1-Рг)рС1~

С • N

н

10

Аналогичное |фотонир<>н!шии хлористым рпдор^дом при синтезе '|мидм 2 и гим'и'мми.'ируккцнм растворе приводит не К образованию соли тини 10, я .•( ижид.'юммй смеси: непрореагировавший хлорфосфит, продукт 2 и гидрохлорид 2-аминопиридина в примерном мольном отношении 1:1:1. Сопоставление этих двух результатов указывает на существенное злектронодонорное влияние фосфорного остатка в амиде 1 по сравнению с амидом 2. В результате этого основность пиридинового атома азота в амиде 1 становится выше, чем у исходного 2-аминопиридина.

Р(Ш)-фосфорилированные амиды на основе 2-аминопиридина(2)и его производных(7)легко окисляются в бензольном растворе окислами азота с образованием соответствующих амидофосфата 11 и амидофосфината 12:

Си (1-р ¿« <,2>

(11 ) V у-а—гц-РГ);

Амидофосфат 11 получен и по реакции Тодда-Атертона с выходом 75% из кислого ноопентиленфосфгга, 2-аминопиридина, четыреххлористого углерода и триэтиламина.

Амид 2 легко также присоединяет серу с образованием соответствующего тионфосфата 13:

+ Б -►

(13)

С целью проверки фосфорилирукщей активности были исследованы

относительные скорости мвтанолиза амида 2 и его аналогов в "закрепленных" формах А (6) и Б (8) в сравнении с соотвествупцими диэтил-амидными производными, которые ранее послужили объектами количественных исследований алкоголиза и влияния гидрохлоридов аминов на скорость реакций.

Вычисленные значения К^ (л-ют -моль ) оказались равными для амида 2 - 0,067 (37°С, г 0,99, п 10), для амида б - 0,014 (37°С, г 0,99, п 14), 0,051 (60°С, г 0,99, п 13). Амид 8, находящийся в ими-нофорлэ Б,сказался значительно менее реокциотюспособен: к^ = 0,061 «10"' (60"С, г 0,5Э, п 14). /л,"¡до 2 и б оказались несравнимо более активны в метанолизе, чем соответствующий дизтилпмид!Шй аналог (к11=0,034'10~2, 60°С). Мотанолиз амида 2, содержащего подвижный Н-Н протон, проходит заметно быстрее мотанолиза ого аналога 6 в "закрепленной" форме А. Установлено, что скорость мотанолиза амида 2 не зависит от каталитических добавок гндрохлорнда диэтиламшт в интервале кощентращш катализатора от 0 до 0,02 моль-л-1. В то те время для амида б обнаружен лишений характер функции к11 (г ■= О,£6, п = 5) от концентрации соли в интервале от О до 0,05 моль-л"1. Таким образом, в ряду Р(Ш)-фосфсрилировашшх 2-амгаотфидинов наличие подвижного атома водорода в фэсфзмидном фрагменте приводит к усилении фосфорнлнрупдей способности (автокатализ).

3, Строаклэ погучентси Оссг^рх'яровапшх 2-ташопирвдипов и их

производных.

Для установления строения,(положения фосфорного заместителя) соединений.1-3,9,10 мы исследовали их методом спектроскопии ЯМР на ядрах Н, 'С, Ч) и Р совместно. с моделышми соединениями в "закрепленных" формах А (5,6) и Б (7.8). Для однозначного отнесения

МеОН

2

б

8

сигналов в спектрах ЯМР 1Н и 13С синтезированные соединения были исследованы методами корреляциотюй двумерной 2М-спектроскогти

H.Н-СОБУ и Н,С-НЕТСОН.

1 п

Анализ спектров ЯМР Ни С соединений с известной структурой в аминоформе А (5,6) ииминоформе Б (7,8), сравнение со спектрами исследуемых соединений 1-3,9,10, снятых в различных растворителях, позволило предложить некоторыекритерии отличия форм А и Б. В спектрах ЯМР 'н у соединений в иминоформе Б наблюдается относительно сильнополышй сдвиг сигналов протонов Н3 и Н4. чоц в соединениях с фиксированной аминоформой А; кроме этого, структуры в аминоформе А характеризуются более низкими значениями констант спин-спинового взаимодействия протонов Н3, Н4 (6,6-8,4 Гц) и II5,Н6^, 1-5,9 Гц) протонов пиридинового кольца, чем в соединениях с фиксированной иминогруппой Б (9,2-9,6 и 6,6-7,2 Гц, соответственно).

В спектрах ЯМР 13С иминоформа Б характеризуется более силыю-гюл ьным сдвигом сигналов углеродов С5 и СС по сравне{гаю с аминофор-мой А (более чем на 10 м.д.). '

Анализ химических, сдвигов ядер исследуемых соединений 1-4, 6, 8-10 и химических сдвигов ядер в соединениях с фиксированной струкутрой показывает, что амиды 1-3, 9, 10 находятся в преимушрст-венной аминоформе А.

Таким образом, г и^по.пк'гч'чни^ч т рямшх

ч'Гц,,у п. .к........ Ч'|( | и> '(Ми-ду! 'МП'' 1Ч»'Д1,.|||'1М,Я 1 3, 9,' 10 иа.<оЦ>Г|'ОЯ н

'.•¡-гПЛУП'^'Т! • Г»УГ>*.«"')<Н<>Я !)ШЦ|П1И11И.>и,.Н'>|»>Я -рМн А. .7гтП1К>1..1;о1К) т'и««>', '1Г'1 я.мкилщюмяние ;хчтрягинч"т -чтом =1*«р.-». а ир^кчнцоьчним - ,»нл -цикинч'-гкиЛ 1Ш|'П.чим'»'НЙ тгоч ч:'"!"!. Тяк;ш м.>д»]'ИК.Л1ИЯ не при-Н'дит к и»'1»»холу и имииониркдкжн'.у») 'Ь'рму Б, что слтд'1-

т'>.>!1,с:г|;у"т "О игцч"!ц..й К"М';мр[1;т»м,'.>сти мминоцира'ишчпого остатка

>; ||',><у!рм|ц;.» ГМ«>М И'ИЧЖч.'ТИ.

4. Фоефсрилиропание 2-аминопирролина.

Я.~Н Г (Ш ) ■ чЧ» фИ.'ШроЬЯШШХ ЯМИДИНОН НнмроМЯТИЧ»>СЛОГО ХЯ?ЯК7»|П

М'ЧЧНО П)*\ЦЦИ.«"ДО,Ь «УШП»»»' СКЖ>1ШС»'Т1! К Пр0ГОТ{.ПШЩМ прогреем и,

I,.ч«"1',| '»Г-.ЧИ1'», гиоьи'.ч? разнообразие ^осфо/шлиромпших щк-изтдних и

!1"Ь>»Я"Я1)1ЛИ »•'1<||"ЛЧ»РУ«";.У' 1'ПОСОбНС'ОТЬ НО стрРИЯШ) к Пр'-тонодонор'-

»'Ш НУ'МИЧ^ШЛЯМ. П(1ЭТч)МУ ДЛЯ ЛЫ1Ыи»Ш!ЮГО НС.ОЛОДОГ.ОШ1Я оы.пп выбраны

проипюднии -омшюпирролша, которые, ь зависимости от природы за-

местителей, могут существовать также в 2-иминопирролидиновой форме

Б или в виде таутомерной смеси А £ Б:

gx„ g«

-NH

H

аминоформа А иминоформа Б

Неожиданный результат был , получен цри фосфорилировании 2-аминопирролина хлорпнгилридом неопентилонфосфористой кислоты. Взаимодействие эквимолекулярных количеств реагентов в присутствии три-этиломина, как предполагаемого акцептора хлористого водорода, привело только к образованию продукта дифосфорилировзния 13.., загрязненного исходным хлорфосфитом. В случае молекулярного отношения реагентов 3:2 образуется практически только дифосфорилфовшшоэ производное 13, выделенное с выходом 805:

Н

¡1-n + 2С1—Р^

41

Спектр ЯМР Р полученного вещества содержит два синглета равной интенсивности с химическими сдвигами Ср 114 и 124 м.д., относящихся к атомам фосфора при экзоциклическом и эндоциклическом атомах азота, соответственно. Приведенное строение соединения подтверждено неэквивалентностью протонов и углеродов двух диоксофосфоринановых фрагментов в спектрах ЯМР 1Н и '^С. Имшюстроение этого соединения подтверждают и данные ЯМР ,3С гофролидашовой части молекулы (см. раздел 7). Обращает на себя внимание различие направлений фосфори-' л1фования 2-аминошфид1ша и 2-аминопирролина. В первом случае оба атсма фосфора фиксируются у одного атсма азота, а во втором - у разных. В реализации этого различия, по-видимому, сказывается ароматичность шестичлеиного кольца 2-аминопиридина.

Монофосфамидин 14 удалось получить и выделить с выходом 60%-путем аминолизз продукта дифосфорилирования 13 2-аминопирролином. Продукт монофосфорилирования 14 образуется также при гидролизе и метанолизе продукта дифосфорилироваиия 13 эквимолекулярными количествами реагентов с выходами 56 и 50% соответственно:

„э,

Указашше превращения свидетельствуют о насколько большей реакционной способности фосфамидного фрагмента перед фосфнмиднш.

5. Фосфорилмрование заиещенних г-вшгаопирролшюв.

В отличие от 2-ашшопирролина фосфорилированио 2-метиламинопирролина неопентиленхлорфосфитом, пирокатехинхлорфосфл-том или динзопрогшлхлорфосфшштом в присутствии акцептора хлористого водорода триэтиламина (способ а) или второго эквивалента 2-мотиламинопирролина (способ б) проходит о хорош™ выходом 70-858 и приводит к образованию соответствующих вмидофосфытов 15,16 или вми-иофосфина 17, содержащих фосфорный остаток у вкзоциклического атока азота:

ив

11-Н +

СИ-Р^

\п

(способ а) -Ег3н.нс1

(способ оГ

12о Н-Н-НС1

(15-17)

'ДО ^Р:

« -о

>о

(15),

чО—К

П (16), (1-Рг)2 (17).

1мидофосфят 15 удалось получить такта из тримотилсшшльного произ-юдного 2-иетиламинопирролина, находящегося в виде таутопорной сма-:и аминопирролиновой и иминопирролидиновой формы (1:4), соответс-

'В0ННО.

Для облегчения спектральной идентификации форм А и Б взаимодействием неопантиленхлорфосфита и 1~млтш1-2-юшютшрролидаша полу-

чеио фосфорилировагаюе производное 18, находящееся в форсированной иминоформе В:

ч>

■«Cx

X

Не

Ме

(18)

2-Фенилнминопирролидин и его триметилсилилыюе производное существуют преимущественно в иминоформе Б. фосфорилирование этих соединений неопентиленхлорфосфитом приводит к образованию, одного и того же амидофосфита 19, содержащего фосфорный остаток у эндоцтупь ческого атома азота.

О

Ph

+ С1

-Сх:

=H-Ph

Sille,

=N-Ph

(19)

В отличие от 2-аминопиридшш 2-аминопирролин и его производные, не вступают в реакцию переамидирования с обычными диалкиламидоми кислот трехвалентного фосфора.

Тагам образом, по сравнению с Р(Ш)-фосфорилировашшми 2-аминопиридинами, соответствущие производные 2-аминопирролинов, ■ имеющие неароматический характер, могут иметь разное строение в зависимости от природы заместителя при экзоциклическом атоме азота. Нагревание растворов ампдофосфитов 14,15 (CDClg, 1 моль-л"1) в запаянных ампулах (80с'С, 2 ч), даже в присутствии катализатора (гидрохлорид 2-аминопирролина или-2-метиляминотфрс.ттл, 5.мол. * от. ИСХОДНОГО амидофпгфн"'0, пт-couu. > i t иг, n j>;,. . II-J ДМПННМ HMP 'К

V'Mjr ,иру|ч;Д .J»ij;vu Б или А, ■

II! у К

•'u.r.. '.""им;>д. ¡л н^котерых Г(У)-ф"Г.|орилиров<!"НЧХ rn/или-

б. Никоторые хихшчрские свойства Р(Ш)-фосфорилироьанных производных

2-НМН!(ОПНрр0.1;НДИ1ЮЬ.

>.,.... .,-,;,(•.- |4 .„.-гк«' 1.Р :. • 1 .-¡1 III 41,/Му ф)Г.|ирч Т>!ТрафК>|К> -

с- :• г.1\I I. 0("|[1,гч'ь.л1:ь'м -¡».к.фчиич.оИ соли 20 1! прото-

.чн;.уно ^нд'лщк.'шччскп.иу атому аи>т.ч безводной ро{фтористоводо-

{«-ДИ. -Й Г.И'МК<1сЙ ИЛИ Тр1!l-T14.MVi-i.1M--у.'!| 1«ЖШ'Л!-Той С оОриГЮШШИСМ

•■мм >!)•.'>•»<-:1 г(..|;!1 '[,1,1-1 21:

......■ Е1 *- (°Р3503И)

/ \ 1 й- ■• ч НЬР. / \ О — • ВУ.

чу-"^х.-:--м-

I (20) ®4 Н <гч

Получошшо в работе фосфорилнровашшо производные 2-иминопирролидинов проявляют и некоторые другие свойства соединения трехвалентного' фэсфора. Так, они легко окисляются окислами азота (соединения 22, 23):

Амидофосфат £1 таюке был получен по реакции Тодда-Атертона с выходом 645 из кислого шопенталбнфэсфита, г-фетипминопирролздшш, четыреххлористого углерода и триэтнламина.

. Р(Ш)-Фосфэрилированше производные тгрролиданов в бензоле присоединяют серу с образованием соответствующих тиоифосфатов 24-27:'

N

х'

13,14,18,19--

С6Нб, 5

(25)

•Ос.х

СНд (26) -- I О— .

(27)

7. Строение Н-фосфорилировагашх 2-зииногагрролшоз и их пропзводнше

СтрО'.'НИе

соединения

синтеащюванных ЯМР спектроскопии на ядрах 1Н, ЯМР 13С двух таутоморных форд оказались

13с> 15„

Сило определено четадом Р. Различия в спектрах

для

N и

более значительны и послу-их идентификации. Химические сдвиги.

жили надежным критерием

сигналов углеродов С3 соединения, находящийся в форме А, лежат в области 32,5-35,1 м.д., тогда как у соединения, находящихся в форме Б, соответственно в области 25,9-33,7. Еце более отчетливо это различие проявляется в химических сдвигах для углеродов С5: 55,4-57,8

м.д. и 43,7-51,8 м.д. для Форм А и Б, соответственно. Для надежного

1 п

отнесения сигналов в спектрах ЯМР Н и С соединения 20, 22, 24 были использованы методики ?,М - спе ктроскотш Н.Н-СОБУ и Н,С-,Н,Р-. КЕТСОИ.

Гатя для установления структуры Р(Ш)-фосфорилированных 2-чминопиридинов особенно эффективным оказался метод ЯМР спектроскопии на ядрах В данном случае, этот метод, как показано на примере соединения 15 и 19, не позволяет однозначно идентифицировать тиуюм^рные фпрмн, пос ольку химические сдвиги атсмой азота в ами-

но- и иминоформах Олизки, независимо от их эндо- или экзо-расположения. В обоих случаях наличие дублетного расщепления силь-нопольного сигнала 1«Н15Н,Р) 71-75 Гц указывает только на то, что фосфор находится у амизшого азота в эндо- или экзо-положении. Однако, в случае соединения 14 слабопольный дублетный сигнал с константой 1 65 Гц однозначно свидетельствует о том, что это сое-динэдие существует преимущественно в иминоформе Б с фосфором у эк-

ооциклического шинного атома азота. Этот результат находится в

1 ' п

полном соответствии с данными ЯМР Н и С. Строеве соединения 14 дополнительно подтверждено дашшми рентгеноструктурного анализа.

8. Исследование фосфоршшруюзей способности фосфаиндинов.

Исследована относительные скорости метанолиза фосфорилирован-ных циклических амидинов: 5,5-диметил-1,3,2-диоксафосфоринановых производных й-аминопирролина 14, 2-метиламинопирролина 15 и 1-метил-2-иминошфролидина 18.

Оказалось, что при 40°С амид 14 подвергается метанодизу исключительно быстро Iвремя полупревращения < 2 мин.). Амид 15 в "<1иксировашюй аминоформе' оказался. менее реакционноспособен: к^ (л-ми)Г1 •моль"') = 0,048 (4СГС, г 0,98, п 5) (11/2 21 мин.). Амид 18, находящийся в фиксированной иминоформе Б оказался еще г нее ре-акциошюспособен даже при 60°С: к11 = 0,010 (г 0,58, п 6) 57 мин.).Амиды 15 и 18 обнаружили примерно такую же активность, что и аналогичные производные 2-аминопиридина, также находящиеся в "закрепления" формах А и Б, мовд тем амид 14 в иминоформе Б оказался значительно более реакционноспособон, чем его 2-амянопиридиновый аналог, находищийся в форме А (2). Если учесть, что кминоформа менее активна в метанолиза, чем ам.шоформа, то отмеченный факт может быть объяснен допущением прототропии, затрагивающей 2-иминопирролидиновый фрагмент реагента 14. Аналогичная прототропия не характерна для пиридинового производного из-за "консервативности" его пиридинового ядра. Таким образом, в ряду . Р(Ш)-фосфорилировашшх 2-иминопирролидшюв наличие подвижного атома водорода в фосфамидном фрагменте приводит к исключительному усилении фосфориЛирувдсй способности субстрата (автокатализ).

Амиды 15 и 18 были исследованы в аналогичных условиях и в кис-лотнокатализируемом метанолизе для различных концентраций гидрсхло-ридов2-могиламинопирролина и 1-метил-2-иминопирролидина, соответственно. При этом оказалось, что в случае амида 15 в интервале концентраций катализатора от 0 до 0,С1 моль-л""' зависимость кп =

Г(с), где с - концентрация катализатора, обнаружила линейный характер функции. Изомерный амид 18 оказался нечувствителен к введению катализатора вплоть до концентрации 0,02 моль-л-' . Отмеченный факт является еще одним ярким отличием Р(Ш)-фосфорилированных пирролино-вых (пирролидиновнх) систем, связанный, видимо, с повышенной основностью эндоциклического атома азота у Р(Ш)-фосфорилировагашх произ-еодных.

9. Ы-ч£юсфорилирова1Шио гуанидннн.

Исследовано Р(Ш)-фосфсрилнрование наиболее известного из простейших представителей органических производашх гуанилина - тетрамо-тилгуанидина. В качестве фосфорилирующих реагентов были выбраны' хлорангидриди динзопропилфосфгашстой и неопентиленфосфористой кис-. лот. Реакцию проводили в бензольном растворе при охлаждении (5-10°с); из-за высокой основности гуанидина в качестве акцептора хлористого водорода использовали не традиционный тряэтиламин, а второй моль тетраметилгуанидина. Полученные фосфогуанидиды 28, 29 выделены с выходами 75, 817 я представляют собой бесцветные, вязкие' жидкости, перегоняющиеся в вакууме:1

Ц0-Н п ЦоЛГ и

;С=!!Н + С1-Р^ -► ^ )С=Н-РС (28,29)

где

: Р(1-Рг)2 (28), К^Х (29>-

01Ш легко окисляются окислами азота и присоединяют сору, образуя соответствуйте фосфаты 30,'.31 и тионфосфаты 32 . 33:

X

-Л_> ^Чы.-Р

е2И

Не,!!' . ЦеЖ " ЧВ

(30-33)

Р • -О

г-м> X = О, Г' : Р(1-ГГ)^ (30),. Рч : V (31)

X = Я. Т' . Р(1-Рг)р (3?). X (33)

н

П'>лу4<1нни"> (»¡'•ИТ"""!!»;»? ' 1.Г|"'Н7| ' Г''1 фГ.С^-р«!. 30-33 I \'Л°ЛРИЫ С ВН-V.-,г-. 72 75 % ••• . ч-'И/ч.лг -ти'). Индивидуальность получен-

ии» с<-*..7П'-1Н'.Н'. 'ДОМ ЛМР ОЦпктрОСК'М'ИИ ЛТ.рпу *Ч и

' Г -r-r.f i:, '[!■}■--ч- I. М^Н Г'с 'I ■"! ' Ч .

Гуанидид 29 изучен в реакции метанолиза. Тетраметил--гуанидин и его Г(Ш)-фоа1г)рилировашюе производное из-за высокой основности реагировали с хлороформом, поэтому эксперименты по фосфорилирова;шю проводили в ацетонитриле:

ЫвоК О---. • dL.CU, ЫеОН, 60° С О— .

2 X — i----------------- МеО-Р^ V

Me^N N0—1Ые^Н \

W ' MegN

Найлчтюе значение константы скорюсти второго порядка оказалось невелико 1П?21 л «мин"1 -моль"' ) даже при аГС. Гуанидид 29 был исследован и в киелотнокатализируемом метанолизе для различных концентраций гидрохлорида тетр;:метил--гуаниди.ча. При этом в интервале концентраций катализатора от О до 0,05 моль-л зависимость kjj- -ПО обнаружила линчйшй характер функщш: kjj - 0,021, 0,070, 0,11 и О,U3 л-мшГ1 -моль"1 гфи с - 0, 0,002, 0,"03 и 0,05 моль-л"1, соответственно. Таким образом, можно сказать о значительно меньшей роакцисчной способности Р(Ш)-гуннидида по сравнению с соответствующими Г(Ш)-производными 2-пминопиридина и г-аминопирролннэ.

внводи

1. Осуществлен синтез группы оригиналышх произвол' :х 2-

аминопирадинр, 2- (птиламино;пиридина, 1 -этил-2-нмино-1,2-дшидро-

пиридинн, с.'-дцр*а'.чих ь своем составе остатки диизопрюпилфосфинис-

той, неопентил^н- и пирокатехинфоофористой кислот. Строение полу-

1 'Г1 1 ri 'il

ченних соединений изучено методом ¡W !!, С, N, Г И показано, что они находятся преимущественно в фосфаминопиридиноьай форуме.

2. Получены аналогичные Р;Ш) фосфорилироьашше И-аминсчшррхз-лини и показано, что они могут иметь разное строение в зависимости от прирюды заместителя при экзоциклическом атоме азста: при П - Me Г(Ш)-амидофосфиты (аминофог-фины ) находятся преимущественно в амиио-(НфроЛШК.'ЮЙ фчрмо. При R - H, Ph - В НМИ/ЮПИррЛЛИДИНОьОЙ форме.

3. Изучены основные химические свойства Р(Ш)-фоофорилир",ванных циклических ямиди"пР. Найден-', что их алкилиров.'.ние проходит по атому фосфора, т. гдн как : :роп сюфовани.; по эндощшшческому атому азота. Пиказаны ггринципиальные различия химического поведения Р(Ы)-фосфэрилированных 2-аминопиридинов и 2-аминопярролинов, связанные с вроматмчиостыо шестичленного кольца г-аминопиридийа.

4. Предложены надежные критерии отличия фоофамидов амино- и

иминофзрм с использованием сравнител)ного анализа их спектров ЯМР 1 П 15

Н, 'С, Nu1 Р со спектрами модельчых соьдиншшй, находящихся и

фиксированных амнно- и имппоформах.

5. Изучена сравнительная фосфорилнрующая способность некоторых Р(Ш)-фосфорнлпрова1шых модельных 2-аминоазо-тпстых гетерациклов, находящихся в амипо- п имппоформах. Подтверждено, что наличие подвижного атома водорода в фос-фамндном фрагменте приводит к значительному усилению фосфорнлирующей способности (автокатализ). Найдено, что в случае некоторых Р(111)-фосфорилированпых амидннов мета полн.ч является кнелотпокатализируемым.

6. Исследовано фосфорнлнровапне тетраметилгуаппдина и найдено, что его Р(III)-производные л метанолнзе обладают значительно меньшей фосфорнлирующей способностью, чем соответствующие производные 2-амш101шрпднпа и 2-амшю-ннрролпна (-нмннопирролидина).

7. Показана перспективность дальнейшего исследования биологической активности ряда синтезированных соединений.

Основное содержание диссертации отражено в следующих печатных работах:

1. Беккер Л. Р., Грачев М. К., Курочкпна Г. II., Ипфанть-ев I). Е. ЯМР-псследоваппе строения Р(1П)-фосфорнлнрован-пых 2-амш10П1грпдшюв н их производных. // Тезисы докладов III Всесоюзной школы-семинара по применению ЯМР в химии и нефтехимии. Волгоград, 1900. С. 36—38.

2. Курочкпна Г. И., Грачев М. К., Беккер Л. Р., Васяни-на JI. I»'., Пнфаптьев П. Е. Р(111)-фосфорпл11рованныс ос-амп-поазотнетые гетероциклы прототроппого типа. // Тезисы докладов V Всесоюзно]! конференции по химии азотсодержащих гетероциклических соединений. Черноголовка, 1091. Ч. 1. С. 89.

3. Грачев М. К., 'Курочкпна Г. И., Сахаров С. Г., Беккер А. Р., Пнфаптьев Э. Е. Синтез и строение а-пнрнднламн-.(.)!! кислот трехвалентного 'фосфора. // ЖОХ. 199!. Т. 01. Выи. 7. С. 1701-1702.

4. Nifanlyev Е. Е., Negrebetsky V. V., Gralcliev М. К., Ки-rcclikina G. I., Bekker A. R., Vasyanina L. K., Sakharov S. G. The synlliesis and structure of P(III)-pliosphorylalcrl 2-amino-pyridines and their derivatives. // Phosphorus and Sullur. 1992. V. 6(3. A'j 1-4. P. 261—271.

5. Пегрсбецкий В. В., Грачев М. К., Курочкпна Г. II., Мамаева Е. А., Сергеев В. П., Пауков 10. И., Пифантьев Э. Е. Особенности строения некоторых Р (П1)-фосфорплироваиных и си-лилнровапных циклических амидннов. // ЖОХ. 1992. Т. 62. Выи. 4. С. 955-957.