Расщепление хиральных сульфоксидов за счет энантиоселективной сорбции на гомохиральных пористых координационных полимерах тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.04 ВАК РФ

На правах рукописи

НУЖДИН Алексей Леонидович

РАСЩЕПЛЕНИЕ ХИРАЛЬНЫХ СУЛЬФОКСИДОВ ЗА СЧЕТ ЭНАНТИОСЕЛЕКТИВНОЙ СОРБЦИИ НА ГОМОХИРАЛЬНЫХ ПОРИСТЫХ КООРДИНАЦИОННЫХ ПОЛИМЕРАХ

02 00 04 - физическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Новосибирск — 2008

Работа выполнена в Институте катализа им Г К Борескова Сибирского отделения Российской Академии наук

Научный руководитель

кандидат химических наук Брыляков К П Институт катализа СО РАН

Официальные оппоненты

доктор химических наук Холдеева Оксана Анатольевна

кандидат химических наук Самсоненко Денис Геннадьевич

Ведущая организация

Институт элементоорганических соединений имени А Н Несмеянова РАН, г Москва

Защита диссертации состоится " "

200$ г МЬ на заседании диссертационного совета Д 003 012.01 при Институте катализа им Г К Борескова СО РАН по адресу 630090, г Новосибирск, пр Академика Лаврентьева 5

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института катализа им Г К Борескова СО РАН

Автореферат разослан

4.02 200/? г

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат физ-мат наук

Мартьянов О Н

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Тенденции развития мировой фармацевтической промышленности за последнее десятилетие свидетельствуют о растущей потребности в получении оптически чистых фармпрепаратов К примеру, объём мировых продаж оптически чистого препарата (5)-омепразола, применяющегося для лечения язвенной болезни, превышает $ 4 млрд в год Как правило, биологической активностью обладает только один стереоизомер, в то время как второй может оказаться как относительно безвредным для организма, так и адом, канцерогеном, мутагеном и др Требования к оптической чистоте препаратов постоянно растут в США уже сейчас хиральные медпрепараты могут быть допущены к продаже только в виде чистых энантиомеров (а не в виде рацемических смесей, как это было еще несколько лет назад), поэтому производителям приходится существенно модифицировать многие технологические процессы, а также разрабатывать новые эффективные методы разделения энантиомеров

Асимметрические сульфоксиды широко применяются в синтезе хиральных органических соединений, кроме того, существует значительное количество медпрепаратов из числа хиральных сульфоксидов Известные методы их получения не обеспечивают 100%-ной энантиоселективности, поэтому существует проблема очистки хиральных сульфоксидов от примесей меньшего энантиомера. Привлекательным методом разделения оптических изомеров является энантиоселективная хроматография. На настоящий момент в литературе описаны лишь аналитические методы разделения энантиомерных смесей сульфоксидов, тогда как о препаративном хроматографическом разделении ничего не известно, что объясняется отсутствием емких, высокоэффективных и при этом недорогих хиральных сорбентов

В последние годы появился новый класс соединений — пористые энантиочистые (гомохиралыше) координационные полимеры Термин «гомохиральные» означает, что для получения таких соединений используются, оптически чистые лиганды, тем самым обеспечивается одинаковая структура оптических центров во всем объёме

вещества Современные синтетические Методы позволяют получать гомохиральные пористые координационные полимеры (ГПКП) на основе самых простых и доступных строительных блоков природного происхождения, поэтому они имеют низкую себестоимость В этой связи использование данных материалов в качестве стереоселективных сорбентов и асимметрических катализаторов представляет значительный интерес

Целью работы являлось исследование возможности использования ряда новых гомохиральных пористых координационных полимеров в качестве катализаторов окисления тиоэфиров пероксидом водорода и в качестве энантиоселективных сорбентов для сульфоксидов, с тем, чтобы в дальнейшем разработать методики хроматографического разделения энантиомерных смесей сульфоксидов с использованием наиболее перспективных координационных полимеров в качестве хиральных стационарных фаз.

Научная новизна результатов выносимых на защиту состоит в следующем

• Исследованы свойства 6 новых ГПКП в отношении сорбции хиральных сульфоксидов Показано, что [2п2(Ьс1с)(Ъ-1ас)(<1т1)] (БМР)* способен к размерно- и энантиоселективной сорбции ряда алкиларилсульфоксидов с энантиомерным избытком до 60%, с преобладающей сорбцией 5-энантиомеров Показано, что исследованные материалы способны к стереоселективной сорбции лекарственных препаратов и их предшественников Так, омепразол сорбируется на [2п2(Ьрс1с)(К-тап)(с1т1)] 4БМР Н20 с энантиомерным избытком 5%, а предшественник сульфорафана СН380(СН2)40Н - на [2п2(Ьс1с)(Ь-1ас)(<1т0] (ОМР) с энантиомерным избытком до 20-30%

• Для энантиоселективной сорбции на ГПКП необходимо близкое соответствие * размера молекул сорбтива и размера пор Разработана математическая модель,

описывающая процесс энантиоселективной сорбции асимметрических сульфоксидов на [2п2(Ьс1с)(Ь-1ас)(<1т£)] (ОМР) и позволяющая оценивать константы сорбции энантиомеров при сорбции из рацемических смесей

• Впервые выполнены разделения оптических изомеров методом жидкостной колоночной хроматографии с использованием ГТЖП [2п2(Ь<1с)(Ь-

lac)(dmf)] (DMF) в качестве хиральной неподвижной фазы Разработаны экспериментальные методики полупрепаративного хроматографического разделения энантиомерных смесей сульфоксидов • Показано, что соединения цинка способны катализировать селективное окисление тиоэфиров до сульфоксидов пероксидом водорода. Разработан новый способ получения рацемических сульфоксидов, основанный на каталитическом окислении тиоэфиров в присутствии Zn(N03)2 6Н20 Благодаря сочетанию каталитических и сорбционных свойств [Zn2(bdc)(L-lac)(dmf)] (DMF) получены энантиомерно чистые сульфоксиды при окислении тиоэфиров на колонке с данным ГПКП

Практическая значимость диссертации состоит в том, что в ней продемонстрирована возможность использования гомохиральных пористых координационных полимеров для разделения энантиомерных смесей сульфоксидов. Впервые выполнены хроматографические разделения оптических изомеров на колонке с ГПКП Разработан новый способ получения рацемических сульфоксидов, основанный на окислении тиоэфиров пероксвдом водорода с Zn(N03)26H20 в качестве катализатора. Этот способ потенциально может быть использован для окисления нефтяных сульфидов

Апробация работы. Результаты, изложенные в диссертационной работе, докладывались и обсуждались на VII Конференции "Механизмы каталитических реакций" (Санкт-Петербург, 2006), Всероссийской конференции лауреатов Международного благотворительного научного фонда им К И Замараева "Современные подходы к проблемам физикохимии и катализа" (Новосибирск, 2007); III Международной конференции "Катализ теория и практика" (Новосибирск, 2007) Тезисы докладов опубликованы в материалах соответствующих конференций.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 2 статьи в рецензируемых журналах, 5 тезисов докладов, а также получен патент РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, пяти глав, выводов и списка литературы Работа изложена на 121 странице, содержит 38 рисунков и 15 таблиц Список цитируемой литературы включает 107 наименований

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во Введении обоснована актуальность и практическая значимость работы, сформулированы цели исследования

Первая глава является литературным обзором, в котором рассмотрен ряд гомохиральных пористых координационных полимеров, обладающих энантиоселективными сорбционными свойствами или проявляющих каталитическую активность в асимметрических процессах В этой главе также рассмотрены хроматографические методы разделения энантиомеров и первый пример использования координационного полимера в качестве стационарной фазы

Вторая глава содержит описание экспериментальных методик, использованных в работе В этой главе приводятся методики проведения каталитических и сорбционных экспериментов, методика изготовления хроматографических колонок на основе ГТЖП и условия разделения на них энантиомерных смесей сульфоксидов, а также методики измерения оптической чистоты сульфоксидов

В третьей главе приведены результаты исследования свойств новых гомохиральных пористых координационных полимеров, синтезированных в Лаборатории химии кластерных и супрамолекулярных соединений Института неорганической химии СО РАН, в отношении энантиоселективной сорбции асимметрических сульфоксидов

Показано, что гомохиральный микропористый координационный полимер, [2п2(Ь<1с)(Ь-1ас)(с1тО] (ВМР)Х (где Ь(1с- дианион терефталевой кислоты, Ь-1ас-дианион ¿-молочной кислоты, <1т£ ОШ7 - диметилформамид), способен к размерно-и энантиоселективной сорбции сульфоксидов Этот полимер представляет собой открытую трёхмерную структуру со стабильными порами размером примерно 5А (рисунок 1) При сорбции из рацемических смесей, энантиоселективность достигала 60%, причём лучше сорбировались З-энантиомеры (таблица 1) Для наличия стереоселективного распознавания энантиомеров необходимо, близкое соответствие размеров молекул сорбтива с размерами пор Для крупных молекул сульфоксидов

сорбция отсутствует, тогда как сорбция метилтрет-бутилсульфоксида, размеры которого меньше размеров пор, велика, но нестереоселективна. Вычисленные величины сорбции (0.2-0.6 молекул на формульную единицу [гп2(Ьс1с)(Ыас)(с1тО] полимера) (таблица 1) свидетельствует о том, что сорбтив действительно входит в поры, а не сорбируется только внешней поверхностью кристаллов.

Установлено, что большое влияние на энантиоселективность сорбции оказывает растворитель, в котором проводили процесс разделения, а также содержание ДМФА в структуре полимера. Наиболее высокие энантиомерные избытки достигались в СН2С12 и СН3С1\. При использовании неполярных органических растворителей, таких как ССЦ и пентан(75%)/СН2С12(25%), энантиомерный избыток и величина сорбции значительно уменьшались. Вероятно, это связано с большими размерами молекул данных растворителей и их гидрофобностью (в отличие от гидрофильной внутренней поверхности пор [гп2(Мс)(Ь-1ас)(<1тО](ОМР)). Обнаружено, что координационный полимер с одной внешнесферной молекулой ДМФА способен к наиболее энантиоселективной сорбции сульфоксидов. Однако при этом имеет место вымывание ДМФА из структуры полимера, что приводит к изменению структуры сорбента (получается материал [7,п2(Ьс1с)(Иас)(<1т0](Г)МР)х, где х<1) и снижению энантиоселективности. Для сохранения ГПКП в исходной форме в раствор добавляли небольшое количество диметилформамида. Наибольшая энантиоселективность наблюдается при сорбции метилфенилсульфоксида на [2п2(Мс)(1.-1ас)(с1т0]-(ВМР); в СН2С12 (таблица 1).

Рис. 1. Строение ГПКП [гп2(Ь(1с)(Ь-1ас)(ат0](ОМР).

Таблица 1. Энантиоселекгивная сорбция сульфоксидов на [гп2(Ьёс)(Ь-1ас)(ёш!)] (ОМР)х

№ х Сульфоксид Растворитель Сульф- С(сульф- Сорбция, ЭИ

оксид оксида, молек/ V

гп М форм, ед(т>

1 04 РЬвОМе СН2С12 1 1 30 0 05 0 68 20

2 0.4 р-ВгРЬЗОМе СН2С12 11 30 0 092 0 27 30

3 0 р-ВгРЬЗОМе СН2С12 1 241 0 04 0.02 12

4 1 РЬЭОМе СН2С12 1 0 79 0 020 0 40 56

5 1С) РЬвОМе СН2С12 1 0 68 0 034 0 30 60

6 1(,) р-ТойОМе СН2С12 1:0 59 0 034 0 53 38

7 1(,) РЬБО^г СН2СЛ2 1 189 0.030 0 20 55

8 1(1> р-ВгРЬвОМе СН2С12 1 2 11 0108 - »7

9 1 р-Ы02РЬ80Ме СН2С12 1.1 30 0.051 013 »0

10 1 йг?-Ви80Ме СН2С12 1 1.30 0 060 060 »0

11 04 РЬ80СН2РЬ СН2СЛ2 1 130 0 090 0 -

11 1 РЬЯОМе СН3СЫ 1 128 0 049 021 41

12 1(1> РЬБОМе сси 1.0.68 0 034 010 34

13 1« РЬ80Ме С5н12/ СН2С123 1 1 0 72 0 030 «0 03 23

Условия эксперимента перемешивание сульфоксида с [гп2(Ь^)(Ыас)((1га1)] (ОМР), в СН2С12 в течение 2,5 часов при комнатной температуре, если не указано иное (1)- добавляли ДМФА, С(ДМФА>=0 01маль/л, <2>- форм ед.^п2(Ьёс)(Ыас)(дт1)], т- ЭИ (энантиомерный избыток), ЭИКИ-ИУСИ+И) 100%, определен с помощью 'Н ЯМР с Еи(Мс)3 в СО,(СГ>С1з)

Были изучены энантиоселективные сорбционные свойства семейства гомохиральных полимеров, полученных на основе (+)-камфорной кислоты Во всех случаях наблюдалась нестереоселективная сорбция Вероятно, это связано со строением данной разновидности полимеров, в которых хиральные центры экранированы от полостей, что препятствует стереоселективному распознаванию хиральных субстратов

Также проведены исследования по сорбции сульфоксидов на гомохиральный координационный полимер с крупными порами, [2п2(Ьр(к)(К-тап)(с1тВД 40МРН20 (где Ьрс1с- дианион 4,4'-бифенидцикарбоновой кислоты, Я-тап - дианион Д-миндальной кислоты) изострукгурный материалу [2п2(Ь<кХЬ-1ас)(£1т1)] (ОМБ) (рисунок 2) Обнаружено, что лишь при сорбции омепразола, самого крупного из рассмотренных сорбтивов, наблюдается небольшая энантиоселективность (ЭИ=5%, оптическую чистоту определяли методом ВЭЖХ с хиралыюй колонкой СНЖАЬСЕЬ

СЮ-Н). Это довольно значимый результат, поскольку разработка эффективного способа разделения энантиомеров омепразола имеет большое практическое значение (оптически чистый 5-омепразол примерно на 2 порядка дороже рацемического

синтетических способов получения (5)-сульфорафана, в качестве промежуточного соединения образуется (5)-СН380(СН2)40Н. Установлено, что этот сульфоксид сорбируется в порах [2п2(Ь<1с)(Ь-1асХ<1тО]'(ОМР) с достаточно высокой стереоселективностью (ЭИ порядка 20-30%).

Полученные результаты свидетельствуют о принципиальной возможности использования ГПКП для разделения оптических изомеров сложных функционализированных сульфоксидов - действующих веществ лекарственных препаратов.

Была разработана математическая модель процесса одновременной сорбции энантиомерных сульфоксидов на [гп2(Ьс1с)(ИасХ(1т1)]'(ВМР), в предположении, что за время проведения разделения энантиомеров устанавливается термодинамическое равновесие и ГПКП имеет один вид сорбционных центров. Эта модель хорошо согласуется с экспериментальными результатами и позволяет оценивать константы сорбции энантиомеров на основе данных о энантиомерном избытке в сорбированном на полимер сульфоксиде и величине сорбции.

омепразола). Дальнейший дизайн ГПКП может привести к созданию новых материалов с более оптимальным размером пор (близким к геометрическому размеру молекулы омепразола), сорбция на которых может оказаться значительно более энантиоселективной.

Оптически чистый (5)-сульфорафан -биологически активный сульфоксид, который встречается в природе и обладает противораковой активностью. В одном из

Рис. 2. Структура ГПКП [2п2(Ьрс1с)(К-тап)(дт0]4ОМР112О

В четвёртой главе предложено применение гомохирального пористого координационного полимера в качестве стационарной фазы для жидкостной колоночной хроматографии Была изготовлена колонка с Рп2(Ьс1с)(Ъ-1ас)(с1т1)] (ОМР) (длиной 330 мм, диаметром 8 мм и массой сорбента 14 г), на которой выполнены полупрепаративные разделения ряда алкиларилсульфоксидов, причём в случаи с РЬБОМе достигнуто полное разделение энантиомеров (рисунок 3) В случае р-То180Ме и РЬвОг'Рг разделение является неполным Можно сделать вывод, что увеличение размеров молекулы сорбтива приводит к падению энантиоселекгивности разделения Очевидно, это связано с замедлением процессов диффузии молекул сорбтива в поры сорбента, так что по мере продвижения фронта элюирования локальные равновесия сорбции не успевают установиться Это приводит к уширению пиков и образованию длинных «хвостов» на хроматограммах

После многократного использования не было обнаружено изменений в разделяющей способности колонки и уменьшения её длины, что свидетельствует о стабильности сорбента в условиях разделения Данную хроматографическую колонку можно использовать не только для разделения хиральных сульфоксидов, но и для одновременной их очистки от примесей исходных сульфидов, так как последние сорбируются на полимер намного хуже и элюируется раньше Это первый пример использования гомохирального пористого координационного полимера для хроматографического разделения оптических изомеров

В качестве элюента лучше всего подходит хлористый метилен Использование ацетонитрила приводит к увеличению вымывания ДМФА из структуры полимера и, тем самым, ухудшает свойства сорбента Однако небольшие добавки СН3СЫ (10-15 об %), по-видимому, не оказывают существенного влияния на разделение Для предотвращения вымывания диметилформамида из структуры [2п2(Ьс1с)(Ь-1ас)(ёт:Е)] (ОМР) в качестве элюента использовали 0 1 об % («0,01 моль/л) раствор ДМФА в СН2С12 После отбора определённого количества элюата увеличивали полярность (использовали 1 об% раствор ДМФА в СН2С12) Для регенерации колонки применяли 10 об % раствор ДМФА в СН2С12. Регенерацию проводили после каждого хроматографического разделения.

РЬЭОМе

А

А, 5

10 15 20 26 Объём элдаата, мл

РПЗСИРГ

20 40 60

Объем злюага, мл

10 15 20 25 30 35 40 Обьём злюага, мл

РЬЭОМе и РЬБМе

сульфид

10 1 5 20 25 30 36 Объём апюага, мл

Рис. 3. Хроматографические разделения алкиларилсульфоксидов. Скорость элюирования 1.5-2 мл/час, размер частиц сорбента <90 мкм, масса пробы 15-20 мг, отбирали фракции по 1 мл. Элюент: первые 15 мл 0.1 об.% раствор ДМФА в СН2С12, далее 1 об.% раствор ДМФА в СН2С12.

Изучено влияние скорости элюирования, размера частиц сорбента, однородности распределения частиц по размеру и загрузки сульфоксида на разделение рацемических смесей алкиларилсульфоксидов.

В экспериментах с высокой скоростью элюирования и крупными частицами сорбента локальные равновесия сорбции не успевают установиться, поэтому наблюдаются широкие пики и длинные «хвосты» хроматограмм (рисунок 4а). С уменьшением скорости прохождения элюента увеличивается время контакта между молекулами сорбтива и стационарной фазой, а при уменьшении размера частиц сорбента увеличивается площадь соприкосновения. Оба эти фактора способствуют более быстрому установлению локальных равновесий между молекулами в подвижной и неподвижной фазах и увеличивают тем самым эффективность разделения. Таким образом, лучшее разделение пиков достигается при наименьшей скорости движения элюента и наименьшем размере частиц сорбента (рисунок 4). Однако слишком низкая скорость элюирования приведёт к неоправданно большим

временам разделения, а чрезмерное измельчение может вызвать снижение энантиоселективности из-за увеличения вклада в сорбцию внешней поверхности полимера.

5 10 15 20 Обь^и ьегага.

з>

отмтя, «я

10 15 20 25 У> 35 Ооъ»к МНКЙ, мл

Рис. 4. Влияние скорости элюирования и размера частиц сорбента на разделение энантиомеров РЬ80Ме. (а) Скорость элюирования 12 мл/час, размер частиц сорбента <160 мкм; (б) скорость элюирования 4 мл/час, размер частиц сорбента <160 мкм; (в) скорость элюирования 1.5-2 мл/чае, размер частиц сорбента <90 мкм. Элюент: первые 10-15 мл 0.1 об.% раствор ДМФА в СН2С12, далее 1 об.% раствор ДМФА в СН2С12.

Изучено влияние загрузки сорбтива на разделение энантиомеров. При увеличении загрузки до 50 мг (что соответствует примерно 4 мг сульфоксида на 1 г

сорбента) наблюдается достаточно

РИЭОМе (50 мг)

хорошее разделение пиков (рисунок 5). Этот эксперимент демонстрирует высокую сорбционную ёмкостью [2п2(Ьс1с)(Ь-1асХс1тЭД(ПМР). Для повышения производительности разделения была изготовлена колонка больших размеров (длина 440 мм, диаметр 10.5 мм, масса сорбента 33 г) с более мелкими и однородными частицами сорбента (40-50 мкм). Разделение энантиомеров РЬвОМе на данной колонке было практически полным (рисунок 6а). Очевидно, что сокращение скорости движения элюента приведёт к полному разделению пиков. Эффект от

ос

10 15 20 25 30 35 40 45 Объём элюата, мл

Рис. 5. Влияние загрузки сорбтива на разделение энантиомеров. Скорость элюирования 1.5-2 мл/час, размер частиц сорбента <90 мкм

12

использования однородных по размеру частиц полимера, по-видимому, невелик, поскольку не приводит к существенному улучшению разделения энантиомеров РЬвОгРг и р-То180Ме (рисунок 6). Увеличение размеров колонки позволяет разделять большее количество энантиомерных смесей за более короткое время.

РИЭОМе

К.

I

20 3» 40 50 Обьвм злиата, мп

а

РПЭОРг

40 60 80 Объём злюата, ил

б

р-Т0150№

ж

«

>> (\

я /

Яга а:

ЙГ X

и

29 за 40 Объём хпюата, мл В

Рис. 6. Хроматографические разделения алкиларилсульфоксидов Скорость элюирования 3-4 мл/час, масса пробы 35-45 мг, отбирали фракции по 2 мл. Элюент: первые 25-30 мл 0.1 об.% раствор ДМФА в СНзСЬ, далее 1 об.% раствор ДМФА в СН2С12. Разделение энантиомеров р-То180Ме проводили на колонке (/=350 мм, ск= 13 мм, от"34 г).

Таким образом, [2п2(Ьс1с)(Ь-1асХ<1пг0](ВМР) обладает высокой сорбционной ёмкостью, характеризуется высокими факторами стереоселективности, низкой себестоимостью, а также позволяет регулировать время удерживания путём варьирования содержания ДМФА в элюенте. Эффективность разделения можно повысить увеличением длины колонки, уменьшением скорости движения элюента, уменьшением размера частиц сорбента и варьированием состава элюента.

В пятой главе изучены каталитические свойства ГПКП Показано, что соединения цинка катализируют селективное окисление тиоэфиров до сульфоксидов пероксидом водорода.

О

(21и(Ь<1сХ1--1асХ<1п«0К1)МК) «

1,1 или гпфОдг-бЩО

н2о2

При использовании в качестве катализатора 2п(М03)2 6Н20 образуются сульфоксиды с конверсией и селективностью до 100% Реакция идёт в полярных органических растворителях или воде при комнатной температуре Для окисления использовали пероксид водорода с 20%-м избытком Выходы продуктов зависят от количества использованного катализатора и времени реакции

Были предприняты попытки установления природы интермедиатов данной реакции При добавлении Н202 (или трет-бутилгидропероксвда) к 2п(М03)2 6Н20 методом 170, 'Н и "С ЯМР-спектроскопии не было обнаружено образования пероксо-и алкилпероксо- комплексов цинка. Вероятно, активация пероксида водорода происходит за счёт координации молекул Н202 к ионам цинка. Исходя из ВДО)К.2 + н2о

г*.*

Н20з

н н

полученных результатов, можно предположить, что активные промежуточные частицы, ведущие процесс окисления, лабильны и присутствуют в очень малых концентрациях

Разработанный способ селективного окисления сульфидов в рацемические сульфоксиды в силу своей простоты и низкой стоимости реактивов может иметь

практическое значение

Показано, что цинк-органический координационный полимер [2а2(Ьйс)(Ь-1ас)(с1т1)] (БМР) катализирует гетерогенное окисление сульфидов пероксидом водорода с высокой селективностью В экспериментах по каталитическому окислению сульфидов, имеющих небольшие заместители (РЬЗМе, р-ВгРЬЗМе), наблюдаются высокие выходы сульфоксидов, тогда как тиоэфиры с крупными заместителями (РЬБСНУРЬ) окисляются с очень низкой конверсией Такая размерная селективность объясняется тем, что реакция главным образом происходит внутри микропор координационного полимера. Исследованный материал катализирует несгереоселективное окисление сульфидов Если для проведения каталитической реакции использовали небольшие количества [2п2(Ь<1с)(Ы ас)(с!т^] (БШ7) и, следовательно, сорбцией можно было пренебречь, то энантиомерный избыток получающихся сульфоксидов во всех экспериментах был равен нулю Соединения цинка проявляют незначительную активность в реакции диспропорционирования пероксида водорода, поэтому для достижения высоких конверсий во всех экспериментах был необходим избыток Н202 Однако этот процесс происходит намного медленнее, чем окисление тиоэфиров, и его вклад не велик

Таким образом, [2п2(Ь^)(Ь-1ас)(ёт^]-(ВМР) обладает уникальным сочетанием свойств катализирует окисление тиоэфиров пероксидом водорода, а также энантиоселективно сорбирует образующиеся сульфоксиды, что позволяет получать энантиомерно чистые сульфоксиды в одном процессе Нами впервые был осуществлён такой процесс, при этом ПЖП выступил одновременно в качестве катализатора и хиральной стационарной фазы. Так, при нанесении РЪЗМе и Н202 на колонку, наполненную [2п2(Ьс1с)(Ь-1ас)((1п1£)] (БМУ) и элюировании смесью СН2С12(85%)/СН3СЫ(15%) получены в оптически чистой форме оба энантиомера метилфенилсульфоксида (рисунок 7) В экспериментах достигалось неполное разделение, однако эффективность его можно повысить увеличением длины колонки

Е

з-

10 15 20 25 Объём »люата, мл

10 15 20 25 30 Объём злюата, мл

б

Рис. 7. Получение энантиомерно чистых сульфоксидов в одном процессе (а) Использовали пятикратный избыток пероксида водорода, (б) использовали 50%-ный избыток Н202

ОСНОВНЫЕ ВЬШОДЫ

1 Исследованы свойства 6 новых гомохиральных пористых координационных полимеров в отношении сорбции хиральных сульфоксидов Показано, что [гп2(Ьдс)(Ь-1ас)(с1т1)] (БМР^ способен к размерно- и энантиоеелективной сорбции ряда алкиларилсульфоксидов с энантиомерным избытком до 60%, с преобладающей сорбцией 5-энантиомеров Показано, что исследованные ГПКП способны к стереоселективной сорбции лекарственных препаратов и их предшественников Так, омепразол сорбируется на [гп2(Ьрйс)(К-тап)((1шО] 4БМР Н20 с энантиомерным избытком 5%, а предшественник сульфорафана СН380(СН2)40Н - на [2п2(Ыс)(Ь-1ас)(йтЭД (ВШ7) с энантиомерным избытком до 20-30%

2 Изучено влияние растворителя и содержания ДМФА в структуре полимера на энантноселективность сорбции Наибольшая энантиоселективность наблюдается при сорбции метилфенилсульфоксида на [2п2(Ьёс)(Ь-1ас)(ёпхЕ)] ДОМР); в СН2С12 Для энантиоеелективной сорбции на ГПКП необходимо близкое соответствие размера молекул сорбгива и размера пор. Разработана математическая модель, описывающая процесс энантиоеелективной сорбции асимметрических сульфоксидов на [2п2(Ь^)(Ь-1ас)(с1т1Е)] (БМР) и позволяющая оценивать константы сорбции энангиомеров при сорбции из рацемических смесей

3. Впервые выполнены полупрепаративные разделения энангиомерных смесей

сульфоксидов методом жидкостной колоночной хроматографии с использованием гомохирального пористого координационного полимера [Zn2(bdc)(L-lac)(dmf)] (DMF) в качестве хиральной неподвижной фазы. Изучено влияние размеров колонки, размера частиц сорбента, скорости элюирования, загрузки сорбтива, состава элюента и строения субстрата на эффективность разделения Разработаны экспериментальные методики полупрепаративного хроматографического разделения Координационный полимер [Zn2(bdc)(L-lac)(dmf)] (DMF) не сжимается и химически инертен в применяемых условиях Представленный сорбент обладает высокой сорбционной ёмкостью, характеризуется высокими факторами стереоселективности, а также позволяет регулировать время удерживания путём варьирования содержания ДМФА в элюенте

4 Показано, что соединения цинка способны катализировать селективное окисление тиоэфиров до сульфоксидов пероксидом водорода. Разработан новый способ получения рацемических сульфоксидов, основанный на каталитическом окислении тиоэфиров в присутствии Zn(N03)26H20 Благодаря сочетанию каталитических и сорбционных свойств [Zn2(bdcXL-lac)(dmf)] (DMF) позволяет получать энантиомерно чистые сульфоксиды при окислении тиоэфиров пероксидом водорода на колонке с данным ГПКП

Основные результаты опубликованы в следующих работах:

1. Dybtsev, D N, Nuzhdin, A. L, Chun, H., Biyliakov, К P, Talsi, E P, Fedm, V P, Kim, К A Homochiral Metal-Organic Material with Permanent Porosity, Enantioselective Sorption Properties, and Catalytic Activity // Angew Chem Int. Ed - 2006 - V 45. - N 5 - P 916-920

2 Nuzhdin, A. L, Dybtsev, D N, Bryliakov, K. P, Talsi, E P, Fedm, V P Enantioselective Chromatographic Resolution and One-Pot Synthesis of Enantiomerically Pure Sulfoxides over a Homochiral Zn-Organic Framework. // J Am Chem Soc - 2007 -V 129 -N43 -P 12958-12959

3 Пат Российской Федерации, № 2310505 Способ разделения хиральных сульфоксидов с помощью энангшоселективной хроматографии / Нуждин А Л,

Дыбцев Д Н, Брыляков К П, Талзи Е. П., Федин В П , опубликован в бюллетене "Полезные изобретения и модели" 32, 20 11 2007

4 Нуждин AJI, Дыбцев ДН, Брыляков КП, Талзи ЕП Разделение оптически активных сульфоксидов с помощью энангиоселективной сорбции на гомохиральных металл-органических координационных полимерах Устный доклад "Современные подходы к проблемам физикохимии и катализа", Новосибирск, 16-19 мая 2007 года, с 144

5 Bryliakov К Р, Nuzhdm A L, Talsi Е.Р Fe(III), Ti(IV), Zr(IV)-catalyzed asymmetric oxidations of thioethers and product separation via enantioselective sorption on chiral metal-organic frameworks Oral presentation III International Conference "Catalysis fundamentals and application", Novosibirsk, July 4-8,2007 Abstracts, P 155-156

6 Biyliakov К P, Nuzhdm A L., Talsi E P. Recent advances in metal catalyzed asymmetric sulfoxidations Oral presentation VII Conference "Mechanisms of catalytic reactions" Saint-Petersburg, July 3-8,2006. Abstracts, P 218.

7 Брыляков К П, Нуждин A.JI, Талзи Е П. Асимметрическое окисление тиоэфиров на саленовых комплексах железа и разделение хиральных сульфоксидов с помощью стереоселективной сорбции Устный доклад "Современные подходы к проблемам физикохимии и катализа", Новосибирск, 16-19 мая 2007 года, с 93-94

8 Nuzhdm A.L , Dybtsev D N, Bryliakov К P , Talsi E.P Resolution of chiral sulfoxides by liquid chromatography with a homochiral metal-organic polymer as a chiral stationary phase Poster presentation III International Conference "Catalysis fundamentals and application", Novosibirsk, July 4-8, 2007 Abstracts, P. 76-77

НУЖДИН Алексей Леонидович

РАСЩЕПЛЕНИЕ ХИРАЛЬНЫХ СУЛЬФОКСИДОВ ЗА СЧЁТ ЭНАНГИОСЕЛЕКТИВНОЙ СОРБЦИИ НА ГОМОХИРАЛЬНЫХ ПОРИСТЫХ КООРДИНАЦИОННЫХ ПОЛИМЕРАХ

Автореф дисс на соискание ученой степени кандидата химических наук. Подписано в печать 04 02 2008 Заказ № 5 Формат 60x90/16 Уел печ л 1 Тираж 100 экз Типография Института катализа им Г К Ворескова СО РАН

Список используемых сокращений.

Введение.

ГЛАВА 1. Гомохиральные пористые координационные полимеры (ГПКП) для. энантиоселективного разделения и асимметрического катализа. Хроматографическое разделение энантиомеров. (литературный обзор).

1 I ') ) : • ■

1.1. Гомохиральные пористые координационные полимеры способные к стереоселективному распознованию энантиомеров.

1.2. Асимметрический катализ гомохиральными пористыми металл-органическими каркасами.

1.3. Хроматографическое разделение энантиомеров.

1.3.1. Аналитическое стереоселективное хроматографическое разделение хиральных сульфоксидов.

1.3.2. Хроматографическое разделение оптических изомеров фармпрепаратов.

1.3.3. Препаративное разделение энантиомеров.

1.4. Пример использования пористого координационного полимера для разделения алканов методом газовой хроматографии.

1.5. Роль хиральных сульфоксидов в тонком органическом синтезе и фармацевтике.

ГЛАВА 2. Экспериментальная часть.

2.1. Оборудование и реактивы.

2.2. Синтез гомохиральных пористых координационных полимеров.

2.3. Определение оптической чистоты асимметрических сульфоксидов методами ЯМР-спектроскопии с хиральным реагентом сдвига Eu(hfc)3, ВЭЖХ с хиральной колонкой и поляриметрией.

2.4. Методика проведения сорбции сульфоксидов на гомохиральных пористых координационных полимерах.

2.5. Методика получения рацемических сульфоксидов окислением сульфидов пероксидом водорода с Zn(N03)2-6H20 в качестве катализатора.

2.6. Методика гетерогенного окисления сульфидов, катализируемого [Zn2(bdc)(L-lac)(dmf)]-(DMF).

2.7. Изготовление хиральных колонок на основе [Zn2(bdc)(L-lac)(dmf)]-(DMF) для жидкостной хроматографии.

2.8. Методика хроматографического разделения энантиомеров хиральных сульфоксидов на колонке с [Zn2(bdc)(L-lac)(dmf)]-(DMF).

2.9. Методики определения констант сорбции энантиомеров.

2.10. Получение энантиомерно чистых сульфоксидов при окислении сульфидов на колонке с [Zn2(bdc)(L-lac)(dmf)]-(DMF).

2.11. Характерные сдвиги *Н использованных в работе соединений.

2.12. Приготовление рацемических омепразола, оксисурана и предшественника сульфорафана.

ГЛАВА 3 Энантиоселективная сорбция сульфоксидов на гомохиральных пористых координационных полимерах на основе цинка(П).

3.1. Строение изученных ГПКП.

3.2. Сорбция сульфоксидов на ГПКП.

3.2.1. Сорбция сульфоксидов на [Zn2(bdc)(L-lac)(dmf)]-(DMF).

3.2.2. Сорбция сульфоксидов на других ГПКП.

3.2.3. Энантиоселективная сорбция фармпрепаратов и их предшественников.

3.3. Математическая модель, описывающая процесс одновременной сорбции энантиомерных сульфоксидов на гомохиральном пористом металл-органическом полимере.

ГЛАВА 4. Хроматографическое разделение энантиомерных смесей сульфоксидов на колонке с [Zn2(bdc)(L-lac)(dmf)]-(DMF).84 '

4.1. Разделение энантиомеров алкиларилсульфоксидов на хроматографической колонке (/=110 мм, d= 8 мм, т=5 г).

4.2. Разделение оптических изомеров хиральных сульфоксидов на хроматографической колонке (/=330 мм, d=8 мм, т= 14 г) с меньшим размером частиц сорбента.

4.2.1. Влияние скорости элюирования и размера частиц сорбента на разделение рацемических смесей PhSOMe.

4.2.2. Влияние загрузки сульфоксида.

4.2.3. Влияние состава элюента.

4.3. Разделения оптических изомеров хиральных сульфоксидов на колонке

440 мм, й?=10.5 мм, т—33 г) с размером частиц сорбента 40-50 мкм.

ГЛАВА 5. Каталитические свойства цинк-органических ГПЬСП.

5.1. Селективное окисление сульфидов пероксидом водорода, катализируемое соединениями цинка.

5.2. Новый способ получения хиральных сульфоксидов: селективное каталитическое окисление тиоэфиров и разделение продуктов с помощью энантиоселективной сорбции.

Тенденции развития мировой фармацевтической промышленности за последнее десятилетие свидетельствуют о растущей потребности в получении оптически чистых лекарственных препаратов. Так, оптически чистые хиральные соединения лидируют по продажам современных медпрепаратов в развитых, странах (объём мировых продаж лишь одного оптически чистого (5)-омепразола, применяющегося для лечения язвенной болезни, в 2003 году превышал $3.8 млрд., а в 2006 году достиг $4.1 млрд.) [1]. Как правило, биологической активностью обладает только один стереоизомер, в то время как второй может оказаться как относительно безвредным для организма, так и ядом, канцерогеном, мутагеном. Именно так произошло с препаратом, коммерциализованным в 1960-е годы в США как «Thalidomide»:; систематическое назначение его как снотворного и средства борьбы с тревожными состояниями при беременности привело к появлению на свет-десятков тысяч детей с врождёнными отклонениями. Требования к оптической чистоте действующих веществ препаратов постоянно растут: так, в США уже сейчас хиральные медпрепараты могут быть допущены к продаже только в виде чистых энантиомеров (а не в виде рацемических смесей, как это было ещё несколько лет назад и как это продолжает оставаться в Российской Федерации), поэтому производителям приходится существенно модифицировать многие технологические процессы, а также разрабатывать новые эффективные методы разделения энантиомеров [2].

Асимметрические сульфоксиды широко применяются в синтезе хиральных органических соединений, кроме того, существует значительное количество медпрепаратов из числа хиральных сульфоксидов [3, 4]. Известные методы их получения не обеспечивают 100%-ной энантиоселективности, поэтому существует проблема очистки хиральных сульфоксидов от примесей меньшего энантиомера.

Классические методы разделения энантиомеров основаны на получении диастереомерных солей и разделении последних кристаллизацией или с помощью колоночной хроматографии. Существенным недостатком таких методов является необходимость использования стехиометрических количеств оптически активного агента; кроме того, разделение, как правило, сопровождается потерей части вещества, не говоря уже о том, что данные подходы требуют разработки специальных методик в каждом отдельном случае и применимы лишь для узкого круга соединений. Хроматографическое разделение с применением хиральной неподвижной фазы лишено этих недостатков и, несомненно, представляет значительный интерес [5, 6].

В ряде работ сообщается об успешном разделении энантиомерных смесей сульфоксидов методом высокоэффективной жидкостной хроматографии на различных хиральных неподвижный фазах полисахаридной природы [7-12]. Однако подобные сорбенты применяются лишь для аналитических разделений. Напротив, о препаративном хроматографическом разделении энантиомеров асимметрических сульфоксидов ничего не известно, что объясняется отсутствием ёмких, высокоэффективных и при этом недорогих хиральных сорбентов.

В последние годы появился новый класс соединений - пористые энантиочистые (гомохиральные) металл-органические полимеры [13]. Термин «гомохиральные» означает, что для получения таких соединений используются оптически чистые лиганды, тем самым обеспечивается одинаковая структура оптических центров во всём объёме вещества. Подобные пористые материалы являются перспективными кандидатами для использования в качестве стереоселективных сорбентов и асимметрических катализаторов [14]. Современные синтетические методы позволяют получать гомохиральные пористые координационные полимеры (ГПКП) на основе самых простых и доступных строительных блоков природного происхождения, поэтому они имеют низкую себестоимость (на порядки ниже, чем применяемые в настоящее время для колоночной хроматографии модифицированные хиральные циклодекстрины). В этой связи использование данных материалов в энантиоселективных процессах представляет значительный интерес. В связи с вышесказанным мы ставили перед собой следующие цели: 1. Исследовать возможность использования ряда новых гомохиральных пористых координационных полимеров в качестве катализаторов окисления тиоэфиров пероксидом водорода и в качестве энантиоселективных сорбентов для сульфоксидов 2. Разработать методики энантиоселективного хроматографического разделения оптических изомеров хиральных сульфоксидов с использованием наиболее перспективных координационных полимеров, в качестве хиральных стационарных фаз.

Первая глава является литературным обзором, в котором представлен ряд гомохиральных пористых металл-органических материалов, обладающих энантиоселективными сорбционными свойствами или проявляющих асимметрическую каталитическую активность. В этой главе также рассмотрены хроматографические методы разделения энантиомеров и первый пример использования пористого координационного полимера в качестве стационарной фазы.

Вторая глава содержит описание экспериментальных методик, использованных в работе. В этой главе приводятся методики проведения каталитических и сорбционных экспериментов, методика изготовления хроматографических колонок на основе гомохирального пористого координационного полимера и условия разделения на них энантиомерных: смесей сульфоксидов, а также методы определения оптической чистоты сульфоксидов.

В третьей главе приведены результаты исследования ряда ГПКП, синтезированных в Лаборатории химии кластерных и супрамолекулярных соединений Института неорганической химии СО РАН, в отношении энантиоселективной сорбции асимметрических сульфоксидов. Изучены сорбционные свойства этих материалов; разработана модель, описывающая процесс одновременной сорбции энантиомеров на ГПКП.

В четвёртой главе описано применение гомохирального пористого координационного полимера в качестве хиральной неподвижной фазы для жидкостной колоночной хроматографии. Эта глава посвящена разработке методик полупрепаративного хроматографического разделения энантиомерных смесей сульфоксидов.

Пятая глава посвящена исследованию каталитической активности соединений цинка при окислении тиоэфиров пероксидом водорода. Также в этой главе продемонстрировано уникальное сочетание свойств гомохирального пористого цинк-органического полимера, благодаря которому были получены энантиомерно чистые сульфоксиды в одном процессе на колонку с [Zn2(bdc)(L-lac)(dmf)]-(DMF).

Выводы

1. Исследованы свойства 6 новых гомохнральных пористых металл-органических полимеров в отношении сорбции хиральных сульфоксидов. Показано, что [Zn2(bdc)(L-lac)(dmf)]-(DMF)x способен к размерно- и энантиоселективной сорбции ряда алкиларилсульфоксидов с энантиомерным избытком до 60%, с преобладающей сорбцией S-энантиомеров. Показано, что исследованные ГПКП способны к стереоселективной сорбции лекарственных препаратов и их предшественников. Так, омепразол сорбируется на [Zn2(bpdc)(R-man)(dmf)]-4DMF-H20 с энантиомерным избытком 5%, а предшественник сульфорафана CH3S0(CH2)40H - на' [Zn2(bdc)(L-lac)(dmf)]-(DMF) с энантиомерным избытком до 20-30%.

2. Изучено влияние растворителя и содержания ДМФА в структуре полимера на энантиоселективность сорбции. Наибольшая энантиоселективность наблюдается при сорбции метилфенилсульфоксида на [Zn2(bdc)(L-lac)(dmf)]-(DMF)/ в СН2С12. Для энантиоселективной сорбции на ГПКП необходимо близкое соответствие размера молекул сорбтива и размера пор. Разработана математическая модель, описывающая процесс энантиоселективной сорбции асимметрических сульфоксидов на [Zn2(bdc)(L-lac)(dmf)](DMF) и позволяющая оценивать константы сорбции энантиомеров при сорбции из рацемических смесей.

3. Впервые выполнены полупрепаративные разделения энантиомерных смесей сульфоксидов методом жидкостной колоночной хроматографии с использованием гомохирального пористого координационного полимера [Zn2(bdc)(L-lac)(dmf)]-(DMF) в качестве хиральной неподвижной фазы. Изучено влияние размеров колонки, размера частиц сорбента, скорости элюирования, загрузки сорбтива, состава элюента и строения субстрата на эффективность разделения. Разработаны экспериментальные методики полупрепаративного хроматографического разделения. Координационный полимер

Zn2(bdc)(L-lac)(dmf)]-(DMF) не сжимается и химически инертен в применяемых условиях. Представленный сорбент обладает высокой сорбционной ёмкостью, характеризуется высокими факторами стереоселективности, а также позволяет регулировать время удерживания путём варьирования содержания ДМФА в элюенте.

4. Показано, что соединения цинка способны катализировать селективное окисление тиоэфиров до сульфоксидов пероксидом водорода. Разработан новый способ получения рацемических сульфоксидов, основанный на каталитическом окислении тиоэфиров в присутствии Zn(N03)2-6H20. Благодаря сочетанию каталитических и сорбционных свойств [Zn2(bdc)(L-lac)(dmf)]-(DMF) позволяет получать энантиомерно чистые сульфоксиды при окислении тиоэфиров пероксидом водорода на колонке с данным ГПКП.

Заключение

Исследованы свойства 6 новых гомохиральных пористых координационных полимеров, в отношении сорбции ряда хиральных сульфоксидов. В соединениях на основе камфорной кислоты хиральные центры экранированы от полостей, что препятствует стереоселективному распознаванию хиральных сорбтивов. Металл-органические каркасы с молочной и миндальной кислотами имеют пористые структуры, причем соответствующие хиральные центры расположены на поверхности внутренних полостей. Такой тип строения благоприятствует сорбции молекул субстрата и их стереоселективному распознаванию.

Показано, что [Zn2(bdc)(L-lac)(dm£)]-(DMF)^ способен к размерно- и энантиоселективной сорбции сульфоксидов с энантиомерным избытком до 60%, с преобладающей сорбцией ^-энантиомеров. Большое влияние на энантиоселективность сорбции оказывает растворитель, в котором проводили процесс разделения, а также содержание ДМФА в структуре полимера. Наибольшая энантиоселективность наблюдалась при сорбции метилфенилсульфоксида на [Zn2(bdc)(L-lac)(dmf)]'(DMF)j в CH2C12. Для энантиоселективной сорбции на гомохиральных пористых координационных полимерах необходимо близкое соответствие размера молекул сорбтива и размера пор. В связи с этим дальнейшие исследования с целью практического применения подобных материалов необходимо проводить непосредственно- с лекарственными субстанциями или их предшественниками, минуя исследования с модельными сорбтивами. Полученные результаты свидетельствуют о принципиальной возможности использования ГПКП для разделения оптических изомеров действующих веществ лекарственных препаратов.

Разработана математическая модель, описывающая процесс энантиоселективной сорбции асимметрических сульфоксидов на [Zn2(bdc)(L-lac)(dmf)]-(DMF) и позволяющая оценивать константы сорбции энантиомеров из данных о энантиомерном избытке в сорбированном на полимер сульфоксиде (или энантиомерном избытке в сульфоксиде, оставшемся в растворе после разделения) и количестве сорбированного вещества. Данная модель в отличие от метода Ленгмюра позволяет оценивать константы сорбции энантиомеров на основе результатов, полученных при сорбции из рацемических смесей.

Впервые выполнены разделения оптических изомеров методом жидкостной колоночной хроматографии с использованием гомохирального пористого координационного полимера [Zn2(bdc)(L-lac)(dmf)]-(DMF) в качестве хиральной неподвижной фазы. Выявлены факторы, влияющие на эффективность разделения, разработаны экспериментальные методики полупрепаративного хроматографического разделения энантиомерных смесей сульфоксидов. [Zn2(bdc)(L-lac)(dmf)]-(DMF) отвечает всем требованиям, предъявляемым к сорбентам, использующимся для хроматографического разделения энантиомеров. Материал не сжимается после пропускания через колонку большого количества элюента и химически инертен в применяемых условиях. После многократного использования в течении нескольких месяцев не было обнаружено изменения разделяющей способности колонки с [Zn2(bdc)(L-lac)(dmf)]-(DMF) и уменьшения её длины. Кроме того, представленный сорбент обладает высокой сорбционной ёмкостью, характеризуется высокими факторами стереоселекгивности, низкой себестоимостью, а также позволяет регулировать время удерживания путём варьирования содержания ДМФА в элюенте. Эффективность разделения можно повысить увеличением длины колонки, уменьшением скорости движения элюента, уменьшением размера частиц сорбента и варьированием состава элюента.

Обнаружено, что соединения цинка катализируют селективное окисление тиоэфиров до сульфоксидов пероксидом водорода. Разработан новый способ получения рацемических сульфоксидов, основанный на каталитическом окислении тиоэфиров в присутствии Zn(N03)2-6H20. Полимер [Zn2(bdc)(L-lac)(dmO]-(DMF)j; обладает уникальным сочетанием свойств: катализирует окисление тиоэфиров пероксидом водорода, а также энантиоселективно сорбирует образующиеся сульфоксиды. Это позволяет получать энантиомерно чистые сульфоксиды при окислении тиоэфиров на колонке с [Zn2(bdc)(L-lac)(dmf)]-(DMF), причём ГПКП выступает одновременно в качестве катализатора и хиральной стационарной фазы.

1. Rouhi, А. М. Chem. Eng. News. 2003. V. 81. - P. 56.

2. Federsel, H.-J. Facing chirality in the 21st century: Approaching the challenges in the pharmaceutical industry // Chirality. 2003. - V. 15. - N SI.-P. 128-142.

3. Fernandez, I.; Khiar, N. Recent developments in the synthesis and utilization of chiral sulfoxides // Chem. Rev. 2003. - V. 103. -N 9. - P. 3651-3705.

4. Прилежаева, E.H. Сульфоны и сульфоксиды в полном синтезе биологически активных природных соединений // Успехи химии. -2000. Т. 69. - № 5. - С. 403-446.

5. Алленмарк, С. Хроматографическое разделение энантиомеров: пер. с англ. -М.: Мир, 1991.

6. Рогожин, С.В., Даванков, В.А. Хроматографическое расщепление рацематов на диссимметрических сорбентах // Успехи химии. 1968. -Т. 37. -№ 7. - С. 1327-1347.

7. Bonato, P.S., Paias, F.O. Enantioselective analysis of omeprazole in pharmaceutical formulations by chiral high-performance liquid chromatography and capillary electrophoresis // J. Braz. Chem. Soc. 2004. -V. 15.-N2.-P. 318-323.

8. Cass, Q.B., Batigalhia, F. Enantiomeric resolution of a series of chiral sulfoxides by high-performance liquid chromatography on polysaccharide-based columns with multimodal elution // J. Chromatogr. A. 2003. - V. 987.-N1-2.-P. 445-452.

9. Matlin, S.A., Tiritan, M.E., Crawford, A.J., Cass, Q.B., Boyd, D.R. HPLC with carbohydrate carbamate chiral phases: Influence of chiral phase structure on enantioselectivity // Chirality. 1994. - V. 6. - N 2. - P. 135140.

10. Matlin, S.A., Tiritan, M.E., Cass, Q.B., Boyd, D.R. Enantiomeric resolution of chiral sulfoxides on polysaccharide phases by HPLC // Chirality. 1996. -V. 8.-N 1.-P. 147-152.

11. Kesanli, В., Lin, W. Chiral porous coordination networks: rational design and applications in enantioselective processes // Coord. Chem. Rev. 2003. - V. 246. - N 1-2. - P. 305-326.

12. Davis, M. E. Ordered porous materials for emerging applications // Nature 2002. N 417. P.813-821.

13. Ferey, G., Mellot-Draznieks, C., Serre, C., Millange, F., Dutour, J., Surble S;, Margiolaki, I. A Chromium Terephthalate-Based Solid with Unusually Large Pore Volumes and Surface Area // Science 2005. - V-309, - P. 2040-2042.

14. Lin, W. B. Metal-organic frameworks, for asymmetric catalysis and chiral: separations//MRS BULLETIN.-2007.-V. 32.-N 7.-P. 544-548.

15. Ye, Q., Wang, X., Zhao, H., Xiong, R.-G. Highly stable olefin-Cu(I) coordination oligomers and polymers // Chem. Soc. Rev. 2005. - V. 34. - N 3.-P. 208-225.

16. Song, Y., Zhou, Т., Wang, X., Li, X., Xiong, R.-G. Resolution of a racemic small molecular alcohol by a chiral metal-organic coordination polymer through intercalation // Crystal. Growth & Design. 2006. - V. 6. - N 1. - P. 14-17.

17. Mallouk, Т. E.; Gavin, J. A. Molecular Recognition in Lamellar Solids and Thin Films // Acc. Chem. Res. 19981 - V. 31. -N 5. - P. 209-217.

18. Cao, G., Garcia, M. E., Alcala, M., Burgess L. F. Mallouk, Т. E. Chiral molecular recognition in intercalated zirconium phosphate // J. Am. Chem. Soc. -1992. -V. 114.-N19.-P. 7574-7575.

19. Seo, J.S., Whang, D., Lee, H., Jun, S.I., Oh, J., Jeon, Y.J., Kim, К. A homochiral metal-organic porous material for enantioselective separation and catalysis // Nature. 2000. - V. 404. - N 6781. - P. 982-986.

20. Li, H., Eddaoudi, M., O'Keeffe, M., Yaghi, O.M. Design and synthesis of an* exceptionally stable and highly porous metal-organic framework // Nature. -1999. V. 402. - N 6759. - P.276-279.

21. Xiong, R.-G., You, X.-Z., Abrahams, B. F., Xue, Z., Che, C.-M. Enantioseparation of racemic organic molecules by a zeolite analogue // Angew. Chem. Int. Ed. -2001. -V. 40. -N 23. -P. 4422-4425.

22. Sasa, M., Tanaka, K., Bu, X.-H., Shiro, M.-, Shionoya, M. Spontaneously Resolved Chiral Interpenetrating 3-D Nets with Two Different- Zinc Coordination Polymers // J. Am. Chem. Soc. 2001. - V. 123. - N,43. - P. 10750-10751.

23. Терней, А. Современная органическая химия. Т. 2. пер. с англ. М.: Мир, 1981.

24. Evans, O.R., Ngo, H.L., Lin, W. Chiral porous solids based on lamellar lanthanide phosphonates // J. Am: Chem. Soc. 2001. - V. 123. - N 42. - P. 10395-10396.

25. Brandshaw, D.; Claridge, J. В.; Cussen, E. J.; Prior, T. J.; Rosseinsky, M. J. Design, Chirality, and Flexibility in Nanoporous Molecule-Based Materials // Acc. Chem. Res. -2005. V. 38. -N 4. -P. 272-282.

26. Bradchaw, D., Prior, T.J., Cussen, E.J., Claridge, J.B., Rosseinsky, MJ. Permanent microporosity and enantioselective sorption in a chiral open framework // J. Am. Chem. Soc. 2004. - V. 126. - N 19. - P. 6106-6114.

27. Gier, Т.Е., Bu, X., Feng, P., Stucky, G.D. Synthesis and organization of zeolite-like materials with three-dimensional helical pores // Nature. 1998. -V. 395.-N 6698. - P. 154-156.

28. Batten, S.R., Robson, R. Interpenetrating nets: ordered, periodic entanglement // Angew. Chem. Int. Ed. 1998. - V. 37. - N 11. - P. 14601494.

29. Kepert, C.J., Prior, T.J., Rosseinsky, MJ. A versatile family of interconvertible microporous chiral molecular frameworks: the first example of ligand control of network chirality // J. Am. Chem. Soc. 2000. - V. 122. -N21.-P. 5158-5168.

30. Wu, C.-D., Hu, A., Zhang, L., Lin, W. A homochiraLporous metal-organic framework for highly enantioselective heterogeneous asymmetric catalysis // J.Am. Chem. Soc. 2005. - V. 127.-N25.-P. 8940-8941.

31. Pu, L., Yu, H.-B. Catalytic asymmetric organozinc additions to carbonyl compounds // Chem. Rev. 2001. - V. 101. - N 3. - P. 757-824.

32. Lee, S. J., Hu, A., Lin, W. The first chiral organometallic triangle for asymmetric catalysis // J. Am. Chem. Soc. 2002. - V. 124. - N 44. - P. 12948-12949.

33. Ngo, H.L., Hu, A., Lin, W. Molecular building block approaches to chiral porous zirconium phosphonates for asymmetric catalysis // J. Mol. Catal. A: Chem. -2004. -V. 215. -N 1-2.-P. 177-186.

34. Wu, C.-D., Lin, W. Heterogeneous Asymmetric Catalysis with Homochiral Metal-Organic Frameworks: Network-Structure-Dependent Catalytic Activity // Angew. Chem. Int. Ed. 2007. - V. 46. -N 7. - P. 1075-1078.

35. Cho, S.-H., Ma, В., Nguyen, S. Т., Hupp, J. Т., Albrecht-Schmitt Т. E. A metal-organic framework material that functions as an enantioselective catalyst for olefin epoxidation // Chem. Commun. 2006. - P. 2563-2565.

36. Morris, G. A., Nguyen, S. T. A general route to pyridine-modified salicylaldehydes via Suzuki coupling // Tetrahedron Lett. — 2001. V. 42. -N 11.-P. 2093-2096.

37. Morris, G. A., Nguyen, S. Т., Hupp, J. T. Enhanced activity of enantioselective (salen)Mn(III) epoxidation catalysts through supramolecular complexation // J. Mol. Catal. A: Chem. 2001. - V. 174. -N1-2.-P. 15-20.

38. Ma, B. Q., Mulfort, K. L., Hupp, J. T. Microporous Pillared Paddle-Wheel Frameworks Based on Mixed-Ligand Coordination of Zinc Ions // Inorg. Chem. -2005. V. 44. -N 14. - P. 4912-4914.

39. Dybtsev, D. N., Chun, H., Kim, K. Rigid and flexible: A highly porous metal-organic framework with unusual guest-dependent dynamic behavior // Angew. Chem., Int. Ed. 2004. - V. 43. - N 38. - P. 5033-5036. * •

40. Hu, A., Ngo, N. L., Lin, W. Chiral, Porous, Hybrid Solids for Highly Enantioselective Heterogeneous Asymmetric Hydrogenation of, P-Keto Esters // Angew. Chem. Int. Ed. 2003. - V. 42. - N 48. - P. 6000-6003;

41. Hu, A., Ngo, N. L., Lin, W. Chiral Porous Hybrid Solids for Practical Heterogeneous Asymmetric Hydrogenation of Aromatic Ketones // J. Am. Chem. Soc. 2003-V. 125.-N38.-P. 11490-11491.

42. Kensanli, В., Lin, W. B. Chiral porous coordination networks: rational design and applications in enantioselective processes // Coord. Chem. Rev. -2003.-V. 246.-N 1-2.-P: 305-326.

43. Li, C., Zhang, H., Jiang, D., Yang, Q. Chiral catalysis in. nanopores of mesoporous materials // Chem. Commun. 2007. - P. 547-558.

44. Lynam, K. G., Stringham, R. W. Chiral Separations on Polysaccharide Stationary Phases Using Polar Organic Mobile Phases // Chirality. 2006. -V. 18.-P. 1-9.

45. Okamoto, Y., Kaida, Y. Resolution by high-performance liquid chromatography using polysaccharide carbamates and benzoates as chiralstationary phases // J. Chromatogr. A 1994. - V. 666. - N 1-2. - P. 403419.

46. Ward, T.J., Farris III, A.B. Chiral separations using the macrocyclic antibiotics: a review // J. Chromatogr. A 2001. - V. 906. - N 1-2. - P. 7389.

47. Aboul-Enein, H.Y. High-performance liquid chromatographic enantioseparation of drugs containing multiple chiral centers on polysaccharide-type chiral stationary phases // J. Chromatogr. A 2001. V. 906.-N 1-2.-P. 185-193.

48. Айвазов, Б. В. Введение в хроматографию. М: Высшая школа, 1983. — С. 26-34.

49. Berthodl, A., Xiao, T. L., Liu, Y., Jenks, W. S., Armstrong, W. Separation of chiral sulfoxides by liquid chromatography using macrocyclic glycopeptide chiral stationary phases // Journal of Chromatography A. -2002.-V. 955.-P. 53-69.

50. Kosters, E., Gerber, G. Enantiomeric Separation of Racemic Sulphoxides on Chiral Stationary Phases by Gas and Liquid Chromatography // Chromatographic 1997. -V. 44. -N 1. - P. 91-96.

51. Maier, N. M., Franco, P., Lindner, W. Separation of enantiomers: needs, challenges, perspectives // Journal of Chromatography A. 2001. - V. 906. -P. 3-33.

52. Francotte, E. R. Enantioselective chromatography as a powerful alternative for the preparation of drug enantiomers // Journal of Chromatography A. -2001.-V. 906.-P. 379-397.

53. Federsel, H-J., Facing Chirality in the 21st Century: Approaching the Challenges in the Pharmaceutical Industry // Chirality. 2003. - V. 15. - P. 128-142.

54. Montanari, M. L. C., Cass, Q. В., Andricopulo, A. D., Leit~ao, A., Montanari, C. A. Identification of chiral selectors for improved enantioseparation based on molecular interaction fields // Analytica Chimica Acta. 2005. - V. 545. - P. 33-45.

55. Balmer, K., Persson, B. A., Lagerstrom, P. O. Stereoselective effects in the separation" of enantiomers of omeprazole and other substituted benzimidazoles on different chiral stationary phases // J. Chromatogr. A -1994. V. 660.-N 1-2. - P. 269-273.

56. Cairns, A. M., Chiou, R. H. Y., Rogers, J. D., Demetriades, J. L. Enantioselective high-performance liquid chromatographic determination of omeprazole in human plasma // J. Chromatogr. В 1995. - V. 666. - N 2. -P. 323-328.

57. Tanaka, M., Yamazaki, H., Hakusui, H. Direct HPLC separation of enantiomers of pantoprazole and other benzimidazole sulfoxides using cellulose-based chiral stationary phases in reversed-phase mode // Chirality. 1995.-V. 7.-N 8.-P. 612-615.

58. Karlsson, A., Hermansson, S. Optimisation of Chiral Separation of Omeprazole and One of Its Metabolites on Immobilized al Acid Glycoprotein Using Chemometrics // Chromatographia. - 1997. - V. 44. - N l.-P. 10.

59. Cass, Q. В., Degani, A. L. G., Cassiano, N. The use of a polysaccharide-based column on multimodal elution // J. Liq. Chromatogr. Rel. Technol. -2000.-V. 23.-N7.-P. 1029-1038.

60. Chen, В., Liang, С., Yang, J., Contreras, J., Clancy, Y. L., Lobkovsky, E. В., Yaghi, О. M., Dai, S. A microporous metal-organic framework for gas-chromatographic separation of alkanes // Angew. Chem. Int. Ed. 2006. - V. 45.-N9.-P. 1390-1393.

61. Chun, H., Dybstev, D. N., Kim, H., Kim., K. Synthesis, X-ray Crystal Structures, and Gas Sorption Properties of Pillared Square Grid Nets Based on Paddle-Wheel Motifs: Implications for Hydrogen Storage irn Porous

62. Materials // Chem. Eur. J. 2005. -V. 11. -N 12. - P. 3521-3529:

63. Ma, В., Mulfort, K. L., Hupp, J. T. Microporous Pillared Paddle-Wheel Frameworks Based on Mixed-Ligand Coordination of Zinc Ions // Inorg. Chem. 2005 V. 44. - N 14. - P. 4912-4914.

64. Chen, N. Y., Garwood, W. E., Dwyer, F. G. Shape-Selective Catalysis in Industrial Applications / New York: Marcel Dekker, 1989.

65. Pan, L., Olson, D. H., Ciemnolonski, L. R., Heddy, R., Li, J. Separation of hydrocarbons with a microporous metal-organic framework // Angew. Chem. Int. Ed. 2006. - V. 45. -N 4. - P. 616-619.

66. Legros, J., Dehli, J; R., Bolm, C. Applications of Catalytic Asymmetric Sulfide Oxidations to the Syntheses of Biologically Active Sulfoxides // Adv. Synth. Catal. -2005. V. 347. -N 1. - P. 19-31.

67. Renfrey, S., Featherstne, J. // Nature Rev. Drug. Discov. 2002. - V. 1. - N 3.-P. 175.

68. Okamoto, K., Nishito, T. Mechanism of Inhibition of Xanthine Oxidase with a New Tight Binding Inhibitor // J. Biol. Chem. 1995. - V. 270. -N 14.-P. 7816-7821.

69. Carreno, M.C. Applications of Sulfoxides to Asymmetric Synthesis of Biologically Active Compounds // Chem. Rev. 1995. - V. 95. - N 6. - P. 1717-1760.

70. Kagan, H. B. Asymmetric oxidation of sulfides // Catalytic asymmetric synthesis / Ed. I. Ojima.- 2nd ed New York: Wiley-VCH, 2000. - P. 327356.

71. Cotton, H., Elebring, Т., Larsson, M., Li, L., So'rensen, H., von Unge, S. Asymmetric synthesis of esomeprazole // Tetrahedron: Asymmetry. 2000. -V. 11.-P. 3819-3825.

72. Welch, C. J. Chiral chromatography in support of pharmaceutical process research // CE Initial: LJ/TechBooks, 2004.

73. Zang, Y. S., Talalay, P., Cho, C.G., Posner, G.H. A major unducer of anticarcinogenic protective enzymes from- broccoli isolation andelucidation of structure // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1992. - V. 89. - N 6.-P. 2399-2403.

74. Whitesell, J.K., Wong, M-S. Asymmetric synthesis of chiral sulfinate esters and sulfoxides. Synthesis of sulforaphane // J. Org. Chem. 1994. - V. 59. -P. 597-601.

75. Schenk, W. A., Diirr, M. Synthesis of (R)-Sulforaphane Using cpru(R, R)-CHIRAPHOS).+ as Chiral Auxiliary // Chem. Eur. J. 1997. - V. 3. -N 5. -P. 713-716.

76. Ding, T. J., Zhou, L., Cao, X. P. A Facile and Green Synthesis of Sulforaphane // Chinese Chemical Letters. 2006. - V. 17. - N. 9 - P. 1152-1154.

77. Dybtsev, D.N., Yutkin, M.P., Peresypkina, E.V., Virovets, A.V., Serre, C., Ferey, G., Fedin, V.P. Lsoreticular homochiral porous metal-organic structures with tunable pore sizes // Inorg. Chem. 2007. - V. 46. - N 17. -P 6843-6845.

78. Гордон, А., Форд, P. Спутник химика. M.: Мир, 1976.

79. Mioskowsky, С., Solladie, G. New stereospecific synthesis of chiral a-sulfinylesters of known absolute configuration. // Tetrahedron Lett. 1975. -N38.-P. 3341-3342.

80. Fraser, R. R., Petit, M. A., Saunders, J. K. Determination of enantiomeric purity by an optically active nuclear magnetic resonance shift reagent of wide applicability // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1971. - P. 14501451.

81. Davis, F. A., Billmers, J. M. Chemistry of oxaziridines. 5. Kinetic resolution of sulfoxides using chiral 2-sulfonyloxaziridines // J. Org. Chem. 1983. -V. 48. -N 16. - P. 2672-2675.

82. Biyliakov, K. P., Talsi, E. P. Evidence for the Formation of an Iodosylbenzene(salen)iron Active Intermediate in a (Salen)iron(III) Asymmetric Sulfide Oxidation // Angew. Chem. Int. Ed. 2004. - V. 43. -N39.-P. 5228-5230.

83. Воскресенкий, П.И. Техника лабораторных работ. Десятое издание. М: -Химия, 1973.

84. Ouazzani, Н. El., Khiar, N., Ferna'ndez, I., Alcudia, F. General Method for Asymmetric Synthesis of r-Methylsulfinyl Ketones: Application to the Synthesis of Optically Pure Oxisuran and Bioisosteres // J. Org. Chem. -1997.-V. 62.-P. 287-291.

85. Chun, H., Kim, D., Dybtsev, D.N., Kim, K. Metal-organic replica of-iluorite built with an eight-connecting tetranuclear cadmium cluster and a tetrahedral four-connecting ligand // Angew. Chem. Int. Ed. 2004. - V. 43. -N8.-P. 971-974.

86. Хармапиди, Х.Э., Мустафин, Х.В., Чиркунов, Э.В. Сераорганические соединения нефти, методы выделения и модификации // Вестник казанского технологического университета. — 1998. — № 1. — С. 76-86.

87. Саматов, P.P., Шарипов, А.Х. Окисление сульфидов нефти пероксидом водорода в присутствии соединений молибдена // Нефтепереработка и нефтехимия. 2001. - №. 4. - С. 37-39.

88. Саматов, P.P., Джемилев, У.М., Шарипов, А.Х. Окисление сульфидов дизельной фракции нефти пероксидом водорода, катализируемое соединениями молибдена // Нефтехимия. 2006. - Т. 46. - № 6 - С. 1-3.

89. Прилежаева Е.Н. Химия сульфоксидов и сульфонов // Получение и свойства органических соединений серы / под. ред. Л.И. Беленького, М: Химия, 1998.