Разделение рацемических спиртов на энантиомеры через стереоселективное образование кристаллических комплексов типа "хозяин-гость" тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ ИМЕНИ Н.Д. ЗЕЛИНСКОГО

На правах рукописи

КУРИЛОВ Дмитрий Вадимович

РАЗДЕЛЕНИЕ РАЦЕМИЧЕСКИХ СПИРТОВ НА ЭНАНТИОМЕРЫ ЧЕРЕЗ СТЕРЕОСЕЛЕКТИВНОЕ ОБРАЗОВАНИЕ КРИСТАЛЛИЧЕСКИХ КОМПЛЕКСОВ ТИПА «ХОЗЯИН-ГОСТЬ»

02.00.03 - Органическая химия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва - 2005

Работа выполнена в Лаборатории асимметрического катализа Института органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН.

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

М.Г. Виноградов.

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Костяновский Р.Г.

доктор химических наук, профессор

Пивницкий К.К.

Ведущая организация: ГУ НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАМН

Защита состоится 17 июня 2005 г. в 10 часов на заседании специализированного Диссертационного совета К 002.222.01 по присуждению ученой степени кандидата химических наук в Институте органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН (Москва, 119991, Ленинский проспект, 47, конференц-зал).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН.

Автореферат разослан 17 мая 2005 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета К 002.222.01

доктор химических наук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. В современном тонком органическом синтезе всё возрастающую роль играет получение энантиомерно чистых многоцелевых структурных блоков, в частности, относящихся к классу спиртов. Наряду с интенсивно развивающимися в последние годы направлениями асимметрического синтеза и катализа не теряет своей актуальности и получение энантиомерно чистых гидроксилсодержащих соединений методами расщепления рацематов. Кроме разделения рацематов на энантиомеры кристаллизацией диасте-реомерных функциональных производных, ферментативного расщепления, к числу сравнительно новых и перспективных методов относится так называемая инклюзионная кристаллизация, в ходе которой образуются комплексы (соединения включения), формирующиеся путём внедрения в кристаллическую решётку молекул «хозяина» молекул другого соединения - «гостя». Если молекулы «хозяина» оптически активны, то при добавлении рацемического «гостя» в состав соединения включения часто входит преимущественно один из энан-тиомеров разделяемого субстрата. Безусловным достоинством этого метода является его применимость для разделения «нейтральных» рацемических соединений, таких как спирты, эфиры, лактоны без их предварительной дерива-тизации. Получение инклюзионных комплексов и их диссоциация с выделением хирального соединения протекают в мягких условиях, предотвращающих возможность рацемизации.

Вместе с тем, этот метод сравнительно редко используется для препаративных целей, поэтому его дальнейшее развитие применительно к разделению ряда ключевых структурных блоков представляется актуальным.

Цель работы. Изучение закономерностей комплексообразования и разделения ряда рацемических спиртов многоцелевого назначения на энантиомеры посредством селективной инклюзионной кристаллизации с хиральными разделяющими агентами, относящимися к классам 1,2- и 1,4-диолов, нахождение

условий, обеспечивающих высокую эф^ш!ШШ£1ь_и_стеЕерселективность

~ „ I РОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ I

разделения. Одна из целей работы состояла Мет°Да инклю-

зионной кристаллизации для энантиомерного обогащения а-арилалканолов, образующихся при асимметрическом восстановлении алкиларилкетонов хи-ральным алюмогидридным реагентом ЫаА1[ТАОЕЮЬа1е]Н2.

Научная новизна и практическая значимость. Впервые систематически исследована стереоселективная инклюзионная кристаллизация хиральных разделяющих агентов (ХРА) - производных а-гидроксикарбоновых кислот -с рацемическими спиртами - 2,3-О-изопропилиденглицерином, пантолактоном, а-циклопропилэтанолом, а-арилалканолами и разработаны удобные препаративные способы разделения этих спиртов с высокой оптической чистотой. В качестве ХРА испытаны а,а,а,'а'-тетраарил-1,3-диоксолан-4,5-диметанолы (ТАОООЬ), получаемые из Ь- и О-винньгх кислот, а также 1,1-дифенил-1-про-пандиол (ОРРБ) и 1,1,2-трифенил-1,2-этандиол (ТРЕБ) - продукты трансформации соответственно оптически активных молочной и миндальной кислот. Изучено влияние природы хирального разделяющего агента, растворителя и условий кристаллизации на стехиометрический состав комплексов «хозяин-гость» (НОС) и энантиоселективность комплексообразования.

В диссертации разработан энантиоселективный способ получения а-арилалканолов, включающий асимметрическое восстановление алкиларилкетонов хиральным алюмогидридным реагентом и выделение из реакционной смеси образующегося хирального спирта в виде кристаллического комплекса «хозяин-гость» с лигандом типа 'ГАГЮОЦ входящим в состав гидридного реагента.

Публикации. По теме диссертации опубликованы 4 печатные работы.

Структура работы. Диссертация изложена на 117 страницах печатного текста, содержит 5 схем, 20 таблиц и 2 рисунка; состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы (165 наименований).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Изучение инклюзионной кристаллизации рацемического глицидола и его производных с хиральнымн разделяющими агентами

Глицидол - важный строительный блок многоцелевого назначения. До недавнего времени энантиомерно чистый глицидол был малодоступен. Его широкое использование в тонком органическом синтезе началось после разработки Шарплессом метода асимметрического эпоксидирования аллилового спирта. Вместе с тем, использование в этой реакции взрывоопасной органической гидроперекиси заставляет исследователей искать альтернативные способы получения хирального глицидола или его структурных эквивалентов, таких как эпихлоргидрин или 2,3-Оизопропилиденглицерин (IPG).

IPG

Что касается самого глицидола, то в литературе отсутствовали сведения о разделении рацемического субстрата на энантиомеры методом инклюзионной кристаллизации с ХРА. Поэтому в первую очередь мы исследовали возможность разделения (+)-глицидола через образование кристаллических инклюзионных комплексов с ХРА. Нами установлено, что (5,5)-СУТОЬ способен образовывать инюпозионные комплексы с (5)-глицидолом. В результате однократной инклюзионной кристаллизации в открытой сисгеме (условия медленного испарения растворителя) удалось увеличить обогащение субстрата в составе НСС от 4 до 34% ее, изменяя исходное отношение ХРА/субстрат (до значений 1.4) и концентрацию субстрата (с 85 до 400 ммоль л "', растворитель Е120-петролейный эфир (2:3)).

но он

'Ph

Me Ph

Агх Л-/Аг

АГ- | | -A, DPPD

1 a-h (TADDOL) но он

a R = Me, Ar = Ph (IPTOL) J-

bR=Et, Ar=Ph (PENTOL) Ph Ph

с R + R - (СНгК Ar = Ph (CPT)

d R + R = (CH2)s, Ar = Ph (CYTOL) TPRD

eR=Me,Ar»+4MeO)CsH4(IPM) lrbU

f R+R = 9-FluorenylidiBt, Ar = Ph (FLUTOL) g R ■= Me, Ar = 4-<-Bu-0-CîH4 h R = Me, 2-Naphthyl

Схема 1

OH Me HO\ л ^NH-(

(4)

Ph

(2) ^ (4) ^

(I) (3)

(2R.4S)

Me OH Me

H0\ A /NH—'

HiN^^Ph M,\

rh

(.S)-PEA (2S.4S)

Соотношение смеси (R)- и (5)-энантиомеров глицидола определяли исходя из интенсивностей сигналов в спектре ЯМР 13С для диастереомеров, полученных в реакции энантиомерно обогащенного глицидола, входящего в состав HG-комплекса, с (5)-фенилэтиламином (схема 1).

Хотя достигнуть полного разделения гас-глицидола на энантиомеры не удалось, его способность образовывать HG-комплекс с CYTOL с высоким содержанием субстрата (до H/G = 1:5) может оказаться полезным для извлечения этого ценного синтез-блока из водных растворов при его получении или реакциях с его участием, принимая во внимание то обстоятельство,

что экстракция глицидола из водной фазы затруднительна ввиду его высокой полярности и, как следствие, высокой растворимости в воде.

Попытки получить кристаллический инклюзионный комплекс эпихлор-гидрина с каким-либо ХРА не дали положительного результата: были выделены только кристаллы исходных ХРА.

Поскольку инклюзионная кристаллизация (±)-глицидола с испытанными ХРА оказалась недостаточно эффективной, а с (±)-эпихлоргидрином не удалось получить кристаллические комплексы, основное внимание нами было уделено разделению методом инюпозионной кристаллизации 2,3-0-изопропилиденгли-церина (IPG), который часто используется в органическом синтезе как структурный эквивалент глицидола.

Разделение на энантиомеры рацемического IPG обычно осуществляют через диастереомерные соли его производных, содержащих карбоксильную группу, или используют ферментативный метод. Однако в первом случае требуется химическая модификация IPG, например, с использованием фтале-вого ангидрида, а во втором — достигнутая энантиоселективность при разделении не превышала 65%.

В литературе опубликовано всего одно сообщение по использованию метода инклюзионной кристаллизации для разделения rac-IPG на энантиомеры. Авторами этой работы (5)-энантиомер IPG выделен с выходом 38%, при этом детали эксперимента не приводятся.

С целью разработки препаративного способа разделения IPG с использованием CYTOL как ХРА (схема 2), нами исследована зависимость выхода и энантиомерного состава комплекса «хозяин-гость» от типа инклюзионной кристаллизации (из раствора или в суспензии ХРА), исходного отношения ХРА/субстрат, состава растворителя, температуры и числа кристаллизаций (1 или 2) (табл. 1).

Схема 2

{(£,S)-(+)-CYTOL • W-(-)-IPG( or {(S^H-)-CYTOL • (SH+^IPG} Д

(ДН-HPG (SH+)-IPG

Таблица 1. Инклюзионная кристаллизация (S^-CYTOL с IPG из раствора Et2Q-reKcaH (1:5)'

Условия кристаллизации 6) HGC (H/G = 1:1)

№№ Исходное мольное Выход ее"'

п/п Субстрат отношение Т,°С (%) (%)

ХРА/суб страт

1 гас-1РО 1:2 -20 75 65 (R)

2 гас- 1Рв 1:2 0 61 47 (R)

3 гас- 1РО 1:2 +20 60 48 (R)

4 (Я)-1РО 1:1 -20 71 93.5 (R)

(80% ее)

5 (Я)-1РО 1:1 +5 69 93.5 (R)

(80% ее)

а) Приведены данные для однократной инклюзионной кристаллизации.

б) Время кристаллизации 24 ч. в) Определяли методом капиллярной ГЖХ на хиральной неподвижной фазе (модифицированный (3-циклодекстрин).

Влияние температуры.

При однократной инклюзионной кристаллизации комплекса {(б^-СУТОЬ • (Л)-1РО) из раствора ХРА и гас- 1Рв (растворитель ЕиО-гексан (1:5), исходное отношение (¿',>У)-СУТОЬ/гас-1РО = 1:2) выход комплекса и энантиомерная чистота включённого в него (Д)-1РО увеличиваются с понижением температуры кристаллизации соответственно от 60 и 48% ее при +20°С до 75 и 65% ее при -20°С (табл. 1, п.п. 1-3). Вместе с тем, понижение температуры не оказы-

вает влияния на энантиомерный состав IPG при проведении кристаллизации инклюзионного комплекса (S.S^-CYTOL с IPG, обогащённого (7?)-энантио-мером (табл. 1, п.п. 4 и 5).

Влияние исходного мольного отношения ХРА/субстрат.

Нами установлено [1], что выход инклюзионного комплекса и степень энантио-мерного обогащения IPG после первой кристаллизации существенно повышаются с увеличением исходного мольного избытка IPG по отношению к CYTOL (табл. 2). Эта закономерность наблюдается как для кристаллизации из раствора (п.п. 1,2), так и в суспензии ХРА (п.п. 3-6).

Таблица 2. Инюпозионная кристаллизация (5,5)-СУТОЬ с гас- 1РС при различных исходных мольных отношениях ХРА:субстрат__

№№ п/п Условия кристаллизацииа) HGC(H/G= 1:1)

Растворитель Исходное мольное отношение ХР А/субстрат Температура кристаллизации, Т,°С Выход (%) (%)

Кристаллизация из раствора

1 Et20-reKcan (1 -5) 1:1 -15 62 57 (R)

2 ЕггО-гексан (1:5) 1:2 -15 77 72 (R)

Кристаллизация в суспензии ХРА

3 гексан 1:1 +20 16 55 (R)

4 гексан 1:2 +20 70 56 (R)

5 гексан 1:3 +20 78 83 (R)

6 гексан 1:4 +20 83 85 (R)

а) Однократная кристаллизация Время кристаллизации 24 ч. б) Определяли методом ГЖХ.

Энантиоселективность IPG в результате однократной инклюзионной кристаллизации в суспензии ХРА достигает значений 85% ее при исходном отношении IPG/CYTOL = 4 (табл. 2, п.6), причём она не изменяется при дальнейшем увеличении исходного мольного избытка IPG по отношению к CYTOL вплоть до 10-ти кратного.

При кристаллизации в открытой системе в условиях медленного испарения растворителей при комнатной температуре и исходном мольном отношении (S,S)-CYTOL/rac-IPG = 1:10 (растворитель - ЕйО-гексан (2:3)) выделен крис-

таллический инклюзионный комплекс с количественным выходом и 79% ее

включённого субстрата.

Двухкратная инклюзионная кристаллизация.

Для достижения более высокой энантиомерной чистоты IPG, включённого в инклюзионный комплекс, в принципе, существует два подхода: один - перекристаллизация инклюзионного HG-комплекса, второй - связывание минорного энантиомера IPG в инклюзионный комплекс с CYTOL противоположной конфигурации. Для выбора предпочтительного варианта дальнейшего обогащения хирального IPG (стадия 2) была осуществлена инклюзионная кристаллизация IPG, содержащего избыток (^-энантиомера (80% её), с использованием как (R,R)-, так и (5,5)-CYTOL в качестве разделяющего агента (табл. 3).

Таблица 3. Влияние исходного энантиомерного состава IPG на стереохими-ческий результат процесса инклюзионной кристаллизации с (R,R)- и (5,5)-

CYTOL

Условия кристаллизацииa) HGC (H/G =1:1)

№№ п/п ХРА Субстрат Концентрация субстрата, ммоль л Исходное мольное отношение ХР А/субстрат Выход (%) ее (%)

1 (R,R)-CYTOL rac-IPG 168 1:4 74 86(5)

2 (R,Ry CYTOL (5)-IPG (80% ее) 42 1:1 73 97(5)

3 (5,5)-CYTOL rac-IPG 168 1:4 75 85 (R)

4 (5,5)-CYTOL (5)-IPG (80% ее) 42 1:1 36 86(5)

а) Система растворителей ЕвО-гексан (1:5); температура кристаллизации -15°С; время кристаллизации 24 ч.

Неожиданным оказался тот факт, что вне зависимости от конфигурации CYTOL имело место обогащение образующегося HG-комплекса преобладающим (5)-энантиомером IPG, причём стехиометрический состав обоих кристаллических комплексов оказался идентичным (CYTOL/IPG = 1:1). Насколько нам известно, это первый пример инклюзионного комплексообразования, когда оба

энантиомера разделяющего агента способны стереоселективно давать инклю-зионный комплекс, обогащённый одним и тем же энантиомером субстрата. В то же время для комбинации {R,R)-CYTOL + (S)-IPG выход соответствующего инклюзионного комплекса и степень энантиомерного обогащения включённого субстрата существенно выше, чем таковые для комбинации (S,S)-CYTOL + (S)-IPG (табл. 3, ср. п.2 и п. 4). Этот результат объясним, поскольку (7?,/?)-CYTOL при разделении rac-IPG даёт инклюзионный комплекс преимущественно с (5)-IPG, и, наоборот, (S^-CYTOL селективно образует при разделении rac-IPG инклюзионный комплекс с (/?)-IPG. Эта избирательность является устойчивой, т к. две серии, по 10 повторяющихся опытов по разделению rac-IPG, проведённых с (R,R)- и (S^-CYTOL, показали воспроизводимый стереохимический результат.

Способность (R,R)- и (5,5)-CYTOL давать инклюзионные комплексы, содержащие один и тот же преобладающий энантиомер IPG, позволяет объяснить зависимость стереоселективности разделения IPG от исходного мольного отношения CYTOL/IPG (табл. 2). В случае, когда исходное соотношение CYTOL/rac-IPG составляет 1:1 или 1:2 в процессе кристаллизации инклюзионного комплекса {(.S',S)-CYTOL • (7?)-ГРО} в маточном растворе создаётся значительный избыток (S)-IPG. В силу этого, вероятность кристаллизации инклюзионного комплекса, содержащего нетребуемый (^-энантиомер возрастает, что ведёт к уменьшению стереоселективности инклюзионного комп-лексообразования. В то же время четырёхкратный или больший избыток rac-IPG в исходной смеси препятствует значительному отклонению энантиомерного состава IPG от рацемического в маточном растворе в ходе стерео-селективной инклюзионной кристаллизации, обеспечивая высокую энантио-селективность разделения.

Таким образом, как следует из приведённых выше результатов, замена ХРА одной конфигурации разделяющим агентом противоположной конфигурации для связывания минорного энантиомера IPG (с целью увеличения оптической чистоты основного энантиомера) оказалась мало эффективной. Поэтому предпочтительным вариантом дальнейшего энантиомерного обогащения IPG

является повторная инюпозионная кристаллизация с тем же энантиомером ХРА, который использовался на первой ступени разделения. Термическая устойчивость инклюзионного комплекса

В литературе отсутствовали сведения о термической устойчивости комплекса {(5,5)-CYTOL • (/?)-IPG}. Как видно из данных, представленных в табл. 4, инютозионный комплекс остаётся устойчивым при нагревании в вакууме до 50°С в течение 1 ч; тогда как нагревание комплекса до 80°С приводит за тот же период времени к его полной термической диссоциации. В последнем случае кристаллический остаток представляет собой чистый (S,S)-CYTOL, который можно повторно использовать для разделения rac-IPG без дополнительной очистки. Энантиомерная чистота IPG, входящего в комплекс с CYTOL, не изменяется в результате термической диссоциации комплекса.

Таблица 4. Термическая устойчивость инклюзионного комплекса {(S,S)-CY-TOL • (i?)-IPG)а> __

№№ т,°с Соотношение Потеря IPG (мол. %)

п/п (5^)-CYTOL/(Ä>IPG (ЯМР 'Н)

1 50 1:1 0

2 60 1:0.95 5

3 70 1: 0.46 54

4 80 1:0 100

а) Инклюзионный комплекс подвергают нагреванию в вакууме (1-2 Topp) в течение 1 ч при каждой из указанных температур. Выход IPG, улавливаемого в охлаждаемой ловушке, близок к количественному.

Таким образом, из приведённых выше данных следует, что разделение rac-IPG через образование инклюзионного комплекса {(5,5)-CYTOL • (/?)-IPG} возможно осуществить с высокой эффективностью при использовании двухкратной процедуры: первая стадия - кристаллизация в суспензии CYTOL (в гек-сане) при 4-5-кратном избытке рацемата по отношению к ХРА (табл. 2, п.6) и вторая - кристаллизация HGC из раствора (Е^О-гексан, 1:5) с тем же ХРА (табл. 2, п.1). После термической диссоциации HG-комплекса в вакууме получен IPG с 97% ее и общим выходом 60% от теоретического в расчёте на исходный субстрат.

2. Разделение на энантиомеры рацемического пантолактона через стереоселективное образование комплексов «хозяин-гость»

Дигидро-3-гидрокси-4,4-диметил-2(ЗН)фуранон или пантолактон (РЬ) широко используется в тонком органическом синтезе. Обычный метод разделения рацемического пантолактона через диастереомерные соли получаемой из него 2-гидрокси-3,3-диметилбутановой кислоты сложен и недостаточно эффективен. Известен лишь один пример разделения гас-РЬ методом инюпозионной кристаллизации, где в качестве хирального разделяющего агента-хозяина был использован (Д,Л)-2,3-Оциклогексилиден-1,1,4,4-тетрафенилбутантетраол (СУ-ТОЬ), при этом выход чистого энантиомера составил только 30%, что недостаточно для препаративных целей.

С целью разработки препаративного метода разделения гас-РЬ посредством стереоселективной инклюзионной кристаллизации нами проведено сравнительное исследование в этом процессе СУТОЬ, ТРЕБ и ряда других приведённых ниже потенциальных ХРА [2]:

ХРА + гас-РЬ -► {ХРА • (Я)-РЬ} или {ХРА • (5)-РЬ}

Ме ОН

Ме

О РЬ

Из результатов, приведённых в табл. 5, следует, что наряду с СУТОЬ такие ХРА, как 3-С-(3-пентилиден)-1,1,4,4-тетрафенилбутантетраол (РЕОТОЬ), 2,3-0-(9-флуоренилиден)-1,1,4,4-тетрафенилбутантетраол (РЫТГОЬ), 1,1 -дифе-нил-1-пропандиол (ОРРЭ) и 1,1,2-трифенил-1,2-этандиол (ТРЕО) проявляют способность к инклюзии РЬ, однако эффективность разделения гас-РЬ для разных ХРА сильно различается (от 4 до 74% ее после первой кристаллизации).

Таблица 5. Инклюзионная кристаллизация PL с различными ХРА

№№ п/п ХРА Условия кристаллизации a) HG-комплекс (H/G =1:1)

Растворитель Концентрация субстрата, ммоль-л Т,°С/время,ч Выход (%) г) ее (%)

1 (.R,R)-CYTOL ЕЬО-гексан (1:5) 85 +20/24 55 74 (R)

2 (ЯЯУ CYTOL бензол-гексан (1:10) 90 +20/24 45 25 (R)

3 (ЯЯУ СРТ Et20-reKcaH (1:4) 100 0/24, затем -15/24 50 56(5)

4 (R,R> PENTOL ТГФ-гексан (1:10) 90 +20/24, затем 0/48

5 (R,Ry PENTOL ТГФ-гексан (1:20) 45 +20/24, затем 0/48 62 й*» 8(5)

6 (R,R)-FLUTOL Et20-reKcaH (1:3-5) 75 +20/24 97 й"' 4(5)

7 (5)-DPPD Et20-reKcaH (1:5) 85 +20/24, затем 0/24, затем -15/24 36 ь"> 20 (5)

8 (5)-DPPD Et20-reKcaH (1:10) 90 +20/24, затем 0/48, затем -15/24

9 (5)-TPED Et20-reKcaH (1:5) 85 +20/24 56 57 (R)

10 (5)-TPED бензол-гексан (1:2) 170 +20/24 95 60 (R)

11 (tf)-TPED толуол-гептан (1:2) 170 +20/24 98 56(5)

а) Однократная кристаллизация. Исходное мольное отношение ХРА/субстрат 1:2.6) Стехиометрическое отношение ХР А/субстрат в НОС *) 1:2,**) 1:1.5. в) Кристаллизация не наблюдается, г) Определение методом ГЖХ.

Сравнительно высокие значения ее после однократной инклюзионной кристаллизации получены с такими ТАОООЦ как СУТОЬ (п.1) и СРТ (п.З), однако выход НО-комплексов в приведённых экспериментах не превышал 50-55%, что, очевидно, связано с их сравнительно высокой растворимостью в растворителях, приведённых в табл. 5, даже при охлаждении до 0 - (-15)°С. Относительно высокая степень разделения (до 60% ее) в сочетании с высоким выходом НС-комплекса была достигнута с разделяющим агентом ТРЕБ.

Эффективность разделения гас-РЬ после однократной инклюзионной кристаллизации с ТРЕО сравнительно мало зависит от природы растворителя, изменяясь в пределах 56-60% ее (табл. 5, п.п. 9-11). Вместе с тем, природа растворителя, а также концентрация субстрата оказывают существенное влияние на выход НвС. Наиболее высокие значения выхода (95-98%) достигнуты при кристаллизации из смешанных растворителей бензол-гексан и толуол-гептан (п.п. 10 и 11). Полученные данные явились основой для разработки эффективного препаративного метода разделения гас-РЬ с использованием ТРЕО как ХРА и системы бензол-гексан в качестве растворителя (табл. 6).

Таблица 6. Двух- и трёхкратная инклюзионная кристаллизация (Л)- или (5)-ТРЕР с гас-РЬ в различных растворителях __

№№ п/п ХРА Условия кристаллизации а) Н<ЗС(Н/С= 1:1)

Растворитель Концентрация субстрата, ммоль-л Т,°С/ время,ч Выход (%) ее" (%)

1.1 (5)-ТРЕБ бензол-гексан (1:2) 170 А 95 60 (Л)

1.2 нес бензол-гексан (1:2) 85 В 80 85 (Л)

1.3 нес бензол-гексан (1:2) 85 С 89 (68)61 98 (Л)

2.1 (5)-ТРЕБ толуол-гептан (1:2) 170 А 98 56 (Л)

2.2 нее толуол-гептан (1:2) 85 В 82 78 (Я)

2.3 нес толуол-гептан (1:2) 85 С 85 (68)^ 88 (Л)

3.1 (Л)-ТРЕЭ ТГФ-гексан (1:10) 90 Э 39 85(5)

3.2 ШС ТГФ-гексан (1:10) 60 Б 37 (14)б) 98 (5)

а) Исходное мольное отношение ХРА/гас-РЬ = 12;

А: +15°С/24ч; В: 1) +15°С/24ч, 2) 0°С/Зч; С: 1) +15°С/24ч, 2) 0°С/Зч,

3) -20°С/24ч; О: 0°С/24ч. б) Суммарный выход, в) Определение методом ГЖХ.

Для выделения РЬ из НС-комплекса {ТРЕЭ • РЬ} последний растворяли в ЕйО, и рптически активный РЬ экстрагировали водой с практически количественным выходом. В результате трёхкратной инклюзионной кристаллизации из смешанного растворителя бензол-гексан (1:2) (п.п. 1.1-1.3) (Я)-РЬ (98% её) выделен из Нв-комплекса с общим выходом 67% от теоретического на исходный субстрат. Проведённые эксперименты показали, что из трёх исследованных растворителей требованиям, предъявляемым к препаративному методу разделения (высокая энантиомерная чистота в сочетании с хорошим общим выходом НО-комплекса), в наибольшей степени удовлетворяет система растворителей бензол-гексан.

Необходимо отметить, что коммерчески доступный хиральный 1,1,2-три-фенилэтан-1,2-диол (ТРЕБ) ранее не применялся для разделения энантиомеров каких-либо рацемических органических соединений, в литературе отмечалась лишь его способность образовывать кристаллические молекулярные комплексы с простыми ахиральными молекулами, такими как метанол, ацетон, диок-сан и др. В качестве хирального разделяющего агента он использован нами впервые.

3. Разделение на энантиомеры а-циклопропилэтанола через стереоселективное образование комплексов «хозяин-гость»

Производные а-циклопропилэтанола (СРЕ), в первую очередь его сложные эфиры, относятся к соединениям, которые проявляют биологическую активность как ингибиторы дегидрогеназы, инсектициды и гербициды.

В литературе нет данных, касающихся инклюзионных комплексов и разделения с их помощью гас-СРЕ на энантиомеры.

Нами исследована возможность прямого разделения гас-СРЕ на энантиомеры через стереоселективную инклюзионную кристаллизацию комплексов с хиральными диолами, такими как 1 я-{, БРРО, ТРЕБ (схема 4) [3].

Схема 4

la,b

{2(5,5)-(+)-1 .(Л)-(-)-СРЕ}

л

(ЙН-)-СРЕ

гас-СРЕ

{2(Л,Л)-(-)-1 4S)-(+)-CPE}

д

(5)-(+)-СРЕ

Табл. 7 демонстрирует, что только три ХРА - la (IPTOL), lb (PENTOL) и 1е (IPM) - оказалсь способными к образованию HG-комплексов с СРЕ состава H/G 2:1 в каждом случае. Следует отметить, что степень разделения гас-СРЕ зависит от структуры диола. Так, однократная кристаллизация комплексов (2(IPTOL) • СРЕ} и {2(PENTOL) • СРЕ} из смеси ЕйО-гексан даёт энантио-мерное обогащение для соединения-гостя соответственно 75 и 78% ее (п.п. 1,3). В то же время инклюзионная кристаллизация СРЕ с хиральным диолом 1е в тех же условиях происходит нестереоселективно.

Таблица 7. Однократная инклюзионная кристаллизация различных ХРА

о f'DE 3>

№№ п/п ХРА Кристаллический продукт ее (%)

1 СS,S)-la HGC 6) 75 (R)B>

2 (S,S)-la HGC 6) 0°

3 (R,R)-lb HGC 78 (S)

4 (R.R)-lb HGC b) 46 (5)д)

5 (R,R)- tc lc -

6 (R,R)- Id Id -

7 (R,R)- le HGC 0

8 (/?,/?)-lf If -

9 (5)-DPPD (S)-DPPD -

10 (/?)-TPED (/?)-TPED -

Примечания к табл. 7.

а) Из раствора ЕсО-гексан (1:5) при -15°С в течении 24 ч; количество хираль-ных диолов 1, DPPD, TPED - 2.5 ммолей; количество rac-СРЕ - 10 ммолей, растворителя - 60 мл. Значения ее определены методом ГЖХ для аце-тилированного СРЕ. б) Мольное отношение TADDOL/CPE = 2:1. в) Кристаллизация в открытой системе (условия медленного испарения растворителя при комнатной температуре), г) Кристаллизация из смеси бензол-гексан (1:5). д) Кристаллизация из смеси ТГФ-гексан (1:5).

Не менее важную роль, чем строение ХРА, для разделения rac-С РЕ играет природа растворителя. Так, кристаллизация из ТГФ-гексан (замена ЕйО на ТГФ) снижает оптический выход СРЕ в составе HGC в 1.7 раза (ср. п.п. 3 и 4). Ещё больший эффект оказывает замена эфирного компонента растворителя бензолом. В этом случае образуется инклюзионный комплекс 1а с СРЕ того же состава (H/G = 2:1), но содержащий рацемический СРЕ (ср.п.пЛи 2). Интересно отметить, что инклюзионная кристаллизация ХРА TPED с панто-лактоном в растворителе бензол-гексан, наоборот, показала высокую степень энантиомерного разделения (раздел 2, табл. 6).

Исходное мольное отношение 1а/СРЕ (1:4, 1:2 или 1:1) и концентрация субстрата при инклюзионной кристаллизации из смеси Et20-reKcaH (1:10) не оказывают заметного влияния на степень разделения rac-С РЕ (в обоих случаях она составляет 75% ее), но существенно влияют на общий выход комплекса: при уменьшении исходного количества субстрата и его концентрации в растворе общий выход ипклюзионного комплекса возрастает от 68 до 96% (табл. 8, п.п. 1-3).

Таблица 8. Однократная инклюзионная кристаллизация (S,5)-IPTOL с СРЕ в смеси Et20-reKcaH (1:10): влияние исходного отношения ХРА/субстрат_

№№ Условия кристаллизации HGC (H/G = 2.1)

п/п ХРА/ Раство- Концентрация Выход а) ее

субстрат ритель субстрата, ммоль л Т,°С/время,ч (%) (%)

Г J 2 3 4 5 6 7

1 1.4 Et2Ü-гексан (1:10) 180 -15/72 68 Г75№

Таблица 8 (продолжение)

1 2 3 4 5 6 7

2 1:2 ЕйО- 140 -15/72 76 74 (R)

гексан

(1:10)

3 1:1 ЕйО-гексан (1:10) 60 -15/72 96 75 (R)

а) Для СРЕ в составе HGC.

Двухкратная инклюзионная кристаллизация (5,5)-IPTOL и (7?,/?)-PENTOL с СРЕ из растворителя ЕйО-гексан позволяет получить энантиомерно чистый СРЕ с выходом 43-45% от теоретического на исходный рацемат (табл. 9).

Таблица 9. Двухкратная инклюзионная кристаллизация (5,5)-IPTOL с СРЕ в смеси ЕйО-гексан

№№ п/п ХРА Исходное отношение ХРАI субстрат Условия кристаллизации HGC (H/G = 2:1)

Объёмное отношение Et20/ гексан Концентрация субстрата (комплекса), ммоль-л Т,°С/ время,ч Выход (%) е е 6) (%)

1.1 (S.S)-IPTOL 1:1 1:10 60 +20... (-15)/72 96 75 (R)

1.2 2:1(HGC) 1:10 45 -25/24 45 а) >98 (R)

2.1 2.2 (R,R)-PEN-TOL 1:4 1:5 170 -15/24 100 78(5)

2:1 (HGC) 1:10 45 -25/24 43 а) 97(5)

а) Суммарный выход субстрата после двухкратной кристаллизации и последующей термодиссоциации ЕЮС. б) По данным ГЖХ.

Таблица 10. Термостабильность инклюзионного комплекса

П1YC <Л-ТРТПТ 1 . ([Л-Г'РКХ d)

№№ п/п Т,°С Отношение (S,S)-IPTOL/(tf)-CPE (ЯМР 'Н) Потеря СРЕ (мол. %)

1 30 2:1 0

2 40 2-1 0

3 50 2:1 0

4 60 3:1 34

5 70 1:0 100

в течение 1 ч при каждой из температур.

Эксперименты по термостабильности инклюзионного комплекса {2(IPTOL) • CPE} показывают, что он устойчив при нагревании в вакууме вплоть до 50°С, а после одночасового нагревания при 70°С полностью теряет СРЕ (табл. 10), при этом выход последнего, как и остающегося твёрдого IPTOL, практически количественный с полным сохранением оптической чистоты.

Таким образом, впервые разработан эффективный метод разделения rac-СРЕ через образование кристаллических инклюзионных комплексов. Двухкратная инклюзионная кристаллизация с хиральными диолами IPTOL и PENTOL в смеси ЕйО-гексан с последующей термической диссоциацией комплексов при 70°С даёт субстрат с энантиомерными избытками >98 и 97% ее при использовании соответственно диолов IPTOL и PENTOL.

4. Асимметрическое гидридное восстановление кетонов, совмещённое с энантиомерным обогащением продукта реакции в виде инклюзионного комплекса с хиральным лигандом

В реакциях асимметрического восстановления кетогруппы часто применяют хиральные алюмогидридные реагенты, однако при этом редко удаётся достичь энантиоселективности > 90% ее.

Нами предпринято изучение тандем-процесса, включающего асимметрическое восстановление модельных алкиларилкетонов За,Ь реагентами NaAl[TADDOLate]H2 (2) и последующее энантиомерное обогащение образующихся спиртов 4а,b посредством энантиоселективной инклюзионной кристаллизации (схема 5) [4]. Реагенты 2 были разработаны в лаборатории асимметрического катализа ИОХ РАН. Они относятся к числу наиболее энантиоселектив-ных из числа известных к настоящему времени хиральных алюмогидридных комплексов Для эффективного применения данного подхода целесообразно использовать одни и те же лиганды TADDOL (1) как на стадии асимметрического восстановления группы С=0, так и на стадии инклюзионной кристаллизации образовавшегося спирта. В этой связи они должны удовлетворять определённым требованиям. Помимо способности образовывать комплексы типа «хозяин-гость» стереоселективно с одним из энантиомеров

продукта восстановления 4, лиганды не должны давать устойчивых инклю-зионных комплексов с растворителем, который используется для осуществления тандем-процесса.

Схема 5

1а-Ь (ТАОСЮЬ)

ЫаА1Н4

V1

а|\ н' \н

2а-Ь

О

№

РЬ' "Я' За,Ь

|) Ачуттетс гевис^оп ■¡) 1пс1изшп

сгузиИиайоп

ОН

РЬ' " -Я' 4а,Ь

Я' - Ме («), Е1 (Ь)

Поскольку реакции реагентов ЫаА 1 [Т АООО!,а1е]Нг проводятся в эфирных растворителях, нами исследована способность диолов ТАОБОЬ давать инклю-зионные комплексы типа «хозяин-гость» с рядом простых эфиров. Как следует из результатов, приведённых в табл. 11 [4], наиболее легко диолы ТА1)ООЬ образуют комплексы типа «хозяин-гость» с диглимом.

Таблица 11 Способность диолов ТАЕЮОЬ (1а-Ь) образовывать кристал-

тттию^в'ио типо //ултпигт_гллтг \\ п пчртпппитр гт<тч ^Лттилгл типо ^

ТАЕЮОЬ Растворитель п Растворитель п Растворитель п Растворитель п

1а ЕйО 0 ТГФ 0 ДМЭ 0 ДГМ 0.5

1Ь ЕйО 0 ТГФ 0 ДМЭ 0 ДГМ 0

1с ЕггО 0 ТГФ 1 ДМЭ 0.5 ДГМ 0.5

Ы ЕйО 0 ТГФ 1 ДМЭ 1 ДГМ 0.5

1е ЕйО 0 ТГФ 1 ДМЭ 0 ДГМ 0.5

и ЕйО 0 ТГФ 0 ДМЭ 0 ДГМ 0

18 ЕйО 0 ТГФ 0 ДМЭ ДГМ 1.5

1Ь ЕйО 0 ТГФ -б> ДМЭ ДГМ 1

а) п-число молей растворителя на 1 моль ТАПООЬ в кристаллическом продукте; ДМЭ - 1,2-диметоксиэтан, ДГМ - диглим. б) Кристаллизация не наблюдалась. в) Кристаллизация не проводилась.

Вместе с тем, не удалось изолировать ни одного комплекса диолов ТАБ-

БОЬ с ЕйО; ТГФ и ДМЭ занимают промежуточное положение. По данным

РСА* кристаллов молекулярного комплекса диола с диглимом (рис.1) молекулы лиганда и диглима связаны между собой водородными связями: 0(3)Н—0(5) (Н-0 2.03А, О-Н-О 153.9°) и 0(8)Н-0(7) (Н-0 1.89А, О-Н-О 168.0°).

А Б

Рисунок 1. Ассоциация молекулы диглима с двумя молекулами диола 1с - СРТ (А и Б) - в кристаллическом комплексе {2(1с) • диглим}.

Две молекулы диола 1с, входящие в состав комплекса, имеют близкую геометрию. Спиросочленённые пятичленные циклы находятся в конформации «конверт». Кристаллы НС-комплекса (Д/?)-1с с диглимом имеют высокую степень упорядоченности. Молекулы диола и эфира, связанные между собой водородными связями, образуют в кристалле линейные спиральные цепи, причём элементарная кристаллографическая ячейка, соответствующая одному витку спирали, включает 6 молекул диола и 3 молекулы эфира.

С целью моделирования второй стадии тандем-процесса (энантиомерное обогащение продукта 4) нами проведены эксперименты по разделению рацемических спиртов 4а и 4Ь на энантиомеры методом инклюзионной кристаллизации с рядом хиральных диолов ТАГЮОЬ (1). Кристаллические соединения включения спирта 4а получены с диолами 1а и 1Ь, а спирт 4Ь образовывал инклюзионные комплексы с диолами 1а, 1Ь и 1Г

РСА выполнен О.В. Шишкиным в лаборатории рентгеноструктурных исследований ИНЭОС им. А.Н. Несмеянова РАН.

Как следует из полученных результатов (табл. 12), выход инклюзионного комплекса, содержащего (Д)-4а (90-95% ее) сильно зависит от концентрации субстрата в гексане (п.п.1-4) (1РТОЬ в гексане практически нерастворим).

Таблица 12. Зависимость степени энантиомерного обогащения рацемических спиртов 4а,Ь от условий их однократной инклюзионной кристаллизации

в суспензии (S.SVIPTOL в гексане [41

Концен- Выход Степень энантиомерного

№№ Спирт трация гае-4а,Ь комплекса обогащения 4а,Ь, входящего

п/п в исходной (%) в инклюзионный

смеси, ммоль-л комплекс, % ее (R)

1 4а 12.5 <20 93

2 4а 25 40 95

3 4а 62.5 95 90

4 4а 125 95 92

5 4а 170 90 ■> 98 а)

6 4Ь 500 78 88

а) Результат, полученный после двухкратной инклюзионной кристаллизации.

б) Оптимальная концентрация.

Максимальный выход комплекса «хозяин-гость» (95%) достигнут при концентрациях гас-4а в интервале 60-125 ммолей-л тогда как при более низких или более высоких концентрациях выход заметно снижается. После двухкратной кристаллизации инклюзионного комплекса в суспензии (5,5)-IPTOL в гексане достигнуто практически полное разделение гас-4а, входящего в комплекс, с выходом последнего 90% (п.5). Следует отметить, что эффективное разделение спирта 4Ь в суспензии IPTOL в гексане достигается при его существенно более высокой оптимальной концентрации в растворе (п.6). Сходные результаты получены также для суспензионной инклюзионной кристаллизации в гептане. Как видно из табл. 13, полное выделение хирального спирта из комплексов {2(IPTOL) • 4а} (I) и {2(IPTOL) • 4b} (II) происходит в результате их нагревания при 100°С в вакууме 1-2 Topp за 5 и 0.5 ч соответственно, г.е комплекс {2(IPTOL) • 4b} менее стабилен, чем комплекс, содержащий спирт 4а.

Таблица 13. Термостабильность комплексов {2(5,5)-lPTOL*(Ä)-4a} (I) и {2(Д,Д)-1РТОЬ» (5)-4b) (II)а) [41 __

№№ п/п Инклю-зионный комплекс Т,°С Время,ч Потеря 4а, (мол. %)б) Оптическая чистота 4а, входящего инклюзионный комплекс, % ее (ГЖХ)

1 I 25 7 0 90

2 I 70 7 0 88

3 I 100 5 мин 3 91

4 I 100 0.5 33 89

5 I 100 1 80 90

6 I 100 5 100 88

7 II 25 7 0 85

8 II 100 0.5 100 86

а) Нагревание инклюзионного комплекса осуществляли в вакууме 1-2 Topp.

б) Степень термодиссоциации комплекса определяли методом ЯМР 'Н.

Важно отметить, что в процессе термодиссоциации инюпозионных комплексов не имела места рацемизация входящих в комплекс спиртов 4а и 4Ь, а также диола 1а.

На основании полученных результатов нами разработан удобный препаративный способ асимметрического восстановления алкиларилкетонов хираль-ным реагентом МаА1[1РТОЬа1е]Н2, включающий выделение образующегося хирального спирта в виде кристаллического комплекса «хозяин-гость» с лиган-дом ГРТОЬ, входящим в состав гидридного реагента. Разработанный способ обеспечивает получение конечного продукта с энантиоселективностью 9697% ее Необходимо также отметить, что энантиомерный избыток конечного продукта практически не зависит от энантиоселективности восстановления кетона 3 реагентом 2а (первая стадия тандем-процесса), если он находится в пределах 75-90% ее. Это делает необязательным восстановление кетона при глубоком охлаждении (от -70 до -100°С), поскольку для достижения указанных значений ее часто оказывается достаточным охлаждение до -20°С. Разработанная процедура открывает возможность увеличения энантиоселективности восстановления и тех карбонильных соединений, которые реагируют с ТАОООГ..-содержащими алюмогидридными комплексами с более низкой энантиоселективностью, чем алкиларилкетоны.

Выводы

1. Осуществлено сравнительное изучение глицидола и его структурных эквивалентов (эпихлоргидрина и 2,3-О-изопропилиденглицерина) в процессе инклюзионной кристаллизации с хиральными диолами TADDOL. Установлено, что наиболее стереоселективная кристаллизация имеет место при использовании в качестве субстрата 2,3-О-изопропилиден-глицерина.

2. Найдены условия препаративного разделения на энантиомеры рацемического 2,3-О-изопропилиденглицерина. Оптически активный IPG получен с 97% ее и выходом 60% через образование инклюзионного комплекса с хиральными диолами (R,R)~ или (5,5)-CYTOL.

3. Разработан препаративный способ получения хирального дигидро-3-гидрокси-4,4-диметил-2(ЗН)фуранона (пантолактона) с выходом 67% и 98% ее инклюзионной кристаллизацией рацемического субстрата с оптически активным 1,1,2-трифенилэтан-1,2-диолом, при этом последний впервые использован в качестве хирального разделяющего агента.

4. Впервые осуществлено разделение на энантиомеры рацемического а-циклопропилэтанола методом инклюзионной кристаллизации. При использовании IPTOL и PENTOL в качестве хиральных разделяющих агентов оптически активный а-циклопропилэтанол выделен с выходами 43-45% и 97-98% ее.

5. Впервые исследована термостабильность полученных инклюзионных комплексов «хозяин-гость» и осуществлена их термодиссоциация в оптимально мягких условиях, исключающих рацемизацию хиральных соединений, входящих в комплекс. Регенерируемый разделяющий агент может быть повторно использован в процессе инклюзионной кристаллизации.

6. Исследована способность различных эфирных растворителей (диглима, диметоксиэтана, ТГФ и диэтилового эфира) образовывать кристаллические комплексы «хозяин-гость» с диолами TADDOL. Установлено, что

наибольшую склонность к комплексообразованию проявляет диглим, кристаллические комплексы которого с TADDOL обладают по данным РСА высокой степенью упорядоченности за счёт образования прочных водородных связей между молекулами соединения-хозяина и соединения-гостя.

7. Разработан удобный препаративный способ получения а-арилалканолов с энантиоселективностью 96-97% ее асимметрическим восстановлением алкиларилкетонов хиральным гидридным реагентом NaAl[IPTOLate]№ с выделением образующегося хирального спирта в виде кристаллического комплекса «хозяин-гость» с лигандом IPTOL.

Основное содержание диссертации изложено в работах:

1. Vinogradov M.G., Kurilov D.V., Ferapontov V.A., Heise G.L., Mendeleev Commun., 2003, 125.

2. Виноградов М.Г., Курилов Д.В., Ферапонтов B.A., Хейс Г.Л., Изв. Акад наук. Сер. химич., 2000, 1489.

3. Vinogradov M.G., Kurilov D.V., Chel'tsova G.V., Ferapontov V.A., Heise G.L., Mendeleev Commun., 2003, 124.

4. Виноградов М.Г., Горшкова JI.C., Чельцова Г.В., Курилов Д.В., Ферапонтов В.А., Шишкин О.В., Хейс Г.Л.,

Изв. Акад наук Сер химич , 2003, 1746

Гарнитура Times. Формат 60V90/16. Бумага офсетная 80 г. Печать офсетная. Уч .-изд. л 1,0 Усл.печ.л 1,5. Тираж 100 экз. Отпечатано с готового Оригинал-макета в ООО "Знаменка".

>-9 15

РНБ Русский фонд

2006^4 5447

Введение.

I. Использование стереоселективного комплексообразования типа «хозяин-гость» для разделения близких по структуре органических гидроксилсодержащих соединений литературный обзор).

1.1. Процессы инклюзионной кристаллизации с участием разделяющих агентов, содержащих спиртовые группы.

1.2. Процессы инклюзионной кристаллизации с участием разделяющих агентов, содержащих гидроксильные группы фенольного типа.

1.3. Процессы инклюзионной кристаллизации с участием азотсодержащих разделяющих агентов.

1.4. Процессы инклюзионной кристаллизации с другими разделяющими агентами (амидами, фосфониевыми солями, сульфоксидами).

II. Обсуждение результатов:

II. 1. Изучение инклюзионной кристаллизации рацемического глицидола и его производных с хиральными разделяющими агентами.

II.2. Разделение на энантиомеры рацемического пантолактона через стереоселективное образование комплексов «хозяин-гость».

11.3. Разделение на энантиомеры а-циклопропилэтанола через стереоселективное образование комплексов «хозяин-гость».

11.4. Асимметрическое гидридное восстановление кетонов, совмещённое с энантиомерным обогащением продукта реакции в виде инклюзионного комплекса с хиральным лигандом.

III. Экспериментальная часть.

Выводы.

В современном тонком органическом синтезе всё возрастающую роль играет получение энантиомерно чистых многоцелевых структурных блоков, в частности, относящихся к классу спиртов. Наряду с интенсивно развивающимися в последние годы направлениями асимметрического синтеза и катализа не теряет своей актуальности и получение энантиомерно чистых гидроксилсодержащих соединений методами расщепления рацематов.

Метод «спонтанной» раздельной кристаллизации энантиомеров рацемического соединения принципиально прост и не требует применения дополнительных разделяющих реагентов, но он эффективен лишь в редких случаях, и, кроме того, часто необходимо большое число кристаллизаций с низким общим выходом требуемого энантиомера.

Рацематы можно разделять кристаллизацией диастереомерных функциональных производных, в частности, превращая рацемические спирты в диа-стереомерные сложные эфиры оптически активных карбоновых кислот. Большого распространения этот способ не получил, поскольку не всегда удаётся получить хорошо кристаллизующиеся сложные эфиры. Чаще используют другой вариант: расщепляемый спирт предварительно переводят в кислый эфир какой-либо двухосновной кислоты, который затем разделяют через образование диастереомерных солей с оптически активным основанием. При этом в обоих случаях для выделения оптически активного спирта необходимо осуществить гидролиз сложного эфира.

В случае кинетического расщепления рацемата реакцией с оптически активным реагентом, а также в присутствии хирального катализатора разделение имеет место в силу различия скоростей реакции с каждым из энантиомеров рацемического соединения. В связи с обычно невысокими выходами кинетическое расщепление сравнительно редко используется для препаративного получения оптически активных спиртов.

Ферментативное расщепление позволяет получать, как правило, продукты с высокой оптической чистотой. Оно имеет немалое практическое значение. Однако у биохимических методов есть определённые недостатки: ферменты нестойки, кроме того, обычно нужно работать при малых концентрациях расщепляемого соединения и, как следствие, с большими объёмами растворителя.

Наконец, используют расщепление на энантиомеры методом так называемой инклюзионной кристаллизации, в ходе которой образуются комплексы (соединения включения), формирующиеся путём внедрения в кристаллическую решётку молекул «хозяина» молекул другого соединения - «гостя». Если молекулы «хозяина» оптически активны, то в состав соединения включения часто входит преимущественно один из энантиомеров «гостя». Этот метод отличается простотой и применим для разделения «нейтральных» рацемических соединений, таких как спирты, эфиры, лактоны, без их предварительной дериватизации. Получение инклюзионных комплексов и их диссоциация с выделением хирального соединения протекают в мягких условиях, предотвращающих возможность рацемизации.

Вместе с тем, этот метод сравнительно редко используется в органическом синтезе для препаративных целей. Данная работа посвящена изучению закономерностей комплексообразования и разделения рацемических спиртов на энантиомеры посредством селективной инклюзионной кристаллизации.

По теме диссертации опубликованы 4 печатные работы. Диссертация изложена на 117 страницах печатного текста, содержит 5 схем, 20 таблиц и 2 рисунка; состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка цитируемой литературы (165 наименований).

Выводы

1. Осуществлено сравнительное изучение глицидола и его структурных эквивалентов (эпихлоргидрина и 2,3-Оизопропилиденглицерина) в процессе инклюзионной кристаллизации с хиральными диолами TADDOL. Установлено, что наиболее стереоселективная кристаллизация имеет место при использовании в качестве субстрата 2,3-Оизопропилиден-глицерина.

2. Найдены условия препаративного разделения на энантиомеры рацемического 2,3-Оизопропилиденглицерина. Оптически активный IPG получен с 97% ее и выходом 60% через образование инклюзионного комплекса с хиральными диолами (R,R)- или (.S^-CYTOL.

3. Разработан препаративный способ получения хирального 4,5-дигидро-З-гидрокси-4,4-диметил-2(ЗН)фуранона (пантолактона) с выходом 67% и 98% ее инклюзионной кристаллизацией рацемического субстрата с оптически активным 1,1,2-трифенил-1,2-этандиолом, при этом последний впервые использован в качестве хирального разделяющего агента.

4. Впервые осуществлено разделение на энантиомеры рацемического а-циклопропилэтанола методом инклюзионной кристаллизации. При использовании IPTOL и PENTOL в качестве хиральных разделяющих агентов оптически активный а-циклопропилэтанол выделен с выходами 43-45% и 97-9%% ее.

5. Впервые исследована термостабильность полученных инюнозионных комплексов «хозяин-гость» и осуществлена их термодиссоциация в оптимально мягких условиях, исключающих рацемизацию хиральных соединений, входящих в комплекс. Регенерируемый разделяющий агент может быть повторно использован в процессе инклюзионной кристаллизации.

6. Исследована способность различных эфирных растворителей (диглима, диметоксиэтана, ТГФ и диэтилового эфира) образовывать кристаллические комплексы «хозяин-гость» с диолами TADDOL. Установлено, что наибольшую склонность к комплексообразованию проявляет диглим, кристаллические комплексы которого с TADDOL обладают по данным РСА высокой степенью упорядоченности за счёт образования прочных водородных связей между молекулами соединения-хозяина и соединения-гостя.

7. Разработан удобный препаративный способ получения а-арилалканолов с энантиоселективностью 96-97% ее асимметрическим восстановлением алкиларилкетонов хиральным гидридным реагентом NaAl[IPTOLate]H2 с выделением образующегося хирального спирта в виде кристаллического комплекса «хозяин-гость» с лигандом IPTOL.

1. Lehn J.-M., Pure Appl Chem., 1978, 50, 871.

2. Lehn J.-M., Ace. Chem. Res., 1978,11, 49.

3. Lehn J.-M., Struct. Bonding, 1973,16, 1.

4. Beck J., Gerlach H., Prelog V., Voser W., Helv. Chim. Acta, 1962, 45, 620.

5. Shemyakin M.M., Aldanova N.A., Vinogradova E.I., Feigina M.Yu., Tetrahedron Lett., 1963, 1921.

6. Pressman B.C., Proc. Natl Acad. Sci. USA, 1965, 53, 1077.

7. Stefanac Z., Simon W., Chimia, 1966, 20, 436.

8. Mueller P., Rudin D.O., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1967,26, 398.

9. Kilbourn B.T., Dunitz J.D., Pioda L.A.R., Simon W., J. Mol. Biol., 1967,30, 559.

10. Pedersen C.J., J. Am. Chem. Soc., 1967, 89, 7017.

11. Pedersen C.J., Angew. Chem. Int. Ed. Engl, 1988, 27, 1053.

12. Dietrich В., Lehn J.-M., Sauvage J.-P., Tetrahedron Lett., 1969, 2885, 2889.

13. Dietrich В., Lehn J.-M., Sauvage J.-P., Blanzat J., Tetrahedron, 1973, 1629.

14. Dietrich В., Lehn J.-M., Sauvage J.-P., Tetrahedron, 1973, 29, 1647.

15. Cram D.J., Cram J.M., Science, 1974,183, 803.

16. Lehn J.-M., Simon J.,Wagner J., Angew. Chem. Int. Ed. Engl, 1973,12, 578, 579.

17. Davies J.E.D., Kemula W., Powell H.M., Smith N.O., J. Incl. Phenom., 1983,1, 3.

18. Toda F., Akagi K., Tetrahedron Lett., 1968, 3695.

19. Toda F., Tanaka К., Мак T.C.W., Tetrahedron Lett., 1984, 25, 1359.

20. Toda F., Tanaka K., Ulibarri Daumas G., Sanchez M.C., Chem. Lett., 1983, 1521.

21. Toda F., Tanaka К., Мак T.C.W., Chem. Lett., 1983, 1699.

22. Tanaka K., Toda F., Nippon Kagaku Kaishi, 1988, 1643.

23. Toda F., Tanaka К., Мак T.C.W., Bull. Chem. Soc. Jpn., 1985, 58, 2221.

24. Goldberg I., Stein A., Kai A., Toda F., Chem. Lett., 1987, 1617.

25. Toda F., Tanaka K., Kai A., Tanaka N., Tsugiyama Y., Hamada K., Fujiwara Т., Chem. Lett., 1988, 1375.

26. Tanaka К., Toda F., Nippon Kagaku Kaishi, 1986, 932.

27. Toda F., Tanaka K., Tetrahedron Lett, 1988, 29, 1807.

28. Toda F., Tanaka K., Miyahara I., Akutsu S., Hirotsu K., J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1994, 1795.

29. Toda F., Shinyama Т., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1997, 1759.

30. Toda F., Tanaka K., Tetrahedron Lett., 1988,29, 551.

31. Weber E., Dorpinghaus N., Wimmer C., J. Org. Chem., 1992, 57, 6825.

32. Toda F., Matsuda S., Tanaka K., Tetrahedron: Asymmetry, 1991,2, 983.

33. Toda F., Tanaka K., Hamai К.,J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1990, 3207.

34. Seebach D., Beck A.K., Imwinkelried R., Roggo S., Wonnacott A., Helv. Chim. Acta, 1987, 70, 954.

35. Armstrong D.R., Cameron C., Nonhebel D.C., Perkins P.G., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1983, 563.

36. Tanaka K., Moriyama A., Toda F., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1996, 603.

37. Solladie G., PureAppl. Chem., 1988, 60, 1699.

38. Nishikawa K., Tsukada H., Abe S., Kishimoto M., Yasuoka N., Chirality, 1999,11, 166.

39. Stiller E.T., Stanton A.H., Finkelstein J., Keresztesy J.C., Folkers K., J. Am. Chem. Soc., 1940, 62, 1785.

40. Hatat C., Karim A., Kokel N., Mortreux A., Petit F., Tetrahedron Lett., 1988,29, 3675.

41. Toda F., Sato A., Tanaka К., Мак T.C.W., Chem. Lett., 1989, 873.

42. Kaupp G., Schmeyers J., Toda F., Takumi H., Koshima H., J. Phys. Org. Chem., 1996, 9, 795.

43. Toda F., Tohi Y., J.Chem. Soc., Chem. Commun., 1993, 1238.

44. Kaupp G., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1994,33, 728.

45. Toda F., Sato A., Nassimbeni L.R., Niven M.L., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1991, 1971.

46. Chiba Т., Nakai Т., Tetrahedron Lett., 1985, 26, 4647.

47. NanZhou В., Gopalan A., S., VanMiddlesworth F., Shieh W.R., Sih C.J., J. Am. Chem. Soc., 1983,105, 5925.

48. Suzuki M., Yanagisawa A., Noyori R., J. Am. Chem. Soc., 1985,107, 3348.

49. Noyori R., Ohkuma Т., Kitamura M., Takaya H., Sayo N., Kumobayashi H., Akutagawa S., J. Am. Chem. Soc., 1987,109, 5856.

50. Павлов B.A., Стародубцева E.B., Виноградов М.Г., Ферапонтов В.А., Хейс Г.Л., Изв. Акад. наук. Сер. химич., 2000, 725.

51. Hasegawa J., Ogura М., Kanema Н., Kawaharada Н., Watanabe К., J. Pherment. Technol., 1982, 61, 37.

52. Seebach D., Zuger M.F., Giovannini F., Sonnleitner В., Fiechter A., Angew. Chem. Int. Ed. Engl, 1984, 23, 151.

53. TodaF., Top. Curr. Chem., 1987,140, 43.

54. Toda F., Mori K., J.Chem. Soc., Chem. Commun., 1989, 1245.

55. Toda F., Top. Curr. Chem., 1988,149, 211.

56. Toda F., Kiyoshige K., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1989, 28, 320.

57. Toda F., Shigemasa Т., Carbohydrate Research, 1989,192, 363.

58. Weber E., Hager O., Foces-Foces C., Llamas-Saiz A.L., J. Phys. Org. Chem.,1996, 9, 50.

59. Weber E., Wimmer C., Llamas-Saiz A.L., Foces-Foces C., J.Chem. Soc., Chem. Commun., 1992, 10, 733.

60. Weber E., Wimmer C., Chirality, 1993, 5, 315.

61. Toda F., Tanaka K., Nagamatsu S., Tetrahedron Lett., 1984, 25,4929.

62. Toda F., Tanaka К., Мак T.C.W., Chem. Lett., 1984, 2085.

63. TodaF., Mori K., J.Chem. Soc., Chem. Commun., 1986, 1357.

64. Toda F., Mori K., Stein Z., Goldberg I., J. Org. Chem., 1988, 53, 308.

65. Tanaka Т., Kurozumi S., Torn Т., Miura S., Kobayashi M., Ishimoto S., Tetrahedron, 1976,32, 1713.

66. Lee G.-H., Wang Y., Tanaka K., Toda F., Chem. Lett., 1988, 781.

67. Toda F., Tanaka K., Chem. Lett., 1986, 1905.

68. Higashizima Т., Sakai N., Nozaki К., Takaya H., Tetrahedron Lett., 1994, 35, 2023.

69. Takaya H., Sakai N., Tamao K., Mano S., Kumobayashi H., Tomita Т., Saito Т., MatsumuraK., Kato Y., SayoN., US, Pat. 5,530,150 (1996);

70. Chem. Abstr. 1996.125. 143006s.

71. Tanaka K., Moriyama A., Toda F., J. Org. Chem., 1997, 62, 1192.

72. Toda F., Tanaka K., Okada Т., Bourne S.A., Nassimbeni L.R., Supramol. Chem., 1994,3, 291.

73. Tanaka K., Tamura K., Toda F., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1995, 1571.

74. McGrew F.C., Adams R., J. Am. Chem. Soc., 1937, 59, 1497.

75. Iwai I., Tomita K., J. Pharm. Soc. Jpn., 1960, 80, 160.

76. Evans R.J.D., Landor S.R., J. Chem. Soc., 1965, 2553.

77. Mori K., Nukada Т., Ebata Т., Tetrahedron, 1981, 37, 1343.

78. Midland M.M., McDowell D.C., Hatch R.L., Tramontano A., J. Am. Chem. Soc., 1980,102, 867.

79. Nishizawa M., Yamada M., Noyori R., Tetrahedron Lett., 1981,22, 247.

80. Mukaiyama Т., Suzuki K., Chem. Lett., 1980, 255.

81. Toda F., Tanaka K., Ueda H., Tetrahedron Lett., 1981, 22,4669.

82. Toda F., Tanaka K., Mori K., Chem. Lett., 1983, 827.

83. Toda F., Tanaka K., Ueda H., Oshima Т., J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1983, 743.

84. LeonardN.J., Beyler R.E., J. Am. Chem. Soc., 1950, 72, 1316.

85. Sada K., Kondo Т., Miyata M., Tamada Т., Miki K.,

86. J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1993, 753.

87. Sada K., Kondo Т., Miyata M., Tetrahedron: Asymmetry, 1995, 6, 2655.

88. Martel J., Tessier J., Demoute J.P., Eur. Pat. 21,925 (1981); Chem.Abstr. 1981. 95. 6784s.

89. Toda F., Tanaka K., Chem. Lett., 1983, 661.

90. Castro P.P., Georgiadis T.M., Diederich F., J. Org. Chem., 1989, 54, 5835.

91. Toda F., Tanaka K., Stein Z., Goldberg I., J. Org. Chem., 1994, 59, 5748.

92. Hu Q.-S., Vitharana D., Pu L., Tetrahedron: Asymmetry, 1995, 6, 2123.

93. Colonna S., Re A., Wynberg H., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1981, 547.

94. Toda F., Tagami Y., Мак T.C.W., Chem. Lett., 1986, 1909.

95. Langer W., Seebach D., Helv. Chim. Acta, 1979, 62, 1710.

96. Toda F., Tanaka K., Nassimbeni L., Niven M., Chem. Lett., 1988, 1371.

97. Toda F., Tanaka K., J. Org. Chem., 1988, 53, 3607.

98. Noyori R., Tomino I., Tanimoto Y., J. Am. Chem. Soc., 1979,101, 3129.

99. Kyba E.P., Koga K., Sousa L.R., Siegel M.G., Cram D.J., J. Am. Chem. Soc., 1973, 95, 2692.

100. Sogah G.D.Y., Cram D.J., J. Am. Chem. Soc., 1979,101,3035.

101. Kyba E.P., Gokel G.W., DeJong F., Koga K., Sousa L.R., Siegel M.G., Kaplan L., Sogah G.D.Y., Cram D.J., J. Org. Chem., 1977, 42, 4173.

102. Noyori R., Tomino I., Nishizawa M., J. Am. Chem. Soc., 1979,101, 5843.

103. Sepulchre M., Spassky N., Mark C., Schuring V., Makromol. Chem., Rapid Commun., 1981, 2, 261.

104. Miyano S., Tobita M., Nawa M., Sato S., Hashimoto H., J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1980, 1233.

105. Aratani Т., Pure Appl. Chem., 1985, 57, 1839.

106. Toda F., Mori K., Sato A., Bull. Chem. Soc. Jpn., 1988, 61, 4167.

107. Tanaka K., Ootani M., Toda F., Tetrahedron: Asymmetry, 1992, 3, 709.

108. Михалев O.B., Малышев O.P., Виноградов М.Г., Чельцова-Бебутова Г.В., Игнатенко А.В., Изв. Акад. наук. Сер. химич., 1995, 900.

109. Balakrishnan М., Rao G.V., Venkatasubramanian N., Tetrahedron Lett. ,1971,4617.

110. Toda F., Tanaka K., Sawada H., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1995, 3065.

111. Li G., Still W.C.,J. Org. Chem., 1991, 56, 6964.

112. Wang X., Erickson S.D., Iimori Т., Still W.C., J. Am. Chem. Soc., 1992,114, 4128.

113. Katsuki Т., Sharpless K.B., J. Am. Chem. Soc., 1980,102, 5974.

114. Rossiter B.E., Katsuki Т., Sharpless K.B., J. Am. Chem. Soc., 1981,103, 464.

115. Baldwin J.J., Raab A.W., Mensler K., Arison B.H., McClure D.E., J. Org. Chem., 1978, 43, 4876.

116. Jurczak J., Pikul S., Bauer Т., Tetrahedron, 1986, 42, 447.

117. Weibel J.-M., Kichler A., Remy J.-S., Gaiddon C., Loeffler J.-P., Duportail G., Heissler D., Chem. Lett., 1995,473.

118. Zhang D., Poulter C.D., J. Am. Chem. Soc., 1993,115, 1270.

119. Bhatia S.K., Hajdu J., Tetrahedron Lett., 1987, 28, 1729.

120. Kitahara Т., Mori K., Matsui M., Tetrahedron Lett., 1979, 3021.

121. Danilevicz J.C., Kemp J.E.G., J. Med. Chem., 1973,16, 168.

122. Nicola M., Depaoli A., Inglesi M., Gazz. Chim. Ital., 1990,120, 393.

123. Hirth G., Walther W., Helv. Chim. Acta, 1985, 68, 1863.

124. Jackson D.Y., Synth. Commun., 1988,18, 337.

125. Jung M.E., Shaw T.J., J. Am. Chem. Soc., 1980,102, 6304.

126. Lok M.C., Ward J.P., Dorg D.A., Chem. Phys. Lipids, 1976,16, 115.

127. Ladner W.E., Whitesides G.M., J. Am. Chem. Soc., 1984,106, 7250.

128. Pallavicini M., Valoti E., Villa L., Piccolo O., Tetrahedron: Asymmetry, 1994, 5, 5.

129. Pallavicini M., Valoti E., Villa L., Piccolo O., Tetrahedron: Asymmetry, 2001,12, 2489.

130. Wang Y.-F., Lalonde J.J., Momongan M., Bergbreiter D.E., Wong C.-H., J. Am. Chem. Soc., 1988,110, 7200.

131. Fuganti C., Grasselli P., Servi S., Lazzarini A., Casati P., J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1987, 538.

132. Bianchi D., Bosetti A., Golini P., Cesti P., Pina C., Tetrahedron: Asymmetry, 1997, 8, 817.

133. Vinogradov M.G., Kurilov D.V., Ferapontov V.A., Heise G.L., Mendeleev Commun., 2003, 125.

134. Виноградов М.Г., Курилов Д.В., Ферапонтов В.А., Хейс Г.Л., Изв. Акад. наук. Сер. химич., 2000, 1489.

135. Macinnes I., Nonhebel D.C., Orszulik S.T., Suckling C.J., Wrigglesworth R., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1983, 2771.

136. Bouzoubaa M., Leclerc G., Decker N., Schwartz J., Andermann G., J. Med. Chem., 1984, 27, 1291.

137. Carroll J.F., J. Econ. Entomol., 1984, 77, 980.

138. Los M., US, Pat. 4,188,487 (1980); Chem. Abstr. 1980. 92. 180836h.

139. Midland M.M., McLoughlin J.I., Gabriel L,J. Org. Chem., 1989, 54, 159.

140. Виноградов М.Г., Горшкова Л.С., Чельцова Г.В., Павлов В.А., Разманов И.В., Ферапонтов В.А., Малышев О.Р., Хейс Г.Л., Изв. Акад. наук. Сер. химич., 2003, 450.

141. Ohkuma Т., Koizumi М., Doucet Н., Pham Т., Kozawa М., Murata К., Katayama Е., Yokozawa Т., Ikariya Т., Noyori R.,

142. J. Am. Chem. Soc., 1998,120, 13529.

143. Keinan E., Hafeli E.K., Seth K.K., Lamed R., J. Am. Chem. Soc., 1986,108, 162.

144. Bradshaw C.W., Hummel W., Wong C.-H., J. Org. Chem., 1992, 57, 1532.

145. Vinogradov M.G., Kurilov D.V., Chel'tsova G.V., Ferapontov V.A., Heise G.L., Mendeleev Commun., 2003, 124.

146. Noyori R., Hashiguchi S., Acc. Chem. Res., 1997,30, 97.

147. Noyori R., Ohkuma Т., Angew. Chem. Int. Ed. Engl, 2001, 40, 41.

148. Burk M.J., Acc. Chem. Res., 2000, 33, 363.

149. Helmchen G., Pfaltz A., Acc. Chem. Res., 2000,33, 336.

150. Fache F., Schulz E., Tommasine M.L., Lemaire M., Chem. Rev., 2000,100,2159.

151. Wallbaum S., Martens J., Tetrahedron: Asymmetry, 1992,3, 1475.

152. Sugi K.D., Nagata Т., Yamada Т., Mukaiyama Т., Chem. Lett., 1997, 493.

153. Grandbois E.R., Howard S.I., Morrison J.D.,in Asymmetric Synthesis, 2, Academic Press, 1983, 71.

154. Haubenstock H., in Topics in Stereochemistry, Eds. N.L. Allinger, E.L. Eliel, S.H. Wilen, 14, 1983, 231.

155. Leadbeater N.E., Marco M., Chem. Rev., 2002,102, 3217.

156. McNamara, Dixon M.J., Bradley M., Chem. Rev., 2002,102, 3275.

157. Fan Q.-H., Li Y.-M., Chan A.S.C., Chem. Rev., 2002,102, 3385.

158. Noyori R., Tomino I., Tanimoto Y., Nishizawa M., J. Am. Chem. Soc., 1984,106, 6709.

159. Noyori R., Tomino I., Tanimoto Y., Nishizawa M., J. Am. Chem. Soc., 1984,106, 6717.

160. Beck A.K., Dahinden R., Kuhnle F.N.M.;

161. Reductions in Organic Synthesis. Recent Advances and Practical Applications; ACS Symposium Series, 1996, 641, 53.

162. Seebach D., Beck A.K., Dahinden R., Hoffmann M., Kuhnle F.N.M., Croatica Chim. Acta, 1996, 69, 459.

163. Seebach D., Beck A.K., Heckel A., Angew. Chem. Int. Ed. Engl, 2001, 40, 93.

164. Виноградов М.Г., Горшкова JI.C., Павлов В.А., Михалёв О.В., Чельцова Г.В., Разманов И.В., Ферапонтов В.А., Малышев О.Р., Хейс Г.Л., Изв. Акад. наук. Сер. химич., 2000, 459.

165. Виноградов М.Г., Горшкова Л.С., Чельцова Г.В., Курилов Д.В., Ферапонтов В.А., Шишкин О.В., Хейс Г.Л.,

166. Изв. Акад. наук. Сер. химич., 2003, 1746.

167. Beck А.К., Bastani В., Plattner D.A., Petter W., Seebach D., Braunschweiger H., Gysi P., La Vecchia L., Chimia, 1991, 45, 238.

168. Devant R., Mahler U., Braun M., Chem. Ber., 1988,121, 397.

169. Julia M., Julia S., Tchen S.-Y., Bull. Soc. chim. Fr., 1961, 1849.

170. Hrubiec R.T., Smith M.B., J. Org. Chem., 1984, 49, 431.