Синтез нерацемических арилоксизамещенных пропандиолов и пропаноламинов и особенности их кристаллизации тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

ГЛАВА 1 СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ НЕРАЦЕМИЧЕСКИХ ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ, ОСНОВАННЫЕ НА ПРЯМОЙ КРИСТАЛЛИЗАЦИИ СМЕСИ ЭНАНТИОМЕРОВ.

1.1 Кристаллизация рацематов и энантиомеров.

1.1.1 Типы кристаллических рацематов.

1.1.2 ХИРАЛЬНОСТЬ и УПАКОВКИ В КРИСТАЛЛАХ.

1.1.3 Изучение энантиочистых и рацемических кристаллов физическими методами.

1.2 Оптическое разделение прямой кристаллизацией смесей энантиомеров.

1.2.1 Диаграммы плавления и растворимости конгломератов.

1.3 Методы разделения, основанные на совместной кристаллизации обоих энантиомеров.

1.3.1 Ручная сортировка конгломератов.

1.3.2 Локализация кристаллизации энантиомеров.

1.4 Разделение вовлечением.

ГЛАВА 2 СИНТЕЗ НЕРАЦЕМИЧЕСКИХ АРИЛОКСИЗАМЕЩЕННЫХ

ПРОПАНДИОЛОВ И ПРОПАНОЛАМИНОВ.

2.1 Синтетические подходы к нерацемическим арилоксипропандиолам и арилоксипропаноламинам.

2.2 Особенности кристаллизации арилоксизамещенных пропандиолов и пропаноламинов.

2.2.1 Спектроскопическое, термохимическое и кристаллографическое исследование гомохирального и рацемического глицидил-п-толуолсульфоната.

2.2.2 Систематический поиск конгломератов и изучение особенностей кристаллизации в ряду арилоксипропан-диолов.

2.2.3 Систематический поиск конгломератов и изучение особенностей кристаллизации в ряду арилоксипропаноламинов и их солей.

ГЛАВА 3 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ВЫВОДЫ.

Актуальность проблемы. Свойства веществ и материалов, полученных на основе хиральных молекул, сильно зависят как от конфигурации преобладающего энантиомера, так и от энантиомерного состава в принципе. Поэтому получение хиральных соединений в нерацемическом виде является важной задачей современной науки и производства. В рядах арилоксипропандиолов и арилоксипропаноламинов встречается немало соединений с высокой биологической активностью. Многие из них являются патентованными лекарственными средствами. Данные соединения хиральны и практически во всех случаях доказано, что полезную биологическую активность проявляют энантиомеры одного вида, в то время как энантиомеры другого вида являются в лучшем случае балластом, а чаще ингредиентами, проявляющими нежелательную побочную активность. На сегодняшний день большинство данных соединений выпускается в рацемическом виде. Таким образом, актуальной является задача поиска новых подходов к получению арилоксипропандиолов и арилоксипропаноламинов в нерацемическом виде. Целью настоящей работы является:

- разработка новой синтетической схемы получения нерацемических арилоксипропандиолов и арилоксипропаноламинов;

- выявление в рядах арилоксипропандиолов и арилоксипропаноламинов соединений, кристаллизующихся в виде конгломерата для дальнейшего разделения методом вовлечения;

- изучение данных дифференциально сканирующей калориметрии (ДСК), рентгеноструктурного анализа (РСА) различных рацемических и энантиочистых образцов.

Научная новизна. Предложена и отработана новая схема получения нерацемических арилоксипропандиолов и арилоксипропаноламинов из глицидола, включающая образование циклических сульфитов как промежуточных продуктов. В рамках предложенной схемы показано, что присоединение фенолов к глицидолу в присутствие триэтиламина протекает региоселективно, и что данная схема предпочтительна для фенолов с донорными заместителями.

Впервые проведен систематический поиск конгломератов в рядах арилоксипропандиолов и арилоксипропаноламинов, позволивший выявить три новых конгломерата: 3-(2-метоксифенокси)-, 3-(2-метилфенокси)- и 3-(2-ф хлорфенокси)-1,2-пропандиолы. В данной работе эти соединения, а также рацемический и энантиочистый образцы 3-(1-нафтилокси)-1,2-пропандиола впервые были исследованы методом РСА. Проведен сравнительный анализ экспериментальных данных, позволивший выявить характерные структурные различия энантиочистых и рацемических образцов в ряду арилоксипропандиолов.

Впервые сопоставлены данные РЖ-спектроскопии, ДСК, РСА для кристаллических образцов гомохиральных и рацемических глицидил-п-ф. толуолсульфоната, пропранолола и его гидрохлорида. Выявлены структурные отличия рацемических образцов этих соединений от энантиочистых.

Практическая значимость работы. Предложенная схема получения нерацемических арилоксипропандиолов и арилоксипропаноламинов может быть использована для промышленного получения ряда известных лекарственных средств.

В данной работе обнаружено три новых конгломерата в ряду арилоксипропандиолов. Два из них (гвайфенезин и мефенезин) являются • патентованными лекарственными средствами, а 3-(2-метоксифенокси)-1,2пропандиол может послужить источником лекарственного средства левотензин.

Апробация работы. Материалы диссертации были представлены на итоговых конференциях Казанского Научного Центра РАН (Казань, 2002, 2003 гг.), на IV Международном симпозиуме по химии и применению фосфор-, сера- и кремнийорганических соединений (18РМ-1У) (Санкт-Петербург, 2002 г.), на XX Международном симпозиуме по химии сераорганических соединений (США, Флагстаф, 2002 г.), на XVII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Казань, 2003 г.).

Публикации. По материалам диссертации имеется 8 публикаций, в том числе 5 статей в центральных российских и международных изданиях и 3 тезисов докладов на международных конференциях.

Объем и структура диссертации. Работа оформлена на 116 страницах, содержит 12 таблиц, 32 рисунка и 8 схем реакций. Она состоит из введения, 3-х глав, выводов, списка цитируемой литературы, включающего 144 наименования. Глава 1 представляет собой литературный обзор, посвященный методам разделения хиральных органических соединений при помощи прямой кристаллизации смеси энантиомеров, в котором особое внимание уделено методу разделения вовлечением. В главе 2, состоящей из двух разделов, обсуждаются результаты собственных исследований подходов к нерацемическим арилоксипропандиолам и арилоксипропаноламинам. Глава 3 представляет собой описание проделанного эксперимента.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ВЫВОДЫ

1. Предложена и отработана новая схема получения 3-арилокси-пропаноламинов, в которой исходным является нерацемический глицидол. Целевой продукт на заключительной стадии получается аминолизом 4-арилоксиметил-1,3,2-диоксатиолан-2-оксидов, которые в свою очередь могут быть получены взаимодействием глицидола с тионилхлоридом и соответствующим фенолом в прямой или обратной последовательности. Выявлено, что данная схема предпочтительна для фенолов с донорными заместителями. По предлагаемой схеме синтезированы (5)-изомеры р-адреноблокаторов пропранолола, тимолола и альпренолола.

2. В результате систематического поиска конгломератов в ряду арилоксипропандиолов выявлено три новых конгломерата 3-(2-метоксифенокси-, 3-(2-метилфенокси)- и 3-(2-хлорфенокси)-1,2-пропандиолы, причем, первые два являются патентованными лекарственными средствами "гвайфенезин" и "мефенезин", что делает возможным их разделение на энантиомеры методом вовлечения.

3. На основе сравнения данных рентгено-структурного анализа 3-(2-метоксифенокси)-1,2-пропандиола и структурно родственного ему 3-(1-нафтилокси)-1,2-пропандиола в энантиочистом и рацемическом виде, выявлено, что рацемическому типу кристаллизации З-нафтилокси-1,2-пропандиола способствует стекинг-эффект и более развитая система водородных связей, возникающие в рацемическом кристалле.

4. Методами ИК-спектроскопии, дифференциально-сканирующей калориметрии, рентгено-структурного анализа изучены энантиочистый и рацемический образцы глицидил-п-толуолсульфоната. Обнаружено, что глицидил-п-толуолсульфонат образует рацемическое соединение. Выявлены структурные различия энантиочистого и рацемического образцов.

5. На основе анализа структурных данных и данных дифференциально-сканирующей калориметрии рацемических и энантиочистых образцов пропранолола и его гидрохлорида, предсказано образование конгломерата рацемическим гидрофторидом пропранолола.

1. Jacques J.; Collet A.; Wilen S. H. Enantiomers, Racemates, and Resolutions. -Krieger Publishing Co. Malabar, FL, 1994. - P. 447.

2. Mostad A., Romming C., Tressum L. Crystal and molecular structure of (2-hydroxyphenyl)alanine (o-tyrosine) // Acta Chem. Scand. 1975. - V. B29, N. 2. -P. 171 - 176.

3. Cesario M., Guilhem J., Pascard C., Collet A., Jacques J. Structures cristallines et dédoublement spontané etude d'une famille d'hydroxy-acides aromatiques // Nocev. J. Chim. 1978. - V. 2, N. 4. - P. 343 - 349.

4. Baert F. Thesis No. 349, Lille, 1976. Ссылка в 1.

5. Schouwstra Y. The crystal and molecular structures of dl-methylsuccinic acid. II. Two modifications obtained by slow evaporation of aqueous solutions // Acta Crystallogr. 1973. - V. B29, N. 8. - P. 1636 - 1641.

6. Rao C. N. R. Chemical Application of Infrared Spectroscopy. Academic Press, New York and London, 1963 . - P. 585.

7. Vaissermann J. Vibrational spectra of crystallized tris(ethylenediamine)metal(III) chlorides // C. R. Acad Sci. Ser. B. 1972. - V. 275, N. 3. - P. 149 - 152.

8. Fischmeister I. The infrared spectra of the erythro and threo forms of (+)-3,4-dimethyldocosanoic acid // Ark. Kemi. 1963. - V. 20. - P. 353 - 367.

9. Eliel E. L., Kofron J. T. The resolution of p-ethylphenylmethylcarbinol. Infrared spectra of enantiomorphs and racemates // J. Am. Chem. Soc. 1953. - V. 75, N. 17. -P. 4585 -4587.

10. Mathieu J. P. Vibrational spectra and polymorphism of optically active compounds // C. R. Acad Sci., Ser B. 1972. - V. 274, N. 14. - P. 880 - 882.

11. Mathieu J. P. Vibration spectra and polymorphism of chiral compounds // J. Raman Spectrosc 1973. -V. 1,N. l.-P. 47-51.m

12. Hill H. D. W., Zens A. P., Jacobus J. Solid state NMR spectroscopy. Distinction of diastereomers and determination of optical purity // J. Am. Chem. Soc. -1979. -V. 101, N. 23. P. 7090-7091.

13. F. C. Phillips. An Introduction to Crystallography, 3rd ed. Longmans, London and Wiley, New York, 1963, P. 152.

14. Collet A., Brienne M. J., Jacques J. Optical Resolution by Direct Crystallization of Enantiomer Mixtures // Chem. Rev. 1980. - V. 80, N. 3. - P. 215 - 227.

15. Li Z. J., Zell M. T., Munson E. J., Grant D. J. W. Characterization of racemic species of chiral drugs using thermal analysis, thermodynamic calculation, and structural studies // J. Pharm. Sci. 1999. - V. 313, N 3. - P. 337 - 346.

16. Leclercq M., Collet A., Jacques J. Etude des melanges d'antipodes optiques— XII : Mesure de la stabilité des racemiques vrais // Tetrahedron. 1976. - V. 32, N. 7.-P. 821 - 828.

17. Collet A., Brienne M. J., Jacques J. Dédoublements spontanés et conglomérats d'enantomeres // Bull. Soc. Chim. Fr. 1972. -N. 1. - P. 127 - 142.

18. Collet A., Brienne M. J., Jacques J. Etude des melanges d'antipodes optiques. XIII. Complements a un inventaire des dédoublements spontanés // Bull. Soc. Chim. Fr. 1977. - N. 5-6. - P. 494 - 498.

19. Willen S. H.; Collet A.; Jacques J. Strategies in optical resolutions // Tetrahedron. 1977. - V. 33, N. 21. - P. 2725 - 2865.

20. Willen, S. H. "Topics in Stereochemistry"; Eliel, E. L.; Allmger, N. L., Eds.; Wiley Interscience: New York, 1971; Vol. 6, p 107.

21. Prigogine. I., Defay. R. Chemical Thermodynamics. Longman & Green: London, 1967, P. 357.

22. Pasteur, L. Memoire sur la relation qui peut exister entre la forme cristalline et la composition chimique, et sur la cause de la polarisation rotatoire // Compt. Rend. 1848. - V. 26. - P. 535 - 538.

23. Kauffman. G. B.; Myers. R. D. The resolution of racemic acid // J. Chem. Educ.- 1976. V. 52. - P. 777 - 781.

24. Bruzan. Mme. Certain series of a-substituted ketones // Ann. Chim. (Paris) . -1934.-V. l.-P. 257 -358.

25. Delepine M., Alquier R., Lange F. Spontaneous resolution of pinene nitrolbenzylamide // Bull. Soc. Chim. Fr. 1934. - V. 1. - P. 1250 - 1252.

26. Grimshaw J., Ramsey J. S. Electrochemical reactions. Part I. The stereochemistry of some hydrobenzoins from the reduction of benzaldehyde derivatives // J. Chem. Soc. C. 1966. - N. 7. - P. 653 - 655.

27. Wittig G., Rumpler K. D. The reaction of 2,2'-ditithiumbiphenyl with metal halides, III. Die atropisomeren o-hexaphenylene // Justus Liebigs Ann. Chim. -1971.-V. 751, N. 9. P. 2910.

28. Collet A., Brienne M. J., Jacques J. Dedoublements spontanes et conglomerats d'enantomeres. II. Notes experimentales // Bull. Soc. Chim. Fr. - 1972. - N. l.-P. 336-342.

29. Zaugg H. E. A mechanical resolution of dl-methadone base // J. Am. Chem. Soc.- 1955. -V. 77, N. 10.-P. 2910.

30. Sato N., Uzuki T., Toi K., Akashi T. Direct resolution of dl-lysine 3,5-dinitrobenzoate // Agrie. Biol. Chem. 1969. - V. 33, N. 7. - P. 1107 - 1108.

31. Watanabe T., Noyori G. Optical resolution racemic glutamic acid VII. Resonable selection of resolution procedures for optical resolution by fractional crystallization // Kogyo Kagaku Zasshi. 1969. - V. 72, N. 5. - P. 1083 - 1086.

32. Brienne M. J., Jacques J. Etude des melanges d'antipodes optiques—VI : Derives du dihydro-9,10 ethano-9,10 anthracene // Bull. Soc. Chim. Fr. 1973. - N. 1. -P. 190 - 197.

33. Izumi. Y., Chibata I., Itoh T. Herstellung und verwendung von Aminosauren // Angew. Chem. 1978. - V. 90, N. 3. - P. 187 - 194.

34. Separation of racemates: Dutch Patent 6,514,950. / Merck Co. / CA . 1966. -V. 65. - 14557.

35. Resolution of dl-menthyl benzoates: German Patent 2,109,456. / Fleisher J., Bauer K., Hopp R. / CA . 1972. - V. 77. - 152393.

36. Werner A. The asymmetric cobalt atom. XI. Oxalodiethylenediaminocobalti salts and a new method for splitting racemic inorganic compounds // Ber. 1914.-V. 47. -P. 2171-2182.

37. Duschinsky R. Spontaneous resolution of racemic histidine monohydrochloride // Festschr. Emil Barell. 1936. - P. 375 - 393.

38. Сайго К., Хашимото Ю., Судо А. Дизайн, оптическое разделение и применение искусственных хиральных вспомогательных реагентов // Ж. орган, химии. 1996. - Т. 32, N. 2. - Р. 249 - 258.

39. Mravik A., Lepp Z., Fogassy E. Simple resolution of 0,0'-dibenzoyltartaric acid by preferential crystallization of its calcium salt-methoxyethanol complex // Tetrahedron: Asymmetry. 1996. - V. 7, N. 8. - P. 2387 - 2390.

40. Kozma D., Simon H., Pokol G., Fogassy E. Enantiomeric enrichment of partially resolved n-methyl-amphetamine // J. Therm. Anal, and Cal. 2002. - V. 69, N. 2.-P. 409-416.

41. Bocskei Z., Kozma D., Simon K., Fogassy E. Racemic compound formation conglomerate fonnation. 2. Comparison of the optically-active and racemic forms of alpha- phenylethylammonmm oxalate // J. Chem. Res.-S. ~ 1995. N. 5.-P. 160- 161.

42. Kadorkina G. K. Crystal properties of 7V-alkyl-substituted glycolurils as the precursors of chiral drugs // Mendeleev Commun. 2001. - N. . - P. 134-136.

43. Kostyanovsky R. G., Kostyanovsky V. R., Kadorkina G. K., Torbeev V. Y. Resolution of racemates with achiral reagents // Mendeleev Commun. 2000. -N. 3.-P. 83-84.

44. Kostyanovsky R. G., El'natanov Y. I., Krutius O. N., Chervin I. I., Lyssenko K. A. a, a'-Diamino- a, a'-dicarboxyadipic acid tetraester: synthesis, lactamisation and dilactam structure // Mendeleev Commun. 1998. - N. 6. - P. 228-230.

45. Kostyanovsky R. G., Bronzova I. A., Lyssenko K. A. Directed synthesis of compounds capable to spontaneous resolution // Mendeleev Commun. 2002.• N. 1. P. 4-6.

46. Kostyanovsky R. G., Kadorkina G. K., Lyssenko K. A., Torbeev V. Y., Kravchenko A. N., Lebedev O. V., Grintselev-Knyazev G. V., Kostyanovsky V. R. Chiral drugs via the spontaneous resolution // Mendeleev Commun. -2002. -N. l.-P. 6-8.

47. Shiraiwa T., Nakamura M., Nobeoka M., Kurokawa H. Racemic structures and optical resolution by preferential crystallization of organic ammonium-salts of (+/-)-mandelic acid // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1986. - V. 59, N. 8. - P. 2669820.

48. Shiraiwa T., Miyazaki H., Irnai T., Sunami M., Kurokawa H. optical resolution by preferential crystallization of 1,1,3,3- tetramethylbutylammonium salt of n-formyl-dl-alpha- phenylglycine // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1986. - V. 60, N. 2. -P. 661 - 666.

49. Shiraiwa T., Yoshida H., Mashima K., Kurokawa H. Racemic structures of organic ammonium-salts of n-acetyl-dl- norleucine and optical resolution by preferential crystallization of the dl-ammonium salt // Nippon Kagaku Kaishi. -1986.-N. 2.-P. 177-185.

50. Shiraiwa T., Miyazaki H., Uramoto A., Sunami M., Kurokawa H. Racemic structure and optical resolution by preferential crystallization of organicammonium-salts of n-formyl-dl- tyrosine //Bull. Chem. Soc. Jpn. 1987. - V. 60, N. 4. - P. 1465- 1468.

51. Shiraiwa T., Sado Y., Komure M., Kurokawa H. Optical resolution by preferential crystallization of dl-thiazolidine-4-carboxylic acid // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1987. - V. 60, N. 9. - P. 3277 - 3283.

52. Shiraiwa T., Sado Y., Inoue M., Sakamoto K., Miyazaki H., Kurokawa H. Racemic structure and optical resolution by preferential crystallization of (+/-)-organic ammonium hydrogen malates // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1988. - V. 61, N. 3. - P. 899- 903.

53. Shiraiwa T., Miyazaki H., Ohkubo M., Ohta A., Yoshioka A., Yamane T., Kurokawa H // Optical resolution by preferential crystallization of (RS)-2-amino-3-chloropropanoic acid hydrochloride // Chirality. 1990. - V. 8, N. 2. -P. 197 -200.

54. Shiraiwa T., Ohki Y., Sado Y., Miyazaki H., Kurokawa H. Optical resolution by preferential crystallization of 4- methylpiperidinium hydrogen (R, S)-phenylsuccinate // Chirality. 1994. - V. 6, N. 3. - P. 202 - 206.

55. Miyazaki H., Morita H., Shiraiwa T., Kurokawa H., optical resolution by preferential crystallization and replacing crystallization of dl-allothreonine // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1994. - V. 67, N. 7. - P. 1899- 1903.

56. Shiraiwa T., Miyazaki H., Watanabe T., Kurokawa H. Optical resolution by preferential crystallization of DL- methionine hydrochloride // Chirality. -1997. -V. 9, N. 1. -P. 48-51.

57. Shiraiwa., T Miyazaki H., Ohta A., Motonaka K., Kobayashi E., Kubo M., Kurokawa H. Optical resolution by preferential crystallization of (2RS,3SR)-2-amino-3-chlorobutanoic acid hydrochloride // Chirality. 1997. - V. 9, N. 7. -P. 656 - 660.

58. Shiraiwa T., Kubo M., Watanabe M., Nakatani H., Ohkubo M., Kurokawa H. Optical Resolution by Preferential Crystallisation of (.R, tSr)-2-Amino-3-(2carboxyethylthio)propanoic Acid // Biosci. Biotechnol. Biochem. 1998. - V. 62, N. 4. - P. 818 -820.

59. Shiraiwa Т., Olikubo M., Miyazaki H., Kubo M., Nishigawa H., Tsujimoto Т., Kurokawa H. Optical resolution by preferential crystallization of (R, S)-bromosuccimc acid // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1998. - V. 71, N. 3. - P. 735 -739.

60. Yamada S., Morimatsu K., Yoshioka R., Ozaki Y., Seko H. First practical resolution of a 3-(4-methoxyphenyl)glycidic acid ester by preferential crystallization and synthesis of diltiazem // Tetrahedron: Asymmetry. 1998. -V. 9, N. 10.-P. 1713-1721.

61. Brock C. P., Schweizer W. В., Dunitz J. D. On the validity of Wallach rule on the density and stability of racemic crystals compared with their chiral counterparts // J. Am. Chem. Soc. - 1991. - V. 113, N. 10. - P. 9811 - 9820.

62. Brock C. P., Dunitz J. D. On the prevalence of polar and chiral space-groups // Mol. Ciyst. Liq. Cryst. Sei. Technol. Sect. A-Mol. Cryst. Liq. Cryst. 1994. -V. 242. - P. 61-69.

63. Brock C. P., Dunitz J. D. Towards a grammar of crystal packing // Chem. Mat. -1994.-V. 6, N. 8.-P. 1118-1127.

64. Машковский М.Д. Лекарственные средства. M.: Медицина, 1993. Т. 1. - С. 297-340.

65. Южаков С. В. Актуальные проблемы поиска и создания ß-адреноблокаторов // Хим. фарм. ж. - 1995. - Т. 29., Вып. 2. - С. 3-5.

66. Barett A.,Cullum V. A. The biological properties of the optical isomers of propranolol and their effects on cardial arrhythmias // Brit. J. Pharmacol. 1968. Vol. 34. N 1. P. 43-45

67. Buchinger W., Eber O., Uray G., Lind P., Lindner W. Synthesis and Effects on Peripheral Thyroid Hormone Conversion of (R)-4-Hydroxypropranolol, a Main• Metabolite of (R)-Propranolol. // Chirality. 1991. - Vol. 3, N 2. - P. 145-150.

68. Nakano J., Mimura M., Hayashida M., Fujii M., Kimura K., Nakanishi T. Synthesis of the Optical Isomers of Befunolol*HCl and Their (3-Adrenergic Blocking Activities // Chem. Pharm. Bull. 1988. - Vol. 36., N 4. - P. 13991403.

69. Samdani Gulam, Gerald O. Chiral engineering breaks through the looking glass // Chem. Eng. 1993. - V. 100, N. 10. - P. 35 - 39.

70. Deutsch D.H. Chiral drugs: The coming revolution whatever is left be right //

71. Chemtech. 1991. Vol. 21. N 3. P. 157-159

72. Antunes OAC, Paiva LMC. Chiral synthesis of aryloxipropanolamines beta-blocking agents // Quimica Nova. 1996. - V. 19, N 5. - P. 517-522.

73. Hanson R.M. The Synthetic Methodology of Nonracemic Glycidol and Related 2,3-Epoxy Alcohols // Chem. Rev. 1991. - V. 91, N. 4. - P. 437-475.

74. Hanson R.M. The Synthetic Methodology of Nonracemic Glycidol and Related 2,3-Epoxy Alcohols // Chem. Rev. 1991. - V. 91, N. 4. - P. 437-475.

75. Pharmaceutical Manufacturing Encyclopedia. / ed. M. Sittig Noyes

76. Publication., Park Ridge. 1988. Vol. 1,2.

77. Kasai N., Suzuki T., Furukawa Y. Chiral C3 epoxides and halohydrins: Their preparation and synthetic application // J. Mol. Catalysis B: Enzymatic. 1998. -Vol. 4, N. 5-6. - P. 237-252.

78. J. J. Baldwin, A.W. Raab, K. Mensler, B.H. Arison, D. E. McClure. Synthesis of

79. R)- and (S)-Epichlorohydrin // J. Org. Chem. 1978. - V. 43. - N 25. - P. 4876-4878.

80. Kawakami Y., Asai Т., Umeyama K., Yamashita Y. Selectively Deuteratad and Optically Active Cyclic Ethers // J. Org. Chem. 1982. - V. 47. - N 18. - P. 3581-3585.

81. M.K. Ellis, B.T. Golding, A.B. Maude, W.P. Watson. Attempted Kinetic Resolution of 1,2-Diols by Camphorquinone: Generetion of (R)-(Chlormethyl)oxirane // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1991. - N 4. - P. 747755.

82. McClure D.E., Ariston В Н., Baldwin J.J. Mode of Nucleophilic Addition to Epichlorohydrin and Related Species: Chiral Aryloxymethyloxiranes // JACS. -1979. V. 101, N. 13. - P. 3666-3668.

83. Hanson R.M. The Synthetic Methodology of Nonracemic Glycidol and Related2,3-Epoxy Alcohols // Chem. Rev. 1991. - V. 91, N. 4. - P. 437-475.

84. K. Kitaon, Y. Furukawa, H. Yoshimoto, J. Otera. CsF in Organic Synthesis. Regioselective Nucleophilic Reactions of Phenols with Oxiranes Leading to Enantiopure p-Blockers // Tetrahedron 1999. - V. 55. - N 55. - P. 1438114390.

85. Weinstock L. M., Mulvey D. M., Tull R. Synthesis of the p-Adrenergic Blocking Agent Timolol from Optically Active Precursors // J. Org, Chem. -1976. -V. 41, N. 19.-P. 3121-3124.

86. Tsuda Y.,Yoshimoto K., Nishikava T. Practical Synthesis of R]- and [S]-l-Alkylamino-3-aryloxy-2-propanols from a Single Carbohydrate Precursor // Chem. Pharm. Bull. 1981. - Vol. 29., N 12. - P. 3593-3600.

87. Lamm В., Ankner K., Frantsi M. A New Route from D-Mannitol to Enantiomencally Pure (S)-l-Alkylamino-3-aryloxy-2-propanols // Acta chem. scand. 1987. - Vol. B41, N 3. - P. 202-207.

88. Бредихин А.А., Бредихина З.А. Удобный способ синтеза (5S)-5-гидроксиметилоксазолидин-2-OHOB универсальных предшественников (8)-р-адреноблокаторов // ЖОрХ. - 1997. - Т. 33, Вып. 4. - С. 591-594.

89. Бредихина З.А., Савельев Д.В., Бредихин А.А. Циклические сульфиты -ключевые интермедиаты в синтезе 1-алкиламино-3-арилоксипропан-2-олов из глицидола//ЖОрХ. 2002. - Т. 38, Вып. 2. - С. 233-239.

90. Бредихина З.А., Пашагин А. В., Савельев Д.В., Бредихин А.А. Новый подход к нерацемическим p-адреноблокаторам класса 1-алкиламино-З-арилоксипропан-2-олов через циклические сульфиты // Изв. АН. Сер. хим. -2001. -N. 3. С. 417-420.

91. Carlsen P.H.J, and Aase К. Stereoselective Synthesis of (S)-Propranolol by the Cyclic Sulfite Route//Acta Chem. Scand. 1993 - V. 47. - P. 737-738.

92. Пашагин А. В. 1,3-диоксацикланы из 2,3-эпоксиспиртов. Новые аспекты получения и применения: Дис. . канд. хим. наук. Казань 2000. - 129с.

93. Klunder J. М., Ко S. Y., Sharpless К. В. Assymetric Epoxidation of Allyl Alcohol: Efficient Routes to Homochiral p-Adrenergic Blocking Agents // J. Org. Chem. 1986. - V. 51, N 19. - P. 3710-3712.

94. Chen J., Shum W. A. Practical Synthetic Route to Enantiopure 3-Aryloxy-2-propanediols from Chiral Glycidol // Tetrahedron Lett. 1995. - V. 36, N.14. -P. 2379-2380.

95. Johnson R. A., Sharpless К. B. Catalytic Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols // Catalytic asymmetric synthesis. / ed. I. Ojima. New York: VCH Publishers. 1993. P. 103-158.

96. Carbostyril derivatives: Jpn. Pat. 57,169,463 (1982) / Ohta Pharmaceutical Co., Ltd. Jpn. Kokai Tokkyo Koho / CA., 1983, - V. 98, 107174k.

97. Carbomoylmethylbenzenes: Jpn. Pat. 58,103,349; (1983). / Ohta Seiyaku Co., Ltd. Jpn. Kokai Tokkyo Koho / CA., 1983, V. 99, 122023z.

98. Benzofuran derivatives: Jpn. Pat. 58,103,380 (1983). / Ohta Seiyaku Co., Ltd. Jpn. Kokai Tokkyo Koho / CA., 1983. - V. 99. - 158232f.

99. Process for preparation of methyl-3-4-[2-hydroxy-3-(isopropylamino)-pro-poxy]-phenyl]-propinate hydrochloride: Span. ES Pat. 549,138 (1985) / Sune C. N./СА.,- 1987, -V. 106, 196052.

100. Bredikhin A. A., Lazarev S. N., Pashagin A. V. and Bredikhina Z. A. Cyclic (4S)-chloromethyl sulfite and sulfate derivatives of (S)-glycidol as valuable synthetic equivalents of scalemic epichlorohydrin // Mendeleev Commun. -1999. -N 9. P. 236-237.

101. Brandstrom A., Corrodi H., Junggren U., Jonsson Т. E. Synthesis of some -adrenergic blocking agents // Acta Pharm. Suecica V. 3, N. 4. - P. 303-310.

102. Glowka M.L., Codding P.W. Structure of a-alprenolol d-tartrate monohydrate // Acta Crystallogr., Sect.C, Cryst. Struct. Commun. 1989. Vol. C45. N. 6. P. 902-906.

103. Beilstein Handbook of Organic Chemistry. Fifth Supplementary Series. -Springer Verlag Berlin Heidelberg New York Tokyo, 1973. - Volume 17, Part 3,-P. 47.

104. Fluka catalogue for laboratory chemicals, 2001/2002, P. 728.

105. Китайгородский А. И. Молекулярные кристаллы. Наука. 1971. С 424.

106. Etter М. С. Encoding and Decoding Hydrogen-Bond Patterns of Organic Compounds // Acc. Chem. Res. 1990. - V. 23, P. 120-126.

107. Bernstein J., Davis R. E., Simoni L., Chang N. L. Patterns in hydrogen bonding: functionality and graph set analysis in crystals // Angew. Chem., Int. Edit. Engl.- 1995. -V. 34, N. 15.-P. 1555 1573.

108. Dahl Т. The nature of stacking interactions between organic molecules elucidated by analysis of crystal structures // Acta Chem. Scand. 1994. - V. 48, N. 2.-P. 95 - 106.

109. Bredikhin A. A., Bredikhina Z. A., Lazarev S. N., Savel'ev D. V. Systematic search for conglomerates among glycerol aromatic monoethers.The guaifenesin and mephenesin are the cases. // Mendeleev Commun. 2003. -N. 3.-P. 104- 105.

110. Souri E., Sharifzadeh M., Farsam H., Gharavi N. Muscle relaxant activity of metacarbamol enantiomers in mice // J. Pharm. Pharmacol. 1999. - V. 51, N. 7. - P. 853 -855.

111. Wang Z.-M., Zhang X.-L., Sharpless K.B. Asymmetric dihydroxylation of aryl allyl ethers // Tetrahedron Lett. 1993. - V. 34, N.14. - P. 2267-2270.

112. Kolb H. C., VanNieuwenhze M. S., Sharpless К. B. Catalytic Asymmetric Dihydroxylation // Chem. Rev. 1994. - V. 94, N. 8. - P. 2483-2547.

113. Egri G., Kolbert A.,. Balint J, Fogassy E., Novak L., Poppe L. Baker's yeast mediated stereoselective biotransformation of l-acetoxy-3-aryloxypropan-2-ones // Tetrahedron: Asymmetry. 1998. - V. 9, N. 2. - P. 271 - 283.

114. Theil F., Weidner J., Ballschuh S., Kunath A., Schick H. Kinetic resolution of acyclic 1,2-diols using a sequential lipase-catalyzed transesterification in organic solvents // J. Org. Chem. 1994. - V. 59, N. 2. - P. 388-393.

115. Salazar L., Bermudes J.L., Ramirez C., Llama E.F., Sinisterra J.V. I Resolution of 3-a-naphthoxy-l,2-propanediol using I Candida antarctica lipase //

116. Tetrahedron. Asymmetry. 1999. - V. 10, N. 18. - P. 3507 - 3514.

117. Howe R., Shanks R. G. Optical isomers of propranolol // Nature. 1966. - V. 210.-P. 1336 - 1338.

118. Neau S. H., Shinwari M. K., Hellmuth E. W. Melting-point phase-diagrams of free-base and hydrochloride salts of bevantolol, pindolol and propranolol // Int. J. Pharm. 1993. - V. 99, N. 2-3. - P. 303 - 310.

119. Barrans Y., Cotrait M., Dangouman J. Conformations cristallines d'adrenolytiques (3-bloquants: propranolol et alprenolol // Acta Crystallogr.1973. V. B29, N. 6.-P. 1264- 1272.

120. Ammon H. L., Howe D-B., Erhardt W. D., Baesamo A., Macchia В., Macchia F., Keefe W. E. The crystal structure of dichloroisoproterinol, propranolol and propranolol hydrochlorid // Acta Crystallogr. 1977. - V. B33, N. 1. - P. 21 -29.

121. Bevinakatti H. S., Banerji A. A. Practical Chemmoenzymatic Synthesis of Both Enantiomers of Propranolol // J. Org. Chem. 1991. - V. 56, N. 18. - P. 53725375.

122. Pettersson K. Stereochemical studies in the a-arylcarboxylic acid series // Ark. Kemi. 1957. - V. 10, P. 297-323.

123. Бредихин А.А., Савельев Д.В., Бредихина З.А., Губайдуллин А. Т., Литвинов И. А. Кристаллизация хиральных соединений. 2. Пропранолол: свободное основание и гидрохлорид // Изв. АН. Сер. хим. 2003. - N. 4. -С. 812 - 820.

124. Gadret M., Goursolle M., Leger J. M., Colleter J. C. Structure cristalline du chlorhydrate de propranolol dextrogyre // Acta Crystallogr. 1975. - V. B31, N. 7.-P. 1938 - 1942.

125. Вайсбергер A., Проскуэр Э., Риддик Дж., Тупс Э. Органические растворители. Физические свойства и методы очистки. М., ИИЛ, 1958. - 520 с.

126. Гордон А., Форд Р. Спутник химика. М.: Мир, 1976. - 541.

127. Агрономов А. Е., Шабаров Ю. С. Лабораторные работы в органическом практикуме. М., МГУ, 1971.- 227 с.

128. Resolution of (±) propranolol: Ger. (East). Pat. 267,486; (1990). / Veb IsisChemie Zwickau / CA., 1990, - V. 112, 55280c.