Разработка технологии получения пефлоксацина тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Груздев, Виталий Александрович
АВТОР
|
||||
|
кандидата технических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Екатеринбург
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
1997
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК УФИМСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР Институт органической химии
На правах рукописи УДК 547.83
ГРУЗДЕВ ВИТАЛИЙ АЛЕКСАНДРОВИЧ РАЗРАБОТКА ТЕХНОЛОГИИ ПОЛУЧЕНИЯ ПЕФЛОКСАЦИНА
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата технических наук
02.00.03- Органическая химия
6 од
Екатеринбург -1997
Работа выполнена в Институте органической химии Уфимского научного центра РАН
Научные руководители:
Научный консультант:
академик РАН ТОЛСТИКОВ Г.А. чл.-корр. РАН ЧАРУШИН В.Н. академик РАН ЧУПАХИН О. Н.
Официальные оппоненты: профессор, доктор химических наук САЛОУТИН В. И.
Ведущая организация - Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет)
нии специализированного ученого совета К 063.14.07 по присуждению ученой степени кандидата химических наук Уральского государственного технического университета, третий учебный корпус, аудитория Х-242.
Ваш отзыв в одном экземпляре, заверенный гербовой печатью, просим направить по адресу: 620002, г. Екатеринбург, К-2, Уральский государственный технический университет, ученому секретарю совета института, тел. 44-85-74.
Автореферат разослан «_/£_» 1997 г.
Ученый секретарь специализированного совета,
кандидат химических наук ПЕТРОВ А.Ю.
Защита состоится « » 1997 г. в
ч на заседа-
кандидат химических наук, с.н.с.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. В связи с резистентностью микроорганизмов актуален поиск и создание новых эффективных антибактериальных препаратов, которые либо дополняют существующие лекарственные средства, либо полностью вытесняют применяемые ранее антибиотики. При этом особое значение приобретают синтетические или полусинтетические препараты, ассортимент которых может быть обеспечен химическим или микробиологическим синтезом ключевых соединений и их дальнейшей химической модификацией. Примерами могут служить (5-лактамные антибиотики (пенициллины и цефалоспорины), а также фторированные хинолоны (ципрофлоксацин, пефлоксацин, норфлокса-цин, офлоксацин, эноксацин и др.). Показателен тот факт", что уже через несколько лет после появления фторхинолонов на фармацевтическом рынке' объемы их продажи превысили 1 млрд американских долларов.
В то же время, в России производство субстанций фторхинолонов до сих пор отсутствует, >^отя потребность здравоохранения в них составляет до 10 тонн в год. Наше внимание привлек один из наиболее активных препаратов этой группы - ПЕФЛОКСАЦИН [1-этил-6-фтор-7-(4-метилпиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксо-З-хинолин-карбоновая кислота, мезилат, дигидрат], обладающий рядом преимуществ, таких как широта спектра действия, превосходные фармакокинетические характеристики, относительная простота синтеза, доступность исходного сырья, благоприятная патентная ситуация в России. С учетом этих факторов разработка технологии получения пефлоксацина представлялась чрезвычайно актуальной и практически важной задачей.
Разработка технологии получения пефлоксацина проводилась в соответствии с Постановлениями ГКНТ СССР от 28.02.90 № 129, от 22.05.91 № 785 и последующими решениями Миннауки РФ от 23.06.92 № 1723ф, от 24.08.92 № 2473ф. Работа велась научными коллективами нескольких институтов: Уральского государственного технического университета (УГТУ УПИ) (головная организация). Института органической химии (ИОХ) РАН, Государственного научного центра по антибиотикам (ГНЦА), ИОХ Уфимского научного центра РАН, Пермского филиала ГИПХ, Уральского филиала ВНИХФИ.
Цель работы. Настоящее исследование посвящено созданию технологии получения пефлоксацина и полупродуктов его синтеза, разработке технологич-
ных методов,^хлолучен^я на,основе доступного ор/ло-дифторбензола.
Научная новизна. Впервые разработана технологичная схема синтеза пефлоксацина из 3,4-дифторанилина и показана ее технологическая приемлемость. Определены оптимальные условия осуществления процесса для основ-. ных стадий синтеза.., ..
Предложенная, схема синтеза пефлоксацина предусматривает использование в качестве исходного сырья 1,2-дифторбензола, оригинальный способ получения .которого с использованием карбенной технологии разработан в ИОХ РАН под руководством академика О.М. Нефедова. В отличие от описанных в патентной литературе способов получения пефлоксацина, в которых одной из ключевых стадий синтеза является замещение атома хлора в 1-этил-6-фтор-7-хлор-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоте на остаток М-метил-пиперазина, предлагаемая.схема включает другой интермедиат, а именно 1-этил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту, в результате чего удалось повысить выход и чистоту конечного продукта.
Установлено тачкже, уто. проведение внутримолекулярной конденсации диэтилрвого эфира 3,4-дифторанилинометиленмалоновой кислоты в растворе насыщенных алканов С,2-С1а позволяет получить с высоким выходом другой ключевой синтон -'.этиловый эфир 6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолин-карбоновой кислоты.
Практическая ценность работы. На основе проведенных исследований, разработаны "Лабораторной, регламент получения пефлоксацина", "Опытно-промышленный регламент производства пефлоксацина производительностью 10 тонн в год", подготовлены исходные данные для разработки ТЭО на проектирование установки по производству пефлоксацина на Усолье-Сибирском фармацевтическом комбинате. Наработка субстанции препарата для клинических испытаний проведена в Опытном цехе ИОХ УНЦ РАН (г Уфа): первые образцы субстанции пефлоксацина выпущены в 1997 году Опытным заводом РАН (г. Волгоград). Разработаны методы аналитического контроля субстанции пефлоксацина.и всех полупродуктов. Утверждены временные фармакопейные статьи на субстанцию (ВФС № 42-2427-94), стандартный образец (ВФС № 422426-94) и лекарственную форму препарата, имеется приказ министра МЗ РФ N 59 от 14.05.95 , разрешающий промышленный выпуск препарата.
Апробация работы. Результаты исследований доложены на IX Всероссийской конференции по химическим реактивам (Краснодар, октябрь 1996 г).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 работ, в том числе патент РФ и 2 авторских свидетельства.
Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, обсуждения полученных результатов, экспериментальной части, выводов, списка цитируемой литературы 133 наименований и приложения. Материал диссертации изложен на 107 страницах.
1. РАЗРАБОТКА ТЕХНОЛОГИИ ПОЛУЧЕНИЯ ПЕФЛОКСАЦИНА Обоснована технологическая схема получения пефлоксацина 9 из орто-дифторбензола 1 с использованием в качестве ключевого синтона - 1-этил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты 7 (схема 1). Подобраны условия, обеспечивающие:
- региоселективную циклизацию анилина 4 в хинолон 5 с выходом 91%;
- селективное нуклеофильное замещение фтора в 1-этил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-З-хинолинкарбоновой кислоте на остаток 4-метилпиперазина.
1.1. Исследование отдельных стадий получения пефлоксацина. Разработка технологичного способа получения пефлоксацина, несмотря на кажущуюся простоту отдельных стадий, уже в лабораторных условиях выявила ряд трудностей, препятствующих реализации схемы в промышленном масштабе. В связи с чем тщательно прорабатывались все технологические аспекты получения пефлоксацина и полупродуктов его синтеза в лабораторных условиях, которые затем сопоставлялись с результатами, полученными при наработке опытных образцов препарата в килограммовых количествах.
1.1.1. Получение диэтилового эфира 3,4-дифторанилинометилен-
малоновой кислоты 4 Данные о реакции 3,4-дифторанилина с диэтиловым эфиром этоксиме-тиленмалоновой кислоты (ДЗЭММК) отсутствовали. В связи с этим нами выполнены исследования по поиску оптимальных условий проведения указанной реакции как в лабораторном варианте (табл. 1), так и в опытно-промышленном масштабе (табл. 2).
Схема 1
65%
86% L II 92%
91%
NHCH=C(C02Et)2
COjEt
• 87%
C02H
86%
C02H
. CH3SO3H N- • 2 H20
В табл. 1 приведены выходы продукта конденсации 4 при различных соотношениях реагентов, температуре и времени проведения реакции.
Установлено, что оптимальное соотношение 3,4-дифторанилина с ДЭ-ЭММК - 1:1,13 (моль), а оптимальной температурой является 1Z0 °С. При повышении температурь! выше 140 °С или увеличении продолжительности реакции более 2-х часов качество продукта снижается из-за его осмоления. Оказалось также, что выход продукта реакции существенно зависит от качества 3,4-дифторанилина, в связи с чем обязательной подготовительной стадией явля-
ется ректификация 3,4-дифторанилина.
Оптимальные параметры стадии конденсации были использованы при масштабировании синтеза в опытно-промышленном цехе ИОХ УНЦ РАН (таблица 2).
Таблица 1
Выходы продукта конденсации 4 в зависимости от условий реакции 3,4-дифторанилина 3 с ДЭЭММК 10
Мольное соотношение Температура Время, Выход диэтило-
№ реагентов (моль) конденсации час вого эфира ди-
фторанилино-
"С метиленмалоно-
опыта 3,4-ди-фтор-анилин 3 диэтиловый эфир зтоксимтиленма-лоновой кислоты 10 вой кислоты 4
1 1,0 0,94 120 3,0 84
2 1,0 0,95 120 3,0 82
3 1,0 0,99 120 2,0 90
4 1,0 1,03 120 3,0 90
5 1,0 1,06 120 3,0 90
6 1,0 1,10 120 2,0 94
7 1,0 1,13 120 2,0 97
8 1,0 1,13 120 2,0 93
9 1,0 1,23 45 3,0 72
10 1,0 1,23 45 5,0 77
11 1,0 1,23 105 0,5 82
12 1,0 1,23 20 10,0 38
Таблица 2
Выходы продукта конденсации 4 в реакции 3,4-дифторанилина 3 с ДЭЭММК 10 при 120 0 С и выдержке 2 часа
№ Загрузка компонентов Выход 4,
опыта 3,4-дифторанилин диэтиловый эфир этоксиме- %
тиленмалоновои кислоты
г моль г моль
1 4500 34,86 8520 39,38 93
2 1540 11,96 2920 13,52. 92
3 3930 30,44 7435 34,38 92
4 2700 20,91 5110 23,64 93
5 4500 34,86 8520 39,38 92
6 2770 21,45 5420 24,24 91
Отгонку этанола, (выделяющегося в ходе реакции, проводили в токе азота. Вывод этанола из сферы реакции приводит к смещению равновесия в сторону образования диэтилового эфира 3,4-дифторанилинометиленмалоновой кислоты, благодаря чему выход соединения 4 при масштабировании оказался даже несколько выше, чем в лабораторных условиях.
Контроль за протеканием процесса, а также за чистотой конечного продукта - диэтилового эфира 3,4-дифторанилинометиленмалоновой кислоты 4 осуществляли методами ТСХ и ГЖХ. Строение полученного продукта 4 подтверждено методами ЯМР 1Н, 19Г, 13С, ИК и УФ-спектроскопии.
Таким образом, предложенный метод синтеза продукта 4 из 3,4-дифторанилина позволяет осуществить процесс в укрупненном масштабе с выходом 91-93 %.
1.1.2. Получение этилового эфира 6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты 5
Нами исследован синтез продукта 5 циклизацией диэтилового эфира 3,4-дифторанилинометиленмалоновой кислоты 4 (схема 1) с использованием кислых катализаторов (НзРОд, Рг05, Н2304, полифосфорная кислота, кислот Льюиса А!С13, А1Вг3), позволяющих снизить температуру процесса до 140-190 °С. Однако, как оказалось, выход целевого продукта при этом снижается до 30-65%. Метод оказался нетехнологичным, поскольку очистка продукта от катализатора представляет значительные трудности из-за плохой растворимости этилового эфира 6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоно80й кислоты в органических растворителях (табл. 3).
Достаточно технологичным, на первый взгляд, представляется метод получения этилового эфира 6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты путем внутримолекулярной циклизации диэтилового. эфира 3,4-дифторанилинометилен-малоновой кислоты при 210-250 °С в среде высококи-пящего инертного растворителя, в качестве которого использовали смесь ди-фенилового эфира с дифенилом ("Даутерм А") (табл. 3). Однако, применение смеси дифенилового эфира с дифенилом осложнено технологически низкой
температурой ее кристаллизации. Проведенные исследования показали, что лучшие результаты могут быть получены при осуществлении процесса циклизации в среде высших парафинов, что позволяет повысить выход этилового эфира 6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты при одновременном увеличении чистоты продукта (табл. 4).
Таблица 3
Выходы продукта циклизации 5 в зависимости от условий процесса
Выход, % в условиях реакции:
№ опыта эфир полифосфорной кислоты, 140-150 "С, 1,5-2 часа № опыта «Даутерм А», 230-235 °С, 4 часа
56,5 . 7 76
77.3 8 76
71.4 9 78 57,2 10 75
75.5 11 79 70,9_12_72_
При этом в качестве растворителей были использованы как индивидуальные парафиновые углеводороды, так и смеси парафинов. Варьировались концентрация циклизуемого компонента 4, температура и время проведения реакции. Анализ полученных данных показал, что оптимальными условиями для ведения процесса являются: концентрация 4 в растворе парафина - 0,37 моль/л; температура 215-220 °С; время проведения реакции - 45-60 мин.
Установлено, что циклизация диэтилового эфира 3,4-дифтор-анилинометиленмалоновой кислоты в укрупненном масштабе протекает с высоким выходом (> 90%) в среде парафинов Сц-Сов при температуре 220±5 °С в течение 2 часов при концентрации 4 0,37 моль на 1 л растворителя. Необходимо строгое соблюдение температурного режима реакции, поскольку даже незначительный перегрев приводит к ухудшению качества продукта реакции
При выделении этилового эфира 6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хино-линкарбоновой кислоты охлаждение реакционной массы ниже 40 °С вызывает повышение вязкости реакционной массы и частичную кристаллизацию растворителя, что осложняет очистку 5.
1 2
3
4
5
6
. ................... Таблица 4
Выходы /инолона 5 в зависимости от, условий проведения реакции в среде парафинов
№ Условия реакции -" '• г 1 Выход,
п/п Концентрация , моль/л Растворитель Температура Время, мин %
1 0,37 "" Додекан 216 V. 40 90
2 0,37 и 216, " 60 96
3 0,17 216 ' 40 95
4 0,17 216 60 98
5 1,10 и 216 40 97
6 1,10 216 60 98
7 0,30 216 60 96
8 0,40 216 60 95
9 1,20 216 60 77
10 0,37 »1 200 60 53
11 0,37 Тридекан 235 45 97
12 0,37 Тетрадекан 254 45 96
13 0,90 254 45 95
14 0,70 254 45 98
15 0,37 Смесь парафинов (Сц - Сш)-"- 215 45 97
16 0,80 215 45 96
17 0,40 215 45 97
18 0,37 Керосин 205 45 61
19 0,37 (т.кип. 230-250 °С) 230 45 96
Таблица 5
Выходы продукта 5 в реакции циклизации в среде , углеводородов См-С« при 220 °С в течение 2 часов
№ опыта Условия реакции Выход 5, %
диэтиловый эфир этоксиме-тиленмалоновой кислоты Концентрация растворителя
г | моль моль/л | л
1 30,50 10,19 0,37 11,31 92
2 3100 10,35 0,37 11,50 92
3 3350 11,19 0,37 • 12,42 90
4 3000 10,02 0,37 11,13 90
5 4000 13,36 0,37 14,84 91
6 3600 12,02 0,37 13,35 89
7 3300 11,02 0,37 12,24 91
. 8 3700 12,36 0,37 13,73 91
9 3700 12,36 0,37 13,72 90 .
Проведение реакции внутримолекулярной конденсации в среде парафинов С14-С18 позволило увеличить выход продукта 5 и улучшить технологичность процесса. Выбор указанных парафинов обусловлен, помимо рассмотренных выше причин, доступностью, а также возможностью их использования без регенерации до 4-5 циклов.
Контроль за ходом процесса, а также за качеством этилового эфира 6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-З-хинолинкарбоновой кислоты осуществляли методами ТСХ, ПЖХ и потенциометрического титрования. Строение полученного продукта 5 подтверждено методами ЯМР 1Н, 19Р, ИК, УФ спектроскопии, а также масс-спектрометрии.
1.1.3. Получение этилового эфира 1-этил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты 6
Алкилирование фторхинолонов обычно проводят галоидными алкилами в присутствии оснований. В данной работе этиловый эфир 6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-З-хинолинкарбоновой кислоты 6 получали взаимодействием этилового эфира 6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты 5 с бромистым или йодистым этилом в присутствии поташа при 100-105 °С в среде диметилформамида.
Экспериментальные данные, полученные в лаборатории (табл. 6) показали, что применение доступного, выпускаемого отечественной промышленностью и дешевого бромистого этила не приводит к снижению выхода. Поэтому при масштабировании процесса для введения этильной группы использовали бромистый этил. Сравнение выходов продукта 6, полученного в лабораторных условиях и при масштабировании в опытном цехе показало, что укрупнение загрузок синтеза не приводит к изменению выхода (табл 7). Таким образом, процесс получения 6 в значительной степени зависит от соотношения реагентов 5 - этилбромид - поташ (оптимально 1: 2,5: 3); температуры (108 + 2 °С) и порядка загрузки компонентов. Повышение температуры выше 110 0 С ведет к снижению выхода продукта 6 за счет потери этилбромида, вследствие его испарения из реакционной массы. Высокие выходы получаются, если вначале загружать
В СП О МОГ А Т Е Л Ь I
Рис.2 Блок-с
ПРО Ц Е С С Ы
/чения пефлоксацина
исходный продукт и поташ, выдерживать при 100-105 °С в течение одного часа до полного растворения образующейся калиевой соли этилового эфира 6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты в ДМФА, а затем добавлять бромистый этил.
, Контроль за ходом технологического процесса и качеством этилового эфира 1 -этил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты осуществляли методами ТСХ, ГЖХ и методом потенциометрического титрования. Строение полученного продукта 6 подтверждено методами ЯМР 1Н, "Я, ИК, УФ спектроскопии, а также масс-спектрометрии.
Таблица 6
Выход продукта реакции 6 при алкилировании 5 этилгалогенидами
№ опыта Апкилирующий агент Количество реагентов (моль) на 1 моль исходного вещества Время реакции, час Выход % Метод
1 с2ьы 3,0 5 75 а
2 с2н5л 2,5 4 80 а
3 с2ьы 2,5 4 70 а
4 С2НЫ 2,5 4 80 а
•5 С2НЫ 2,5 4 78 б .
6 С2НЫ 2,5 4 87 б
7 С2НЫ 2,5 4 82 б
8 C2H5J 2,5 3 85 б
9 C2H5J 2,5 4 84 б
10 С2Н5Вг 2,5 5 87 б
11 ' С2Н5Вг 2,5 5 86 б
12 С2Н5Вг 2,5 5 84 б
13 С2Н5Вг 2,5 5 84 б
а - загружают одновременно исходное вещество, карбонат калия и йодистый этил и выдерживают; при 100-105 °С.
.6 - загружают одновременно исходное вещество, карбонат калия и выдерживают в растворе диметилформамида при 100-105 °С 1 час. Затем добавляют йодистый'(бромистый) этил и выдерживают при 100-105 °С.
\
,, ... .-,' ... Таблица 7
Выходы продуктов алкилирования б,при алкилированидо 5 .. бромистым этилом при 115 °С в течение 5 часов
№ опыта Этиловый эфир 6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолин-карбоновой кислоты, г (моль) Расход1 СгН5Вг 'из расчета 2,5 моля мл (моль) ■Выход , , %
1 3500(13,82) 1 2590 (34,55) ' 87
2 4000 (15,79) 2960 (39,47) 88
3 3220(12,72) 2380 (31,80) 86
4 3700(14,61) 2740 (36,52) 89
5 3600(14,21) 2700 (35,52) 86
6 3600(14,21) 2700 (35,52) 86
1.1.4. Получение 1 -этил-6,7-дифтор-4-оксо-1,4-дигидро-З-хинолинкарбо--новой кислоты
Установлено, что достаточно эффективно гидролиз этилового эфира 1-этил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты 6 проходит при температуре 102 °С в смеси соляной (37%) и уксусной кислот в соотношении 1: 4 (объемн.) или в смеси (1: 1)10% серной и уксусной кислот в течение 2 часов (табл. 8). Как видно из таблицы 8, выход 7 во всех случаях составлял не менее 86%.
Таблица 8
Условия гидролиза 6 и выходы кислоты 7
№ Смесь кислот Соотношение Выходы соеди-
опыта • (объемное) нения 7, %
1 HCl: СН3СООН 1 4 . .... 87.
2 HCl: СН3СООН 1 4 85
3 HCl: СН3СООН 1 4 86
4 HCl: CH3COOH 1 4 87
5 HCl: CH3COOH 1 4 86
6 H2SO<(5%): CH3COOH 1 1 86
7 H2SO<(5%): CH3COOH 1 1 86
8 H2S04(5%): CH3COOH ■ 1 1 85
9 H2S04(10%): CH3COOH 1 1 87
10 H2SO<(10%): CH3COOH 1 1 85
11 H2S04(10%): CH3COOH 1 1 86
12 H2S04(10%): CH3COOH 1 1 86
13 H2S04(10%): CH3COOH 1 1 85
- Показано также, что гидролиз сложного эфира 6 до кислоты 7 необходимо проводить только в кислой среде, поскольку щелочное омыление сопровождается образованием побочного продукта - 7-гидроксихинолина 11.
Для проведения опытно-промышленнных исследований была использована смесь Н2804 (10%) - СНзСООН в соотношении 1: 1 (табл. 9), вследствие меньшего расхода СН3СООН по сравнению со смесью НС1 + СН3СООН.
Таблица 9
Условия проведения гидролиза 6 в смеси серной и уксусной кислот и выходы продукта реакции 7
Соотношение
№ п/п Загрузка 6 в г Н2304(10%): СНзСООН Выход 7, %
1 1800 1 1 89
2 1800 1 1 87
3 2400 1 1 88
4 2400 1 1 86
5 1920 1 89
6 1860 1 1 88
Контроль за ходом технологического процесса и качеством 1-этил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты 7 осуществляли методами ПЖХ и потенциометрического титрования.
Строение полученного продукта 7 подтверждено методами ЯМР 1Н, 19Р, ИК, УФ спектроскопии, а также масс-спектрометрии.
1.1.5. Получение 1-этил-6-фтор-7-(4-метилпиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты (пефлоксацина основания).
Для оптимизации процесса синтеза хинолона 8 нами были проведены лабораторные исследования (табл. 10).
Установлено, что наиболее более высокий (86%) выход пефлоксацина 8 наблюдается при проведении реакции 7 с 12 в среде ДМФА. Выход продукта 8 зависит от соотношения реагентов (оптимальное - 1: 3,5), температуры (110115 °С), а также от эффективности перемешивания реакционной массы. Апробация данной методики в опытно-промышленном масштабе (табл. 11 ) показала, что масштабирование не повлияло на выход целевого продукта.
Таблица 10
Влияние растворителей на реакцию нуклеофильного замещения фтора Ы-метиллиперазином и выходы продукта 8 ,
Условия проведения реакции - ■
№ Раство- Время Температура, °С Кол-во Кол-во три- Выход
опыта ритель , час N-метилпипе-разина (моль) на 1 моль 7 зтиламина (моль) после пере-крист.
1 ДМФА 5 100-110 4,0 - 79
2 ДМФА 3 100-110 3,5 - 87
3 ДМФА 3 110-115 3,5 - 82
4 ДМФА 3 110-115 3,5 - 83
5 ДМФА 3 110-115 3,5 - 86
6 ДМСО 3 110-115 3,5 - 75
7 ДМСО 3 110-115 3,5 - 79
8 ДМСО 3 110-115 3,5 - 78
9 ДМСО 3 110-115 3,5 - 77
10 Н20 5 кипячение 3,5 3 80
11 Н20 5 кипячение 3,5 3 78
12 Н20 5 кипячение 3,5 3 79
13 Н20 5 кипячение 3,5 3 78
Контроль за ходом технологического процесса и качеством 1-этил-6-фтор-7-(4-метилпиперазинил)-1,4-дигидро~4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты осуществляли методами ТСХ, ГЖХ, потенциометрического титрования.
■ , Таблица 11
Образование пефлоксацина 8 в среде ДМФА при 115 °С в,течение 3 ч
№ Компоненты реакции
п/п Кол-во 7 в г Кол-во ДМФА в Выход
(в моль) N-метилпиперазина 12 в г (в моль) мл 8, %
1 2100 (8,3) 2900 (29,0) 14700 87
2 1700 (6,7) 2350 (23,5) 11900 88
3 1900 (7,5) 2630 (26,2) 13300 86
4 2200 (8,7) 3040 (30,4) 15400 85
5 2070 (8,2) 2860 (28,6) 14490 86
Строение полученного продукта 8 подтверждено методами ЯМР 1Н, '9Р, ИК,; УФ спектроскопии, а также масс-спектрометрии.
Таким образом, нами установлено, что конденсация 1-этил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты 7 с М-метиллиперазином 12 протекает селективно и с высоким выходом при проведении реакции в среде ДМФА с использованием 3,5-кратного избытка Ы-метилпиперазина.
1.1.6. Получение 1 -этил-6-фтор-7-(4-метилпиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты мезилата, дигидрата 9.
Поскольку основание пефлоксацина 8 практически нерастворимо в воде (растворимо только в трифторуксусной кислоте), в качестве лекарственного препарата используется его водорастворимая соль с метансульфокислотой, образующаяся в виде кристаллогидрата с двумя молекулами воды (по данным рентгеноструктурного анализа).
В данной работе проведены исследования по получению пефлоксацина мезилата и доведению чистоты соли до соответствия требованиям фармакопейной статьи.
Пёфлоксацин мезилат, дигидрат 9 получали взаимодействием пефлоксацина основания 8 с метансульфокислотой 13 в среде этанола при комнатной температуре (табл. 12). Показано, что 1,1-2,0-кратный избыток метансульфо-кислоты 13 не влияет на выход конечного продукта, однако при этом требуется большое количество этанола для промывки осадка до нейтральной рН. Выход пефлоксацина мезилата дигидрата 9 зависит от способа его очистки.
Данные, полученные в опытно-промышленных условиях, подтвердили, что соотношение пёфлоксацин: метансульфокислота, равное 1: 1,1 является оптимальным. Сравнивая количественные выходы продукта, полученного в лаборатории и при масштабировании, можно утверждать, что укрупнение масштабов синтеза не приводит к снижению выхода продукта.
Контроль за ходом технологического процесса и качеством 1-этил-6-фтор-7-(М-метилпиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты мезилата-дигидрата осуществляли методами ГЖХ, потенциометрического титрования.
Таблица 12
Зависимость выхода продукта 9 от мольного соотношения 8 и 13 и способа очистки
№ п/п Кол-во метансульфокислоты 13 (моль) на 1 моль пефлоксацина основания Выход 9, %
до перекристаллизации после второй перекристаллизации
1 1,50 93 84
2 1,50 94 82
3 1,50 94 85
4 1,50 92 84
5 1,50 93 83
6 1,50 94 84
7 1,25 91 81
8 1,25 93 83
9 1,25 95 82
10 1,25 93 80
11 1,25 92 89
12 1,25 94 89
13 1,10 95 89
14 1,10 92 84
15 1,10 93 81
16 1,10 93 85
17 1,10 94 84
18 1,10 94 85
Строение пефлоксацина мезилата 9 подтверждено методами ЯМР 'н, 1ЭС,19 F, ИК-спектроскопии и РСА (рис. 1). .,
Установлено, что соединение 9 является солью, состоящей из катионов пефлоксацина [C17HFN3O3]*, мезилатных анионов [CH3S03r и двух гидратных молекул, связанных в кристалле между собой^межионными взаимодействиями и водородными связями . Строение органического катиона, характеризующегося обычными для гетероциклических систем' геометрическими параметрами, показано на рис. 1. В катионе хинолиновая система практически плоская, а связанный с хинолином связью N(2)-C(7) пиперазин имеет конформацию кресла. Ориентация заместителей С(7) и С(16) в пиперазине - экваториальная. Фактически пиперазиновый заместитель является пиперазиниевым катионом: положительный заряд локализован на атоме N(3), который является четвертичным за счет связи с атомом P(N(3)).
Рис. 1 Расположение молекул пефлоксацина мезилата дигидрата в кристаллографической ячейке
Таблица 13
Выходы пефлоксацина мезилата 9 в условиях масштабирования
№ , Кол-во метэнсульфокислоты 13 (моль) на 1 моль пефлок- Выход 9, %
п/п сацина основания до перекристаллизации после второй перекристаллизации
1 1,10 95 87
2 1,10 96 85
3 1,10 94 84
4 1,10 95 84
5,- 1,10 94 85
В результате проведенных исследований разработан технологический метод получения действующего вещества 9 медицинского препарата пефлоксацина, перспективного для внедрения в фармацевтической, промышленности. Предложенная схема синтеза пефлоксацина имеет преимущества перед опи- I санными в литературе, поскольку реакции получения двух ключевых интерме-диатов, более технологичны и не сопровождаются образованием побочных продуктов.
2. РАЗРАБОТКА ОПЫТНО-ПРОМЫШЛЕННОГО РЕГЛАМЕНТА ПРОИЗВОДСТВА ПЕФЛОКСАЦИНА9
Разработанная нами технология получения пефлоксацина 9 из 3,4-дифтор-анилина 3 включает в себя шесть основных стадий:
1. Получение диэтилового эфира 3,4-дифторанилинометиленмалоновой кислоты.
2. Получение этилового эфира 6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолин-карбоновой кислоты
3. Получение этилового эфира 1-этил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.
4. Получение 1-этил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоно-вой кислоты.
5. Получение 1-этил-6-фтор-7-(М-метилпиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты.
6. Получение 1-этил-6-фтор-7-(М-метилпиперазинил)-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты мезилата дегидрата.
Технологический-процесс (рис.Д) предусматривает также синтез вспомогательных химических продуктов, используемых при получении пефлоксацина, но не производимых отечественной промышленностью:
1. Ортрмуравьиный эфир.
2. Диэтиловый эфир этоксиметиленмалоновой кислоты.
3. Метансульфокислота (МСК).
При создании технологии получения пефлоксацина 9 большое внимание уделялось процессам регенерации, использование которых позволяет снизить расходные нормы по сырью и решить ряд экологических задач При этом сырье и вспомогательные химические вещества после их использования, а также продукты предшествующих стадий подлежат регенерации и возврату в лроиз-водственый процесс:
1. Продукт отгонки в синтезе диэтилового эфира этоксиметиленмалоновой кислоты;
2. Этанольные маточные растворы, образующиеся в процессах синтеза продуктов 4, 5, 7, 8 и 9;
3. Этанол, выделяющийся в синтезах продуктов 4, 5 и 7;
4. Маточные растворы ДМФА, образующиеся при синтезе продуктов 6, 8;
5. Маточные растворы уксусной кислоты при синтезе продукта 7;
6. Маточные растворы углеводородов при синтезе продукта 5.
В разработанной технологии предусмотрены процессы, связанные с утилизацией отходов (переработкой на специализированных предприятиях или на других установках):
1. Утилизация бромида калия при синтезе продукта 6;
2. Утилизация органических отходов после регенерационных процессов.
Предложены пути синтеза, технологические производственные схемы,
подобрано технологическое оборудование (по вышеперечисленным процессам) в соответствии с требованиями технологии. Вспомогательные процессы, а также процессы регенерации сырья и утилизации отходов производства (ПО)
изложены в опытно-промышленном регламенте производства пефлоксацина 9
мощностью 10 тонн в год..
ВЫВОДЫ
1. Впервые в России разработана технологическая схема синтеза высокоэффективного антибактериального препарата нового поколения «пефлоксацина» с использованием в качестве исходного сырья 3,4-дифторанилина, послужившая основой для составления опытно-промышленного регламента.
2. Установлено, что внутримолекулярная циклизация диэтилового эфира 3,4-дифторанилинометиленмалоновой кислоты в растворе парафинов С^-С« при температуре 220 ±5 0 С протекает с высоким выходом с образованием этилового эфира 6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты и не осложняется образованием региоизомерных продуктов циклизации.
3. Предложен эффективный способ N-алкилирования 6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-З-хинолинкарбоновой кислоты с использованием бромистого этила.
4. Показано, что реакция нукпеофильного замещения фтора в 1-этил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоте N-метилпипера-зином проходит региоселективно по положению 7 и не осложняется образованием побочных продуктов.
5. Разработаны методики анализа конечного и промежуточного продуктов синтеза пефлоксацина, которые положены в основу временной фармакопейной статьи на субстанцию (ВФС № 42-2427-94), стандартный образец (ВФС № 42-2426-94) и лекарственную форму препарата, имеется приказ министра МЗ РФ N 59 от 14.05.95, разрешающий промышленный выпуск препарата. Научно-техническая документация передана на Усолье-Сибирский химфармкомбинат и Опытный завод РАН (г. Волгоград).
Основные результаты диссертации изложены в следующих работах: 1. Патент России N 1766921, 1993. Способ получения 1-этил-6-фтор-7-(4-
метилпиперазинил)-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоной кислоты. // Чупахин О.Н., Чарушин В.Н., Мокрушина Г.А., Котовская С.К., Капленко И.В., Карпин И.В., Петрова Г.М., Сидоров Е.О., Нефедов О.М., Волчков Н.В., Лип-кинд М Б., Шайдуров B.C., Заболотских В.Ф., Шипилов А.И., Толстиков Г.А., Груздев В.А., Навашин С.М., Фомина И.П. Опубл. в Б.И. 1993. - №1.
2. A.C. 1786028 (СССР). Способ получения этилового эфира 6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-З-хинолинкарбоновой кислоты. (Джемилев У.М., Толстиков Г.А., Нефедов О.М., Чупахин О Н, Чарушин В Н., Навашин С.М., Докичев В.А., Султанов С.З., Груздев В.А., Зверев В Н.). - Опубл. в БИ 1993. №1.
3. АС. 1796623 (СССР). Способ получения этилового эфира 6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-З-хинолинкарбоновой кислоты. (Джемилев У.М., Толстиков Г.А., Нефедов О.М., Чупахин О Н., Чарушин В.Н., Навашин С.М., Докичев В.А., Султанов С.З., Груздев В.А., Зверев В.Н.). - Опубл. в БИ 1993. №7.
4. Груздев В.А., Докичев В Г Оптимизация синтеза этилового эфира 6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты. // Тез. докл. девятой Всероссийск. конф. по химическим реактивам, г. Краснодар. - 1996. С.
5. Груздев В.А., Соболев А С., Егуткин Н.Л. Аналитический контроль полупродуктов синтеза пефлоксацина. II Тез. докл. девятой Всероссийск. конф. по химическим реактивам, г. Краснодар. -1996. - С. 133.
126.
Соискатель -
В.А. Груздев
С-'
Подписано в печать 26 09.47 Бумага типографская Л» I
Формат 60x 84,2/18. Печать офсетная.
Учет изд. л. 1,5
Усл. печ л 1,6 Тираж 100
Чак 67
Отпечатано на ротапринте ЦНВ АН РБ НИИ "Реактив" г. Уфа, ул. Ульяновых, 75
