Реакции электрофильной гетероциклизации производных пирроло[3,4-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-диона тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

I

На правах рукописи

ШЕВЧЕНКО Максим Александрович

I

РЕАКЦИИ ЭЛЕКТРОФИЛЬНОЙ ГЕТЕРОЦИКЛИЗАЦИИ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРРОЛО[3,4-йППИРИМИДИН-2,4-ДИОНА

Специальность 02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ Диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Ростов-на-Дону

2003

Работа выполнена в Ростовском государственном университете

Научный руководитель - кандидат химических наук, профессор

Цупак Евгений Борисович

Официальные оппоненты: - доктор химических наук, профессор

Боровлев Иван Васильевич, кандидат химических наук, старший научный сотрудник Миняева Людмила Георгиевна

Ведущая организация - кафедра органической химии Донского технического университета (НПИ), г. Новочеркасск

Защита диссертации состоится 19_декабря 2003 г.

в 14 часов на заседании специализированного совета Д 212.208.14 в НИИФОХ РГУ по адресу: 344090, Ростов-на-Дону, ул. Стачки, 194/3

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке химфака РГУ Автореферат разослан » ноября 2003 г.

Ученый секретарь

специализированного совета п <~\ 4

доктор химических наук, профессор Садеков И. Д.

/ ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Бурное развитие современной биохимии и фармакологии невозможно без постоянного появления новых биологически активных соединений, в первую очередь, гетероциклических. Особое место занимают соединения, содержащие в молекуле структурный фрагмент урацила, в том числе производные пирролопиримидинов, многие из которых проявляют биологическую активность (антибактериальная, противоопухолевая и пр.). Соединения такого типа входят в состав биохимических объектов, таких как, например, нуклеотиды. Не менее интересными с этой точки зрения являются полиядерные гетеро циклы с мостиковым атомом азота, имеющие структурное сходство с природными алкалоидами. Новые гетероциклические соединения, которые могут быть получены, исходя из пирроло[3,4-^]пиримидиндионов, содержащих в положении 6 функционализированный заместитель, удовлетворяют обоим приведенным требованиям, поэтому разработка методов их синтеза является актуальной задачей. Химическое поведение пирроло [3,4-с/]пиримидинов еще недостаточно изучено тогда как их ортяо-хиноидное строение предполагает совокупность как ароматических, так и диеновых свойств, что представляет интерес для теоретической органической химии.

Цель и задачи работы. Целью настоящей работы явилось изучение поведения пирроло[3,4-й]пиримидин-2,4-дионов в реакциях внутри- и межмолекулярной электрофильной атаки.

Исходя из этого, были сформулированы следующие задачи работы:

1. Синтез новых производных пирроло[3,4-с/]пиримидиндиона, в первую очередь, содержащих в положении 6 функционализированный заместитель.

2. Получение новых полиядерных гетероциклических соединений на их основе с помощью реакций внутримолекулярного электрофильного замещения по а-положениям пиррольного цикла или орто-положению соседнего ароматического заместителя.

3. Изучение закономерностей протекания этих реакций и их зависимости от структуры субстрата.

4. Исследование отношения пирроло[3,4-^пиримидиндионов к простым электрофильным реагентам.

Научная новизна. На основе конденсации 5-ароил 6-бромметилурацилов с аминами разработана новая общая методика синтеза ранее неизвестных 5-арилпирроло[3,4-(1]пиримидинов, в том числе, содержащих функционализированный заместитель в положении 6. Оказалось также, что эта реакция пригодна для получения ранее неизвестных производных пиридо[3,4-с1] пиримидина.

РОС НАЦИОНАЛЬНАЯ БИБЛИОТЕКА С. Петврвур/^/у - { _ 03 ЩтЩьЭЬ

Ая|

f

Использование реакций внутримолекулярного электрофильного замещения в пирролопиримидинах позволило получить производные различных полиядерных гетеросистем, большинство из которых неизвестны, а именно: пиримидо[4',5' :3,4]пирроло[ 1,2-6]пиридазиндионы,

пиримидо[5' ,4' :3,4]пирроло[ 1,2-Ь]пиридазиндионы, пиримидо[4',5':3,4]пирроло[1,2-а]хиноксалин-8,10(7Я,9//)-дионы, пиримидо[4',5':3,4]пирроло[2,1-с][1,2,4]бензотриазин-8,10(7Я,9Я)-дионы, 2Я-пиримидо[4 ',5' :3,4 ]пирроло[ 1,2-а]индол-2,4,11(1 Я,ЗЯ)трионы, нафто[ 1,8-ej\ пиримидо[4',5' :3,4]пирроло[ 1,2-а] [ 1,4]диазепин-10,12(9Я, 11 Я)-дионы, нафто [1,8-е/]пиримидо[4',5':3,4]пирроло[2,1 -с][ 1,2,4]триазепин-10,12(9Н, 11 Я)-дионы, пиримидо[4',5':3,4]пирроло[ 1,2-/]птеридин-1,3,8,10(2Я,4Я,7Я,9Я)-тетраоны, пиримидо[5',4':3,4]пирроло[1,2-/)птеридин-1,3,7,9(2Я,4Я,8Я,10Я)-тетраоны, пиримидо[5',4':3,4]пирроло[2,1-а]изохинолин-10,12(9Я,11Я)-дионы и

пиримидо[5',4':3,4]пирроло[2,1 -а]фталазин-10,12(9Я, 11Я)-дион.

Исследованы реакции электрофильного замещения в некоторых производных пирроло[3,4-с1]пиримидина и доказана их ориентация.

Практическая значимость. Разработаны простые способы синтеза производных сложных гетероциклических систем, которые могут служить интересными объектами физико-химических и биоскрининговых исследований.

Апробация работы. Основные .результаты работы были представлены стендовыми докладами на следующих конференциях и симпозиумах: 1-й Всероссийской конференции по химии гетероциклов памяти А.Н. Коста (Суздаль, 2000), Первой международной конференции "Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов" (Москва, 2001), VII Всероссийском семинаре по магнитному резонансу (спектроскопия и томография) (Ростов-на-Дону, 2002), 4-м Всероссийском симпозиуме по органической химии "Органическая химия - упадок или возрождение?" (Москва, 2003), XVII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Казань, 2003)

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 8 работ в виде статей и тезисов.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 134 страницах машинописного текста, содержит 14 таблиц, 102 схемы и 3 рисунка. Библиография насчитывает 111 наименований.

Диссертационная работа состоит из введения, четырех глав, выводов и приложений. Первая глава посвящена синтезу пирроло[3,4-<1]пиримидинов, вторая - синтезу полиядерных гетероциклических соединений с мостиковым атомом азота, третья - реакциям электрофильного замещения. Первая и вторая главы начинаются литературными обзорами по теме исследования. Четвертая глава (экспериментальная часть) содержит методики синтеза полученных соединений.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ I. Синтез пирроло[3,4-/1]пиримидинов

В литературе описан синтез 6-замещенных 1,3-диметилпирроло-[3,4-d] пиримидин-2,4-дионов типа 1а, заключающийся в конденсации 6-бромметил-1,3-диметил-5-формилурацила 2 и родственных альдегидов с аминами, а также получение и некоторые свойства 6-аминопроизводного 3.

1.2. Синтез 5-незамещенных пирроло[3,4-<1]пиримидинов, функционализированных в положении 6

Мы изучили взаимодействие альдегида 2 с некоторыми функционально-замещенными аминами. Выяснилось, что пирролопиримидины Ib-e могут быть получены на основе o/vwo-фенилендиамина, 5,6-диамино-1,3-диметилурацила, антраниловой кислоты, причем продуктами реакции с орто-диаминами являются пирролы со свободной о/7/по-аминогруппой (схема 1).

сно

RNH,

tjl СН2Вг СН,

2 R = Alk, Ar

О'

СН,

R = С6Н4Ме-р (1а), CeH4NH2-o (1Ь), С6Н4СООН-о (1с), Het (1d), 8-аминонафтил-1 (1в)

Схема 1.

Направление взаимодействия альдегида 2 с 1,8-нафтилендиамином (НДА) зависит от соотношения реагентов. Если проводить реакцию, используя 2 моль НДА, то с хорошим выходом образуется пиррол 1е. В том случае, когда используется 1 моль НДА, а в качестве вспомогательного основания — 1 моль триэтиламина, продуктом реакции является производное 7а, 12-дигидро-7Н-пиримидо[4',5':3,4]пирроло[1,2-Ь]перимидина 4. Соединение 4 ароматизуется в пирролопиримидин 1е в присутствии кислот.

711 "Г'н СН,

4

Предполагаемый механизм образования перимидина 4 обсужден в тексте диссертации.

1.2. Синтез 5-ароил-б-бромметилурацил и их взаимодействие с

аминами

Мы предположили, что в основе синтеза 5-замещенных пирроло[3,4-^пиримидинов может лежать взаимодействие 5-ацил-6-бромметилурацилов с аминами. Поэтому была предпринята попытка ацилирования 1,3,6-триметилурацила по Фриделю-Крафтсу и обнаружено, что ароилхлориды в присутствии хлорида цинка образуют кетоны 5а-Г, тогда как провести реакцию с алифатическими хлорангидридамим не удается.. Действие бромом в СНС13 на эти соединения приводит к образованию 5-ароил-6-бромметил-1,3-диметилурацилов 6а-Г В случае соединения 5Ь из-за активирующего влияния метоксигруппы при бромировании образуется некоторое количество дибромпроизводного 6g (схема 3).

и,сх\ .

ЧГ снэ ¿н.

Н3С.

^М-^СН,

СН3

Вг2, СНС13

5аЛ

а

Аг

Ь-Я

н,с.

6аЛ

бд

5,6: Аг = а) РЬ, Ь) С„Н4ОМе-л, с) СеН4Ме-р, <1) СеН4Ме-о, е) СвН4Ме-т, ^ С6Н4М02-р

Схема 3.

1.2.1. Получение 5-арилпирроло[3,4-с1]пиримидиндионов Соединения 6 сравнительно легко взаимодействуют с алкил- и ариламинами при нагревании в спирте в присутствии триэтиламина, образуя с высокими выходами 5-арилпирроло[3,4-«/]пиримидины 7-22. В реакцию удалось ввести, в том числе, функционально-замещенные амины (табл. 1, схемы 3,4)

Я",

о"?' ^ )-о

¿Н, нзС-0

Н.С..,

17<1

20Я-1

21а-с

22

20: а) К = № = Я2 = Н, Ь) I* = ОМе, № = № = Н, с) Г* = Ме, IV = № = Н, с1) Л = № = Н, № = Ме, в) И = № » Н, Р*1 = Ме, I) К = ОМе, № = Вг, ГР = Н; 21: К = Н (а), ОМе (Ь), Ме (с) Схема 4

3

Таблица 1

Синтезированные пирроло[3,4-</]пиримидин-2,4-дионы

Аг

Я Н С6Н5 СвНЦОМе-р СдаОг-р

С6Н4Ш2-о 1Ь 7а 7Ъ 7с

Не! 1с 8

1-С10НбШ2-8 Ы 9а 9Ь 9с

С6Н4С02Н-о 1е

Н 10а 10Ь Юс

СН, 11а 11Ь 11с

с2н. 12а 12Ь 12с

сн2с6н5 13а 13Ь 13с

ЦИКЛО-С6Нц 14а 14Ь 14с

С6Н4Ме-р 1а 15а 15Ь 15с

СбЩБ-р 16а 16Ь 16с

СбН4ОН-о 17а 17Ь 17с

С6Н4Ы02-/и 18а 18Ь 18с

ШСОСНз 19а 19Ь 19с

НИ

."¿с

О N ЫН2 СН,

1.2.2. 4-Амино[1,2,4]триазол в реакции с 5-ароил-6-бромметилурацилами

Неожиданным оказался тот факт, что реакция 5-ароил-6-бромметил-1,3-диметилпиримидин-2,4-дионов 6а,с с 4-амино[1,2,4]триазолом приводит к 5-арил-1,3-диметил-6-(1-цианогидразино)пиридо[3,4-^пиримидин-2,4-дионам 23а,Ь, но не к пирролопиримидинам (схема 5).

О Аг

N СН2Вг СН,

О Аг ^

«АД^1

I

СН,

6а,с

Схема 5.

23а,Ь

Строение этих соединений было доказано рентгеноструктурным анализом производного 23а (рис. 1).

Рис. 1 Структура соединения 23а

Предполагаемый механизм образования пиридопиримидинов 23 состоит в кватернизации эндоциклического атома азота аминотризола, последующем отрыве протона от соседнего положения, циклизации возникающего при этом илида в катионный интермедиат А, который далее стабилизируется путем разрыва связи И-И с потерей второго СН-протона и ароматизации (схема 6).

О'"2 огД

НзС Т 3 НзС^у^СНз НзС^у^СНз НзС^у^СНз

О 0 0

Схема 6.

2. Реакции циклизации производных пирроло [3,4-й]пиримидиндионов

Некоторые из синтезированных производных пирроло [3,4-с1] пиримидина были использованы в различных реакциях электрофильной гетероциклизации.

2.1. Циклизации по а-положениям пиррольного кольца

6-Амино-1,3-диметил-5-фенилпирроло[3,4-г/]пиримидин 24 был получен гидролизом амида 19а в кислой среде. Оказалось, что соединение 24 при нагревании с ацетил- и бензоилацетоном, быс-диметилацеталем малонового диальдегида и халконом в спирте в присутствии соляной кислоты с хорошими выходами сразу же образует пиримидо[4',5':3,4]пирроло[1,2-Ь]пиридазиндионы 25а-с, 26а (схема 7).

II 0

сн.

м-ын

н,о*

СГ N I

СН3

19а

II

I \ю=.9 СН, _ /

25а-с

й рь

Схема 7.

КС0СН2С01*'или

1 СН2[СН(ОСН,)г]г, н* -

I

сн,

Ч РЬСОСН=СНСОРЬ, 24 Н*

26а

РИ н

Мы изучили взаимодействие Р-дикетонов с известным амином 3, имеющим два свободных а-положения. Оказалось, что соединение 3 активнее, чем 24, и реагирует с ацетил- и бензоилацетоном, бмс-диметилацеталем малонового диальдегида и халконом без катализатора, а в присутствии следов НС1 реакция протекает почти мгновенно. Во всех случаях основными продуктами реакции оказываются пиримидо[4',5':3,4]пирроло[1,2-6]пи-ридазиндионы 25(М, 26Ь. Сравнение ЯМР 'Н и УФ спектров соединений, полученных при конденсации аминов 24 и 3 с одинаковыми бисэлектрофилами не оставляет сомнений в том, что во втором случае реакция ориентируется в положение 7. При взаимодействии пиррола 3 с ацетилацетоном был выделен также изомерный пиримидо[5',4':3,4]пирроло[1,2-6]пиридазиндион 27а, выход которого не превышает 5%. Побочные продукты 27Ь и 25g реакции амина 3 с бензоилацетоном были идентифицированы на основании спектра ЯМР 'Н в смеси (схема 8).

25: а) = = Ме, Ь) И = Ме, = РЬ, с) Я = ^ = Н,с1) 1^ = 14' = Ме, е) Я = Ме, R1 = РИ, ^ В = К1 = Н, д) = РЬ, Я1 = Ме; 27: П2 = а) Ме, Ь) РЬ

Схема 8

6-(2-Аминофенил)-1,3-диметилпирроло[3,4-с/]пиримидин-2,4-дион 1Ь и его 5-фенилзамещенное 7а мы подвергли обработке ацилирующими реагентами (схема 9). Оказалось, что при этом легко происходит гетероциклизация в пиррольное кольцо, что позволило получить ряд 7,9-диметилпиримидо[4',5':3,4]пирроло[ 1,2-а]хиноксалин-8,10(7#,9//)-дионов 28, 29. При нагревании соединений 1Ь,7а в муравьиной кислоте в присутствии НС104 образуются перхлораты 6-незамещенных хиноксалинов 28а, 29а. Соответствующие свободные основания 28Ь, 29Ь были получены действием триэтиламина на растворы перхлоратов в ДМФА или ДМСО. Обработка < пирролов 1Ь,7а уксусным ангидридом в присутствии НСЮ4 на холоду дает перхлораты б-метилхиноксалинов 28с, 29с, из которых так же были выделены ' свободные основания 28с1, 29(1. Для получения других пирролохиноксалинов 28е-ш, 29е-т мы применили общую методику, состоящую в нагревании аминов 1Ь,7а с соответствующей карбоновой кислотой в хлорокиси фосфора.

\ Е'эМ 28в-т, 29в-т

28а,с, 29а,с \

* а) = НСООН, НС104, Д

Ь) = Ас20, НСЮ4, к. Т.

28ЬД 29М

28, 29: а,Ь) Я = ^ = Н; с,а) И = Н, (V = СН3; е) Я = Н, ^ = С2Н5; О Я = Н, Я1 = СН2РИ; д) Я = Н, IV = СН2ОРЬ, Ь) Я = Н, IV = СР3; ¡) Я = Н, Я1 = СвН5;

Я 14 = Н, IV = С6Н4ОСН3-р; к) Я = Н, IV = С6Н4М02-р;1) Я = Н, Я1 = у- С5Н4Ы; т) Я = Н, Я1 = /3- С5Н4Ы

Схема 9.

Как и в случае пиридазинов 25, спектры ЯМР 'Н хиноксалинов, полученных из 5-незамещенного ср/ио-аминофенилпиррола 1Ь, подтверждают, что реакция ориентируется в положение 7. Доказательным является близкое значение химического сдвига протонов М(7)-СН3 группы в спектрах продуктов, содержащих одинаковый заместитель при С(6). В том случае, если этот заместитель ароматический, указанный сигнал находится в области 2.5-2.7 м.д. ввиду экранирования протонов СН3-группы его кольцевым током.

При действии на соединения 1Ь,7а нитритом натрия в растворе уксусной кислоты при комнатной температуре с хорошими выходами образуются оранжевые 7,9-диметилпиримидо[4',5':3,4]пирроло[2,1-с][1,2,4]бен-зотриазин-8,10(7#,9//)-дионы 30а,Ь (схема 10).

1Ь,7а

№ЫОг АсОН

¿Н,

V/

в 5 30а,Ь

Схема 10.

Структура этих соединений также убедительно подтверждается их спектрами ЯМР 'Н, в которых сигналы протонов М(7)-СН3 группы проявляются при 4.1 м.д. Столь сильное дезэкранирование мы связываем с анизотропным эффектом, который оказывают неподеленная электронная пара триазинового атома N(6) и кольцевой ток в триазиновом ядре.

Аннелирование пятичленного цикла к пиррольному мы осуществили исходя из 5-фенил-6-(2-карбоксифенил)пирролопиримидина 31, полученного гидролизом эфира 22. При нагревании соединения 31 в хлорокиси фосфора образующийся хлорангидрид спонтанно циклизуется и поэтому не может быть выделен. Аналогичным образом ведет себя и 5-незамещенная карбоновая кислота 1с, которая может быть получена путем прямой конденсации альдегида 2 с антраниловой кислотой (схема 1). Продуктами реакции являются 2#-пи-римидо[4',5':3,4]пирроло[1,2-а]индол-2,4,11(1Я,ЗЯ)трионы 32а,Ь (схема 11).

^ гп

1) МаОН, Д; 2) НС1

( РИ

31а

32: И = а) Н, Ь) С,Н5;

22

¿н3

ов

1Ь, 31

сн3 °=<

С1

32а,Ь

Схема 11.

Для аннелирования к пиррольному кольцу семичленного гетероцикла мы ацилировали 6-(иери-аминонафтил)производные пирролопиримидина 1(1, 9а,Ь. При нагревании этих соединений в смеси муравьиной и хлорной кислот со средними выходами происходит образование 9,11-диметилнафто[1,8-е/]пиримидо[4',5' :3,4]пирроло[ 1,2-а][ 1,4]диазепин-0,12(9#, 11 Я)-дионов, которые были выделены в виде перхлоратов ЗЗа-с и действием тритиламина были переведены в основания ЗЗД-Г.

Перхлорат 8-метилдиазепина 33g был синтезирован путем обработки амина 9а (СН3С0)20 в присутствии НСЮ4 и превращен в основание ЗЗЬ аналогично. 8-Фенилзамещенные ЗЗьк этой гетеросистемы были получены при нагревании аминов 1(1, 9а,Ь с РЬС02Н в РОС13. Эти реакции идут медленнее, чем аналогичное превращение о/?ото-аминопирролов 1Ь, 7а.

сАЖ^

СН3 н-

1(1,9а,Ь

НСООН, НСЮ4, А или Ас20, НСЮ4

гьсоон, РОС13, д

о 8

СНз /, \

Я н 33а-с,д

СЮ4-

Е1ЭЫ

СН3 ^

зза-ъ м

1с1: Я = Н, 9: К = а) РЬ, Ь) С6Н4ОМе-р; 33: а,(1) И, И1 = Н, Ь,е) R = РЬ, = Н, с,^ Р = СеН4ОМе-р, Р1 = Н, д,Ь) Р = С,Н5, Р' = Ме, I) И = Н, I*1 = РЬ, И, Я' = РЬ. к) И = СвН4ОМе-р, К1 = РЬ

Схема 12

Строение соединений 33 было доказано РСА перхлората 33а, согласно которому катион не является плоским, что может свидетельствовать о его сравнительно невысокой ароматичности (схема 12, рис. 2).

015А1

ОМА)

СКЗА1

СХ6А)

Рис. 2 Структура перхлората 33а

Диазотирование 6-ле/ш-аминонафтилзамещенных

пирролопиримидинов 9а,Ь тоже приводит к замыканию семичленного цикла с образованием 9,11 -диметилнафто[1,8-е/]пиримидо[4',5':3,4]пирроло[2,1-с]-[1,2,4]триазепин-10,12(9Я,11Я)-дионов 34а,Ь (схема 13). Циклизация в этих случаях протекает менее однозначно, чем аналогичное превращение орто-аминопирролов 1Ь,7а (схема 10). Возможно, соль диазония циклизуется сравнительно медленно и поэтому успевает частично прореагировать с не продиазотированным амином, что приводит к олигомеризации.

9а,Ь 34а,Ь 34с

Схема 13.

Нафто[е,^триазепин 34а способен присоединять молекулу спирта с образованием аддукта, которому приписано строение 13-этокси-9,11-диметил-13-фенил-9,13-дигидронафто[ 1,8-е/]пиримидо[4',5':3,4]пирроло[2,1 -с][1,2,4]три-азепин-10,12(7Я,11Я)-Диона 34с (схема 13).

Отметим, что иерн-аннелированные семичленные гетероциклы -весьма редкое явление в химии нафталинов. Этот факт обусловлен двумя причинами. Во-первых, аннелирование семичленного цикла к иерк-положениям нафталинового ядра требует существенного искажения его валентных углов, следствием чего является снижение ароматичности. Во-вторых, если синтез таких систем включает стадию электрофильного замещения в нафталиновом ядре, то реакция легче протекает в орто-, а не в пери-положение. Поэтому полученные результаты имеют особую значимость: движущей силой рассмотренных реакций является большая склонность пирролопиримидинов к электрофильному замещению, что свидетельствует об их я-избыточности.

Для синтеза конденсированной системы, состоящей исключительно из гетероциклов, мы ацилировали 6-(6-амино-1,3-диметил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидинил-5)пирроло[3,4-^пиримидины 1с, 8. В указанных молекулах аминогруппа сильно дезактивирована, и по этой причине циклизацию соединения 1с пришлось проводить в более жестких условиях, чем амина 1Ь. Продуктами реакции оказались изомерные пиримидо[4',5':3,4]пир-роло[1,2-у]птеридин-1,3,8,10(2Я,4Я,7Я,9Я)-тетраон 35а и пиримвдо-[5\4\-3,4]пирроло[1,2-/|птеридин-1,3,7,9(2Я,4Я,8Я, 10Я)-тетраон 36, причем выход последнего не превышает 2%. Циклизацию соединения 8 мы проводили путем кипячения с РЬСОгН в РОСЬ. В данном случае реакция тоже протекает несколько медленнее, что не помешало, однако, выделить с неплохим выходом соответствующее производное пиримидопирролоптеридина 35Ь (схема 15).

Н2М

а) или Ь)

1с, 8

а) = (СН3С0)20, НСЮ4; Ь) = РНС02Н, Р0С13, Д 1с) Я = Н, 8) Я = СвН4ОМе-р; 35а) Я = Н, Я1 = Ме, ЗвЬ) Я = С,Н4ОМе-р, Я1 = РН

Схема 15.

35а, Ь

36

Частично насыщенный гетероцикл - 7,9-диметил-11-(4-толил)-6Я-пиримидо[4',5':3,4]пирроло[2,1 -с][ 1,4]бензоксазин-8,10(1 Н,9 Н)-тон 37 может быть получен из ор/ио-оксифенилпиррола \1й и формальдегида. Это соединение является основным продуктом, например, при обработке пиррола 17(1 раствором параформа в уксусной кислоте (схема 16).

17<1

АсОН

Я • С,Н4Ме-р

Схема 16

н,с.

2.2. Циклизации по орто-положению ароматического заместителя

В случае, если гетероциклизация с участием пиррольного кольца 5-арилпирролопиримидинов невозможна, электрофильный реагент может атаковать орто-положение расположенного в соседнем положении 5 ароматического заместителя. Это наблюдается при растворении ацеталей 20 в серной кислоте на холоду, когда основными продуктами реакции оказываются 9,11 -диметилпиримидо[5',4':3,4]пирроло[2,1 -а]изохинолин-10,12(9 Я, 11Н)-дионы 38а-(1. Изохинолин 38(1 образуется с меньшим выходом, чем его аналоги 38а-с т.к. пространственные затруднения, возникающие при вынужденной планаризации орото-толуилового заместителя в процессе образования цикла, затрудняют реакцию (схема 17).

Нз<4

Н2804

О

М-СН2СН(ОМв)2

20а-4

сн.

38а-<1

20,38: а) = Я1 = Н, Ь) А = ОМе, Я1 = Н, с) Я = СН3, = Н, с1) I* = Н, = СН3

Схема 17

5-(3-Метил)- и 5-(3-бром-4-метокси)-6-(2,2-диметоксиэтилпирролы 20е,Г, получаемые конденсацией аминоацеталя с кетонами имеют

несимметричный ароматический заместитель, поэтому аналогичная циклизация в обоих случаях приводит к образованию смесей в соотношении -7:3, причем доминирует продукт замещения в иаря-положение относительно л/е/ясг-заместителя, т.е. изохинолины 38е^ (схема 18). Указанные смеси разделить не удалось и мы идентифицировали их компоненты на основании данных ЯМР *Н спектроскопии.

¿н н,с-о сн,

20 в,Г

38в,д

20е, Звв.Л Я = Н, = Ме , 20^ 38д,И: 14 = ОМе, И1 = Вг Схема 18.

Наилучшие результаты циклизации 6-фенацилпирроло-пиримидиндионов 21а-с, получаемых конденсацией кетонов ба-с с 2-аминоацетофеноном, достигаются при нагревании в ПФК при 150°С в течение 30 минут. При этом с хорошими выходами образуются 5-фенилпиримидопирролоизохинолины 381,]. Попытки провести подобную реакцию с метоксипроизводным 21Ь оказываются безуспешными, вероятно, по причине нестабильности метоксигруппы в условиях реакции (схема 19).

и

о

^ N ^

ри

ПФК

я

■РЬ

сн,

о

I

сн.

21а,с

38^

Я = Н (20а,380, Я = Ме (20с,38]) Схема 19.

Пиримидо[5',4':3,4]пирроло[2,1-а]фталазин-10,12(9Я,11//)-дион 39 мы синтезировали в ходе аналогичной циклизации, исходным соединением для которой послужило 1Ч-ациламинопроизводное пирролопиримидина 19а, синтезированное при конденсации кетона ба с ацетилгидразином. Проведение реакции потребовало применения ВР3 или БпСЦ в качестве активатора в кипящей РОС13 (схема 20).

2.3. Димертация

Высокая я-избыточность положения 7 пирроло[3,4-^пиримидин-2,4-дионов является причиной того, что в некоторых случаях электрофильная циклизация по орто-положению С(5)-заместителя осложняется межмолекулярной конденсацией с участием положения 7 второй молекулы пирролопиримидина. Так, при обработке ацеталя 20а эфиратом трифторида бора в уксусной кислоте при нагревании единственным выделенным продуктом (выход 30-40%) оказался димер 40, представляющий собой производное 9-окса-2,6-диазабицикло[3.3.1]нонана (схема 21). Предполагаемый механизм реакции обсужден в тексте диссертации.

сн3 19а

СН3 39

Схема 20.

20а

40

Схема 21.

3. Реакции электрофильного замещения

Ввиду того, что синтезированные нами полиядерные гетероциклы образуются в результате реакций внутримолекулярного электрофильного замещения и при этом наиболее легко протекают реакции по пиррольному кольцу, нам представилось интересным исследовать поведение пирролопиримидинов в условиях атаки внешними электрофилами

3.1. Реакции электрофильного замещения в положение 7 В качестве объектов для изучения Бн-реакций мы использовали пиррололиримидины, с простейшими заместителями в пиррольном кольце.

Пирролопиримидин 1а легко вступает в реакцию Вильсмайера, образуя с хорошим выходом 7-формилпроизводное 41а. Для проведения аналогичной реакции с 5-замещенным пирролопиримидином 15а требуется применение избытка формилирующего реагента. В противном случае в смеси с альдегидом 41Ь остается большое количество исходного пиррола. Это свидетельствует о меньшей нуклеофильности последнего, т.е. об электроноакцепторном эффекте ароматического заместителя при С(5) (схема 22). Пирролы 1а, 12а и 15а легко сочетаются с раствором хлорида фенилдиазония в ДМФА или ДМСО. При этом с хорошими выходами образуются оранжевые красители 42а-с. Аналогично идет реакция с 5-диазо-6-гидрокси-6#-урацилом в спирте в присутствии следов НС1 с образованием производных 43а-с (схема 22). Бромирование пирролопиримидинов в положение 7 удается осуществить лишь для 5-фенилпирролов типа 12а, 15а. Эта реакция, приводящая с хорошим выходом к продуктам 44а,Ь протекает, например, при нагревании указанных соединений с Вг2 в СНС13 или диоксане (схема 22).

Тот факт, что в случае 5-незамещенного субстрата 1а перечисленные реакции ориентируются именно в положение 7, подтверждается одинаковым смещением в слабое поле сигнала Ы(1)-метильной группы в спектрах ЯМР 'Н всех аналогичных производных (схема 22).

¿к

1а, 12а, 15а

а) ДМФА / РОС13 с)

а) Вг2/снс13

/н*, д

41 (Е = СНО): = Н, № = То1 (а), И = РИ, № = СвН,Ме-р (Ь)

42 (Е = -^-РИ): Н, Р(1 = С6Н4Ме-р (а), 14 = РИ, Я1 = Е1 (Ь), К = РИ, К1 = С6Н4Ме-р (с)

43 (Е ) (* = Н, № = С„Н4Ме-р (а), Я = РЬ, Я1 = Е1 (Ь), Р = РЬ, = СвН4Ме-р (с)

н

44 (Е = Вг) И = РЬ, ^ = Е1 (а), R = РИ, Я1 = С6Н4Ме-р (Ь)

Схема 22. 17

3.2. Реакционная способность 5-диазоурацила

Обращает на себя внимание та легкость, с которой пирролопиримидины 1а, 12а и 15а вступают в азосочетание с 5-диазоурацилом. В литературных данных примеров участия этого ковалентного диазосоединения в реакциях ароматического азосочетания найдено не было, в связи с чем мы решили изучить его реакционную способность самостоятельно.

Мы нашли, что 5-диазоурацил вступает во взаимодействие лишь с некоторыми весьма активными субстратами без катализатора в кипящем метаноле, где он существует в форме бЯ-б-метоксипроизводного. Так, сильные СН-кислоты, например, ацетилацетон, димедон, 1-фенил- и 1 -(и-толил)-З-метилпиразол-5-оны, а также высоко я-избыточный ß-нафтол, в этих условиях превращаются в производные 45, 49, 50, 52. Более успешно проводить азосочетание диазоурацила со многими субстратами, способными к делротонированию, можно при комнатной температуре в спиртовом растворе в присутствии NaOH.

В этих условиях он легко реагирует с ацетил- и бензоилацетоном, циануксусным эфиром, малонодинитрилом, резорцином, а- и ß-нафтолами и антроном, давая продукты азосочетания 45-54 с удовлетворительными выходами. Согласно данным ЯМР 1Н спектроскопии, продукты реакции диазоурацила с СН-кислотами и антроном существуют в форме гидразонов, стабилизированных ВВС, причем в случае несимметричных СН-кислот в растворе присутствуют Е- и Z-изомеры, взаимопереход между которыми затруднен (схемы 23,24).

о о OHR2

н

н

н

45-48

49

о

»

50», Ь

51

45: R2 = R3 = СОМе, 46: R2 = COPh, R3 = СОМе, 47: R2 = CN, R3 = CC^Et; 48: R2 = R3 = CN, 50: R4 = Ph (а), PhMe-p (b)

Схема 23.

Провести сочетание с диметиланилином, т.е. субстратом, не способным к образованию аниона, удается лишь при использовании трифторида бора в качестве активатора. Так, например, был получен краситель 55 (схема 24).

V/""

-о

Л—N

н 53 о \ 54

Схема 24.

Таким образом, в отсутствии активатора 5-диазоурацила способен к взаимодействию лишь с очень активными субстратами, такими как сильные СН-кислоты, полифенолы, нафтолы, причем реакциям со способными к депротонированию субстратами весьма способствует щелочная среда. Такое поведение 5-диазоурацила можно рассматривать как признак его сравнительно невысокой электрофильности, т.е. небольшому вкладу ионной структуры в резонансный гибрид, поэтому факт взаимодействия этого соединения с пирролопиримидинами свидетельствует о высокой я-избыточности этих соединений, особенно, положения 7 в их молекулах.

3.3. Аномальные реакции пирролопиримидинов с электрофилами

В отличие от катиона диазония, более жесткие И-электрофилы, такие как >Ю+ и N0/, взаимодействуют с пирроло[3,4-</]пиримидинами неоднозначно, поэтому выделить продукты нитрозирования и нитрования пирролопиримидинов в обычных условиях нам не удалось, и в большинстве случаев были получены сложные смеси, не поддающиеся идентификации. Это наблюдение можно рассматривать как свидетельство некоторого проявления диеновых свойств пирроло[3,4-£/]пиримидиновой системы. Единственным соединением, выделенным в чистом виде, оказался 6-этил-1,3-Диметил-5-фенил-5,6-дигидро-1 #-пирроло[3,4-г/] пиримидин-2,4,7(ЗЯ)-трион 56, являющийся основным продуктом взаимодействия пиррола 12а с азотной кислотой в уксусной (схема 25).

РЬ

ы—С2Н5

НЫО,

н3с.

СГ N I

СН3 12а

Схема 25.

,м-с2н5

Выше указывалось, что 5-фенилпирролопиримидины гладко бромируются в положение 7. Напротив, пиррол 1а реагирует с бромом в хлороформе неизбирательно, давая смесь продуктов, строение которых установить не удалось. В присутствии метанола соединение 1а быстро взаимодействует с 2 моль брома, причем при загрузке эквимолярного количества последнего в смеси остается непрореагировавшее исходное. В результате было выделено соединение, которому на основании данных ЯМР *Н и масс-спектроскопии была приписана структура триона 57. Соединение родственной структуры 58 было получено нами при бромировании пиррола 1а в диоксане (схема 26).

Л

О^^^-ОСНз Ме0Н

СНз

57

N I

СН3

= С6Н4Ме-р

1а

Вг,

с4н,о2

Ы' i

СН3

58

Схема 26.

В отличие от формилирования, осуществить ацилирование и алкилирование пирролопиримидинов 1а и 15а по Фриделю-Крафтсу не удается. Эти соединения не вступают во взаимодействие ни с карбоновыми кислотами в ПФК (при температурах до 300°С), ни с их хлорангидридами при катализе кислотами Льюиса в различных условиях. К аналогичным результатам привело нагревание этих пирролов с алкилгалогенидами в присутствии таких катализаторов, как 7пС12, А1С13 и "ПСЬ,, а также с бензиловым или трет-бутиловым спиртами в кислой среде. Предположительно, причина этого явления кроется в пассивации пирролопиримидиновой системы протонными и Льюисовскими кислотами из-за комплексообразования и/или протонирования по кабонильным группам.

Соединение 15а не реагирует со смесью уксусного ангидрида и хлорной кислоты даже при нагревании на кипящей водяной бане. При дальнейшем повышении температуры происходит сильное осмоление смеси, в которой все еще содержится исходное. Напротив, пирролопиримидин 1а в этих условиях уже при 20°С с выходом до 75% дает продукт ацилирования в положение 5, соединение 59 строение которого было однозначно подтверждено данными РСА (рис. 3). Такое неожиданное изменение ориентации связано, по-видимому, с тем, что в данном превращении имеет место эффект содействия реакции 8Е со стороны лери-карбонильной группы. Предполагаемый механизм реакции состоит из следующих стадий: обратимого О-ацилирования карбонильной группы в положении 4 с образованием катионного интермедиата и последующего внутримолекулярного переноса электрофильной частицы в положение 5 пиррольного кольца. Перегруппировка может происходить в интермедиатах А или В через пяти- или семицентровое переходное состояние, соответственно. Судя по всему, непосредственная атака атома С(7) катионом ацилия в этих условиях вообще невозможна, т.к. субстрат полностью протонирован по одной из карбонильных групп (схема 27).

в

Схема 27.

Рис. 3 Структура кетона 59

Ацилирование пирролопиримидинов в положение 7 смесью уксусного ангидрида и хлорной кислоты удается осуществить лишь при наличии подходящего заместителя при пиррольном атоме азота. Так, в отличие от пиррола 15а, 6-ацетиламинопроизводное 19а при обработке ацетилперхлоратом с хорошим выходом образует соответствующий кетон 60. Это явление может быть объяснено следующим образом: ацетамидный заместитель увеличивает я-донорные свойства атома N(6), что вызывает дополнительное увеличение электронной плотности в пиррольном кольце. Не исключено также, что в этом случае имеет место эффект содействия, аналогичный рассмотренному выше, но уже со стороны экзоциклического амидного карбонила (схема 28).

Н^Х^ Н СНдСО*

I

сн,

1а

н,с

-н*

Схема 28

н„с,

выводы

1. Взаимодействие 5-ароил-6-бромметилурацилов с аминами представляет собой удобный метод синтеза пирроло[3,4-с/]пиримидиндионов, содержащих ароматический заместитель в положении 5.

2. Пиррольное кольцо в молекуле этих соединений легко подвергается атаке электрофилами, что свидетельствует о его высокой я-избыточности.

3. Пирроло[3,4-^пиримидины, содержащие функциональный заместитель в положении 6, могут быть использованы для получения сложных гетероциклических соединений, содержащих мостиковый атом азота.

4. Большинство как внутри-, так и межмолекулярных реакций электрофильного замещения в пирроло[3,4-«/]пиримидин-2,4-дионах, не содержащих заместителя в положении 5, протекают преимущественно по положению 7, в котором сосредоточена наибольшая я-электронная плотность.

5. В сильнокислых средах электрофильная атака пиррольного кольца изучаемых соединений затруднена в результате пассивации субстрата, которая является следствием координации кислот с амидными атомами кислорода урацильного ядра пирролопиримидиндионов.

6. Пирроло[3,4-£/]пиримидин-2,4-дионы склонны к потере ароматичности пиррольного цикла при действии окисляющих электрофилов (бром, азотная кислота).

7. 5-Диазоурацил, реагирующий лишь с очень активными субстратами, можно рассматривать в качестве довольно слабого электроофила, поэтому факт его взаимодействия с пирролопиримидинами подтверждает высокую л-избыточность этих соединений.

Основное содержание диссертации опубликовано в следующих

работах:

1. Цупак Е. Б., Шевченко М. А., Ткаченко Ю. Н., Назаров Д. А., 5-Диазоурацилы в реакциях азосочетания, ЖорХ, 2002г., 38, (6), 923-930

2. Цупак Е. Б., Шевченко М. А., Пожарский А. Ф., Ткаченко Ю. Н., Взаимодействие 6-амино-1,3-диметилпирроло[3,4-й(]пиримидин-2,4(1#,3/У)-дионов с 1,3 -дикетонами, ХГС, 2003г., (7), 1096-1102

3. Цупак Е. Б., Шевченко М. А., Ткаченко Ю. Н., 5-Диазоурацилы в реакциях азосочетания с фенолами и енолами, Известия вузов. Северо-Кавказский регион. Естеств. Науки, 2001г., (3), 50-54

4. Цупак Е. Б., Левина В. Л., Шевченко М. А., Ткаченко Ю.Н., Синтез и реакционная способность некоторых пирроло [3,4-</]пиримидин-2,4-дионов, тезисы докладов 1-й Всероссийской конференции по химии гетерощклов памяти А.Н. Коста, Суздаль, 2000г., 407

5. Шевченко М. А., Цупак Е. Б., Ткаченко Ю. Н., Синтез и реакции некоторых пирроло[3,4-^пиримидин-2,4-дионов, тезисы докладов Первой международной конференции "Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов", Москва, 2001г., 341

6. Шевченко М. А., Цупак Е. Б., Синтез пиримидопирроло-изохинолинов и -фталазинов, тезисы докладов 4-го Всероссийского симпозиума по органической химии "Органическая химия - упадок или возрождение?", Москва, 2003г., 185

7. Цупак Е. Б., Шевченко М. А., Новые гетероциклы на основе пирроло[3,4-(1]пиримидинов, тезисы докладов XVII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии, Казань, 2003г., 417

8. Цупак Е. Б., Шевченко М. А., Примеры магнитной анизотропии в спектрах ЯМР *Н некоторых полиядерных гетероциклов, материалы VII Всероссийского семинара по магнитному резонансу (спектроскопия и томография), Ростов-на-Дону, 2002г.

Работа выполнена при поддержке Программы "Университеты России. Фундаментальные исследования". Грант № УР.05.01.041.

Подписано в печать 13.11.2003 г. Формат 60x84 '/16. Объем 1,5 п. л. Усл. п. л. 1,395. Заказ № 2951. Тираж 200. ФГУП «Издательство «Молот». 344082, г. Ростов-на-Дону, пр. Буденновский, 37.

H9O 6 t

Введение

1. Синтез пирроло[3,4-</]пиримидинов.

1.1. Известные методы синтеза пирроло[3,4-с/]пиримидинов (Литературный обзор)

1.1.1. Синтезы из производных пиррола

1.1.2. Синтезы из производных пиримидина

1.2. Синтез новых 5-незамещенных пирроло[3,4-*/]пиримидинов

1.3. Взаимодействие аминов с 5-ароил-6-бромметилурацилами

1.3.1. Получение 5-арилпирроло[3,4-йГ]пиримидиндионов

1.3.2. 4-Амино[1,2,4]триазол в реакции с 5-ароил-6-бромметилурацилами

2. Реакции циклизации производных пирроло[3,4-б/]пиримидиндионов

2.1. Методы синтеза гетероциклов с мостиковым атомом азота (Литературный обзор)

2.2. Новые гетероциклы на основе пирролопиримидинов

2.2.1. Циклизации по а-положениям пиррольного кольца

2.2.2. Циклизации по орто-положению ароматического заместителя

2.3. Димеризация

3. Реакции электрофильного замещения

3.1. Расчеты и дейтерообмен

3.2. Азосочетание

3.3. Реакционная способность 5-диазоурацила

3.4. Нитрование и бромирование

3.5. Реакции с С-электрофилами

4. Экспериментальная часть

4.1. Исходные соединения

4.2. Пирролопиримидины и пиридопиримидины

4.3. Полиядерные гетероциклы и исходные для их синтеза

4.4. Реакции электрофильного замещения и реакции 5-диазоурацила 122 Выводы 130 Список литературы

Полиядерные гетероциклические соединения являются одним из интереснейших объектов химических, био- и физико-химических исследований. Особый интерес среди них представляют гетероциклические системы, в молекулах которых содержится один или несколько мостиковых атомов азота, поскольку многие соединения этого типа проявляют самую разнообразную биологическую активность. Так, хорошо известны антиоксидантные свойства 5-замещенных 6,7-диарилпирроло[1,2-£]пиридазинов типа 1 [1], антимикробное действие 1,4-дигидро-4-оксопиридо[3',2':4'5]пирроло[1,2-6]пиридазинов 2 и 1,4-дигидро-4-оксопиридазино[ 1 ,б-а]индолов 3 [2], потенциальная гипотензивная активность [1,2,4]триазоло[4,3-а]фталазинов 4 и [1,2,4]триазино[3,4-а]фталазинов 5 [3], а также взаимодействие пиридазино[1,6-а]бензимидазолов 6 с бензодиазепиновым рецептором [4]. Ph соон

4 5 6

В связи с этим разработка удобных методов синтеза и функционализации новых полиядерных гетероциклов является одной из актуальных задач синтетической органической химии.

Весьма интересными свойствами обладают производные пирролопиримидинов, которые на протяжении ряда лет являются объектами исследования на кафедре органической химии РГУ. Пирролопиримидины, не содержащие мостикового атома азота, например, пирроло[2,3-с/]-, пирроло[3,2-</]- и пирроло[3,4-йГ|пиримидины, имеют существенные структурные сходства с производными пурина и ксантина, которые, как известно, входят в состав огромного количества биохимических объектов. Из перечисленных гетеросистем к настоящему моменту наиболее полно изучены пирроло[2,3-с/]пиримидины (7-деазаксантины). Хорошо известными представителями этого ряда являются нуклеозидные антибиотики туберцидин 7а, тойокамицин 7Ь [5] и сангивомицин 7с [6,7] и загадочный нуклеотид Q 8, встречающийся в т-РНК растений и животных и ингибирующий рост раковых клеток, в которых его содержание понижено [8]. nh2 r

Л ]С h,n n N

7: R = а) Н, Ь) CN, с) CONH2

Исследования в области пирроло[3,2-с/]пиримидинов показали, что некоторые соединения этого типа, особенно, 7-арилметилпроизводные, могут выступать как потенциальные ингибиторы фосфорилазы пуриновых нуклеотидов [9-14], соединения 9а,b [11,14] проходят клинические испытания. о

9а

9Ь

В исследованиях противоопухолевой активности 4-аминопирроло[3,2-с/]пиримидинов принимали активное участие и советские ученые [15].

Удивителен тот факт, что гетероциклическая система пирроло[3,4-^пиримидина изучена в меньшей степени, чем две предыдущие, поскольку для пирролопиримидинов типа 10 и 11 была обнаружена противовоспалительная активность [16,17], соединения 12 известны как потенциальные иммуноподавляющие [18], а 5,7-дигидро-5-оксопирролы 13 обладают анти-аноксическим действием [19]. 2,4,7-Триоксопроизводные 14 проявляют некоторую противоопухолевую активность [20], а 6,7-дигидро-4//-пиразоло[ 1,5-а]пирроло[3,4ч/]пиримидин-5,8-дионы 15 ингибируют холестерин-О-ацилтрансферазу, играющую важнейшую роль в развитии атеросклероза [21].

13 14 15

Исходя из изложенного выше, нам представилось интересным исследовать возможность построения новых полиядерных гетероциклических систем, содержащих пирроло[3,4-с/]пиримидиновое ядро, из 6-функционализированных 1,3-диметил-6Я-пирроло[3,4ч/]пиримидин-2,4(Ш,3//)-дионов, и изучить некоторые аспекты реакционной способности этих соединений, что и явилось целью настоящей работы.

Исходя из этого, были сформулированы следующие задачи:

1. Синтез новых производных пирроло[3,4ч/]пиримидиндиона, в первую очередь, содержащих в положении 6 функционализированный заместитель.

2. Получение новых полиядерных гетероциклических соединений на их основе с помощью реакций внутримолекулярного электрофильного замещения по а-положениям пиррольного цикла или ор/ио-положению соседнего ароматического заместителя.

3. Изучение закономерностей протекания этих реакций и их зависимости от структуры субстрата.

4. Исследование отношения пирроло[3,4-й?]пиримидиндионов к простым электрофильным реагентам.

Выводы

1. Взаимодействие 5-ароил-6-бромметилурацилов с аминами представляет собой удобный метод синтеза пирроло[3,4-^] пиримидин дионов, содержащих ароматический заместитель в положении 5.

2. Пиррольное кольцо в молекуле этих соединений легко подвергается атаке электрофилами, что свидетельствует о его высокой я-избыточности.

3. Пирроло[3,4-с/]пиримидины, содержащие функциональный заместитель в положении 6, могут быть использованы для получения сложных гетероциклических соединений, содержащих мостиковый атом азота.

4. Большинство как внутри-, так и межмолекулярных реакций электрофильного замещения в пирроло[3,4-с/]пиримидин-2,4-дионах, не содержащих заместителя в положении 5, протекают преимущественно по положению 7, в котором сосредоточена наибольшая я-электронная плотность.

5. В сильнокислых средах электрофильная атака пиррольного кольца изучаемых соединений затруднена в результате пассивации субстрата, которая является следствием координации кислот с амидными атомами кислорода урацильного ядра пирролопиримидиндионов.

6. Пирроло[3,4ч/]пиримидин-2,4-дионы склонны к потере ароматичности пиррольного цикла при действии окисляющих электрофилов (бром, азотная кислота).

7. 5-Диазоурацил, реагирующий лишь с очень активными субстратами, можно рассматривать в качестве довольно слабого нуклеофила, поэтому факт его взаимодействия с пирролопиримидинами подтверждает высокую я-избыточность этих соединений.

1. Oestby, Q. В., Gundersen, L., Rise, F., Antonsen, O., Fosnes, K., Larsen, V., Bast, A.,

2. Custers, I., Haenen, G.,Arch. Pharm. (Weinheim Ger.), 2001,334, (1), 21-24

3. Ruxer, J. M., Lachoux, C., Ousset, J. В., Torregrosa, J. L., Mattioda, G., J. Heterocycl.

4. Chem., 1994,31, (6), 1561-1568

5. Hassan M. Faid Allah, Raafat Soliman, J. Heterocycl. Chem., 1987, 24, 667-671

6. Benjamin, L. E., Sr., Earley, J. V., Gilman, N. W., J. Heterocycl. Chem., 1986,23, 119-124

7. Mizuno, Y.,J. Org. Chem., 1963, 28, 3329

8. Rao, К. V., J. Med. Chem., 1968,11, 939

9. Tolman, R. L., Robins, R. K., Townsend, L. В., J. Amer. Chem. Soc., 1969, 91,2102

10. Barnett, C. J., Grubb, L. M., Tetrahedron, 2000, 56, 9221-9225, и цитированная тамлитература

11. Girgis, N. S., Michael, M. A., Smee, D. F., Alaghamandan, H. A., Robins, R. K., Cottam, H.

12. В., J. Med. Chem., 1990,33, 2750-2755

13. Lim, M.-I., Ren, W.-Y., Otter, B. A., Klein, R. S., J. Org. Chem., 1983,48,780-788

14. Montgomery, J. A., Niwas, S., Rose, J. D. Secrist III, J. A., Babu, Y. S., Bugg, С. E., Erion, M. D., Guida, W. C., Ealick, S. E.,J. Med. Chem., 1993, 36,55-69

15. Elliot, A. J., Montgomery, J. A., Walsh, D. A., Tetrahedron lett., 1996,37,4339-4340

16. Elliot, A. J., Kotian, P. L., Montgomery, J. A., Walsh, D. A., Tetrahedron lett., 1996, 37, 5829-5830

17. Sircar, J. C., Kostlan, C. R., Gilbertsen, R. В., Bennett, M. K., Dong, M. K., Cetenko, W. J., J. Med. Chem., 1992,35,1605-1609

18. О. С. Сизова, H. E. Бритикова, К. Ю. Новицкий, JI. И. Щербакова, Г. Н. Першин, А. И. Кравченко, В. А. Чернов, Хим. Фарм. Жури., 1982, (11), 58-63

19. Tarzia, G., Panzone, G., Carminati, P., Schiatti, P., Selva, D., II Farmaco, Ed. Sci., 1976, 31, (2), 81-97

20. Tarzia, G., Panzone, P., Schiatti, P., Selva, D., II Farmaco, Ed. Sci., 1979,34, (2), 316-330

21. Kuno, A., Katauta, K., Sakai, H., Ohkubo, M., Sugiyama, Y., Takasugi, H., Chem. Pharm. Bull., 1993, 41, {1), 139-147

22. Okada, J., Nakano, K., Miyake, H., Chem. Pharm. Bull., 1981,29, (3), 667-675

23. Larsen, S. D., Spilman, С. H., Bell, F. P., Dinh, Dac. M., Martinborough, E., Wilson, G. J., J. Med. Chem., 1991,34, (5), 1721-1727

24. Sheradsky, Т., Southwick, P. L., J. Org. Chem., 1965,30, 194

25. Southwick, P. L., Madhav, R., Fitzgerald, J. A., J. Heterocycl. Chem., 1969, 6, 507

26. Elslager, E. F., Curiy, A., Werbel, L. M., J. Heterocycl. Chem., 1972, 9, 1123

27. Cavalla, J. F., Wills, J. A. DChem. Soc., C. 1967,693

28. Southwick, P.L. Sheradsky, Т., J. Heterocycl. Chem., 1967, 4, 1

29. Cavalla, J. F., Webb, N.E., Wills J. A. D., J. Chem. Soc., C. 1967, 698

30. Southwick, P. L., Hofmann, G. H.,J. Org. Chem., 1963, 28, 1332

31. C.A. Риндина, A.B. Кадушкин, H. П. Соловьева, В. Г. Граник, ХГС, 2000, (12), 16431655

32. Murata, Т., Ukawa, К., Chem. Pharm. Bull., 1974, 22,240

33. Murata, Т., Ukawa К., Chem. Pharm. Bull., 1974,22, (5), 1212-1213

34. Murata, Т., Ukawa, K., Soguwara Т., Chem. Pharm. Bull., 1978,26, (10), 3080-3100

35. Tarzia, G. Panzone P., Итал. патент., C.A.: Vol. 84, 5004.

36. Tarzia, G. Panzone P. Итал. патент., С.A.: Vol. 86, 89876.

37. Tarzia, G., Panzone, P., Gazz. Chim. Ital, 1978,108, 591-595

38. Lauria, A., Diana, P., Barraja, P., Almerico, A. M., Cirrincione, G., Dattolo, G., J. Heterocycl. Chem., 2000,37, 747-750

39. H.E. Бритикова, Е.И. Метелкова, K.A. Чкиквадзе, О. Ю. Магидсон, ХГС, 1967, 1089

40. Н.Е. Бритикова, К.А. Чкиквадзе, О.Ю. Магидсон, Пат. СССР, 179321 (1966).

41. Н.Е. Бритикова, К.А. Чкиквадзе, О.Ю. Магидсон, ХГС, 1969, 133

42. Zigeuner, G., Knopp, C.,Monatsh. Chem., 1970,101, 1541

43. Ried, W„ Beller, G., Liebigs Ann. Chem., 1988,643-648

44. Senda, S., Hirota, K., Asao, Т., Yamada, Y., Synthesis, 1978, 6,463-465

45. Senda, S., Hirota, K., Asao, Т., Yamada Y., Chem. Pharm Bull., 1981, 29, (6), 1525-1532

46. Noguchi, M., Kiriki, Y., Kajigaeshi, S., Bull. Chem. Soc. Jpn., 1989, 62,3043-3045

47. Zimmermann, M. N., Nemeroff, N. H., Bock, C. W., Bhat K. L., Heterocycles, 2000, 53, (1), 205-211.

48. Maruyama, K., Ono N., Японский патент. C.A.: Vol. 118, 80797 (1992).

49. Grangier, G., Aitken, D. J., Guillaume, D., Tomas, A., Viossat, В., Husson, H.-P., J. Heterocycl. Chem., 1994, 31, 1707-1714

50. А.Ф. Пожарский, B.B. Дальниковская, Успехи химии, 1981,9, 1559-1600

51. Giridhar, V., McEven, W. E., J. Heterocycl. Chem., 1971, 8, 121-123

52. Uff, В. C., Budhram, R. S., Consterdine, M. F., Hicks, J. K., Slingsby, B. P., Pemblington, J. A., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1977, 2018

53. Kato, Т., Chiba, Т., Tanaka, S., J. Heterocycl. Chem., 1976,13,461-464

54. Fujita, R., Watanabe, N., Tomisawa, H., Chem. Pharm. Bull, 2002, 50, 225-228

55. Blanche Y., Gueiffer, A., Elhakmaoui, A., Viols, H., Chapat, J.-P., Chavignon, O., Teulade, J.-C., Grassy, G., Dauphin, G., Carpy, A., J. Heterocycl. Chem., 1995,32, 1317-1324

56. Ho Sik Kim, Kurasawa, Y., Takada, A., J. Heterocycl. Chem., 1989, 26, 871-873

57. Ho Sik Kim, Kurasawa, Y., Yoshii, C., Masuyama, M., Takada, A., Okamoto, Y., J. Heterocycl. Chem., 1990,27, 1115-1117

58. Ho Sik Kim, Kurasawa, Y., Yoshii, C., Masuyama, M., Takada, A., Okamoto, Y„ J. Heterocycl. Chem., 1990,27, 1119-1122

59. Kurasawa, Y., Katoh, R., Mori, F., Fukuchi, M., Okamoto, M., Takada, A., Ho Sik Kim, Okamoto, Y., J. Heterocycl. Chem., 1992, 29,1009-1011

60. Ho Sik Kim, Sam Tag Kwag, Kyung Ok Choi, Okamoto, Y., Kajiwara, S., Fujiwara, N, Kurasawa, Y.,J. Heterocycl Chem., 2000, 37,103-107

61. Matsumoto, K., Ikemi, Y., Konishi, H., Shi, X., Uchida, Т., Aoyama, K., J. Heterocycl Chem., 1988,25, 689-692

62. Matsumoto, K., Ohta, R., Uchida, Т., Nishioka, H., Yoshida, M., Kakehi, A., J. Heterocycl Chem., 1997,34, 203-208

63. Matsumoto, K., Hayashi, N., Ikemi, Y., Toda, M., Uchida, Т., Aoyama, K., Miyakoshi, Y., J. Heterocycl Chem., 2001,38, Ъ1\-Ъ11

64. Matsumoto, K., Uchida, Т., Aoyama, K., Nishikawa, M., Kuroda, Т., Okamoto, Т., J. Heterocycl Chem., 1988, 25, 1793-1801

65. Richter, F., Smith, G. F.,J. Am. Chem. Soc., 1944, 66,396-398

66. Somei, M., Natsume, M., Tetrahedron Lett., 1974, (41), 3605-3608

67. Ogura, H., Sakaguchi, M., Takeda, K., Chem. Pharm. Bull, 1972, 20,404

68. Kusar, M., Svete, J., Stanovnik, В., J. Heterocycl Chem., 1996, 33, 1041-1046

69. Stanovnik, В., van de Bovenkamp, H., Svete, J., Hvala, A., Simonic, I., Tisler, M., J. Heterocycl Chem., 1990,27,359-36168. ХГС, 2003, (6), 899-903

70. Matia, М. P., Navio, J. L. G.„ Vaquero, J. J., Alvarez-Builla, J., J. Heterocycl. Chem., 1990, 27, 661-665

71. Hassner, A., Stumer, C., in Organic Syntheses Based on Name Reactions and Unnamed Reactions, Pergamon, 1994, p. 232, и цитированная там литература

72. Uff, В. С., Ghaem-Maghami, G., Budhram, R. S., Wilson, C. L., Apatu, J. O., J. Heterocycl. Chem., 1989,26, 571-576

73. Plescia, S., Aiello, E., Sprio, V.,J. Heterocycl Chem., 1975,12,375

74. Al-Sammerrai, D. A.-J., Ralph, J. Т., West, D. E., J. Heterocycl. Chem., 1980, 17, 17051708

75. Cheeseman, G. W. H., Tuck, В., J. Chem. Soc. C., 1966, 85275. ХГС, 1981, (6), 844

76. Hamer, R. R. L., Sekerak, D., Effland, R. C., Klein, Т., J. Heterocycl. Chem., 1988, 25, 991-994

77. Foster, H. E., Hurst, J., J. Chem. Soc., Perkin 1,1973, (23), 2901

78. Papesh, V., Dodson, R. M., J. Org. Chem., 1965,30, 199

79. Fukata, G., Kawazoe, Y., Taguchi, Т., Tetrahedron Lett., 1973, (9), 1088

80. Farnum, D. G., Yates, P., J. Am. Chem. Soc., 1962,84,1399

81. С. H. Колодяжная, A. M. Симонов, H. H. Желтикова, А. Ф. Пожарский, ХГС, 1973, (5), 714

82. Antonioni, I., Franchetti, P., Grifantini, M., Martelli, S.,J. Org. Chem., 1976, 41, 158

83. А. Ф. Пожарский, A. M. Симонов, Л. M. Ситкина, ХГС, 1969, (7), 916

84. Gross, Н., Gloede, J., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1963, 2,262

85. Finar, I. L., Simmons, А. В., J. Chem. Soc. (C), 1958,200-204

86. Dattolo, G., Cirrincione, G., Almerico, A. M., Aiello, E., D'Asdia, I., J. Heterocycl. Chem., 1986, 23,1371-1373

87. Cirrincione, G., Almerico, A. M., Aiello, E., Dattolo, G., J. Heterocycl. Chem., 1990, 27, 983-985

88. Dattolo, G., Cirrincione, G., Almerico, A. M., D'Asdia, I., Aiello, E., Heterocycles, 1982, 19, 681

89. Smith, W. В., J. Heterocycl. Chem., 1987, 24, 745-748

90. Groves, C. L., Ralph, J. Т., Temple, A. F„ J. Heterocycl. Chem., 1987, 24,27-29

91. Monge Vega, A., Alana, I., Rabbani, M. M., Fernandez-Alvarez, E., J. Heterocycl. Chem., 1980,17, 77-80

92. Biagi G., Giorgi I., Livi O., Manera C., Scartoni V.,«7. Heterocycl Chem., 1997, 34, 65-69

93. Ю. H. Ткаченко, E. Б. Цупак, А. Ф. Пожарский, ХГС, 1999, 3, 375

94. Mibu, N., Yukawa, M., Kashige, N., Iwase, Y., Goto, Y., Miake, F., Yamaguchi, Т., Ito, S., Sumoto, K., Chem. Pharm. Bull., 2003,51, (1), 27-31

95. Knapp, W., Monatsh. Chem., 1938, 71,440-443

96. Kojima, h., Ozaki, K., Matsumura, N., Inoue, H., J. Heterocycl. Chem., 1990, 27, 18451846

97. Shvartsberg, M. S., Ivanchikova, I. D., Tetrahedron Lett., 2000, 41,11\-11Ъ

98. M. С. Шварцберг, И. Д. Иванчикова, С. Ф. Василевский, Изв. АН, Сер. Хим., 1998, 2027-2030

99. Shvartsberg, М. S., Ivanchikava, I. D., Vasilevsky, S. F., Tetrahedron Lett., 1994, 35, 2077-2080

100. Franz, K. D., J. Org. Chem., 1979, 44, (19), 1704-1708

101. Cheeseman, G. W. H., Eccleshall, S. A., J. Heterocycl. Chem., 1986,23, (1), 65-67

102. Crigg, R., Myers, P., Somasunderam, A., Sridharan, V., Tetrahedron, 1992, 48, (44), 9735-9744

103. А. Ф. Пожарский. Теоретические основы химии гетероциклов, Химия, Москва, 1985, 62

104. Thurber Т. С., Townsend L. В., J. Heterocycl. Chem., 1972, 9, (3), 629-636

105. Thurber Т. С., Townsend L. В., J. Heterocyclic Chem., 1975,12, (4), 711-716

106. Romani S., Klotzer W., Lieb. Ann. C., 1981, (8), 1429-1432

107. Romani S., Kl6tzer W.,J. Heterocycl. Chem., 1978,15, (8), 1349-1350

108. Thurber Т. C., Townsend L. В., J. Org. Chem., 1976. 41, (6), 1041-1051; Romani S., Klotzer W., Virleitner G., Lieb. Ann. C., 1979, (10), 1518-1522

109. Pawliczek J. В., Gtinther H., Z. Naturforsh. В., 1969, 24, (8), 1068-1069; Pawliczek J.B., Gunther H., Tetrahedron, 1970, 26, (7), 1755-1769

110. Яхонтов ji. H., Глушков Р. Г., Синтетические лекарственные средства, М., Медицина, 1983,173

111. Пожарский А.Ф., Анисимова В.П., Цупак Е.Б., Практические работы по химии гетероциклов, Ростов-на-Дону, Издательство Роствоского университета, 1988, 17