Реакции кеталей и енол-эфиров с пероксидом водорода и гидропероксидами. Синтез геминальных пероксидных соединений тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ им. Н.Д. ЗЕЛИНСКОГО

На правах рукописи КУТКИН АЛЕКСАНДР ВАЛЕРЬЕВИЧ

Реакции кеталей и енол-эфиров с пероксидом водорода и гидропероксидами. Синтез геминальных пероксидных соединений.

02.00.03 — органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва-2005

Работа выполнена в лаборатории исследования гемолитических реакций Института органической химии им. Н.Д. Зелинского Российской Академии наук.

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ:

кандидат химических наук

А.О. Терентьев

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

доктор химических наук, профессор Л.И. Беленький доктор химических наук, профессор А.Л. Чимишкян

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ:

Институт химической физики им. Н.Н. Семенова РАН, г. Москва.

Защита диссертации состоится 27 мая 2005 г. в 10 часов на заседании диссертационного совета К 002.222.01 по присуждению ученой степени кандидата химических наук в Институте органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН по адресу: 119991, г. Москва, Ленинский проспект, д. 47.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ИОХ РАН.

Автореферат разослан 25 апреля 2005 г. Ученый секретарь

диссертационного совета ИОХ РАН

доктор химических наук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы Настоящая работа посвящена разработке методов синтеза органических пероксидов из кеталей и енол-эфиров Предложена и исследована новая методология получения пероксидных соединений карбонильные соединения превращают в кетали и енол-эфиры, которые в условиях кислотного катализа вводят в реакции с веществами, имеющими свободные гидропероксидные группы

Новая волна интереса к химии пероксидов возникла после того, как в начале 80-х годов прошлого века из полыни однолетней - Artemisia annua было выделено активное вещество и установлена его структура Это вещество, артемизинин, представляет собой циклический пероксид В последние десятилетия было установлено, что вещества со значительно более простой структурой, но при этом содержащие пероксидные фрагменты, обладают выраженной противомалярийной активностью В связи с огромным количеством больных малярией и постоянно растущей резистентностью малярийного плазмодия к существующим лекарственным препаратам, исследования в области синтеза и применения пероксидных соединений вновь привлекли к себе значительный интерес В настоящее время наиболее перспективными соединениями в плане разработки противомалярийных препаратов являются 1,2,4,5-тгтраоксаны

Геминальные биспероксиды, в особенности бис(трет-бутил)пероксиды, сохраняют свое значимое положение в качестве инициаторов свободнорадикальных процессов Такие компании как Degussa AG, Akzo Nobel Polymer Chemicals, Atochem, Argus Chemical Corporation, Pennwalt Corporation, Казаньоргсинтез и др производят эти пероксиды в количествах тысяч тонн

Таким образом, задача разработки принципиально новых подходов к селективному синтезу востребованных пероксидных соединений сохраняет свое актуальное значение

Дель работы Основная цель диссертационной работы состояла в исследовании кислотно-катализируемых реакций кеталей и енол-эфиров с пероксидом водорода и органическими гидропероксидами, а также в разработке на основе этих реакций методов получения гем-бисгидропероксидов, гем-гидропероксипероксидов, гем-биспероксидов, гем-алкоксипероксидов и 1,2,4,5-тетраоксанов

Научная новизна и практическая ценность работы Изучено катализируемое BF3-OEt2 и BF3-MeOH взаимодействие кеталей и енол-эфиров с пероксидом водорода На основе этой реакции разработан новый метод синтеза геминальных бисгидропероксидов, позволяющий получать эти соединения более простым путем, быстрее и с более высоким или сопоставимым выходом по сравнению с известными методами

Проведено систематическое исследование катализируемой протонными и Льюисовыми (ВРз»ОЕ1г и ВР3.МеОН) кислотами конденсации кеталей и енол-эфиров с трет-бутилгидропероксидом, использованным в виде водных и эфирных растворов, разработан простой и удобный метод получения гем-бис(трет-бутил)пероксидов

Показано, что эту реакцию с успехом можно применять используя различные по строению гидропероксиды, что позволяет синтезировать более широкий круг соединений этого типа по сравнению с известными подходами к геминальным биспероксидам

Предложен селективный и универсальный метод получения гем-алкоксипероксидов катализируемой перхлоратом лития реакцией кеталей и енол-эфиров с гидропероксидами

Разработан новый общий метод синтеза симметричных и несимметричных 1,2,4,5-тетраоксанов, основанный на катализируемом взаимодействии кеталей и енол-

эфиров с гем-бисгидропероксидами Этот метод значительно расширяет круг доступных тетраоксанов, позволяет получать их проще и с более высокими или сопоставимыми выходами, по сравнению с известными способами их синтеза

Установлено, что гем-бисгидропероксиды с 11-15 - членными циклами селективно превращаются в под действием

Разработанный метод позволяет получать

циклоалкилпероксиды с выходами до 86% и не требует трудоемкой очистки целевых продуктов

Апробация работы Отдельные материалы диссертации были представлены на XI Международной конференции по химии органических и элементорганических пероксидов (Москва, 2003 г), Международной научно-технической конференции по перспективам развития химии и применения алициклических соединений (Самара, 2004 г), VI научной школе-конференции (Новосибирск, 2003 г ), Международной конференции для аспирантов по химии (Одесса, 2004 г ), XVI и XVII конференциях РХТУ по химии и химической технологии (Москва, 2002, 2003 г ) и I молодежной конференции ИОХ РАН (Москва, 2005 г )

Публикации. Основное содержание работы отражено в 5 научных статьях и 9 тезисах докладов на научных конференциях

Объем и структура диссертации Диссертация состоит из введения, пяти глав, выводов, списка цитируемой литературы и 2 приложений В первой главе обобщены литературные данные по методам синтеза геминальных бисгидропероксидов, биспероксидов и 1,2,4,5-тгтраоксанов Вторая, третья и четвертая главы посвящены обсуждению результатов проведенных исследований В пятой главе описаны методики проведения эксперимента Работа изложена на страницах и содержит библиографию, включающую 186

наименований

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Исследование реакций кеталей и енол-эфиров с пероксидом водорода.

Синтез гем-бисгидропероксидов.

Объекты исследования Исследование этого метода проведено на примерах кеталей и енол-эфиров, полученных из циклических и ациклических кетонов и альдегидов, с использованием триалкилортоформиата, спирта и TsOH в качестве катализатора Енол-эфиры получали отщеплением спирта от соответствующих кеталей В работе были использованы пять типов кеталей и енол-эфиров, некоторые из которых приведены ниже

В диссертации разработан новый метод синтеза гем-бисгидропероксидов 6,8,10, основанный на катализируемой трифторидом бора реакции пероксида водорода с кеталями 1,3,4 и енол-эфирами 2,5

Реакции проводили при 20°, постепенно прибавляя кетали или енол-эфиры к раствору 2 58 кратного мольного избытка Н2О2 в абсолютном диэтиловом эфире, содержащем каталитическое количество (обычно 01-03 эквивалента) ВРз»ОЕ1г или ВРз»МеОН Кетали адамантан-2-она 3, 2-нонилциклододеканона Ш, 5- 12-членных циклоалканонов 1а-|>, енол-эфиры 6-членных циклоалканонов 2^, 4-метилпентан-2-она 5а и пентадекан-8-она 5Ь при применении 7-8-кратного избытка Н2О2 превращаются в соответствующие бисгидропероксиды 6a-h, 8a,b, 10 с выходами от 48 до 95% (схема 1)

«О^или <<

ОИ

Н2О->/рр3 48-95%

1

носГ

,ОМе

ОМе

Р\ А

-ОМе

Селективное превращение кеталя циклододеканона lg и его енол-эфира 2g в циклододекалиденбисгидропероксид 6g происходит при 2 5-3 кратном мольном избытке Н2О2, тогда как при использовании эквимольных количеств Н2О2 и BF3*OEt2 из 2g с выходом 52% образуется 1,1-бисгидропероксидициклододецилпероксид 7g Кеталь адамантан-2-она 3 при 2 5 мольном избытке Н2О2, подобно енол-эфиру 2g превращается в бис(2-гидроперокси-диадамант-2-ил)пероксид 11

В реакциях Id и 4а,Ь при использовании менее чем 7-кратного избытка Н2О2 наряду с бисгидропероксидами 6d, 8а,Ь и гидропероксипероксидами 7d, 9а,Ь образуются диспиро- и тетраалкил-1,2,4,5-тетраоксаны 12 и 13 с выходами от 6 до 51%

В целом, использование 7-8 кратного мольного избытка Н2О2 по отношению к кеталю или енол-эфиру позволило осуществить селективный синтез бисгидропероксидов

Соотношение бисгидропероксидов и их производных (гидропероксипероксидов и 1,2,4,5-тетраоксанов) изменяется в пользу последних при увеличении концентрации катализатора, что косвенно указывает на катализ комплексами как превращения

кеталей и енол-эфиров в бисгидропероксиды, так и бисгидропероксидов в их производные

Способность бисгидропероксидов к превращению в гидропероксипероксиды и 1,2,4,5-тетраоксаны под действием BF3*OEt2 подтверждена превращением бисгидропероксида 8а в пероксид 9а и 1,2,4,5-тетраоксан 13а

На примерах гидропероксидирования кеталя lg и енол-эфира 2g установлено, что оптимальное количество катализатора по отношению к кеталю или енол-эфиру составляет 0 1-02 эквивалента Комплексы ВГз»ОЕ12 и ВРз»МеОН катализируют эти реакции с примерно одинаковой эффективностью По-видимому, синтез бисгидропероксидов В протекает через образование бортрифоридных комплексов кеталей А, с последующим их взаимодействием с Конкурентно, по аналогичному механизму, происходит образование дигидропероксидиалкилпероксидов С и 1,2,4,5-тетраоксанов D (схема 2)

Схема 2.

Строение бисгидропероксидов и их производных установлено на основании 'Ни 13СЯМР спектров, в частности, по наличию характеристичных сигналов |3С ЯМР в области 111122 м д, типичных для Бр3- гибридизо-ванного атома углерода, несущего две пероксидные функции, а также по соответствию спектров этих соединений литературным данным На наличие гидро-пероксидных групп в продуктах 6-11 также указывает присутствие в ИК-спектрах характерного для этих групп поглощения в области Структура бис-

гидропероксида 6g однозначно доказана методом РСА (рисунок 1)

Бисгидропероксиды 6, 8 и 10 достаточно стабильны при комнатной температуре, их устойчивость возрастает с увеличением молекулярной массы Так, 6g и 6h при комнатной температуре сохраняются без заметного разложения в течение года, 6Ь^ - 6-8 месяцев при хранении при -5-0°, а 8а даже в охлажденном состоянии разлагается за месяц почти наполовину Аналогично изменяется устойчивость 1,1'-дигидропероксидицикло-алкилпероксидов 7, 1,1'-дигидропероксидиалкилпероксидов 9 и тетраалкил-1,2,4,5-тетра-оксанов 13а,Ь Присутствие кислот в качестве примеси резко снижает устойчивость как бисгидропероксидов, так и их производных При нагреве свыше 100° диспиротетраоксаны и тетраалкилтетраоксаны разлагаются со взрывом

2. Гомоконденсация 11-15-членных геи-бисгидропероксициклоалканов в присутствии трехфтористого бора. Синтез 1,1'-бисгидропероксидициклоалкилпероксидов.

Разработан метод синтеза 1,1'-бисгидропероксиди(Сц-С15-циклоалкил)пероксидов 7^Д-^ основанный на гомоконденсации геминальных 11-15-членных бисгидропероксицикло-алканов в присутствии трехфтористого бора 1,1'-Бисгидропероксидициклоалкилпероксиды 7 представляют интерес как полупродукты в синтезе макроциклических лактонов и углеводородов, а также труднодоступных несимметричных 1,2,4,5-тетраоксанов

н /'—N 7с п=5

Дн Ч Т\ п=10, 7gn=ll (СН2)„ С^^-гГч 2)п

У ООН ^ п=12> 7к "=14 7

При выполнении диссертационной работы предложен модифицированный метод синтеза 1,1' -бисгидропероксидициклоалкилпероксидов 7с^,1-к из ггм-бисгидроперокси-Сп-С^-циклоалканов Метод основан на гомоконденсации гем-бисгидроперокси-Сп-Си-циклоалканов под действием комплексов ББ3 и применении диэтилового эфира как растворителя В качестве стартовых реагентов были использованы 6-, 11-, 12-, 13- и 15-членные гем-бисгидропероксициклоалканы

Схема 3.

Гомоконденсацию бисгидропероксидов 6с,I (п = 5, 10) проводили в диэтиловом эфире при комнатной температуре, бисгидропероксидов (п = 11, 12, 14) - при -20-20", с

использованием 0 5-1 эквивалента БР3,ОЕ12 В этих условиях за 1-2 ч (в случае 61 за 12 ч) наблюдалась полная конверсия бисгидропероксидов 6с,g и 6!-к (контроль методом ТСХ) и образование 1,Г-бисгидропероксидициклоалкилпероксидов 7с,й,1-к, при этом выход 7с составил 36%, остальных продуктов - 64-86% При меньшем количестве катализатора - 0 1 экв, гомоконденсация гел/-бисгидропероксидов значительно замедляется и не происходит их полной конверсии Существенная разница в выходах пероксидов 7с и 7g,¡-k, судя по образованию при гомоконденсации бисгидропероксида 6с наряду с 7с в значительном количестве тетраоксана 14с (45%) и циклогексанона 16 (7%), прежде всего обусловлена конкурентным превращением 7с в 14с Продукт 7с, в отличие от 71^,],к, выпадает в осадок из эфирного раствора лишь частично и вследствие этого вовлекается в реакцию внутримолекулярной конденсации, приводящей к тетраоксану 14с В результате меньшей, чем у 7с растворимости в диэтиловом эфире пероксиды не превращаются в

тетраоксаны и осаждаются из эфирного раствора (схема 4)

Схема 4.

Чистота пероксидов ¡-к превышает 90%, что в целом ряде случаев делает необязательной дополнительную очистку этих соединений путем многократной перекристаллизации

Структуры и состав полученных соединений подтверждены данными ЯМР спектров и элементного анализа, а строение 1,1'-бисгидропероксидициклододецилпероксида 7g также -методом РСА (рис. 2). Между молекулами 7g реализуется достаточно слабая межмолекулярная водородная связь 2.64А, что приводит к образованию димерных псевдо-центросимметричных фрагментов (рис. 3).

Рис. 2 Молекулярная структура 7g. Рис. 3 Димерные псевдо-центросимметричные

фрагменты для пероксида Полученные пероксиды ранее не были известны. Пероксиды достаточно

стабильны - практически не разлагаются при комнатной температуре и не детонируют при ударе и трении.

3. Реакций кеталей и енол-эфиров с органическими гидропероксидами.

Синтез геминальных биспероксидов.

В диссертационной работе предложен новый метод синтеза биспероксидов, основанный на катализируемой протонными и Льюисовыми кислотами конденсации кеталей и енол-эфиров с органическими гидропероксидами. Детальное исследование этой реакции проведено на примере конденсации трет-бутилгидропероксида с 1,1-диметоксициклогексаном 1с и 1-метоксициклогексеном 2с с использованием в качестве катализаторов

1лВр4, ВР3.ОЕ!2 и ВРэ>МеОН. Оно показало, что наиболее эффективно катализируют конденсацию субстратов 1с и 2с С <-ВиООН эфирный и метанольный комплексы BF3 и тетрафторборная кислота. При использовании этих катализаторов в количестве 0.4 эквивалента по отношению к исходному субстрату 1,1-бис(трет-бутилперокси)циклогексан 16с был получен с 87-92%-ным выходом, тогда как с другими протонными и Льюисовыми кислотами выход 16с составил лишь 20-39% (схема 5).

ОМе

/-ВиООН +

ОМе

,-V ООВи'

\-' ООВи*

1с

г-ВиООН +

ОМе

16с

2с

Реагенты и условия 1) петролейный эфир, водный или эфирный раствор <-ВиООН (2 5-4 экв ), протонная или Льюисовая кислота (0 4 экв ), комнатная температура, 2-4 ч

Уменьшение количества катализатора до 0 05 эквивалента приводит к существенному снижению выхода 15с до 37% При применении водного раствора Л-ВиООН побочный гидролиз субстратов 1с и 2с в присутствие БРэ^ОЕ^, ВРз»МеОН и НВр4 практически не происходит, тогда как с TsOH происходит в значительной степени Важно отметить, что образованию биспероксидов способствует проведение реакции в присутствии хлорида кальция

С целью оценки общности метода применительно к синтезу алициклических и алифатических гем-бис(трет-бутил)пероксидов на большом числе примеров изучено влияние строения исходных кеталей и енол-эфиров на их конденсацию с f-BuOOH Показано, что исследованная реакция является удобным и эффективным инструментом для получения разнообразных гем-бис(трет-бутил)пероксидов (схема 6)

Схема 6.

1

2

16

16 п Я.

Выход, %

а 1 Н с 2 Н а 2 Ме

85 92 48 70 75 69 19

е 3 Н

Г 4 Н

8 8 Н ^

Ь 8 С9Н19

3 н

Реагенты и условия петролейный эфир, водный 70% раствор <-ВиООН (2 5-4 экв ), HBF4 (0 4 экв), СаС12 (1 экв ), 20°, 2-4 ч, выходы приведены в расчете на выделенный продукт

Установлено, что в оптимальных условиях синтеза биспероксида 16с способность диметилкеталей и енол-эфиров циклоалканонов la,d-h и 2с,g к образованию биспероксидов существенно снижается при переходе от субстратов с 5- и 6-членными циклами к 8-, 12-членным и адамантановым Так, из незамещенных 5-, 6-, 8- и 12-членных 1,1-диметоксициклоалканов и 1-метоксициклоалкенов биспероксиды la, lc, If, lg получены с выходами 85, 92, 75 и 69% соответственно Биспероксид 18 из 2,2-диметоксиадамантана 3 был синтезирован с выходом 59% В результате конденсации гем-диметоксиалканов 4a,d,e с t-ВиООН биспероксиды 17 образуются с умеренными выходами (до 70%) Проведение катализируемой HBF4 реакции кеталей ld-h, 3 и ацеталя 2g с /-ВиООН в присутствие СаСЬ, в отличие от опытов без Са02, позволило существенно повысить выход соответствующих биспероксидов

Для очистки полученных гем-бис(трет-бутил)пероксидов были использованы два варианта обработки реакционной массы первый основан на колоночной хроматографии биспероксидов с применением методики градиентного элюирования смесью петролейного эфира и диэтилового эфира с возрастающей долей последнего от 1 до 5% (по объему), во втором варианте очистку реакционной массы проводили с применением солянокислого динитрофенилгидразина, который убирал следы кетонов и гидропероксидов из реакционной массы, и последующей флэш-хроматографией продуктов элюентом петролейный эфир-диэтиловый эфир в соотношении 98 2 Второй вариант обработки реакционной массы является существенным достижением в методологии очистки бис(трет-бутил)пероксидов

Показано, что кислотно-катализируемую реакцию конденсации кеталей с гидропероксидами можно проводить на широком спектре различных органических

гидропероксидов С целью оценки общности этой реакций было изучено влияние строения кеталей и гидропероксидов на процесс образования гем-биспероксидов Так, в аналогичных условиях реакции кеталей с 2-гидроперокситетрагидрофураном 19а, 2-гидроперокситетрагидро-2Н-пираном 19Ь и кумилгидропероксидом 20 приводят к геминальным бис(тетрагидрофуран-2-илперокси)-, бис (тетрагидро-2Н-пиран-2-илперокси)- и бис(1,1-диметилбензилперокси) замещенных алканов и циклоалканов 21-26 (схема 7)

Схема 7.

Реагенты и условия петролейный эфир, ROOH (2 5-4 экв), протонная или Льюисовая кислота (0 4-0 8 экв ), -20°, 2-6ч

Способность к образованию соответствующих гем-биспероксидов из циклических кеталей и гидропероксидов 19а,Ь заметно снижается при увеличении размера алицикла Так, для кеталей с 5- и 6-членными циклами выход составляет 82-85%, а для диметилкеталей адамантан-2-она, 7- и 12-членных циклов 61, 60 и 49% соответственно Использование ацеталей и кеталей ациклических кетонов позволяет получить гем-биспероксиды с умеренными выходами 33-62%

Влияние природы алкоксильной группы на выходы пероксидов установлено на примере диметил- и диэтилкеталей циклогексанона и циклогептанона 1с,е Из диметилкеталей пероксиды 21с и 22е получались с более высоким выходом (85-60%), чем с диэтилкеталями, где выход составил 59 и 36% соответственно В ряду использованных гидропероксидов наибольшие выходы целевых продуктов получены в случае 2-тетрагидрофурил- и 2-тетрагидропиранилгидропероксидов 19а,Ь, в реакциях с кумилгидропероксидом 20 выходы в среднем на 20% меньше и составляют 20-28% Это связано с низкой устойчивостью кумилгидропероксида и пероксидов на его основе в кислой среде Следует отметить, что геминальные пероксиды, содержащие в своей структуре тетрагидрофурильный и тетрагидропиранильный остатки не подвергаются в значительной степени гидролизу в условиях реакции

В реакции пероксидирования кеталей гидропероксидами 19аД 20 катализаторы ВРз«ОЕ12, приводят к образованию гем-биспероксидов с приблизительно

одинаковыми выходами

Таким образом, катализируемую комплексами трехфтористого бора и тетрафторборной кислотой конденсацию кеталей с гидропероксидами можно рассматривать как удобный и безальтернативный на настоящий момент времени метод получения ранее труднодоступных пероксидов с объемными заместителями, что позволяет расширить структурное разнообразие пероксидов этого типа

4. Реакции кеталей с органическими гидропероксидами в присутствии ЫСЮ,».

Синтез геминальных алкоксипероксидов.

Для синтеза гем-алкоксиперокисдов из кеталей и гидропероксидов в диссертационной работе предложен катализатор использование которого позволяет избежать

образования биспероксидов и других побочных соединений, не требует предварительного получения енол-эфиров и облегчает процедуру очистки и выделения целевых продуктов

Реакции проводили при комнатной температуре смешением кеталей и гидропероксидов в насыщенном растворе перхлората лития (01-0 3 экв) до достижения максимальной конверсии кеталя с последующим фильтрованием реакционной массы через силикагель

Для оценки общности этой реакции применительно к синтезу алициклических и алифатических алкоксиперокисдов было изучено влияние строения кеталей и

ацеталей 4с,с1, а также 1,1-диэтокси-З-хлорпропана 27 на их конденсацию с третбутилгидропероксидом, 2-гидроперокситетрагидро-2Н-пираном 19Ь и кумил-гидропероксидом 20 (таблица 1)

Таблица 1. /ем-алкоксипероксиды, полученные реакцией /-BuOOH, 2-THPOOH 19Ь и кумилгидропероксида 20 с кеталями и ацеталями

СХр СК*

п = 1, Я = Ме

_п = 2, Я = Е1_

^ ОМе ^ О—О РИ

X Л ГМе

^ ОМе И ОМе ме

Я1, Я2 = 2-адамантил Я1 = Ме, К2 = РЬ

_ Я' = Н, И2 = СаН,?"_

' ЬСЮ4 - 0 3 экв, 1лСЮ4 - 0 02 экв,с избыток гидропероксида - Зэкв

В использованных условиях монопероксикетали образуются с выходами 40-92% На примере монопероксидирования кеталей циклоалканонов отмечена закономерность снижения выхода продуктов при росте размера цикла Из линейных кеталей продукты монопероксидирования получаются с умеренными выходами 49-69% 1,1-Диэтокси-З-хлорпропан 27 селективно образует продукт монозамещения 29т и 31 пероксидом мегокси-группы при катализе как перхлоратом лития, так и эфиратом трехфтористого бора с выходом 80-90%, причем выход заметно не меняется при изменении количества гидропероксида и увеличении количества катализатора

Механизм монопероксидирования (схема 8), вероятно, включает образование на первой стадии комплекса А, в котором ион лития скоординирован в относительно неустойчивый комплекс с двумя кислородными атомами алкоксильных групп молекулы кеталя Действуя как кислота Льюиса, катион лития способствует созданию положительного заряда на кетальном углеродном атоме, что катализирует реакцию с гидропероксидом и образование гем-алкоксипероксида В Возможная координация гем-алкоксипероксида В с двумя молекулами L1CЮ4 с образованием комплекса С препятствует дальнейшему взаимодействию с гидропероксидом и образованием геминального биспероксида D, ввиду стерических затруднений, в отличие от использования комплексов с BF3, которые катализируют образование исключительно гем-биспероксида D (схема 8)

32а, 39 32с, 42

33,46 34с, 40 34а, 53

Таким образом, катализируемую 1лС104 реакцию кеталей и енол-эфиров с гидропероксидами можно рассматривать как простой, удобный и селективный подход к гем-алкоксипероксидам, альтернативный наиболее часто используемому методу их получения, основанному на озонолизе енол-эфиров

5. Реакции кеталей и енол-эфиров с геминальными бисгидропероксидами.

Синтез несимметричных 1,2,4,5-тетраоксанов.

Предложен новый метод синтеза несимметричных 1,2,4,5-тетраоксанов основанный на катализируемой эфиратом трехфтористого бора реакции гем-бисгидропероксидов с кеталями, ацеталями, и енол-эфирами Исследование синтеза 1,2,4,5-тетраоксанов проведено с использованием широкого ряда гем-бисгидропероксидов, кеталей и енол-эфиров как циклического так и ациклического строения Основными продуктами реакций были несимметричные 1,2,4,5-тетраоксаны, полученные с выходом 13-90% Также, помимо несимметричных, наблюдалось конкурентное образование симметричных 1,2,4,5-тетраоксанов с соотношением до 1 моля на моль (схема 9, таблица 2)

я1

го

<ООС - * ООО

а ш=з

т=7

V-. .

?! П1~1 35 ЗСе*Д|

бе т=2

И

МеС

37 Збе^Ав

5<ЦС><1

Реагенты и условия Е^О или СН2С12, ВРз'ОЕ^ (01-0 5 экв ), 20-25°, 10-60 мин

Таблица 2 1,2,4,5-Тетраоксаны, синтезированные катализируемой ВРз»ОЕЬ

конденсацией некоторых кеталей и енол-эфиров с гем-бисгидропероксидами 6с,е-^

кеталь (енол-эфир) Несимметричный 1,2,4,5- Выход, % Соотношение

тетраоксан симм инесимм

_тетраоксанов

Реакции с гем-ииклогексалиденбисгидропероксидом 6с (ш = 1)

/-ч Р-Р

ЙС

RO

1а, п=1, Я'=Н 35а 52 14 3

р—О

ооо

35а

ооо

36с

ООО

1с, п=2, И^Н 36с 68

1е, п=3, и'=Н „„ 50 12 5

35е

И, п=4, Я'=Н 35Г 50 13 1

1%, п=8, Я'=Н

ООО

358

ОМе /-V Р~~°х

к... оо

37(1

да;

37а

осю

«1+17

К2 ОМе 0—0

4(1, Я'-Н, а2=С8Н,7° 37(1 52 1 2 8

О—О Ме

, - О—О Ви1

4а, Я =Ме, Я^Ви' 3?а 63 12 4

О—О

48К1=Р11,Я2=Н ~ 3~ 48 133

Я1 \—ОМе

5а, Я'=Ме, Я^Рг*_37а_50_1 3 3

Реакция с г&м-ииклогепталиденбисгидропероксидом бе (т - 2)

Ж

ко' Ме

1с, п=2, Я'=Ме_35ё_49_1 4 1

Реакция с гел-циклоокталиденбисгидропероксидом 6Г (ш = 3)

ООО

_1а_35Ь_46_1 5 9

Реакции с ге,«-циклододецилиденбисгидропероксидом 6% (т = 7)

КО' С9Н19П

1Ь, п=8, а'=С9Н|9П 35Ь 13 123

(

)„

Ме

1с 35с 46 1 23

V- <ОГУ

оме N-' о—о Ме

4с Я'^РЬ, Я2=Ме 37с 41 11

Большинство опытов проводили при 20-25 ° в диэтиловом эфире или хлористом метилене, прибавляя за 2-3 минуты раствор кеталя (ацеталя) к раствору бисгидропероксида и (метод А) или раствор бисгидропероксида к раствору кеталя (ацеталя) и ВРз«ОЕ1г (метод В) и используя 1 1 -кратный избыток кеталя и 0 3-0 4 эквивалента катализатора В этих условиях за 10-60 минут после окончания прибавления бисгидропероксида к кеталю (ацеталю) или кеталя (ацеталя) к биспероксиду происходила полная конверсия бисгидропероксида (ТСХ-контроль) и в результате катализируемой перекрестной циклоконденсации бисгидропероксида

и кеталя (ацеталя) образовывался несимметричный тетраоксан

Во всех опытах с бисгидропероксидами 6с,е-^ и в некоторых с 2,2-бисгидро-пероксиадамантаном 10 конкурентно происходила также катализируемая гомоциклоконденсация бисгидропероксида, приводящая к симметричным 1,2,4,5-тетраоксанам Общий выход тетраоксанов варьировался при этом от 19% до 90-93%, а

соотношение симметричного и несимметричного тетраоксанов от 1 0 5 до 1 23

Исключение составили реакции бисгидропероксида 6g с кеталем 1с и бисгидропероксида 6с с кеталями в которых имела место только перекрестная циклоконденсация

бисгидропероксида и кеталя Увеличение избытка кеталя по отношению к бисгидропероксиду до 8-кратного в случае реакции бисгидропероксида бе с кеталем 4а, повысило соотношение симметричного и несимметричного 1,2,4,5-тетраоксанов от 1 5 5 до 18 соответственно В хлористом метилене перекрестная циклоконденсация бисгидропероксидов и кеталей протекает при использовании 0 3-0 4 эквивалента катализатора гораздо быстрее, но менее селективно, чем в эфире

Оптимальное количество катализатора по отношению к кеталю - 0 3 эквивалента В отсутствии не происходит ни перекрестная циклоконденсация бисгидропероксида и

кеталя (ацеталя), ни гомоциклоконденсация бисгидропероксида Несимметричные тетраоксаны в реакциях бисгидропероксидов с кеталями или ацеталями, содержащими

бензольное кольцо образуются гораздо труднее и то лишь в случае использования 13-14 экв ВР3.ОЕ1г При применении же 0 3 эквиваленВБзвИйразование арилзамещенных тетраоксанов не наблюдалось

Катализ эфиратом трехфтористого бора перекрестной циклоконденсации бисгидропероксидов и кеталей и гомоциклоконденсации бисгидропероксидов свидетельствует об активации им как кеталей, так и бисгидропероксидов, по-видимому, через образование бортрифторидных комплексов А, В, С и D (схема 10)

Синтез несимметричных 1,2,4,5-тетраоксанов из кеталей и гем-бисгидропероксидов можно осуществить, перекрестно изменяя структуру этих соединений. На примере синтеза тетраоксана 38 показано, что его можно получить как из гем-бисгидропероксида 6с и кеталя 3 (выход 29%), так и из гем-бисгидропероксида 10 и кеталя 1с с выходом 61% (схема 11). Значительную разницу в выходах, вероятно, можно объяснить исходя из механизма процесса тем, что на первой стадии синтеза образуется комплекс BF3 с кеталем и как следствие полный или частичный заряд на кетальном углеродном атоме. Возможность образования пленарной

структуры способствует стабилизации положительного заряда Жесткий каркас адамантана в большей степени, чем у циклогексана препятствует образованию планарной структуры Это уменьшает стабилизацию положительного заряда в комплексе и как следствие приводит

к снижению выхода 38

Схема 11.

Реагенты и условия Е1гО, 3, 1с (1 1 ЭКВ ), ВРз ОЕ1г (0 3 ЭКВ ), 20-25°, 40 мин

Строение всех полученных 1,2,4,5-тетраоксанов установлено по 'Н и |3С ЯМР спектрам Структура тетраоксанов 351 и 36g установлена также методом PCА (рис 4 и 5) Эти соединения достаточно стабильны - практически не разлагаются при комнатной температуре и не детонируют при ударе и трении

Конформация и геометрические параметры в симметричной молекуле с двумя 12-членными спироциклами 36g (рисунок 4) близки к найденным в других симметричных молекулах, тогда как в несимметричной молекуле с 7- и 12-членными спироциклами 351 креслообразная конформация гетероцикла искажена - торсионные углы по связям 0-0 различаются на 4° (рисунок 5)

Рис. 4 Молекулярная структура 351

Рис. 5 Молекулярная структура 36g

1 Проведено систематическое исследование кислотно-катализируемых реакций кеталей, ацеталей и енол-эфиров с пероксидом водорода и органическими гидропероксидами Изучено влияние на протекание этих реакций строения исходных субстратов, природы катализаторов - протонных и Льюисовых кислот, условий проведения эксперимента На основании полученных результатов предложена универсальная методология введения пероксидной функции в молекулы карбонильных соединений через стадию превращения их в кетали, ацетали и енол-эфиры

2 Разработан новый метод синтеза геминальных бисгидропероксидов, основанный на катализируемой эфирным или метанольным комплексами трехфтористого бора реакции кеталей и енол-эфиров с пероксидом водорода Наиболее важное преимущество метода перед известными заключается в том, что он открыл простой путь получения этих соединений с более высоким или сопоставимым выходом

3 Предложен модифицированный метод получения 1,1 -бисгидропероксиди-(циклоалкил)пероксидов гомоконденсацией 11-15 - членных гем-бисгидропероксидов циклоалканов под действием трехфтористого бора, позволяющий синтезировать эти соединения легко, быстро и с высокими выходами Разработана эффективная методика выделения и очистки целевых продуктов

4 Исследован процесс синтеза геминальных бис(трет-бутил)пероксидов, основанный на конденсации кеталей и енол-эфиров с трет-бутилгидропероксидом Показано, что в этой реакции с успехом можно применять и более объемные гидропероксиды, что позволило получить ранее труднодоступные пероксиды и значительно расширить структурное разнообразие этих соединений Реакцию можно рекомендовать как удобный и безальтернативный на настоящий момент времени метод получения гем-биспероксидов с объемными заместителями

5 Обнаружена способность перхлората лития катализировать образование гем-алкоксипероксидов при взаимодействии кеталей с гидропероксидами Предложенная реакция является удобным и селективным, по сравнению с известными методом получения гем-алкоксипероксидов

6 На основании исследованных реакций кеталей и енол-эфиров с гем-бисгидропероксидами, катализируемых комплексами трехфтористого бора, создан новый общий метод синтеза симметричных и несимметричных 1,2,4,5-тетраоксанов, значительно расширяющий арсенал методов синтеза этих соединений и позволяющий получать их просто и в большинстве случаев с более высоким выходом

7. Из более чем ста синтезированных в диссертационной работе пероксидных соединений около восьмидесяти получено и охарактеризовано впервые

Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях:

1 А.О. Terent'ev, A.V. Kutkrn, MM. Platonov, Yu.N. Ogibin, and G.I. Nikishin A new method for the synthesis of bishydroperoxides based on a reaction of ketals with hydrogen peroxide catalyzed by boron trifluoride complexes // Tetrahedron Letters, 2003, 44, 7359

2 A.O. Terent'ev, A.V. Kutkm, Z.A. Stankova, M.Yu. Anttpin, Y.N. Ogibm, G.I. Nikishin New preparation of 1,2,4,5-Tetraoxanes // Synthesis, 2004,14, 2356

3 A.O. Терентьев, А.В. Куткин, MM. Платонов, И.И. Воронцов, М.Ю. Антипин, Ю.Н. Огибин, Г.И. Никишин Синтез пероксидных соединений реакцией кеталей и эфиров енолов с Н2О2, катализируемой BF3 // Изв АН Сер хим , 2004,3, 650

4 АО. Терентьев, А.В. Куткин, ММ. Платонов, З.А. Старикова, Ю.Н. Огибин, Г.И Никишин. Синтез 1,Г-бисгидропероксиди(циклоалкил)пероксидов гомоконденсацией 11-15-членных гем-бисгидропероксициклоалканов в присутствии трехфтористого бора // Изв АН Сер хим , 2005, в печати

5 A.O. Terent'ev, A.V. Kutkm, N.A. Troizky, Y.N. Ogibin, G.I Nikishin. Synthesis of geminal bisperoxides by acid-catalyzed reaction of acetals and enol-ethers with /er/-butyl hydroperoxide // Synthesis, 2005, in press

6 А.В Куткин, А.О. Терентьев, Ю.Н. Огибин Новый метод получения 1,1-дигидропероксициклододекана. // "Успехи в химии и химической технологии", сборник научных трудов, Москва, РХТУ, 2002, том XVI, №4(21), 103

7 А.О. Терентьев, А.В. Куткин, Ю.Н. Огибин, Г.И. Никишин. Катализируемая BF3#OEt2 и BF3-MeOH реакция Н2О2 с кеталями и енол-эфирами циклопентанона и циклогексанонов синтез бисгидропероксидов и их производных // XI Международная конференция по химии органических и элементорганических пероксидов, Москва, 2003, А16, 27

8 А.В. Куткин, АО. Терентьев, ММ. Платонов, Ю.Н. Огибин, Г.И. Никишин Новый метод синтеза и их производных // XI Международная конференция по химии органических и элементорганических пероксидов, Москва, 2003, Е21, 309.

9 А.В. Куткин, А.О. Терентьев, ММ. Платонов, Ю.Н. Огибин, Г.И. Никишин Синтез бисгидропероксидов из кеталей и виниловых эфиров циклоалканонов и их

использование в получении тетраоксанов // "Актуальные проблемы органической химии", тезисы докладов, Новосибирск, 2003, 36

10 ММ. Платонов, А В. Куткин, А.О. Терентьев, Ю.Н. Огибин Новый метод синтеза М'-гидропероксициклоалканов // "Успехи в химии и химической технологии", сборник научных трудов, Москва, РХТУ, 2003, том XVII, №2, 128

11 А.В. Куткин, ММ. Платонов, А.О. Терентьев, Ю.Н. Огибин Новый подход к синтезу органических пероксидов // Международная конференция студентов и аспирантов, тезисы докладов, Одесса, 2004, 53

12 Ю.Н. Огибин, А.О. Терентьев, А.В. Куткин, Г.И. Никишин Новый общий метод синтеза 1,2,4,5-тетраоксанов // Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений, тезисы докладов, Самара, 2004, 21

13 А.О. Терентьев, Ю.Н. Огибин, А.В. Куткин, Г.И. Никишин Катализированные трифторидом бора реакции алициклических кеталей и енол-эфиров с пероксидом водорода // Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений, тезисы докладов, Самара, 2004, 246

14 ММ. Платонов, А.О. Терентьев, А.В. Куткин, Ю.Н. Огибин, Г.И. Никишин. Синтез геминальных биспероксидов и монопероксикеталей катализируемой кислотами реакцией кеталей с гидропероксидами // I Молодежная конференция ИОХ РАН, Москва, 2005, 102

Автор выражает глубокую признательность и искреннюю благодарность профессору, д х н Юрию Николаевичу Огибину, за активное участие в руководстве работой, постоянное внимание и помощь в обсуждении и анализе результатов исследований

Для заметок

Заказ N° 615 Подписано в печать 18 04.05 Тираж 120 экз. Уел п.л. 1

ООО "Цифровичок", тел. 741-18-71,505-28-72 ипто.ф.ги

ол. 00

Введение.

Глава I. Синтез и свойства гел/-бисгидропероксидов, гелг-биспероксидов и 1,2,4,5тетраоксанов (литературный обзор).

1.1 Введение.

1.2 Синтез гел/-бисгидропероксидов (ГБГ).

1.3 Синтез симметричных (НТО) и несимметричных (СТО) 1,2,4,5-тетраоксанов.

1.4 Синтез гел/-биспероксидов (ГБП).

1.5 Применение органических пероксидных соединений.

Диссертационная работа относится к области химии органических пероксидов. Эта область тесно связана с получением и применением биологически активных соединений, полупродуктов тонкого органического синтеза, инициаторов полимеризации и вулканизирующих агентов, взрывчатых веществ, отбеливателей.

Новая волна интереса к химии пероксидов возникла после того как в начале 80-х годов прошлого века из полыни однолетней — Artemisia annua, которая применялись в традиционной китайской медицине для лечения малярии, удалось выделить активное вещество и установить его структуру. Это вещество - артемизинин 1, который представляет собой циклический пероксид1"3:

В последние десятилетия было установлено, что вещества со значительно более простой структурой, но при этом содержащие геминальные пероксидные фрагменты, обладают выраженной противомалярийной активностью 2"4. В связи с огромным количеством больных малярией (400 млн. чел.) 5 и постоянно растущей резистентностью малярийного плазмодия к существующим лекарственным препаратам, исследования в области синтеза и применения пероксидных соединений вновь привлекли к себе значительный интерес. В настоящий момент наиболее перспективными соединениями в плане разработки противомалярийных препаратов являются 1,2,4,5-тетраоксаны6"19.

Геминальные биспероксиды, в особенности бистретбутилпероксиды, сохраняют своё значимое положение в качестве инициаторов свободнорадикальных процессов 20"28. Такие компании как: Degussa AG, Akzo Nobel Polymer Chemicals, Fina Technology, Atochem, Argus Chemical Corporation, Pennwalt Corporation, Казаньоргсинтез и др. производят эти пероксиды в количествах тысяч тонн.

Настоящая диссертация посвящена разработке методов синтеза органических пероксидов из кеталей и енол-эфиров. Предложена и исследована новая методология получения пероксидных соединений: карбонильные соединения превращают в кетали и енол-эфиры, которые в условиях кислотного катализа вводят в реакции с веществами, имеющими свободные гидропероксидные группы.

Главное содержание работы заключается в развитии химии органических пероксидов, как с фундаментальной, так и с прикладной точек зрения.

С позиции фундаментальной органической химии при выполнении исследований ставились следующие задачи:

• Разработка эффективного способа активации углеродного атома для проведения реакций пероксидирования.

• Разработка метода получения пероксидов, позволяющего варьировать их структуры в широких пределах.

• Нахождение условий для селективного синтеза пероксидов заданного строения.

• Вовлечение в реакции пероксидирования кеталей или енол-эфиров с макроциклическим фрагментом и пространственно-затрудненным реакционным центром.

• Создание нового способа синтеза несимметричных пероксидов.

С прикладной точки зрения в работе ставилась задача получить геминальные бисгидропероксиды 1, геминальные биспероксиды 2 и 1,2,4,5-тетраоксаны 3.

Таким образом, при выполнении диссертационной работы была поставлена цель синтеза востребованных пероксидных соединений с параллельным развитием новых, прогрессивных подходов к получению этих соединений. 1 2 3

124 Выводы.

1. Проведено систематическое исследование кислотно-катализируемых реакций кеталей, ацеталей и енол-эфиров с пероксидом водорода и органическими гидропероксидами. Изучено влияние на протекание этих реакций строения исходных субстратов, природы катализаторов - протонных и Льюисовых кислот, условий проведения эксперимента. На основании полученных результатов предложена универсальная методология введения пероксидной функции в молекулы карбонильных соединений через стадию превращения их в кетали, ацетали и енол-эфиры. ,

2. Разработан новый метод синтеза геминальных бисгидропероксидов, основанный на катализируемой эфирным или метанольным комплексами трехфтористого бора реакции кеталей и енол-эфиров с пероксидом водорода. Наиболее важное преимущество метода перед известными заключается в том, что он открыл простой путь получения этих соединений с более высоким или сопоставимым выходом.

3. Предложен модифицированный метод получения ^^-бисгидропероксиди-(циклоалкил)пероксидов гомоконденсацией 11-15 - членных гем-бисгидропероксидов циклоалканов под действием трехфтористого бора, позволяющий синтезировать эти соединения легко, быстро и с высокими выходами. Разработана эффективная методика выделения и очистки целевых продуктов.

4. Исследован процесс синтеза геминальных бис(т/»е/и-бутил)пероксидов, основанный на конденсации кеталей и енол-эфиров с трет-бутилгидропероксидом. Показано, что в этой реакции с успехом можно применять и более объемные гидропероксида, что позволило получить ранее труднодоступные пероксиды и значительно расширить структурное разнообразие этих соединений. Реакцию можно рекомендовать как удобный и безальтернативный на настоящий момент времени метод получения гем-биспероксидов с объемными заместителями.

5. Обнаружена способность перхлората лития катализировать образование гем-алкоксипероксидов при взаимодействии кеталей с гидропероксидами. Предложенная реакция является удобным и селективным, по сравнению с известными методом получения гел/-алкоксипероксидов.

6. На основании исследованных реакций кеталей и енол-эфиров с гем-бисгидропероксидами, катализируемых комплексами трехфтористого бора, создан новый общий метод синтеза симметричных и несимметричных 1,2,4,5-тетраоксанов, значительно расширяющий арсенал методов синтеза этих соединений и позволяющий получать их просто и в большинстве случаев с более высоким выходом.

Из более чем ста синтезированных в диссертационной работе пероксидных соединений около восьмидесяти получено и охарактеризовано впервые.

1. Haynes R.K., Vonwiller S.C. И Асс. Chem. Res., 1997, 30, 73.

2. Robert A., Dechy-Cabaret O., Cazalles J., Meunier В. И Acc. Chem. Res., 2002, 35, 167.

3. Wu Y.K. I I Acc. Chem. Res., 2002, 35, 255.

4. McCullough K.J., Nojima M. // Curr. Org. Chem., 2001, 5, 583.

5. Malaria Foundation International, http://vvww.malaria.org.

6. Vennerstrom J.L., Fu H-N., Ellis W.Y., Ager A.L., Wood J.K., Andersen S.L., Gerena L., Milhous W.K. И J. Med Chem., 1992, 35, 3023.

7. Jefford C. W. // Adv. Drug Res., 1997, 29, 271.

8. Dong Y., Matile H., Chollet J., Kaminsky R., Wood J. K., Vennerstrom J. L. // J. Med. Chem., 1999, 42,1477.

9. Kim H.-S., Shibata Y., Wataya Y., Tsuchiya K., Masuyama A., Nojima M. // J. Med. Chem., 1999, 42,2604.

10. Kim H.-S., Tsuchiya K., Shibata Y., Wataya Y., Ushigoe Y., Masuyama A., Nojima M., McCullough K.J.//J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1999, 1867.

11. Tsuchiya K., Hamada Y., Masuyama A., Nojima M., McCullough K.J., Kim H.-S., Shibata Y., Wataya Y. // Tetrahedron Lett., 1999,40, 4077.

12. Neill P. M. O., Miller A., Bickley J.F., Scheinmann F., Oh. C.H., Posner G.H. // Tetrahedron Lett, 1999, 40, 9133.

13. McCullough K.J., Nonami Y., Masuyama A., Nojima M., Kim. H.-S., Wataya Y. // Tetrahedron Lett., 1999,40,9151.

14. Kim H-S., Nagai Y., Ono K., Begum K., Wataya Y., Hamada Y., Tsuchiya K., Masuyama A., Nojima M., McCullough K.J. II J. Med. Chem., 2001, 44,2357.

15. Hamada Y., Tokuhara H., Masuyama A., Nojima M., Kim H.-S., Ono K., Ogura N., Wataya Y. И J. Med Chem., 2002, 45, 1374.

16. Kim H-S., Begum K., Ogura N., Wataya Y., Nonami Y., Ito Т., Masuyama A., Nojima M., McCullough K.J. // J. Med. Chem., 2003, 46, 1957.

17. Tonmunphean S., Wijitkosoom A., Tantirungrotechai Y. // Bioorg. Med. Chem., 2004, 12, 2005.

18. A. R. Butler, Y.-L. Wu, // Chem. Soc. Rev., 1992,21, 85-90.

19. Dong Y., // Mini Rev. in Med. Chem., 2002, 2, 113.

20. Эммануэль H.M. // "Успехи химии органических перекисных соединений и аутоокисления", М., 1969.

21. Антоновский В Л. // "Органические перекисные инициаторы", М., 1972.

22. Антоновский В.Л., Хурсан С.Л. // "Физическая химия органических пероксидов", М., 2003.

23. Рахимов А.И. И "Химия и технология органических перекисных соединений", М., 1979.

24. Антоновский В.Л. // 'Прогресс в химии органических пероксидов", М., 1992.

25. Ed. Swern D. И "Organicperoxides", N.Y., Wiley, vol. 1 1970, vol. 2 1971, vol. 3 1972.

26. Ed. Patai S. // "The chemistry of peroxides", N.Y., Wiley, 1983.

27. Ed. Adam V. // "Peroxide chemistry", N.Y., Wiley-VCH, 2000.

28. Ed. Ando W. // "Organicperoxides", N.Y., Wiley, 1992.

29. Kropf H.H., Verlag G.T. // "Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl)", Stuttgart; N.Y., 1988. Bd. E13.

30. Milas M.A., Golubovic A. II J. Am. Chem. Soc., 1959, 81, 3358, 3361, 3364, 5824, 6461

31. Charles F.G., Higashivchi K. // US Patent N° 3047406. Chem. Abstr., 1962, 58:1350c.

32. McCullough K.J., Morgan A.R., Nonhebel D.C., Pauson P.L., White G.J. // J. Chem. Res. (S), 1980, 34; J. Chem. Res. (M), 1980, 0601.

33. Антоновский В.Л., Нестеров А.Ф., Ляшенко O.K. // ЖПХ, 1967, 40, 2555

34. Cosijn A.H.M., Osseword M.G.J. IIRec. Trav.Chim.Pays Bas, 1968, 87 (11), 1264.

35. Criegee R., Schnorrenberg W., Becke J. // Lieb. Ann., 1949, 565, 7

36. Wittig G., Pieper G. // Chem. Ber. 1940, 73, 295.

37. Criegee R., Dietrich H. IILieb. Ann., 1948, 560, 135.

38. LedaalT., SolbjorT. II Acta Chem.Scand., 1967, 21, 1658.

39. Dashes T, Ledaal Т. II Acta Chem.Scand., 1971, 25, 1906.

40. Warnant J., Joly R., Mathieu J., Velluz L. // Bull.Soc.Chim. Fr., 1957, 331.

41. Cagliotti L., Gasparrini F., Misiti D., Palmieri G. // Tetrahedron, 1978, 34, 135.

42. Velluz L., Amiard G., Goffinet B. // Bull.Soc.Chim. Fr., 1951, 879.

43. Solaja B.A., Terzic N., Pocsfalvi G., Gerena L., Tinant В., Opsenica D., Milhous W.K. //

44. J. Med. Chem , 2002, 45, 3331.

45. Todorovic N.M., Stefanovic M., Tinant В., Declercd J-P., Makler M.T., Solaja B.A. //1. Steroids, 1996, 61, 688.

46. Карташова H.A., Мацина E.B., Кириллов А.И., Лазарис А.Я., Шмуйлович С.М. //1. ЖОрХ., 1973,9, 1627.

47. Cubbon R.C.P., Hewlett С. II J. Chem. Soc. (С), 1968, 2983, 2986.

48. Jefford C.W. I I Synth.Comm., 1990, 20 (17), 2589.

49. Peter F., Delphine N. // US Patent № 6054625. Chem. Abstr., 2000, 132:264885f.

50. Разумовский С.Д., Заиков Г.Е. И "Озон и его реакции с органическимисоединениями", М., 1974.

51. Bailey Ph.S. // "Ozonation in organic chemistry", v. 1-2, N-Y., 1978-82.

52. Robertson J.C., Verzino W.J. II J. Org. Chem., 1970, 35, 545.

53. Pettinari C., Marchetti F., Cingolani A., Drozdov A., Troyanov S. II Chem. Commun.,2000, 1901.

54. Hamman H-J., Liebscher J. II J. Org. Chem., 2000, 65, 1873.

55. Milas N.A., Harris S.A. II J. Am. Chem. Soc., 1939, 61, 2430.

56. Dilthey W., Inckel M., Stephan H. И J. Prac. Chem., 1940,154, 219.

57. Dong Y., Vennerstrom J.L. II J. Heterocyclic Chem. 2001, 38 (2), 463.

58. Kharasch M., Sosnovsky G. II J. Org. Chem., 1958, 23, 1322.

59. Sanderson J.R., Zeiler A.G. // Synthesis, 1975, 125.

60. Sanderson J.R., Zeiler A.G., Wilterdink R.J. II J. Org. Chem., 1975,40 (15), 2239.

61. Sanderson J.R., Wilterdink R.J., Zeiler A.G. // Synthesis, 1976,479.

62. Berkessel A., Andreae M.R.M., Schmickler H., Lex J. // Ang. Chem. Int. Ed., 2002, 41,4481.

63. Miura M., Nojima M., Kusabayashi S. II J. Chem. Soc., Perkin Trans.1, 1980, 1950.

64. Ledaal Т. II Acta Chem. Scand., 1967, 21, 1656.

65. Brune H.A., Hetz W. // Tetrahedron, 1971, 27, 3629.

66. Barlett P.D., Baumstark A.L., Landis M.E. II J. Am. Chem. Soc., 1977, 99, 1890.

67. Adam W., Asensio G., Curci R., Marco J.A., Gonzalez-Nunez M.E., Mello R. //

68. Tetrahedron. Lett., 1992, 33, 5833.

69. Bladon P., McCullough K.J., Morgan A.R., Nonhebel D.C., Pauson P.L., White G.J. II J.

70. Chem. Res. (S), 1980, 284; J. Chem. Res. (M), 1980, 3701.

71. McCullough K.J., Wood J.K., Bhattacharjee A.K., Dong Y., Kule D.E., Milhous W.K.,

72. Vennerstrom J.L. II J. Med. Chem, 2000, 43, 1246.

73. Vennerstrom J.L., Dong Y., Andersen S.L., Ager A.L., Fu H-N., Miller R.E., Wesche

74. D.L., Kyle D.E., Gerena L., Walters S.M., Wood J.K., Edwards G., Holme A.D., McLean W.G., Milhous W.K. U J. Med. Chem., 2000, 43, 2753.

75. Рахимов А.И., Чапуркин В.В., Ягупольский JI.M., Кондратенко Н.В. //ЖОрХ., 1980,16, 1479.

76. Ito Y., Yokoya Н., Umehara Y., Matsuura Т. II Bull. Chem. Soc. Jpn., 1980, 53, 2407.

77. Milas N.A., Davis P., Nolan J.T. И J. Am. Chem. Soc., 1955, 77, 2536.

78. Opsenica D., Pocsfalvi G., Juranic Z., Tinant В., Declercq J-P., Kyle D.E., Milhous

79. W.K., Solaja B.A. II J. Med. Chem., 2000, 43, 3274.

80. Opsenica D., Pocsfalvi G., Juranic Z, Solaja B. // Third International Electronic

81. Conference on Synthetic Organic Chemistry (ECSOC-3), www.reprmts.net/ecsoc-3.htm. September 1-30, 1999, C0007.

82. Jefford C.W., Boukouvalas A.J.J. // Synthesis, 1988, 391.

83. Iskra J., Bonnet-Delpon D., Begue J-P. // Tetrahedron Lett., 2003, 44, 6309.

84. Griesbaum K., Krieger-Beck P., Beck J. // Chem. Ber., 1991, 124, 391.

85. Dong Y., Vennerstrom J.L. II J. Org. Chem., 1998, 63, 8582.

86. Criege R. // Lieb. Ann., 1953, 583, 1.

87. Wittig G., Pieper G. // Chem. Ber., 1954, 87, 786.

88. Griesbaum K., Hofmann P. II J. Am Chem. Soc., 1976, 98, 2877.

89. Griesbaum K., Schlindwein К. II J. Org. Chem., 1995, 60, 8062.

90. Nakamura N., Nojima M. Kusabayashi S. II J. Am. Chem. Soc., 1987,109,4969. 84.1 to Y. // Photochem. Photobiol, 1979, 30, 53.

91. Keul H. // Chem.Ber., 1975,108,1198.

92. Griesbaum K., Kim W-S. II J. Org. Chem., 1992, 57, 5574.

93. Wojchiechowski B.J., Pearson W.H., Kuezkowski R.L. II J. Org. Chem., 1989, 54, 115.

94. Song C.E., Lim J.S., Kim S.C., Lee K.-J., Chi D.Y. // Chem. Commun., 2000, 2415.

95. Berkessel A., Andreae M.R.M., Schmickler H., Lex J. // Angew. Chem. Int. Ed 2002, 41,4481.

96. Miura M., Nojima M. // Chem. Commun, 1979,467.

97. Miura M., Nojima M. II J. Am. Chem. Soc., 1980,102, 288.

98. Miura M., Nojima M., Kusabayashi S., Nagase S. II J. Am. Chem. Soc., 1981,103, 1789.

99. Miura M., Nagase S., Nojima M., Kusabayashi S. II J. Org. Chem., 1983, 48, 2366.

100. Miura M., Ikegami A., Nojima M., Kusabayashi S. II J. Chem. Soc., Chem. Comm., 1980,1279.

101. Miura M., Ikegami A., Nojima M., Kusabayashi S., McCullough K.J., Walkinshaw M.D.

102. J. Chem. Soc, Perkin Trans. I, 1983, 1657.

103. Schulz M., Kirschke K., Hohne E. // Chem. Ber., 1967,100, 2242.

104. Murray R.W., Jeyaraman R. // J. Org. Chem, 1985, 50, 2847.

105. Girard M., Griller D. И J. Phys. Chem., 1986, 90, 6801.

106. Opsenica D., Pocsfalvi G., Milhous W.K., Solaga B.A. И J. Serb. Chem. Soc., 2002,67(7), 465.

107. McCullough K.J., Teshima K., Nojima M. II J. Chem. Soc., Chem. Comm., 1993, 931.

108. Miura M., Ikegami A., Nojima M., Kusabayashi S., McCullough K.J., Nagase S. // J. Am. Chem. Soc., 1983,105, 2414.102,103.104105106107.108109.110111112.113,114115116117,118119,120,121,122.123,124,

109. McCullough K.J., Walkinshaw M.D., Nojima M. II J. Chem. Res. (S), 1981, 369; J. Chem. Res. (M), 1981, 4357.1.e R., II Ph.D. Thesis, University of Nebraska-Lincoln, 1996.

110. Разуваев Г.А., Кириллов А.И., Этлис B.C. II ЖОХ, 1963, 33, 3989.

111. MatsuyamaK., Kimura H. И J. Org. Chem., 1993, 58, 1766.

112. Sugihara Y., Watanabe Y., Kumura H., Nakamura Т., Suyama S., Sawaki Y. // Bull.

113. Chem. Soc. Jpn., 1992, 65, 664.

114. Matsuyama K., Sugiura Т., Minoshima Y. II J. Org. Chem., 1995, 60, 5520.

115. Takeshi K., Takeshi Т. IIDE Patent № 2546743, Chem. Abstr., 1976, 85:63706.

116. Suyama S., Watanabe Y., Sawaki Y. II Bull. Chem. Soc. Jpn., 1990, 63, 716.

117. Komai Т., Suyama S. II Bull. Chem. Soc. Jpn., 1985, 58, 3045.

118. Назарова З.Ф., Бочарова Ю.Е., Батог A.E., Романцевич М.К. // ЖОрХ., 1966, 2,259.

119. Юрженко Т.И., Елагин Г.И., Карпенко А.Н., Мамчур Л.П. II Изв. ВУЗ, 1970, 13, 1457.

120. Portolani A., Ballini G., Bujtar С. // US Patent № 3296184. Сорокина А.Н., Батог А.Е., Романцевич М.К. II ЖОрХ, 1967, 5, 861. Машненко О.М., Сорокина А.Н., Батог А.Е., Мироненко Н.И., Романцевич М.К. // Украинский хим. журнал, 1971, 37, 97.

121. Ольдекоп Ю.А., Мойсейчук К.Л., Ювченко А.П., Исаханян А.Л. // Becifi Акад. НавукБССР, 1976, 105.

122. Maltha P.R.A., Tijssen S.B. // US Patent № 3409600.

123. McKellin W.H., Kolczynski J.R., Magelli O.L., D'Angelo A.J. IIFR Patent № 2007984, Chem. Abstr, 1970, 73, 36125r.

124. Makaiyama Т., Miyoshi N., Kato J-I., Ohshima M. // Chem. Lett., 1986,1385.

125. Buncel E., Davis A.G. II J. Chem. Soc., 1958, 1550.

126. Dauben H.J., Honnen L.R., Harmon K.M. И J. Org. Chem., 1960, 25, 1442.

127. McCullough К. J., Ito T , Tokuyasu Т., Masuyama A., Nojima M. // Tetrahedron Lett., 2001, 42, 5529.

128. Ito Т., Tokuyasu Т., Masuyama A., Nojima M., McCullough K.J. // Tetrahedron, 2003, 59, 525.

129. Willibrordus O.J., Catharinus T.M. // US Patent N° 6610880.

130. Разуваев Г.А., Этлис В.Л., Кириллов Н.И., Самарина Е.М. IIВМС, 1961, 111, 1176.

131. Sacrini Е., Cavallotti С. // DE Patent № 2025931, Chem. Abstr., 1971, 74:126775с.

132. Dissault Р.Н., Lee I.Q , Lee H-J., Lee R.J., Niu Q.J., Schultz J.A., Zope U.R. II J. Org. Chem., 2000, 65, 8407.

133. Ольдекоп Ю.А., Бересневич Л.Б. // ВесщАкад. Навук БССР, 1976, 78.

134. Milas N.A., Klein R.J. II J. Org. Chem., 1968,33, 848.

135. Jefford C.W., Rossier J-C., Milhous W.K. // Heterocycles, 2000, 52, 1345-1352.

136. Avery M.A., Mehrotra S., Johnson T.L., Bonk J.P., Vroman J.A., Miller R. II J. Med. Chem., 1996,39,4149.

137. Terent'ev A.O., Kutkin A.V., Platonov M.M., Ogibin Y.N., Nikishin G.I. // Tetrahedron Lett., 2003, 44, 7359.

138. Терентьев A.O., Куткин A.B., Платонов M.M., Воронцов И.И., Антипин М.Ю., Огибин Ю.Н., Никишин Г.И. II Изв. АН. Сер. хим., 2004, 3, 650.

139. Титце Л., Айхер Т. // "Препаративная органическая химия", М., 1999, 244.

140. Сомов Г.В. //Дис. канд. хим. наук, Моск. хим.-технол. ин-т им. Д.И.Менделеева, М., 1962.

141. Захаркин Л.И., Чурилова И.М., Аникина У.В. // Изв. АН СССР. Сер. хим., 1990, 1089.

142. Elsinger F., in Org. Synth., Ed. Baumgarten H., Wiley, New York, 1973, Coll. Vol. 5, 76.

143. Терентьев A.O., Куткин A.B., Платонов M.M., Старикова З.А., Огибин Ю.Н., Никишин Г.И. // Изв. АН. Сер. хим., 2005, в печати.

144. Busch P., Story P.R. II Synthesis, 1970, 181.

145. Harding M.J.C., Whalen D.M. II Ind. Ing. Chem., Prod. Res. Dev., 1975,14, 232.

146. Story R., Busch P. // in Advances in Organic Chemistry, Ed. E.C. Taylor, Wiley, New York, vol. 8, 1972, 67.

147. Paul K., Story P.R., Busch P., Sanderson J.R. II J. Org. Chem., 1976,41, 1283.

148. P. Groth. II Acta Chem Scand, 1975,29,783.

149. Terent'ev A.O., Kutkin A.V., Troizky N.A., Ogibin Y.N., Nikishin G.I. // Synthesis, 2005, in press.148. lgorsky С., Saux A., Degueil-Castaing M., Maillard B. // Tetrahedron, 1996, 52, 8263.

150. Moutet L., Bonafoux D., Degueil-Castaing M., Maillard B. // Chem. Commun., 1999, 139.

151. Ramon F., Degueil-Castaing M., Maillard B. // Tetrahedron, 1998, 54, 11489.

152. Bloodworth A.J., Cooksey C.J., Korkodilos D. // Chem. Commun, 1992, 926.

153. Jefford C.W., Deheza M.F., Wang J.B. // Heterocycles, 1997, 46, 451.

154. Posner G.H., Oh C.H., Gerena L., Milhous W.K. //Heteroatom Chem., 1995, 6, 105.

155. Posner G.H., O'Dowd H., Ploypradith P., Cumming J.N., Xie S., Shapiro T.A. II J. Med. Chem., 1998, 41, 2164.

156. BischofbergerN., Frei В., Jeger O. //Helv. ChimActa, 1985, 68, 1583.

157. Payne S. II J. Org. Chem., 1957, 22, 1680.

158. Barnier J-P., Morisson V., Blanco L. // Synthetic Comm., 2001, 31(3), 349.

159. Menard D., Chabanel M. II J. Phys. Chem., 1975, 79, 1081.

160. Springer G., Elam C., Edwards A., Bowe C., Boyles D., Bartmess J., Chandler M., West K., Williams J., Green J., Pagni R.M., Kabalka G.W. II J. Org. Chem., 1999, 64, 2202.

161. Terent'ev A.O., Kutkin A.V., Starikova Z.A., Antipin M.Yu., M.M., Ogibin Y.N., Nikishin G.I. // Synthesis, 2004,14, 2356.

162. GrothP. II Acta Chem Scand., 1964,18, 1301, 1801.

163. Groth P. //Acta Chem. Scand., 1965,19, 1301, 1497.

164. Napieraj A., Zawadzki S., Zwierzak A. // Tetrahedron, 2000, 56, 6299.

165. Olah G.A., Narang S.C., Meidar D., Salem G.F. // Synthesis, 1981,282.

166. Zajaci W.W., Byrne K.J. II J. Org. Chem., 1970, 35, 3375.

167. Haarmann G., Keimer H. // FR Patent № 1393647, Chem. Abstr., 1965, 63, 6885h.

168. Tateiwa J-I., Horiuch H., Vemura S. II J. Org. Chem., 1995, 60, 4039.

169. Ji S-J., Matsushita M., Takahashi Т., Horiuchi C.A. // Tetrahedron Lett., 1999, 40, 6791.

170. Lorette N.B., Howard W.L. // US Patent № 3166600, Chem. Abstr., 1965, 62, 7656.

171. Hori I., T. Hayashi Т., Midorikawa H. // Synthesis, 1974, 705.

172. Назаров И.Н., Макин C.M., Крупцов Б.К., Миронов В.А. Н ЖОХ, 1959, 29, 111.

173. Shank К., Pack W. // Chem Ber., 1969,102, 1892.

174. Parham W.E., Sperley R.J. // J. Org. Chem., 1967,32, 926.

175. Saito I., Nagata R., Yuba K., Matsuura T. // Tetrahedron Lett., 1983, 24, 1737.

176. Антоновский В.Л., Бузланова М.М. // "Аналитическая химия органических пероксидных соединений", М., 1978.

177. Cosijn A.H.M., Ossewold M.G.L. // Reel. Trav. Chim. Pays-Bas, 1968,87, 1264.

178. Sheldrick M. // SHELXTL-97. Programe for Solution and Refinement of Crystal Structure, Bruker AXS Inc., Madison, WI-53719, USA, 1997.

179. Ed. Burgi H.-B., Dunitz J.D. // Structure correlation, VCH, Weinheim, v.2, p.783.

180. Gasparrini F., Giovannoli M., Misiti D., // Tetrahedron, 1984,40, 1491.

181. Clive D.L.J., Menchen S.M. II J. Org. Chem., 1979, 44, 1883.

182. Hui-Po W., On L., Chin-Tsai F., Lain-Tze L. II J. Chin. Chem. Soc., 1995, 42, 569.

183. Rose P.D.R., Williams A. II J. Chem. Soc, P. Т. II., 2002, 1589.

184. Глуховцев В.Г., Надточий М.А., Спектор С.С., Никишин Г.И. II Авторское свидетельство СССР, № 930895.

185. Dickey F.H., Rust F.F., Vaughan W.E. II J. Am. Chem. Soc., 1949, 71, 1433.

186. Назарова З.Ф., Бочарова Ю.Е., Батог A.E., Романцевич М.К. ИЖОрХ., 1966,2, 259.

187. Loudon G.M., Smith С.К., Zimmerman S.E. И J. Am. Chem. Soc., 1974, 96, 465.134