Реакции некоторых хинонов с N,O-амбидентными нуклеофилами тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Подвязный, Олег Владимирович
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Красноярск
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2003
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
На правах рукописи
ПОДВЯЗНЫЙ ОЛЕГ ВЛАДИМИРОВИЧ
РЕАКЦИИ НЕКОТОРЫХ ХИНОНОВ С 1Ч,О АМБИДЕНТНЫМИ НУКЛЕОФИЛАМИ
02.00.03 - органическая химия
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
Красноярск - 2003
Работа выполнена на кафедре химии Красноярского государственного педагогического университета
Научный руководитель:
доктор химических наук, профессор Горностаев Леонид Михайлович
Официальные оппоненты:
доктор химических наук, профессор Василевский Сергей Францевич
доктор химических наук, доцент Субоч Георгий Анатольевич
Ведущая организация:
Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева
Защита состоится " " декабря 2003 г. в часов, на заседании
диссертационного совета Д 212.253.02 при Сибирском государственном технологическом университете по адресу: 660049, г. Красноярск, пр. Мира, 82.
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Сибирского государственного технологического университета
Автореферат разослан ноября 2003 г.
• Ученый секретарь диссертационного совета
Фабинский П.В.
2-оо^'А
1
\ § О \ ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы. Реакции ароматического нуклеофильного замещения Ы.О-амбидентных анионов и других Ы,0-амбифункииональиых нуклеофильных соединений активно изучаются на протяжении более чем полувека. Механизмы реакций и факторы, влияющие на характер нуклеофильности этих реагентов, детально исследованы на примере активированных бензолов.
В частности, показано, что нуклеофильное замещение нитрит-ионом в активированных ароматических субстратах при наличии единственно активного в реакции Б^г реакционного центра приводит к образованию гидроксипроизводного. Примеры реакций нитрит-иона с хиноидными субстратами, однако, не с голь многочисленны. Причиной этого может служить показанное в ряде работ нерегиоселективное протекание реакции с полизамещенными хинонами, в результате чего образуются трудноразделимые смеси изомерных гидроксинитросоединений, что снижает синтетическую ценность этого метода. С монозамещенными хинонами реакция, как правило, протекает с трудом ввиду недостаточной нуклеофильности нитрит-иона. Необходимо отметить, однако, что исследуемые в этих работах антра- и нафтохиноны относятся к ряду галоген- и нитропроизводных. В литературе не г данных о реакциях дизамещенных хинонов с нитрит-ионом, в которых наряду с галогеном или нитрогруппой были бы вицинальные заместители, сами не участвующие в реакции. Вместе с тем, реакция нигрит-иона именно с такими соединениями может стать удобным способом для введения гидроксильной группы в хиноидные субстраты, особенно когда ег«/-замесгитель оказывает активирующее действие, а традиционные методы такой функционализации неприемлемы ввиду его лабильности. Это, в свою очередь, поможет сократить путь к получению природных гидроксихинонов п их аналогов, многие из которых обладают биологической активностью.
Б^Аг реакции алканоламинов также хорошо изучены, показано, что они выступают в этик реакциях как М-нуклеофилы. В свою очередь, некоторые полученные Ы-арилалканоламины могут проявлять в большей степени свойства О-НУКлеофилов, что дает возможность функционализации гидпоксиалкильного остатка.
В ряду антрахинона непосредственное аминирование алканоламином является одним из методов получения (со-гидроксиалкиламино)антрахинонов, многие из которых имеют практическое значение в качестве красителей. Пути функционализации этих продуктов по атому кислорода разработаны недостаточно. В то же время известно, что как сами (ш-гидроксиалкиламино)антрахиноны, так и особенно (Л^-алкил)аминоалкиламино-производные хинонов и их гетероаналогов проявляют значительную противоопухолевую активность. В этой связи совершенствование методов получения (со-гидроксиалкиламино)прдлзводных хинонов и модификации
рос. НАцденииьндя] БИ6ДМПЯКА I
¿гзаой/»
гидроксиалкильного остатка с целью последующего аминирования является актуальной проблемой.
Цель работы. Изучение реакций внг/-дизамещенных хинонов с нитрит-ионом с целью разработки эффективного метода получения гидроксипроизводных хинонов. Исследование реакций некоторых хинонов с алканоламинами и возможностей дальнейшей функционализации полученных (ю-гидроксиалкиламино)производных.
Научная новизна. Исследованы реакции 2-алкокси(арилокси)карбонил-1-нитро-9,10-антрахинонов, 2-М-алкил(арил)ацетиламино-3-хлор-1,4-
нафтохинонов с нигрит-ионом, в том числе выделяющимся in situ при действии фторид-иона на нитропроизводное. Показана инертность по отношению к нитриг-иону вицинальных ацетиламиногруппы и сложноэфирной группы наряду с активирующим действием последней. Установлено, что со всеми субстра!ами нитрит-ион реагирует как О-нуклеофил с образованием соответствующих гидроксипроизводных, причем из 12 веществ 9 соединений получены впервые.
Установлено, что взаимодействие 1-нитро-9,10-антрахинон-2-карбоновой кислоты с 2-аминоэтанолом и З-амино-1-пропанолом приводит к соответствующим (со-гидроксиалкиламино)производным. Обнарч жена новая реакция гетероциклизации 1 -[(2-гидроксиэтил)амино]-9,10-антрахинон-2-карбоновой кислоты в неизвестный ранее 1,2,3,5,8,13-гексагидроантра[1,2-е][1,4]оксазепин-5,8,13-трион. Действием алифатических аминов на данный гетероцикл получены амиды 1-[(2-гндроксиэтил)амино]-9,10-антрахинон-2-карбоновой кислоты.
Впервые получены 7-(со-гидроксиалкиламино)нафто[2,3-а]феноксазин-8,13-дионы по реакции 7-арилоксипроизводных с 2-аминоэтанолом и 3-амино-1-пропанолом. Путем проведения сравнительных кинетических исследований показано активирующее действие феноксазинового цикла по сравнению с карбоциклическим аналогом в этих реакциях. С учетом спектральных данных предложена схема аминирования азинов, предполагающая вклад реакционноспособной ана-хиноидной структуры.
Изучена реакция 7-(о>гидроксиалкиламино)производных с бензолсульфохлоридом. Показано, что взаимодействие происходит с участием гидроксильной группы остатка алканоламина с образованием как бензолсульфонатов, так и 7-(со-хлоралкиламино)производных, аминогруппа не затрагивается. Взаимодействием последних с вторичными алифатическими аминами получена новая группа веществ - 7-(оо-аминоалкиламино)нафто[2,3-а]феноксазкн-8,13-дионы.
Практическая значимость. Разработан эффективный метод синтеза гидроксихинонов с вицинальным заместителем с высоким выходом, исходя из их нитро- или хлорсодержащих предшественников. Практическая ценность этого метода для получения эфиров 1-гидрокси-9,10-антрахинон-2-карбоновой кислоты из соответствующих нитропроизводных заключается в том, что
- i . . SAii'*? '
альтернативный путь — нуклеофильное замещение гидроксид-ионом -невозможен ввиду щелочного гидролиза эфира в этих условиях.
Разработан метод получения амидов 1-[(2-гидроксиэтил)амино]-9,10-антрахинон-2-карбоновой кислоты, включающий внутримолекулярную конденсацию 1-[(2-гидроксиэтил)амино]-9,10-антрахинон-2-карбоновой
кислоты с последующим расщеплением лактона под действием алифатических аминов. Преимуществом метода является отсутствие стадии получения хлорангидрида, что могло бы привести к образованию нежелательных побочных продуктов ввиду наличия гидроксиэтильного остатка.
Предложен способ получения 7-(ю-аминоалкиламино)нафто[2,3-а]феноксазин-8,13-дионов из 7-(ш-гидроксиалкиламино)производных, включающий реакцию с бензолсульфохлоридом с образованием хлорпроизводного и последующее взаимодействие последнего с различными вторичными алифатическими аминами.
Полученные продукты перспективны в плане изучения их биологической активности, так как многие из них (производные нафто[2,3-а]феноксазин-8,13-дионов, большинство эфиров 1-гидрокси-9,10-антрахинон-2-карбоновой кислоты, 1,2,3,5,8,13-гексагидроантра[ 1,2-е][ 1,4]оксазепин-5,8,13-трион)
синтезированы впервые, а 1 -гидрокси-2-этоксикарбонил-9,10-антрахинон выделен недавно из корней Rubia akane.
Апробация работы.
Результаты исследований были представлены на Международной научной конференции "Органический синтез и комбинаторная химия" (Москва,
1999), Школе молодых ученых "Органическая химия в XX веке" (Москва,
2000), XIX Европейском коллоквиуме по гетероциклической химии (Португалия, Авейро, 2000), Международной конференции "Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов" (Москва,
2001), XVIII Международном конгрессе по гетероциклической химии (Япония, Иокогама, 2001).
Публикации. Основной материал диссертации опубликован в 4 статьях, тезисах 8 докладов на российских и международных конференциях.
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 155 страницах машинописного текста и состоит из введения, трех глав (литературный обзор, обсуждение результатов, экспериментальная часть) и выводов. Список цитируемой литературы включает 158 наименований.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Соображения доступности, возможности дополнительной активации реакционного центра, потенциальной способности продуктов-превращений к дальнейшей гетероциюшзации и близости конкретных структур строению природных гидроксихинонов или их аналогов предопределили выбор именно вм/-дизамещенных хинонов в качестве основных исходных соединений в нашем исследовании. В качестве субстратов для реакций с нитрит-ионом были выбраны дизамещенные хиноны, в структуре которых, наряду с уходящей группой (хлор или китрогруппа), имеется вицинальная сложноэфирная (1, R = Alk, Ar) или ацетиламиногруппа (2, R = Alk, Ar). В реакции с алканоламинами вводился как карбоциклический «¡.¡¡/-активированный субстрат (1, R = Н), так и феноксазин (3, R - Н, o-, m-, р-Ме), выбор которого обусловлен в первую |
очередь перспективностью получаемых продуктов в смысле изучения биологической активности (схема 1). 1-Нитро-9,10-антрахинон-2-карбоновая кислота (1, R = Н) являегся полупродуктом для синтеза ряда антрахиноновых красителей, ее эфиры (1, R = Alk, Ar) также легкодоступны. 2-N-Алкил(арил)ацегиламино-3-хлор-1,4-нафтохиноны (2) получают исходя из 2,3-дихлор-1,4-нафтохинона аминированием и последующим ацилированием, подходы к 7-арилоксинафто[2,3-а]феноксазин-8,13-дионам также хорошо разработаны в ходе исследований, выполненных ранее на кафедре химии
Наличие в каждом из субстратов только одного достаточно активного в реакциях Б^г центра позволяло ожидать получения целевых продуктов с высоким выходом, а также сконцентрировать внимание на реакционной способности перечисленных амбифункциональных нуклеофилов.
КГГТУ.
Схема 1
Субстраты:
О
1
Нуклеофилы:
0: ,0 = N
ОН
N
ОН
1. Изучение реакций «ии-дизамещенных хинонов с нитрит-ионом
1.1. Синтез 2-алкокси(арилокси)карбонил-1-гидрокси-9,10-антрахинонов
Известно, что в реакциях полинитро- или полигалогензамещенных хинонов с нитритом натрия образуются трудноразделимые смеси изомерных гидроксинитросоединений, что снижает синтетическую ценность данного метода. Вместе с тем, в работах Розенблатта, а также Паркера с сотр. показано, что в реакциях 1-галоген-2,4-динитро- и 1,2,4-тринитробензола с нитритом натрия образуется единственный продукт: 2,4-динитрофенол. Мы предположили, что при наличии в молекуле хинона только одной нитрогруппы, активированной заместителем, неспособным к замещению (сложноэфирная группа), можно ожидать получения гидроксипроизводного. Однако использование этой реакции в качестве препаративного метода возможно лишь в том случае, если нитрит-ион не будет атаковать карбонильный атом углерода сложноэфирной группы. Ранее Вильямсом и сотр. показано, что такая атака осуществляется в эфирах фталевой кислоты и во фталевом ангидриде.
Нами найдено, что эфиры 1-нитро-9,10-антрахинон-2-карбоновой кислоты (1а-з) реагируют с нитритом натрия в ДМФА или ДМСО при 80-90°С с образованием соответствующих гидроксипроизводных (4а-з) (схема 2):
Схема 2
Л = СНз(а), С2Н5(б), СН(СН3)2(в), (СН2)3СН,(г), СН2С6Н,(д), С6Н5(е), С4Н4-р-СН3(ж), С6Н4-р-С(СНз)з(з)
Выход эфиров (4а-з) достигает 90%, образования побочных продуктов не зафиксировано. Таким образом, нитрит-ион в данном случае неактивен по отношению к карбонильному углероду.
Строение и состав синтезированных 2-алкокси(арилокси)карбонил-1-гидрокси-9,10-антрахинонов (4а-з) подтверждены данными физико-химических методов (табл. 1), а также элементным анализом.
В ИК-спектрах продуктов (4а-з) валентные колебания С-О связей сложноэфирной карбонильной группы проявляются в виде интенсивной полосы при 1725-1740 см'1, валентные колебания иери-карбонильной группы - при 1630-1640 см"1, валентные колебания неассоциированной карбонильной группы - при 1670-1675 см'1. В спектрах ЯМР *Н сигналы протонов ассоциированной гидроксильной группы в соединениях (4а-з) находятся при 13.5-13.6 м. д., химические сдвиги и мультиплетность сигналов протонов антрахинонового
ядра являются типичными для этого класса веществ. Спектральные данные вещества (46) согласуются с приведенными ранее японскими исследователями (Окуяма и др.) для этилового эфира 1-гидрокси-9,10-антрахинон-2-карбоновой кислоты, выделенного из корней Rubia akane.
Значительно более мягкие условия проведения реакций эфиров (1а-з) с нитрит-ионом (80-90°С, 3-5 ч) по сравнению с патентными данными для 1,5-динитроантрахинона (140°С, 8 ч) свидетельствуют о значительном активирующем влиянии вицинальной сложноэфирной группы.
Преимущество введения гидроксильной группы посредством нуклеофильного замещения нитрит-ионом состоит также и в том, что в этих условиях сложноэфирная группа сохраняется, что невозможно при использовании гидроксид-иона в качестве нуклеофила. Подтверждением этому является проведенная для сравнения реакция этилового эфира 1-нитро-9,10-антрахинон-2-карбоновой кислоты (16) со щелочью в водно-спиртовом растворе при 70°С. Действительно, гидроксиэфир (46) методом ТСХ не был обнаружен. С выходом 89% из реакционной смеси была выделена 1-нитро-9,10-антрахинон-2-карбоновая кислота, т.е. реакция сводилась к щелочному гидролизу эфира (16).
Отметим, что за исключением уже упомянутого этилового эфира (46), ни один из остальных семи синтезированных гидроксиэфиров в литературе не описан, что говорит о ценности проведенного исследования, как в синтетическом плане, так и в плане поиска неизвестных ранее аналогов природных соединений.
1.2. Взаимодействие этилового эфира 1-нитро-9Д0-антрахинон-2-карбоновой кислоты (16) с фторидом калия
Взаимодействием ароматических нитросоединений с фторидом калия в полярных апротонных растворителях, как правило, не удается получить фторпроизводное с высоким выходом вследствие реакций выделяющегося in situ нитрит-иона. Зачастую выходы продуктов реакций субстрата с нитрит-ионом в несколько раз превышают выход фторпроизводного, что, согласно схеме, предложенной А. Дж. Паркером, обусловлено возможностью регенерации нитрит-иона из образующегося в ходе реакции Н20з (схема 3): Схема 3
N2°3 + н20 — 2HNOj HN02+ F" — HF + NO;
Нами исследована реакция этилового эфира 1-нитро-9,10-антрахинон-2-карбоновой кислоты (16) с KF в высушенном над молекулярными ситами ДМСО. При проведении реакции при 100°С в течение 0.5 ч нами был получен с 70%-ным выходом гидроксиэфир (46). При меньшей (50-60°С) температуре и большей продолжительности (5-6 ч) реакция протекает не столь однозначно. Полученная смесь продуктов была разделена методом ' колоночной хроматографии, в результате чего были выделены 1-нитро-2-этоксикарбонил-
9,10-антрахинон (16) (выход 20%), 1-фтор-2-этоксикарбонил-9,10-антрахинон (5) (выход 12%), 1-гидрокси-2-этоксикарбонил-9,10-антрахинон (46) (выход 34%) (табл. 1). Очевидно, регенерация нитрит-иона весьма велика, о чем свидетельствует достаточно высокий выход гидроксиэфира (46). Зафиксированный выход фторпроизводного, наоборот, невысок, что, впрочем, не является неожиданным. В частности, по данным работы Маркезича и Жамека, при действии КБ на 4-нитрофталимиды, выход фторпроизводного, в зависимости от условий, составлял 7-22%. Вместе с тем, следует отметить, что приблизиться к максимально возможному выходу фторпроизводного в реакциях с нитросоединениями (66%) удается только в условиях твердофазного спекания. Из литературных данных также следует, что осуществить полную конверсию нитропроизводного в таких реакциях не удается ввиду частичной реализации Ы-атаки нитрит-ионом субстрата и фторпроизводного.
Таким образом, исходя из имеющихся экспериментальных и литературных данных, нами предложена следующая схема реакции:
Схема 4
Конечным продуктом О-атаки нитрит-иона является антрахинонилоксид (46'), который при выделении (реакционная смесь выливается в раствор HCl. pH ~ 2) переходит в форму гидроксипроизводного (46), выпадающего в осадок. Отметим, что в литературе в ряде случаев сообщается об образовании симметричных диариловых эфиров, так как образующийся арилоксид способен атаковать молекулу субстрата. В данном случае, так же, как и для 2,4-динитрофенолятов, этот путь не реализуется, очевидно, ввиду электроноакцепторного влияния карбонильных групп, снижающих нуклеофильность антрахинонилоксид-иона и, возможно, стерических затруднений.
1.3. Синтез 2-Л'-алкил(арил)ацетиламино-3-гидрокси-1,4-нафтохинонов
В ряду нафтохинона целевыми объектами синтеза были избраны производные 2-амино-3-гидрокси-1,4-нафтохинона, так как многие соединения этого ряда биологически активны. Примеры обмена галогена на гидроксигруппу посредством нитрит-иона в виг/-галогенаминопроизводных 1,4-нафтохинона неизвестны. Вместе с тем, имеются данные, что 2,3-дихлор-1,4-нафтохинон в реакции с нитритом натрия в этаноле или в водном метаноле образует 2-гидрокси-3-нитро-1,4-нафтохинон. Принимая, что атом углерода при галогене является фактически единственным наиболее вероятным БмАг-реакционным центром в производных 2-амино-3-хлор-1,4-нафтохинона, мы вправе ожидать образования гидроксипроизводного. В качестве предшественников были получены различные 2-Л^-алкил(арил)ацетиламино-3-хлор-1,4-нафтохиноны (2), в которых подвижность хлора вполне достаточна для проведения нуклеофильного замещения в мягких условиях. К тому же ацетиламиногруппа, вследствие еще меньшей, чем в сложноэфирной группировке, электрофильности карбонильного углерода, не должна быть объектом атаки нитрит-иона, что подтверждается литературными данными. В частности, Маркезичем и Жамеком успешно проведена реакция 4-нитро-Ы-метилфталимида с нитритом калия, в которой атаки имидного цикла почти не происходит, в отличие от реакций эфиров и ангидрида фталевой кислоты.
Реакция ацетиламинопроизводных (2а-г) с ЫаЫ02 в ДМСО начинается уже при комнатной температуре, наблюдается активное выделение бурого газа. Постепенно реакционную смесь нагревают до 70-80°С и выдерживают при этой температуре 1-2 ч. Продукты этой реакции от желтого до светло-оранжевого цвета, хорошо растворяются в воде, в результате чего выход при выделении редко превышает 80%. В спектре ЯМР 'Н продуктов в ДМСО-£^ имеется широкий сигнал (9-14 м.д.) с центром в области 11.5-11.7 м.д., который, очевидно, соответствует протону гидроксильной группы; в СЕ>С1з (табл. 1) умеренно уширенный сигнал этого протона наблюдается уже при 7.3-7.5 м.д. Обнаруживаются также сигналы протонов нафтохинонового ядра, остатка алкил(арил)амина, метальной группы ацетильного фрагмента (1.8-2.0 м.д). Эти данные свидетельствуют в пользу образования гидроксипроизводных (ба-г) в ходе реакции:
Я = СН3(а), С2Н5(б), С6Н5(в), С6Н4-/>СН,(г)
№ R Выход*, % Т. пл., °С Спектр ЯМР 'Н, CDClj, 5, м. д.
4а СН3 89 158-160 3.96 с (ЗН, ОМе), 7.79-8.32 (6Н, Наром), 13.57 с (1Н, ОН)
46 С2Н5 81 (70*, 34") 128-129° 1.42 т (ЗН, Ме), 4.44 к (2Н, ОСН2), 7.81-8.34 <6Н, Наром). 13.53 с (1Н, ОН)
4в СН(СН3)2 85 112-114 1.41 д (6Н, (СН3)2), 5.31 м (1Н, ОСН), 7.80-8.33 (6Н, Наром), 13.47 с (1Н, ОН)
4г (СН2)зСНз 79 84-86 1.00 т (ЗН, СНз), 1.46-1.55 м (2Н, СН2СН3), 1.75-1.84 м (2Н, ClbCHjCHj), 4.40 т (2Н, ОСН2), 7.84-8.37 (6Н, Наром), 13.52 с (1Н, ОН)
4д ClbCrJU 88 145-146 5.41 с (211, OCI12), 7.38-7.44 (511, С„1 U), 7.80-8 33 (611,11,1|ым). 13.59 с (III. ОН)
4е C6HS 83 167-169 7.26-7.47 (5Н, ОС6Н5), 7.84-8.42 (6Н, Н,ро„), 13.65 с (1Н, ОН)
4ж С6Н4-/>-СНз 81 153-154 2.39 с (ЗН, СНз), 7.14-7.25 м (4Н, ОС6Н4), 7.85-8.43 (6Н, Нарш1), 13.66 с (1Н, ОН)
4з С6Н4-^-С(СНз)з 78 147-155 1.35 с (9Н, С(СНз)з), 7.19-7.46 м (4Н, ОС6Н4), 7.85-8.42 (6Н, !Iapou), 13.63 с (1Н, ОН)
6а • СНз 82 180-182" 1.9 уш с (ЗН, СОСНз), 3.2 уш с (ЗН, NCH3), 7.5 уш с (1Н, ОН), 7.73 т, 7.81 т (2Н, Н4''), 8.13 д, 8.17 д(2И,Н")
66 С2Н5 81 192-103е 1.1 уш i (ЗН, СН2СН3). 1-9 уш с (ЗН, СОСНз), 3.7 уш м (2Н, NCH2), 7.4 уш с (1Н, ОН), 7.73 т, 7.82 т (2Н, Н5'7), 8.14 д, 8.17 д (2Н, Н5 *)
6в с,н, 77 176-178 2.03 с (311, СОСНч), 7.3 уш м (5Н. NC6H,) 7.5 уш с (1 И, ОН), 7.67 т, 7.76 т (2Н, Н6 /), 8.07 д, 8.|6д Í2II, ll,J")
6г С6Н4-^-СН3 73 247-249 I 2.01 с (ЗН, СОСНз), 2.35 с (ЗН, />СН3), 7.13 д (2Наро„), 7.4 уш м (ЗН, 2Нар01И, ОН), | 7.66 т, 7.76 т (2Н, Нй'7), 8.07 д, 8.15 д (2Н, HJe)
* Реакции проводились с 3-4х-кратным мольным избытком ЫаКОг
а Выход в реакции с КР, Зх-кратный мольный избыток, 100°С, 0.5 ч; Ь то же, 50-60°С, 5-6 ч с Лит. 127-129°С " Лит. 182°С с Лит. 192°С
Состав продуктов (ба-г) подтвержден также элементным анализом. Продукты (6а,б) были получены ранее J1.C. Эфросом и B.C. Кузнецовым из (2а,б) взаимодействием с КОН в водно-спиртовом растворе с выходами соответственно 76 и 75%. Очевидно, устойчивость ацетиламиногруппы в щелочной среде позволяет в данном случае ввести гидроксигруппу традиционным методом.
Таким образом, нами установлено, что нуклеофильное замещение нитрит-ионом является удобным способом для введения гидроксильных групп в галоген- или нитрохиноидные субстраты, содержащие вицинальные ацетиламино- и сложноэфирные группы. Показана практическая ценность этого способа для получения эфиров 1-гидрокси-9,10-антрахинон-2-карбоновой кислсты в одну стадию и с высоким выходом из соответствующих нитропроизводных.
2. Изучение реакций вш<~замещенных и гетероциклических антрахинонов с алканоламинами
Некоторые синтетические антрахиноны и их гетероциклические аналоги, имеющие в своем составе этаноламино-, этилендиамиио- и другие подобные фрагменты, обладают ярко выраженной противоопухолевой активностью. Как правило, при синтезе подобных соединений остатки аминоалкиламинов вводятся в молекулу непосредственно реакцией с соответствующим диамином, чю, однако, зачастую приводит к образованию значительных количеств побочных продуктов, в частности, нафтохиноксалиндионов.
В этой связи в задачи нашего исследования входило получение (ш-гидроксиалкиламино)производных антрахинона на основе реакций субстратов с алканоламинами, а также изучение возможностей дальнейшей модификации гидроксиалкильного остатка. Такое направление исследований, по нашему мнению, перспективно в плане разработки подходов к более эффективным методам синтеза (аминоалкиламино)антрахинонов. Кроме того, (ш-гидроксиалкиламино)антрахиноны и их производные, безусловно, сами являются перспективными объектами для испытаний их антиопухолевой активности.
2.1. Взаимодействие 1-нитро-9,10-анграхинон-2-карбоновой кислоты с 2-аминоэтанолом и З-амиио-1-пропанолом
В реакции 1-нитро-9,10-антрахинон-2-карбоновой кислоты (1и) с 2-аминоэтанолом в ДМФА при 40-50°С получена 1-[(2-гидроксиэтил)амино]-9,10-антрахинон-2-карбоновач кислота (7).
При повышении температуры наблюдалось образование других продуктов. Мы установили, что 1-[(2-гидроксиэтил)амино]-9,10-антрахинон-2-карбоновая кислота (7) при кипячении в уксусной кислоте превращается в соединение, которое, судя по данным ПМР-спектроскопии и масс-спектрометрии, является циклическим продуктом внутримолекулярной этерификации (схема 6). В ПМР-спектре данного оксазепина (8) по сравнению
и
со спектром кислоты (табл. 2) отсутствуют синглеты гидроксильного и карбоксильного протонов, что свидетельствует в пользу конденсации. В масс-спектре продукта наблюдается высокоинтенсивный сигнал молекулярного иона 293, подтверждающий предположение об образовании лактона.
СООН
соон
сн3соон, д
Таким образом, остаток этаноламина здесь проявляет характерные свойства спиртов, присоединяясь по активированному к нуклеофильной атаке атому углерода карбонильной группы.
В продолжение этих исследований установлено, что синтезированный 1,2,3,5,8,13-гексагидроантра[1,2-е][1,4]оксазепин-5,8,13-трион (8) достаточно легко размыкает цикл под действием алифатических аминов, что может служить удобным путем получения амидов 1-[(2-гидроксиэтил)амино]-9,10-антрахинон-2-карбоновой кислоты (9,10):
Схема 7
О ны-^он сомня
9: И = (СН2),ОН (а), СН2СН(СН3)г (6), СЩСН^ (в), СНгРЬ (г)
10:
Г
= N
(а), N О (б), N
10 а-в
Таблица 2. Выходы, температуры плавления и данные ЯМР 'Н спектроскопии ш-гидроксиалкиламиноантрахиконов и их производных
№ n R R1 Выход, % Т. пл., °C Спектр ЯМР 'Н, ДМСО-rf«, 8, м.д.
7 2 H COOH 91 180182 3.2Ь т (2Н, NCH3), 3.63 т (2Н, ОСН2), 4.9 уш с (1Н, СН2ОН), 7.45-8.23 (6Нар0М), 10.2 уш с (1Н, NH), 13.3 уш с (!Н, СООН)
В 86 238240 3.9 уш к (2Н, NHCHj). 4.6 уш т (2Н, СН20), 7.38-8.27 (6Наром), 10.8 уш с (1Н, NH)
9a 2 II CONII (ClhhOIl 78 227229 3.4 уш м (411, N!ICLh, CONI1СН2). Л.55 т. 3.63 т (411. 2 ОС! Ij), 4.58 с. 4.82 с (211.2 ОН), 7.438.26 (6НМ0М), 8.4 уш с (111, CON11), 10.4 уш с (111, N11)
96 2 H CONH i-Bu 48 207208 0.96 д (6Н, (СНз)2), 1.85 м (IH, СН), 3.08 т (2Н, CONHCH2CH), 3.3 уш к (2Н, NHQk), 3.63 т (2Н, ОСН2), 4.8 уш с (1Н, ОН), 7.42-8.27 (бН^), 8.5 уш с (Ш, CONH), 10.4 уш с (1Н, NH)
9в 2 H CONH CH(CH2)j 72 202204 1.15-1.87 (ЮН, (СН2)5), 3.4 уш к (ОСН2), 3.6 уш к (NHCHj), 3.7 уш м (CONHCH), 4.8 уш с (Ш, ОН), 7.43-8.28 (6Наюм), 8.4 уш с (1Н, CONH), 10.4 уш с (1Н, NH)
9r 2 H CONH _{CH2)Ph 52 205206 3.2 уш т (2Н, NHCH2), 3.5 уш т (2Н, СН20), 4.44 д (2Н, NHCH2Ph), 4.8 уш с (1Н, ОН), 7.2-7.4 (5Н, Ph), 7.43-8.28 (6Н»»,,), 9.1 уш с (1Н, CONH), 10.4 уш с (1H.NH)
10a 2 H CON (CH2)5 77 232234 1.4-1.7 уш м (6Н, (СН2)з), 3.2-3.8 уш м (8Н, CH2NCH2, NHCHjCHjOH), 4.8 уш с (1Н, ОН), 7.42-8.28 (6Наи,м), Ю.З уш с (1Н, NH)
106 2 H CON Г(СН2)2ЬО 78 235237 3.3-3.8 уш м (12Н, CON(CH2CH2)20, NHCHi. СН2ОН), 4.8 уш с (1Н, ОН), 7.48-8.27 (бН^о»), 10.3 уш с (1Н, NH)
10в 2 H CON (CH2)6 75 192194 1.5-1.9 уш м (8Н, (СН2)4), 3.2-3.5,3.7-3.9 уш м (6Н, CH2NCH2, NHQL), 3.62 к (2Н, СНгОН), 4.91 т (1Н, ОН), 7.42-8.28 (6НароД 10.4 уш с (1Н, NH)
11 3 H COOH 63 220222 1.81 м (2Н, CHjCHjCHj), 3.25 к (2Н, КНСШ), 3.54 т (2Н, ОСН2), 4.5 уш с (1Н, СН2ОН). 7.468.23 (бНио,,), 10.1 уш с (IH, NH), 13.2 ушс(1Н,СООН)
12 3 Ac COOH 78 231233 2.02 с (ЗН, СОСНз), 2.55 м (2Н, СН2СНгСН2), 3.28 к (2Н, NHCH2), 4.12 т (2Н, ОСН2), 7.50-8.25 (6Иаоом). 10.1 уш с (IH, NH), 13.2 уш с (1Н, СООН)
13 3 H • H 67 ni-ns CDCIj: 2.00 м (2Н, СН2СШСН2), 3.5 уш к (2Н, NHCHj), 3.86 т (2Н, ОСН2), 4.5 уш с (1Н, СН2ОН), 7.05 д, 7.55 д (2Н, H-v), 7.49 т(1Н, HJ), 7.66 т, 7.72 т (2Н, Н"7), 8.19 д, 8.22 д (2Н, Hw), 9.8 уш с (IH, NH).
о IIN^ ^OR
7, 9а-г, Юа-в, 11,12,13
Реакцией с З-амино-1-пропанолом получена 1-[(3-гидроксипропил)амино]-9,10-антрахинон-2-карбоновая кислота (11), которая, однако, ведет себя иначе.
При ее кипячении в уксусной кислоте образуется продукт (12), гипсохромный сдвиг в спектре которого (Кы (11) = 530.2 нм, д,„ах (12) = 525.7 нм) недостаточно коррелирует с замыканием лактона, что в случае циклизации 7—>8 сопровождалось сдвигом на 20 нм. В ИК-спектре, по сравнению с исходной кислотой (II) появляется высокоинтенсивная полоса поглощения в области 1726 см"1, что также нехарактерно для лактона 8, ближайшая по частоте полоса которого находится при 1682 см"1. Анализ ЯМР 'Н спектров (11) и (12) (табл. 2) свидетельствует о сохранении карбоксильной функции (уширенный синглет при 13.2 м.д.), и дополнительном появлении сигнала метальной группы в области 2.0 м.д. Наконец, в масс-спектре продукта 12 зафиксирован сигнал молекулярного иона [М\* 367, что позволяет сделать окончательный вывод, чго продуктом реакции является ацетоксипроизводное (схема 8). Таким образом, в данном случае остаток пропаноламина вступает в реакцию межмолекулярной эгерификации. Состав продукта был подтвержден также элементным анализом.
Схема 8 о
13
Чтобы исключить возможность межмолекулярной этерификации и тем самым направить реакцию в сторону внутримолекулярной циклизации, для последующих опытов в качестве растворителя был выбран орто-дихлорбензол. Это, в свою очередь, позволило повысить температуру проведения реакции. Реакция в кипящем растворителе приводила к образованию продукта (13), который был выделен и проанализирован с учетом соображений, изложенных выше. В ИК-спектре обнаружено всего две полосы, характерных для
"карбонильного" поглощения, в области 1626 и 1662 см'1, тогда как в спектре оксазепина 8 наблюдалось три полосы: 1622, 1666 и 1682 см"1. В спектре ЯМР 'Н (табл. 2) отсутствует сигнал протона карбоксильной группы, однако наличие сигналов 7 ароматических протонов соответствующей мультиплетности и сигналов протонов, характерных для 3-гидроксипропильного остатка свидетельствуют об образовании продукта декарбоксилирования: 1-[(3-гидроксипропил)амино]-9,10-антрахинона (13). Таким образом, можно констатировать невозможность внутримолекулярной конденсации 1-[(3-гидроксипропил)амино]-9,10-анграхинон-2-карбоновой кислоты (11) в избранных нами условиях, что обусловлено, вероятно, стерическими затруднениями.
2.2. Реакция 7-арилоксинафто{2,3-а]феноксазин-8,13-дионов с алканоламинами
Нами установлено, что 7-арилоксинафто[2,3-а]феноксазин-8,13-дионы (14а-д) реагируют с 2-аминоэтанолом и З-амино-1-пропанолом при кипячении в диоксане, бромбензоле с образованием соответствующих 7-(ю-гидроксиалкиламино)нафто[2,3-а]феноксазин-8,13-дионов (15, 16) (Схема 9). Реакции в присутствии 5-10-кратного мольного избытка алканоламина завершались в течение 8-12 ч. Состав и структура полученных соединений подтверждены данными элементного анализа и спектроскопии ЯМР 'Н (табл. 3).
Схема 9
о-О
о
,0
14а-д
И- Н (а), 1-СН3 (б), 2-СН3 (в),3-СН3 (г),Э-С(СН3)3 (д) И1 = Н (а), 2'-СН3 (б), 3'-снз (в), 4,-СН3 (г), 4'-С(СН3)3 (д)
Обращает на себя внимание относительно высокая подвижность арилоксигрупп в субстратах (14) в реакциях с алканоламинами. Повышенная активность азинов (14) подтверждается кинетическими данными, полученными спектрофотометрическим методом. С этой целью реакции азина (14а) и его карбоциклического аналога (17) (схема 10) проводили в кипящем бромбензоле (429 К) в присутствии 100-кратного избытка этаноламина. Для расчета
констант скорости определяли приращение оптической плотности наиболее длинноволнового пика поглощения продуктов (15а) и (18) (658 им и 601 нм соответственно). Обе реакции следуют псевдопервому порядку. Найденная эффективная константа скорости аминирования азина (14а) (кЭфф=3.4-10"4 с'1) превосходит к,фф взаимодействия сходного по структуре амина 17 (к,фф = 5-10'3 с'1). Повышенная подвижность арилоксигрупп в азинах (14) может быть объяснена их структурными особенностями.
Схема 10
0 H,N^0H
Так, сравнительный анализ ЯМР Н спектров феноксазина 14а и хинона 17 показал, что сигнал протона вторичной аминогруппы азина находится при 12.1 м.д., тогда как сигналы протонов первичной аминогруппы хинона при 8.18.3 м.д. Это может объясняться наличием прочной внутримолекулярной водородной связи в случае феноксазина и копланарным расположением пери-карбонильной группы относительно NH-фрагмента. Последнее делает возможным переход азинов (14) в ана-таутомерную форму (20) или, по крайней мере, значительный вклад предельной структуры (19) (схема 11). В свою очередь, повышенная активность веществ с ана-хиноидной структурой к действию нуклеофилов продемонстрирована в ряде работ, в том числе Е.П. Фокиным и сотрудниками.
Схема 11
Таким образом, нами показано, что в реакции 7-арилоксинафто[2,3-а]феноксазин-8,13-дионов с алканоламинами образуются соответствующие 7-(ш-гидроксиапкиламино)производные, причем азиновый цикл ускоряет реакцию по сравнению с реакцией карбоциклического аналога, что, очевидно, обусловлено вкладом ана-хиноидных структур.
3. Функционализация 7-(ш-гидроксиалкиламино)нафто[2,3-а]феноксазин-8,13-дионов по гндрокснльной группе
Для получения (со-аминоалкиламино)производных феноксазинов представлялось целесообразным заменить гидроксил остатка алканоламина в этих соединениях на лучшую уходящую группу, например, галоген. Использование галогенводородных кислот в данном случае исключено вследствие малой растворимости в них субстратов (15, 16). Действие тионилхлоридом приводит к образованию соответствующих хлорпроизводных в смеси с другими неидентифицированными нами продуктами.
Установлено, что алканоламинопроизводные (15, 16) реагируют с бензолсульфохлоридом в пиридине с последовательным образованием двух продуктов. В случае превращений 7-(2-гидроксиэтиламино)-2-метилнафто[2,3-а]феноксазин-8,13-диона (15в), нами выделены оба соединения. Первый образуется преимущественно при 20-30 °С, второй - при 40-70 °С. Исходя из данных ЯМР 'Н спектроскопии установлено, что первым образующимся продуктом является бензолсульфонат, а вторым - хлорпроизводное (схема 12), (табл. 3).
Очевидно, высокая подвижность фенилсульфонатной группы в продуктах (21, 22) делает возможным их превращение в хлорпроизводные (23, 24) под действием хлорид-ионов, образующихся на первой стадии (схема 12).
Обращает на себя внимание избирательность взаимодействия алканоламинопроизводных (15, 16) именно по гидроксильной группе. Вероятно, сопряжение аминогруппы с ядром антрахинона настолько снижает ее нукпеофильность, что в качестве нуклеофила выступает лишь гидроксильная группа.
Полученные (со-хлоралкиламино)производные (23, 24) были введены в реакции с различными вторичными алициклическими аминами. Аминирование проводили в ДМФА или в смеси ДМФА и диоксана при кипячении (схема 13). Структура и состав полученных (ш-аминоалкиламино)производных (25-29) доказаны данными ЯМР 'Н спектроскопии и элементного анализа (табл. 3).
Аминирование гладко протекает и с другими вторичными алициклическими аминами. В целом оно представляет завершающую стадию при получении 7-(ш-аминоалкиламино)нафто[2,3-а]феноксазин-8,13-дионов из 7-(со-гидроксиалкиламино)производных, что позволяет нам предложить данную последовательность реакций в качестве удобного способа такой функционализации.
Схема 12
С1
N I
Н
21,22
23,24
п=2 (15,21,23), п=3 (16,22,24) И = Н (а), 1-СН3 (б), 2-СНз (в), 3-СН; (г), ЗС(СН3)3 (д)
Схема 13
о ны^-а
23,24
о нк^к
25-29
N. ) -1
щ]-- вторичные алициклические амины
Таблица 3. Выходы, температуры плавления, данные элементного анализа (Ы) и ЯМР 'Н спектроскопии производных нафго[2,3-а]феноксазин-8,13-диона
№ Я1 Я2 Выход, % Т. пл., °С Сигналы ЯМР 'Н, СОС13,8, м.д. .
найдено вычисл. 7Чш-СНг) 7-Ш_ . ЫН (азин) ОН-, •
15а Н >Ш(СН2)2ОН 58 262-264 7.38 7.53
136 1-СНз МН(СН2)2ОН 53 284-286 7.20 7.25 3.95 к 11.2 ушс 12.16с 3.4-3.5 уш с
15в 2-СНч ЫН(СН2)2ОН 33 238-240 7.23 7.25
15г 3-СНз ЫН(СН2)2ОН 92 266-268 7.38 7.25 3.94 к 11.2 уш с 12.12 с 3.4-3.5 ушс
15д 3-(СНз)з КН(СН2)2ОН 66 248-250 6.62 6.54
16а Н КН(СН2)3ОН 82 216-218 7.14 7.25 3.85 т 11.1 уш с 12.06 с 3.4-3.6 уш с
21в 2-СНз ЫН(СН2)20302С6Н5 52 169-172 5.46 5.32 4.29 м 11.0 уш м 11.97 с —
23г 3-СНз NH(CH2)2C1 91 238-240 7.07 6.92 3.72 м [<СН2)2] 11.2 уш с 12.05 с —
24а Н Ш(СН2)зС1 67 218-220 7.15 6.92 3.70 т 11.1 уш с 12.05 с —
25 Н /—ч ЫН(СН2)2— N_О "70 215-217 9.46 9.52 2.68 т Сигналы фрагмента алициклического амина
2.49 м (СН2ЫСН2), 3.70 м (СН2ОСН2)
26 3-СНз 64 245-247 10.53 10.56 2.79 т 2.7 уш м (4Н, ЫСНзСНзЫРЬСНзСШ), 3.3 уш м (4Н, ЫСНгСНзКРЬСНгСНг)
27 !-СНз 72 230-232 8.10 8.22 2.75 т 1.8 уш т (4Н, СН2СНзССШСНг), 2.6 уш т (4Н, СНзСШМСНзСНг), 3.95 с (4Н, 0(СН2Ь0)
28 1-СНз ЫН(СН2)—N^1 65 143-145 9.30 9.27 2.58 т 1.79 м (4Н, ЫСНгСНгС&СНД 2.5 уш т (4Н, ЫСН2(СН2)2СН2)
29 Н МЧСНА-Ф^ 83 176-178 10.31 10.29 2.46 т 2.50-2.55 уш с (8Н, К(СН2)2Ы(СН2)2), 3.51 с(2Н,ЫСН2РЬ)
ВЫВОДЫ
1. На основе реакций 2-алкокси(арилокси)карбонил-1-нитро-9,10-антрахинонов и 2-К-алкил(арил)ацетиламино-3-хлор-1,4-нафтохинонов с нитритом натрия в полярных апротонных растворителях разработан удобный способ получения гидроксихинонов исходя из вш/-замещенных субстратов.
2. На примере 1-гидрокси-2-этоксикарбонил-9,Ю-антрахинона показано, что соединения этого ряда вступают в реакции с фторидом калия в ДМСО, приводящие к образованию соответствующих фтор- и гидроксипроизводных с преобладанием последних в результате реакций нитрит-иона, выделяющегося in situ.
3. Циклизацией 1-[(2-гидроксиэ1Ид)амино]-9,10-антрахинон-2-карбоновой кислоты получен 1,2,3,5,8,13-гексагидроантра[1,2-е][1,4]оксазепин-5,8,13-трион, взаимодействие которого с алифатическими аминами может быть использовано для синтеза амидов 1-[(2-гидроксиэтил)амино]-9,10-анграхинон-2-карбоновой кислоты.
4. 1-[(3-Гидроксипропил)амино]-9,10-антрахинон-2-карбоновая кислота не подвергается лактонизации в уксусной кислоте либо о-дихлорбензоле. Продуктами превращения в уксусной кислоте является ацетоксипроизводное, а в о-дихлорбензоле - 1-((3-гидроксипропил)амино]-9,10-ашрахикон.
5. Взаимодействием 7-арилоксинафто[2,3-а]феноксазин-8,13-дионов с 2-аминоэтанолом и З-амино-1-пропанолом получены соответствующие 7-(ш-гидроксиалкиламино)нафто[2,3-а]феноксазин-8,13-дионы.
6. 7-(ю-Гидроксиалкиламнно)нафто[2,3-а]феноксазин-8, i 3-дионы реагируют с бензолсульфохлоридом избирательно по гидроксильной группе, что позволяет осуществить их дальнейшую функционапизацию как с образованием эфиров бензолсульфокислоты, так и хлоралкиламинопроизводных.
7. На основе изученных возможностей функционализации предложен путь получения 7-(о)-аминоалкиламино)нафто[2,3-а]феноксазин-8,13-диенов из 7-(со-гидроксиалкиламино)производных, включающий реакцию с бензолсульфохлоридом с образованием хлорпроизводного и послед) ющее взаимодействие последнего с различными вторичными алифатическими аминами.
Основное содержание диссертации изложено в работах:
1. Горностаев Л.М., Подвязный О.В., Лаврикова Г.И. О реакции 1-нитро-9,10-антрахинон-2-карбоновой кислоты с этаноламином. // ЖОрХ. 2001. Т. 37. Вып. 9. С. 1321-1322.
2. Горностаев Л.М., Подвязный О.В. Функционализация 6Н-6-оксоантра[1,9-сс1]изоксазола и нафто[2,3-а]феноксазин-8,13-дионов аминоалкиламинами. // Изв вузов. Хим. и хим. технол. 2002. Т. 45. Вып. 6. С. 152-158.
3. Подвязный О. В., Соколова М.С., Чуркина H.JL, Лаврикова Т.И., Горностаев Л. М.. Реакции орто-активированных антра- и нафтохинонов с нитрит- и фторид-ионами. // Изв. вузов. Хим. и хим. технол. 2003. Т. 46. Вып. 4. С. 40-45.
4. Горностаев Л.М., Лаврикова Т.И., Арнольд Е.В., Подвязный О.В. Способы функционализации производных антра- и нафтохинона. В кн.: Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов. Под ред. Карцева В.Г. М.: IBS PRESS. 2003. Т. 2. С. 103-112.
5. Подвязный О.В., Горностаев Л. М., Лаврикова Т. И.' Реакция некоторых 1,4-нафтохинонов с нитрит-ионом. // Тез. докл. Международной научной конференции "Органический синтез и комбинаторная химия". Москва.
1999. С. П-134.
6. Подвязный О.В., Соколова М.С., Лаврикова Т. И., Горностаев Л. М. Синтез и свойства некоторых 1-(са-гидроксиалкиламино)-9,10-антрахинонов. II Тез. докл. школы молодых ученых "Органическая химия в XX веке". Москва.
2000. С. 90.
7. Gornostaev L. М., Arnold E.V., Bulgakova N.A., Goncharov V.V., Lavrikova T.I., Podvyazny O.V. Mitrokhin R.V. Synthesis of novel heterocyclic derivatives of 9,10-anthraquinone. // XIX European Colloquium on Heterocyclic Chemistry. Portugal, Aveiro. 2000. P. A-53.
8. Горностаев Л. M., Лаврикова Т. И., Арнольд Е. В., Булгакова Н. А., Подвязный О.В., Митрохин Р. В., Сакилиди В. Т. Новые азотсодержащие хиноидные гетероциклы: синтез и применение,- // Тез. докл. Международной конференции "Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов". Москва. 2001. С. 280-284.
9. Горностаев Л. М., Лаврикова Т. И., Арнольд Е. В., Булгакова Н. А., Подвязный О.В., Митрохин Р. В., Калашникова И. В. Синтез и свойства антрахинонов, конденсированных в - положениях 1,2 с 5-,6-,7-членными азотистыми гетероциклами. // Тез. докл. Научной конференции "Современные проблемы органической химии". Новосибирск. 2001. С. 53.
10. Gornostaev L. М., Arnold E.V., Bulgakova N.A., Kalashnikova I. V., Lavrikova T.I., Podvyazny O.V., Mitrokhin R.V. Synthesis and properties of some five-, six-, seven-member nitrogen-containing heterocycles condensed with 9,10-anthraquinone nucleus. // XVIII International Congress of Heterocyclic Chemistry. Japan, Pacific Yokohama. 2001. P. 198.
11. Подвязный O.B., Арнольд E. В., Лаврикова Т. И., Горностаев Л. М. Функционализация некоторых азотистых гетероциклических производных антрахинона. // Тез. докл. Пятой молодежной научной школы-конференции по органической химии. Екатеринбург. 2002. С. 355.
12. Горностаев Л.М., Лаврикова Т.И., Арнольд Е.В., Подвязный О.В. Способы функционализации производных антрахинона аминоалкиламинами. // Сборник трудов 2-ой Международной конференции "Химия и биологическая активность кислород- и серусодержащих гетероциклов". Под ред. Карцева В.Г. М.: IBS PRESS. 2003. Т. 1. С. 225-227.
Подписано в печать 31.10.03. Формат 60Х84'/|6. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,2. Тираж 100 экз. Заказ №372.
Издательско-полиграфический комплекс КГПУ 660049, Красноярск, ул. Лебедевой. 89.
\2o\y :
m 1 8 О 1 7 ,
I
I
Введение
Глава I. Строение; факторы, определяющие амбифункциональность, и реакции Ы,0-амбидентных нуклеофилов (литературный обзор)
1.1. Нитрит-ион как 1Ч,0-амбидентный нуклеофил
1.1.1. Строение и электронная структура нитрит-иона
1.1.2. Факторы, влияющие на амбифункциональную нуклеофильность нитрит-иона
1.2. Реакции замещения нитрит-ионом в ароматическом ряду
1.2.1. Первые сведения о реакционной способности нитрит-иона
1.2.2. Тенденции в изменении характера нуклеофильности нитрит-иона и механизм реакции
1.2.3. Реакции нитрит-иона, выделяющегося in situ
1.3. Алканоламины - амбифункциональные Ы,0-нуклеофилы
1.3.1. Структурные факторы, влияющие на основность и нуклеофильность алканоламинов
1.3.2. Получение и внутримолекулярные реакции N- и О-арильных производных алканоламинов, обусловленные их амбифункциональностью
1.3.3. Методы получения алканоламинопроизводных антрахинона
Глава II. Реакции некоторых карбоциклических ew^-дизамещенных и гетероциклических хинонов с К,0-амбифункциональными нуклеофилами (обсуждение результатов)
II. 1. Взаимодействие вмг/-дизамещенных антра- и нафтохинонов с нитрит-ионом
II.1.1. Проблема выбора структуры субстратов и подходы к ее решению 58 II .1.2. Синтез 2-алкокси(арилокси)карбонил-1 -гидрокси-9,10-антрахинонов
II. 1.3. Взаимодействие этилового эфира 1-нитро-9,10-антрахинон-2-карбоновой кислоты с фторидом калия
II. 1.4. Синтез 2-Л^-алкил(арил)ацетиламино-3-гидрокси-1,4нафтохинонов
II.2. Изучение реакций в«г/-замещенных и гетероциклических антрахинонов с алканоламинами
11.2.1. Взаимодействие 1-нитро-9,10-антрахинон-2-карбоновой кислоты с 2 -аминоэтанолом и 3 -амино-1 -пропанолом
11.2.2. Реакции 7-арилоксинафто[2,3-а]феноксазин-8,13-дионов с алканоламинами
11.2.3. Функционализация 7-(со-гидроксиалкиламино)нафто[2,3-а]феноксазин-8ДЗ-дионов по гидроксильной группе
Глава III. Экспериментальная часть
III. 1. Исходные соединения
111.2. Получение непосредственных предшественников
111.3. Реакции эфиров 1 -нитро-9,10-антрахинон-2-карбоновой кислоты. Синтез эфиров 1 -гидрокси-9,10-антрахинон-2-карбоновой кислоты.
III.4. Синтез 2-1Ч-Алкил(арил)ацетиламино-3-гидрокси-1,4нафтохинонов
III. 5. Синтез и реакции 1-[(2-гидроксиэтил)амино]- и 1-[(3-гидроксипропил)амино]-9,10-антрахинон-2-карбоновых кислот
111.6. Аминирование 7-арилоксинафто[2,3-а]феноксазин-8,13-дионов и 1 -амино-2,4-дифенокси-9,10-антрахинона алканоламинами
111.7. Функционализация 7-(со-гидроксиалкиламино)нафто[2,3-а]феноксазин-8,13-дионов по гидроксильной группе
Выводы
Хиноны и их производные - один из важнейших классов органических соединений, представители которого участвуют в процессах переноса электронов, что обуславливает их активное вовлечение в биологические процессы. Биологическая активность многих хинонов определяется также и специфическими особенностями строения, например, наличием а- и р-гидроксильных групп, остатков гликозидов и т. д. Методы выделения хинонов из натуральных объектов и синтетические методы взаимно обогащают друг друга, хотя область их пересечения не слишком велика. Достаточно сказать, что к настоящему времени описано более 700 природных гидроксиантрахинонов [1], из которых лишь очень небольшая часть получена синтетически. Это обусловлено, в первую очередь, сложностью строения многих натуральных хинонов, которая проявляется не только в разнообразии или количестве заместителей, но и в их положении в молекуле. В этой связи разработка путей синтеза природных хинонов и их синтетических аналогов остается весьма актуальной задачей.
С другой стороны, недавно обнаружилось, что некоторые синтетические хиноны, аналогов которым в природе не найдено, также являются биологически активными, в частности, проявляют неожиданно высокую антиопухолевую активность [115], что привело к созданию препаратов нового поколения. Особенностью структуры этих антрахинонов является наличие аминоалкиламино-фрагмента, содержащего остаток алканоламина.
Это предопределило наш выбор целевых соединений для синтеза, а именно гидроксипроизводных антра- и нафтохинона, а также со-гидроксиалкиламино- и со-аминоалкиламинозамещенных антрахинонов, которые могли бы представлять интерес в плане исследования их биологической активности.
Вместе с тем, данная работа имеет и вполне определенную фундаментальную направленность ввиду того, что реагентами для синтеза целевых соединений были избраны М,0-амбидентные нуклеофилы: нитрит-ион для синтеза гидроксипроизводных и алканоламины в остальных случаях. Это предполагало достаточно детальное изучение природы таких нуклеофилов и различных аспектов проявления их амбифункциональности.
Выбор исходных соединений определялся как близостью конкретных структур строению целевых хинонов и их аналогов, так и возможностью осуществлять реакции в более мягких условиях при наличии активирующих заместителей, а также особенностями взаимодействия соответствующих N,0-нуклеофилов с субстратами. Исходя из анализа всех этих факторов, нами были избраны ew^-дизамещенные хиноны в качестве основных предшественников. Вместе с тем, значительная часть работы посвящена реакциям нафто[2,3-а]феноксазин-8,13-дионов - гетероциклических хинонов, перспективных в плане исследования их биологической активности, оригинальные методы синтеза которых были разработаны ранее на кафедре химии КГПУ.
В работе изучено поведение эфиров 1-нитро-9,10-антрахинон-2-карбоновой кислоты в присутствии нитрит-иона в полярных апротонных растворителях. Установлено, что в реакциях с нитритом натрия образуются с высоким выходом эфиры 1-гидрокси-9,10-антрахинон-2-карбоновой кислоты. Показано, что при нагревании этилового эфира 1 -нитро-9,10-антрахинон-2-карбоновой кислоты с фторидом калия в диметилсульфоксиде преимущественным продуктом является 1-гидроксипроизводное, тогда как 1-фторпроизводное обнаруживается в небольшом количестве. Это является подтверждением уже обнаруженных ранее в ряду замещенных бензолов фактов образования и регенерации нитрит-иона in situ при действии различных нуклеофилов на нитрозамещенный субстрат.
Исследовано взаимодействие 2-алкил(арил)ацетил амино-3-хлор-1,4-нафтохинонов с нитритом натрия в диметилсульфоксиде. Продуктами этих превращений являются соответствующие 2-алкил(арил)ацетиламино-3-гидрокси-1,4-нафтохиноны.
Достаточно высокие выходы продуктов, а также преимущество нитрит-иона перед гидроксид-ионом в плане сохранения лабильных заместителей в молекуле хинона позволяют рекомендовать замещение нитрит-ионом в качестве эффективного метода синтеза некоторых гидроксипроизводных.
Реакцией 1-нитро-9,10-антрахинон-2-карбоновой кислоты с 2-аминоэтанолом и З-амино-1-пропанолом получены соответствующие 1-[(со-гидроксиалкил)амино]-2-карбокси-9,10-антрахиноны. Показано, что 1-[(2-гидроксиэтил)амино]-9,10-антрахинон-2-карбоновая кислота при кипячении в уксусной кислоте циклизуется в соответствующий лактон, тогда как 1-[(3-гидроксипропил)амино] производное этерифицируется растворителем, а в о-ДХБ декарбоксилируется. Очевидно, стерические затруднения препятствуют в данном случае образованию соответствующего оксазоцина. На основе раскрытия лактонного цикла аминами предложен способ синтеза амидов 1-[(2-гидроксиэтил)амино]-9,10-антрахинон-2-карбоновой кислоты, данным способом синтезировано 7 соединений.
Взаимодействием 7-арилоксинафто[2,3-а]феноксазин-8,13-дионов с алканол аминами получены 7-(со-гидроксиалкиламино)производные. На примере замещения феноксигруппы 2-аминоэтанолом исследована кинетика аминирования как 7-феноксинафто[2,3-а]феноксазин-8,13-диона, так и его карбоциклического аналога - 1-амино-2,4-дифенокси-9,10-антрахинона. Относительно более высокая подвижность арилоксигрупп в гетероциклическом субстрате объяснена исходя из спектральных данных, указывающих на возможность существования гетероцикла в ана-хиноидной форме или вклада предельной структуры такого строения.
Исследованы возможности дальнейшей функционализации гидроксиалкильного остатка в 7-(со-гидроксиалкиламино)нафто[2,3-а]феноксазин-8,13-дионах. Установлено, что действие бензолсульфохлоридом приводит к последовательному образованию бензолсульфоната и хлорпроизводного. Полученные таким образом 7-(сохлоралкиламино)феноксазины вводились в реакции с вторичными алициклическими аминами. В результате образуются соответствующие аминоалкиламинопроизводные. Данный способ может служить основой для получения широкого круга аминоалкиламинозамещенных феноксазинов с целью последующего изучения их биологической активности.
В целом в ходе исследований, выполненных по данной теме, получено более 30 неописанных ранее соединений, разработаны эффективные методы синтеза гидроксихинонов и аминоалкиламинохинонов, позволяющие расширить круг доступных для изучения перспективных молекул.
ВЫВОДЫ
1. На основе реакций 2-алкокси(арилокси)карбонил-1-нитро-9,10-антрахинонов и 2-ЬГ-алкил(арил)ацетиламино-3-хлор-1,4-нафтохинонов с нитритом натрия в полярных апротонных растворителях разработан удобный способ получения гидроксихинонов исходя из вмг/-замещенных субстратов.
2. На примере 1-гидрокси-2-этоксикарбонил-9,10-антрахинона показано, что соединения этого ряда вступают в реакции с фторидом калия в ДМСО, приводящие к образованию соответствующих фтор- и гидроксипроизводных с преобладанием последних в результате реакций нитрит-иона, выделяющегося in situ.
3. Циклизацией 1 - [(2 -гидроксиэтил)амино] -9,10-антрахинон-2 -карбоновой кислоты получен 1,2,3,5,8,13-гексагидроантра[1,2-е][1,4]оксазепин-5,8,13-трион, взаимодействие которого с алифатическими аминами может быть использовано для синтеза амидов 1-[(2-гидроксиэтил)амино]-9,10-антрахинон-2-карбоновой кислоты.
4. 1-[(3-Гидроксипропил)амино]-9,10-антрахинон-2-карбоновая кислота не подвергается лактонизации в уксусной кислоте либо о-дихлорбензоле. Продуктами превращения в уксусной кислоте является ацетоксипроизводное, а в о-дихлорбензоле - 1-[(3-гидроксипропил)амино]-9,10-антрахинон.
5. Взаимодействием 7-арилоксинафто[2,3-а]феноксазин-8,13-дионов с 2-аминоэтанолом и З-амино-1-пропанолом получены соответствующие 7-(со-ги дроксиал ки л амино)нафто [2,3 - а] фенокс азин- 8,13 - дионы.
6. 7-(со-Гидроксиалкиламино)нафто[2,3 -а] феноксазин- 8,13 - дионы реагируют с бензолсульфохлоридом избирательно по гидроксильной группе, что позволяет осуществить их дальнейшую функционализацию как с образованием эфиров бензолсульфокислоты, так и хлоралкиламинопроизводных.
7. На основе изученных возможностей функционализации предложен путь получения 7-(со-аминоалкштамино)нафто[2,3-а]феноксазин-8,13-дионов из 7-(со-гидроксиалкиламино)производных, включающий реакцию с бензолсульфохлоридом с образованием хлорпроизводного и последующее взаимодействие последнего с различными вторичными алифатическими аминами.
141
1. Музычкина Р. А. Природные антрахиноны. Биологические свойства и физико-химические характеристики. М.: ФАЗИС, 1998. 864 с.
2. Пирсон Р. Дж. Жесткие и мягкие кислоты и основания. // Усп. хим. 1971. Т. 40. Вып. 7. С. 1259-1282.
3. Химия нитро- и нитрозогрупп. Под ред. Г. Фойера. Пер с англ. Т. 1. М.: Мир, 1972. С. 22.
4. Marino R.A., Bray P.J. Charge distribution of the N02" radical in ferroelectric sodium nitrite. //J. Chem. Phys. 1968. Vol. 48. N 11. P. 4833-4838.
5. Yonezawa Т., Kato H., Konishi H. Semi-empirical SCF molecular orbital treatment for valence electron systems. II. Small ionic intermediates. // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1967. Vol. 40. P. 1071-1076.
6. Pfeiffer G. V., Allen L.C. Electronic structure and geometry of N02+ and N02". // J. Chem. Phys. 1969. Vol. 51. N 1. P. 190-202.
7. Burnelle L., Beaudouin P., Schaad L.J. Electronic structure of nitrogen dioxide, its ions and its dimer. // J. Phys. Chem. 1967. Vol. 71. N 7. P. 2240-2247.
8. Harris L.E. Lower electronic states of nitrite and nitrate ion, nitromethane, nitramide, nitric acid, and nitrate esters. // J. Chem. Phys. 1973. Vol. 58. N 12. P. 5615-5626.
9. Andersson L.-O., Mason J. Oxygen-17 nuclear magnetic resonance. Part I.
10. Plummer C.W., Drake N.L. An improved procedure for preparing primary nitroalkanes by the Victor Meyer reaction. // J. Am. Chem. Soc. 1954. Vol. 76. P. 2720-2722.lO.Eastman R.H., Ross S.D. Reaction of J-a-phenethyl chloride with silver nitrite. //
11. J. Am. Chem. Soc. 1946. Vol. 68. P. 2398-2399. 21 .КогпЫит N., Lichtin N.N., Patton J.T., IfflandD.C. Basis for the reported optical activity of the salts of aliphatic nitro compounds: 2-nitrooctane. // J. Am. Chem. Soc. 1947. Vol. 69. P. 307-313.
12. КогпЫит N., Taub В., Ungnade HE. The reaction of silver nitrite with primary alkyl halides. //J. Am. Chem. Soc. 1954. Vol. 76. P. 3209-3211.
13. КогпЫит N., Smiley R.A., Ungnade H.E., White A.M., Taub В., Herbert S.A., Jr. The reaction of silver nitrite with secondary and tertiary alkyl halides. // J. Am. Chem. Soc. 1955. Vol. 77. P. 5528-5533.
14. КогпЫит N., Larson H.O., Blackwood R.K, Mooberry D.D., Oliveto E.P., Graham G.E. A new method for the synthesis of aliphatic nitro compounds. // J. Am. Chem. Soc. 1956. Vol. 78. P. 1497-1501.
15. Komblum N., Powers J.W. Synthesis of aliphatic nitro compounds. // J. Org.
16. Chem. 1957. Vol. 22. P. 455-456.
17. Komblum N., Weaver W.M. The reaction of sodium nitrite with ethyl bromoacetate and with benzyl bromide. // J. Am. Chem. Soc. 1958. Vol. 80. P. 4333-4337.
18. Ringeissen M. Mobility of the halogen in the a-halo-p-naphthols. // Compt. Rend. Acad. Sci. 1934. Vol. 198. P. 2180-2183. // C.A. 1934. Vol. 28. 54324.
19. Bucherer H.T., von der Recke G. Diazo compounds. IV. // J. prakt. Chem. 1931. Vol. 132. P. 113-144.//C.A. 1932. Vol. 26. 971.
20. Contardi A., Ciocca B. An anomaly in a case of the introduction of a nitro group into the benzene nucleus through the intermediary of the diazo compound. // Gazz. chim. ital. 1933. Vol. 63. P. 878-884. // C.A. 1934. Vol. 28. 40453.
21. Beringer F.M., Brierley A., Drexler M., Gindler E.M., Lumpkin C.C. Diaryliodonium salts. II. The phenylation of organic and inorganic bases. // J. Am. Chem. Soc. 1953. Vol. 75. P. 2708-2712.
22. Грушин В.В., Толстая Т.П., Лисичкина КН. Арилирование анионов борфторидом дифенилиодония в двухфазных системах. // Изв. АН СССР. Сер. хим. 1982. №9. С. 2175-2176.
23. Rosenblatt D.H., Dennis W.H., Jr., Goodin R.D. Ambident behavior of nitrite ion.
24. Zima V., Pytela О., KavalekJ., Vecera M. Reactivity of nucleophiles in dimethylsulfoxide and its comparison with nucleophilic reactivity in protic medium. // Collect. Czech. Chem. Commun. 1989. Vol. 54. P. 2715-2720.
25. Kobayashi M., Sakai Т., Minato H. Reaction between nitroaromatic compounds and nitrite ion in aprotic polar solvents. // Chem. Lett. 1975. N. 12. P. 1253-1256.
26. Markezich R.L., Zamek O.S., Donahue P.E., Williams F.J. Reactions of 4-nitrophthalic anhydride with potassium fluoride and potassium nitrite. // J. Org. Chem. 1977. Vol. 42. N. 21. P. 3435-3436.
27. Markezich R.L., Zamek OS. Reactions of fluoride and nitrite ions with 4-nitrophthalimides. // J. Org. Chem. 1977. Vol. 42. N. 21. P. 3431-3434.
28. Williams F.J., Relies H.M., Donahue P.E., Manello J.S. A direct synthesis of phenoxy-substituted phthalic anhydrides by aromatic nucleophilic displacement. // J. Org. Chem. 1977. Vol. 42. N. 21. P. 3425-3431.
29. Williams F.J., Relies H.M., Manello J.S., Donahue P.E. Reactions of phenoxides with nitro-substituted phthalate esters. // J. Org. Chem. 1977. Vol. 42. N. 21. P. 3419-3425.
30. Williams F.J., Donahue P.E. Reactions of phenoxides with nitro- and halo-substituted phthalimides. // J. Org. Chem. 1977. Vol. 42. N. 21. P. 3414-3419.
31. Gompper R. Beziehungen zwischen Struktur und Reaktivitat ambifunktioneller nucleophiler Verbindungen // Angew. Chem. 1964. Bd. 76. S. 412-423.
32. Chem. Soc. 1956. Vol. 78. P. 2570-2572. 52.Общая органическая химия. / Под ред. Д. Бартона и У.Д. Оллиса. Т. 3. Азотсодержащие соединения. / Под ред. И.О. Сазерленда. Пер. с англ. / Под ред. Н.К. Кочеткова и JI.B. Бакиновского. М.: Химия, 1982. 736 с.
33. Uhlig Е. Saurestarke und komplexchemisches Verhalten jV-substituierter Anthranilsauren. // Chem. Ber. 1960. Bd. 93. S. 2470-2475.
34. Hunig S., Barron W. Abbau quartarer Ammoniumsalze mit Athanolamin, 2. // Chem. Ber. 1957. Bd. 90. S. 403-413.
35. Hancock E.M., Cope А. С. 2-Isopropylaminoethanol. // Org. Synth. 1946. Vol. 26. P. 38.
36. Пат. 1070307 Англ. 1967. Alkyl ethers of alkanolamines. // C.A. 1967. Vol. 67. 53671.
37. Meltsner M., Greenstein L., Gross G., Cohen M. Alkanolamines. III. Reactions of chloronitrobenzenes with ethanolamines. // J. Am. Chem. Soc. 1937. Vol. 59. P. 2660-2661.
38. Threadgill M.D. The reaction of diethanolamine with 2-chloronitrobenzene a reinvestigation. // Synth. Commun. 1985. Vol. 15. N. 12. P. 1101-1105.
39. Racciu G. Action of the ethanolamines on y-trinitrotoluene. // Atti. accad. sci. Torino, Classe sci. fis., mat. nat. 1934. Vol. 69. P. 364-368. // C.A. 1935. Vol. 29. 62 1 73.
40. Augstein J., Austin W.C., Boscott R.J., Green S.M., Worthing C.R. Some cardiovascular effects of a series of aryloxyalkylamines. // J. Med. Chem. 1965. Vol. 8. P. 356-367.
41. Wubbels G.G., Halverson A.M., Oxman J.D. De Bruyn V.H. Regioselectivity of photochemical and thermal Smiles rearrangements and related reactions of /?-(nitrophenoxy)ethylamines. //J. Org. Chem. 1985. Vol. 50. N. 23. P. 4499-4504.
42. Bernasconi C.F., de Rossi R.H., Gehriger C.L. Intermediates in nucleophilic aromatic substitution. X. Synthesis of iV-methyl-/?-aminoethyl nitroaryl ethers via an unusual Smiles rearrangement. //J. Org. Chem. 1973. Vol. 38. P. 2838-2842.
43. Пат. 1843313 США. 1932. Hydroxyalkylaminoanthraquinones and their o-sulfonic acids. / Baumann F., Friedrich H., Zeh L. II C.A. 1932. Vol. 26. 1618.
44. Пат. 550944 Герм. 1930. // Beilst. E.III. Bd. 14. S. 468.
45. Пат. 635083 Герм. 1934. //Beilst. E.III. Bd. 14. S. 419.
46. A.Peters А.Т., Jr., Peters A.T. Intermediates and dyes. VI. Chemistry of 2-butylanthraquinone. Derived dyes for synthetic fibers. // J. Chem. Soc. 1958. P. 3497-3503.
47. Пат. 638834 Герм. 1934. //Beilst. E.III. Bd. 14. S. 447.
48. Naiki K. Dyes for cellulose acetate. IV. 7V-(2-hydroxyethyl) derivatives of 1,4-diamino-2-methoxyanthraquinone and l,4-diamino-2-methylanthraquinone. // J. Soc. Org. Synthet. Chem., Japan. 1954. Vol. 12. P. 108-111.
49. Arai S., Yamagishi Т., Ototake S., Hida M. Ullmann condensation reaction of haloanthraquinone derivatives with amines in aprotic solvents. I I Bull. Chem. Soc. Jpn. 1977. Vol. 50. N. 2. P. 547-548.
50. Пат. 370716 Англ. 1930. Hydroxyethylamino derivatives of the anthraquinone series. // C.A. 1933. Vol. 27. 2964.
51. Пат. 2185709 США. 1938. //Beilst. E.III. Bd. 14. S. 447.81 .Горелик M.B. Химия антрахинонов и их производных. М.: Химия, 1983. 296 с.
52. Sl.Naiki К. Reexamination of conditions for synthesis of l-hydroxy-4-chloroanthraquinone and synthesis of aminoanthraquinones derived from1.hydroxy-4-chloroanthraquinone. 11 J. Soc. Org. Synthet. Chem., Japan. 1955. Vol. 13. P. 540-546.
53. Пат. 235312 Герм. 1911. //Beilst. E.I. Bd. 14. S. 439, 477, 503.
54. Пат. 789364 Фр. 1935. Dyeing acetate silk. // C.A. 1936. Vol. 30. 20209. S5.Noguchi A. New synthetic method for /?-hydroxyethylaminoanthraquinones. // J.
55. Soc. Org. Synthet. Chem., Japan. 1955. Vol. 13. P. 78-79.
56. Naiki K. Dyes for cellulose acetate. XII. Anthraquinonylcarbamic acid2.chloroethyl ester. // Yuki Gosei Kagaku Kyokaishi. 1956. Vol. 14. P. 84-88. // C.A. 1957. Vol. 51.7018c.
57. Duty K. Neue Wege in der Chemie der Pyridazone. // Angew. Chem. 1965. Bd. 77. S. 282-290.
58. Badea F, Stoica A., Ionita P, Caproiu M.T., Constantinescu T. Nitration of some di- and tri-nitrohalobenzenes with solid sodium nitrite in the presence of 18 crown 6. // Rev. Roum. Chim. 1999. Vol. 44. P. 351-356.
59. Broxton T.J. Micellar catalysis of nucleophilic aromatic substitution reactions between anionic nucleophiles and aromatic substrates containing anionic substituents. // Aust. J. Chem. 1981. Vol. 34. P. 969-979.
60. Пат. з. 2237904 ФРГ. 1974. Способ получения чистого 1-нитроантрахинона. / Banter К.-Н., EilingsfeldН., Stockelman G. //РЖХим. 1975. 9Н242П.
61. Пат. з. 2253276 ФРГ. 1974. Способ получения чистого 1-нитроантрахинона. / BanterК.-Н., EilingsfeldН. //РЖХим. 1976. 5Н277П.
62. Докунихин Н.С., Моисеева 3.3., Маятникова В.А. Производные антрахинона. Взаимодействие нитрита натрия с 2,3,6,7-тетрахлорантрахиноном. // ЖВХО им. Д.И. Менделеева. 1968. Т.13. № 4. С. 470-471.
63. Asquith R.S., Lord W.M., Peters А.Т., Wallace F. Reactions in N,N-dimethylformamide solution. Anomalous halogen replacements. // J. Chem. Soc. 1966. P. 95-96.
64. Masood M., Minocha P.K., Rathore Y.K.S. // Proc. Nat. Acad. Sci. (A) (India). 1982. Vol. 52. N. l.P. 123-125.
65. Okuyama E., Sato K., Yoshihira K. 2-Ethoxycarbonyl-l-hydroxyanthraquinone from Rubia akane. // Phytochem. 1990. Vol. 29. N. 12. P. 3973-3974.
66. Kornblum N., Cheng L., Kerber R.C., Kestner M.M., Newton B.N., Pinnick H.W., Smith R.G., Wade P.A. Displacement of the nitro group of substituted nitrobenzenes a synthetically useful process. // J. Org. Chem. 1976. Vol. 41. N. 9. P. 1560-1564.
67. Knudsen R.D., Snyder H.R. A convenient one-step conversion of aromatic nitro compounds to phenols. // J. Org. Chem. 1974. Vol. 39. N. 23. P. 3343-3346.
68. Beck J.R. Synthesis of methyl 3-hydroxybenzo6.thiophene-2-carboxylate esters by nitro displacement. // J. Org. Chem. 1973. Vol. 38. N. 23. P. 4086-4087.
69. Якобсон Г.Г., Штейнгарц В.Д., Костина Н.Г., Осина О.И., Ворожцов Н.Н., мл. Ароматические фторпроизводные. XVIII. Синтез фторзамещенных нафто- и антрахинонов. // ЖОХ. 1966. Т. 36. Вып. 1. С. 142-145.
70. Докунихин Н.С., Сапов Б.В. Производные антрахинона. X. 2,3-дифторантрахинон и его замещенные. // ЖОХ. 1966. Т. 36. Вып. 7. С. ПИ-ИИ.
71. Паркер А. Дж. Влияние сольватации на свойства анионов в диполярных апротонных растворителях. // Усп. хим. 1963. Т. 32. С. 1270-1295.
72. Пат. 3347657 ФРГ. 1985. 1,4-Naphthoquinone derivatives and their use as drugs. / Fruchtmann R., Horstmann H., Junge В., Krupka U., Opitz W., Pelster В., Gauss W. II C.A. 1986. Vol. 104. 109277n.
73. Clark N.G. The fungicidal activity of substituted 1,4-naphthoquinones. Part III: amino, anilino and acylamino derivatives. // Pestic. Sci. 1985. Vol. 16. N. 1. P. 2332.
74. Fieser L.F., Berliner E., Bondhus F.J et al. Naphthoquinone antimalarials. I. General survey. //J. Am. Chem. Soc. 1948. Vol. 70. P. 3151-3156.
75. Leffler M.T., Hathaway R.J. Naphthoquinone antimalarials. XIII. 2-Hydroxy-3-substituted-aminomethyl derivatives by the Mannich reaction. // J. Am. Chem. Soc. 1948. Vol. 70. P. 3222-3223.
76. Fieser L.F., Leffler M.T. Naphthoquinone antimalarials. IV-XI. Synthesis. XI. Related Compounds. // J. Am. Chem. Soc. 1948. Vol. 70. P. 3212-3215.
77. Kehrmann, Weichardt. II J. pr. 2. Bd. 40. S. 183. // Beilst. Bd. 14. S. 260.
78. Plagemann A. Ueber Chlornaphtochinon-nitroso-anilid und Oxynaphtochinonanilid. //Ber. 1883. Bd. 16. S. 895-898. //Beilst. Bd. 14. S. 260.
79. Fries, Billig. Uber Abkommlinge des Diamino-2,3-naphthochinons-l,4. // Ber. 1925. Bd. 58. S. 1128-1138.//Beilst. E.II. Bd. 14. S. 161.
80. Кузнецов B.C., Эфрос JI.С. Гетероциклические производные на основе замещенных 1,4-нафтохинонов. I. Нафт2,3-йГ.имидазол-4,9-дионы. // ЖОрХ. 1965. Т. 1. Вып. 8. С. 1458-1465.
81. Zee-Cheng R.K.Y., Cheng C.C. Antineoplastic agents, structure-activity relationship. Study of Bis (substituted aminoalkylamino)anthraquinones. // J. Med. Chem. 1978. Vol. 21. P. 291-294.
82. Cheng C.C., Zee-Cheng R.K.Y. The design, synthesis and development of a new class of potent antineoplastic anthraquinones. // Prog. Med. Chem. 1983. Vol. 20. P. 83-118.
83. Murdoch K.C., Child R.G., Fabio P.F., Angier R.B., Wallace R.E., Durr F.E., Citarella R.V. Antitumor agents. 1. 1,4-Bis(aminoalkyl)amino.-9,10-anthracenediones. //J. Med. Chem. 1979. Vol. 22. P. 1024-1030.
84. Машковский М.Д. Лекарственные средства. В 2-х частях. Ч. II. — М.: Медицина, 1993. С. 525.
85. Denny W.A., Wakelin L.P.G. Kinetics of the binding of mitoxantrone, ametantrone and analogues to DNA: Relationship with binding mode and antitumor activity. // Anti-Cancer Drug Design. 1990. Vol. 5. P. 189-200.
86. Takeuchi N., Nakamura Т., Taheuchi F., Hashimoto E, Yamamura H. Inhibitory effect of mitoxantrone on activity of protein kinase С and growth of HL60 cells. // J. Biochem. 1992. Vol. 112. P. 762-767.
87. Faulds D., Balfour J.A., Chrisp P., Langtry H.D. Mitoxantrone, a review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic potential in the treatment of cancer. //Drugs. 1991. Vol. 41. P. 400-449.
88. Krapcho A.P., Shaw K.J., Landi J.J., Jr., Phinney D.G. Synthesis of unsymmetrical 1,4-bis(aminoalkyl)amino.anthracene-9,l 0-diones for antineoplastic evaluation. // J. Org. Chem. 1984. Vol. 49. N. 26. P. 5253-5255.
89. Пат. 4428882 США. 1984. l-(Aminoalkylamino)-5,8-dihydroxy-4-substituted-anthraquinones / Murdock К С. //С. A. 1984. Vol. 100. 191609w.
90. Киприанов A.M. Взаимодействие а-окисей с эфирами аминокислот. // Укр. хим. журн. 1925. Т. 1. № 4. С. 644-654.
91. Everett J.L., Roberts J.J., Ross W.C.J. Aryl-2-halogenoalkylamines. Part XII. Some carboxylic derivatives of N,N-di-2-chloroethylaniline. // J. Chem. Soc. 1953. P. 2386-2392.
92. Santilli A.A., Osdene T.S. 5H-l,4-Benzodiazepin-5-ones from substituted o-aminobenzamides. // J. Org. Chem. 1966. Vol. 31. P. 4268-4271.
93. Krapcho A.P., Gallagher C.E., Hammach A., Hacker M.P., Menta E., Oliva A., Di Domenico R., Da Re G., Lotto A., Spinelli S. Synthesis of hydroxy-substituted aza-analogues of antitumor anthrapyrazoles. // J. Heterocyclic Chem. 1998. Vol. 35. P. 895-906.
94. Дмитриев Ф.М., Горностаев Л.М., Грицан Н.П., Ельцов А.В. Фотоперегруппировка 3-арилоксиантра1,9-сс1.-6-изоксазолонов в нафто[2,3-а]феноксазин-8,13-дионы. //ЖОрХ. 1985. Т. 21. Вып. 11. С. 2452-2461.
95. Simon M.S., Downey J.F., Jr. The preparation of some 1,2,4-triaminoanthraquinones by the Smiles rearrangement of 2-alkoxy-l,4-diaminoanthraquinones// Tetrahedron Lett. 1974. N. 35. P. 3019-3021.
96. Simon M.S., Downey J.F., Jr. The acid catalyzed cyclization of 1,4-diamino-2-P-hydroxyethylaminoanthraquinones: A synthesis of the anthral,2-b.-l,4-oxazine-dione system. I I Tetrahedron Lett. 1974. N. 38. P. 3471-3472.
97. Файн В.Я. Электронные спектры поглощения и строение 9,10-антрахинонов. Том II. Дизамещенные 9,10-антрахиноны. — М.: Компания Спутник+, 2003. С. 83-86.
98. Берштейн И.Я., Каминский Ю.Л. Спектрофотометрический анализ в органической химии. — М.: Химия, 1975. С. 34.
99. Фокин Е.П., Русских С.А., Клименко JI.C., Русских В.В. Фотохимические реакции 1-фенокси-2-аминоантрахинонов. Получение и некоторые свойства 2-алкиламино-9-феноксиантрахинонов-1,10. // Изв. СО АН СССР. Сер. хим. 1978. Вып. 3. №7. С. 110-120.
100. Физер Л., Физер М. Реагенты для органического синтеза. В 4-х т. Т. 1. С. 105-106. Т. 3. С. 361. М.: Мир, 1970.
101. Hess К., Pfleger R. Tri-tosylstarke, Di-tosyl-6-jodstarke und Tri-benzoyl starke. 4. Mitteilung uber Starke. // Ann. 1933. Vol. 507. P. 48-55.
102. Edington R.A. Side reactions during tosylation of bis(2-hydroxyethyl) terephthalate. //J. Chem. Soc. 1964. P. 3499-3501.
103. Пат. 3514843 ФРГ. 1985. Iminothiazolidine derivatives and their therapeutic use. / Lempert K., Hornyak G., Bartha F., Doleschall G., Fetter J., Nyitrai J., SimigG., ZauerK., Huszthy P., et al. II C.A. 1986. Vol. 104. 8853 ly.
104. Гордон А., Форд P. Спутник химика. Физико-химические свойства, методики, библиография. Пер. с англ. М.: Мир, 1976. 543 с.
105. Карякин Ю.В., Ангелов И.И. Чистые химические вещества. М.: Химия, 1974. С. 142
106. Sah Р.Р.Т., Ma T.-S. l-Nitroanthraquinone-2-carboxylic acid as a reagent for the identification of alcohols. //J. Chin. Chem. Soc. 1933. Vol. 1. P. 51-58.
107. ZJllmann F., Eiser O. Uber 1.2-dibrom-anthrachinon // Ber. 1916. Bd. 49. S. 2168.
108. Горностаев JI.M., Левданский В.А., Фокин Е.П. О превращениях 1-азидо-2-арилоксиантрахинонов и 3-арилоксиантра1,9^.-6-изоксазолонов // ЖОрХ. 1980. Т. 16. Вып. 10. С. 2209-2214.
109. Эмануэль Н.М., Кнорре Д.Г. Курс химической кинетики. — М.: Высш. шк., 1974.-274 с.
110. Батунер Л.М., Позин М.Е. Математические методы в химической технике. — JI.: Химия, 1968. С. 673-675.
