Реакции присоединения и гетероциклизации полихлорэтилиден-, полихлорэтиламидов сульфокислот тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

СЕРЫХ Валерий Юрьевич

РЕАКЦИИ ПРИСОЕДИНЕНИЯ И ГЕТЕРОЦИКЛИЗАЦИИ ПОЛИХЛОРЭТИЛИДЕН-, ПОЛИХЛОРЭТИЛАМИДОВ СУЛЬФОКИСЛОТ

Специальность 02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

2 6 /\Г!Р 2012

Иркутск-2012

005019354

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Иркутском институте химии им. А.Е. Фаворского Сибирского отделения РАН

Научный руководитель доктор химических наук,

доцент

Розенцвейг Игорь Борисович

Официальные оппоненты:

Руссавская Наталья Владимировна доктор химических наук ФГБОУ ВПО Иркутский государственный университет путей сообщения, профессор

Москалик Михаил Юрьевич кандидат химических наук ФГБУН Иркутский институт химии им. А.Е. Фаворского СО РАН, старший научный сотрудник

Ведущая организация

ФГБОУ ВПО Ярославский государственный технический университет

Защита состоится 15 мая 2012 года в 9 часов на заседании диссертационного совета Д 003.052.01 на базе Иркутского института химии им. А.Е. Фаворского СО РАН по адресу: 664033, Иркутск, ул. Фаворского, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Иркутского института химии им. А.Е. Фаворского СО РАН (ИрИХ СО РАН).

Автореферат разослан 14 апреля 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета д.х.н.

Тимохина Людмила Владимировна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы

Значимость сульфонамидных соединений для современных медицины и сельского хозяйства трудно переоценить. Препараты сульфонамидного ряда используются в качестве противомикробных, противодиабетических лекарств, антиконвульсантов, диуретиков, анальгетиков, противомигреневых средств. Среди сульфонамидов найдены ингибиторы ферментов, гербициды. Кроме того, сульфонамиды широко применяются в современном органическом синтезе, являясь реагентами, лигандами для металлокомплексных катализаторов. Классикой органического синтеза является сульфонильная защита аминогрупп, которая находит применение в химии аминосоединений.

Л^-Сульфонилимины полихлорацетальдегидов являются удобными реагентами при получении широкого ряда производных сульфонамидов: разнообразных полифункциональных галогенсодержащих алкиламидов сульфокислот, ДГ-сульфонилзамещенных аминокислот, ациклических и гетероциклических производных, имеющих ярко выраженную биологическую активность, проявляющих свойства флотореагентов, ускорителей вулканизации каучука. В то же время, исследования реакционной способности сульфонияиминов полихлорацетальдегидов требуют дальнейшего развития. Так, недостаточно изучены реакции сульфонилиминов полихлорацетальдегидов с С-нуклеофилами. Практически не исследованы реакции с динуклеофилами, включающие последовательное вовлечение во взаимодействие элекгрофильных атомов углерода активированной азометиновой группы и полихлорметилыюй группы. Такие процессы перспективны при разработке методов синтеза труднодоступных производных сульфонамидов гетероциклического строения - важных реагентов и потенциальных биологически активных веществ. Кроме того, изучение свойств галогенсодержащих сульфонилиминов позволяет расширить представление о свойствах азометинов и сульфонамидов - представителей базовых синтетически значимых классов органических соединений, что является важной задачей, актуальность которой не вызывает сомнений.

Исследования, проведенные в рамках настоящей диссертации, выполнены в соответствии с планом НИР ФГБУН Иркутского института химии им. А.Е. Фаворского СО РАН по теме: «Развитие методов синтеза, исследование свойств, строения и реакционной способности новых функциональнозамещенных линейных и гетероциклических халькоген-, кремний- и галогенсодержащих соединений», номер государственной регистрации 01201061740.

Цель работы

Диссертационная работа посвящена изучению реакций нуютеофильного присоединения и гетероциклизации, протекающих при взаимодействии сульфонилиминов полихлорацетальдегидов, а также полихлорэтиламидов сульфокислот с нуклеофильными реагентами.

Для достижения поставленной цели были определены следующие задачи:

- изучение взаимодействия сульфонилиминов полихлорацетальдегидов с фенолами, амгаюпиридинами, аминотиазолом;

- выявление особенностей реакций сульфонилиминов полихлорацетальдегидов с металлоорганическими реагентами и Лг,5-амбидентными 1,3-динуклеофилами;

- исследование новых каскадных реакций А?-(1-арил-2-полихлорэтил)сульфонамидов с тиомочевиной и меркаптоэтанолом.

Научная новизна и практическая значимость

Изучены новые реакции сульфонилиминов полихлорацетальдегидов с нуклеофильными реагентами, приводящие к ациклическим или гетероциклическим производным сульфонамидного ряда.

Исследовано кислотно-катализируемое взаимодействие сульфонилиминов фенилдихлорацетальдегида с ляра-замещенными фенолами, приводящее к З-сульфонамидо-2-фенилбензофуранам. Показано, что наиболее эффективно процесс протекает при использовании в качестве кислотного катализатора смеси концентрированной серной кислоты и оксида фосфора (V). Особенностью взаимодействия с лоро-крезолом является образование 5-метил-З-фенилбензофуран-2-она.

Впервые изучено взаимодействие 2-аминопиридинов и 2-аминотиазола с арилсульфонилиминами хлораля и фенилдихлорацетальдегида. Показано, что гетероциклические аминопроизводные присоединяются к активированной азометиновой группе иминов, давая с высокими выходами уУ-[1-(гетериламино)-2-полихлорэтил]сульфонамиды. Изучены особенности гетероциклизации этих аддукгов, приводящей к неожиданным имидазо[1,2-а]пиридин-3-илсульфонамидам и имидазо[2,1-£]тиазол-5-илсульфонамидам. Установлено, что метилирование синтезированных производных имидазо[1,2-«]пиридина и ими д аз о [ 2,1 - й ] тиаз о л а иодистым метилом протекает преимущественно по сульфонамидному атому азота.

Найдено, что дитиооксамид в реакции с А'-сульфонилиминами хлораля или фенилдихлоруксусного альдегида выступает в роли Л'-нуклеофила или Л^'-динуклеофила. Подобраны условия присоединения дитиооксамида к активированным сульфонилиминам с селективным образованием моно- или диаддуктов, перспективных для дальнейшей гетероциклизации.

На примере реакции доступного представителя активированных иминов -Я-(2,2,2-трихлорэтилиден)-4-хлорбензолсульфонамида, с аллилцинкбромидом и пропаргилцинкбромидом впервые изучено взаимодействие металлоорганических соединений с арилсульфонилиминами хлораля, приводящее к образованию ранее неизвестных Л'-[1-(трихлорметил)-3-бутенил]- и Л-[1-(трихлорметил)-3-бугинил]-4-хлорбензолсульфонамидов, необходимых для дальнейшего синтеза непредельных аминокислот и гетероциклических производных.

Исследованы многопозиционные каскадные превращения Лг-(1-арил-2-полихлорэтил)сульфонамидов, протекающие при действии тиомочевины или меркаптоэтанола и открывающие подходы к получению сульфонамидозамещенных 1,4-оксатианов, N-cyльфoнилaмидoв арилуксусных кислот, ароматических кетонов, енамидов, азиридинов, функционализированных тиазолов.

Предложены возможные пути образования продуктов. Строение синтезированных соединений изучено физико-химическими методами (ИК, ЯМР, РСА).

Личный вклад автора

Автором выполнена вся экспериментальная работа, связанная с синтезом описанных в работе соединений. Автор принимал непосредственное участие в планировании и организации экспериментов, интерпретации и обсуждении полученных результатов, написании статей, оформлении автореферата, диссертации и формулировок выводов.

Апробация работы и публикации

По материалам диссертации опубликовано 5 статей и тезисы трех докладов. Результаты работы опубликованы в журналах ЖОрХ, ХГС, Mol. Divers., EurJOC. Фрагменты работы представлены на Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических производных», Кисловодск, 2009 г, на XII Молодежной конференции по органической химии, Суздаль, 2009 г.

Объём и структура работы

Диссертация изложена на 161 странице текста и включает следующие разделы: введение, литературный обзор, посвященный превращениям иминов хлоркарбонильных соединений в гетероциклические производные, обсуждение результатов собственных исследований, экспериментальную часть, выводы и список литературы из 217 наименований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Новые реакции арилсульфонилиминов полихлорацетальдегидов

Высокоэлектрофильные iV-сульфонилимины полихлорацетальдегидов (1а-в, 2а-в) стали доступными реагентами благодаря ранее разработанным методам их получения, основанным на свободно-радикальных реакциях Л^ТУ-дихлорарен-сульфонамидов с трихлорэтиленом или фенилацетиленом (Схема 1).*

С1Ч /С| с,

Аг302МС12 + С1 ^ 75-100% <1>

Р'1 1а-в,2а-в

Х=РЬ (1), С1 (2), Аг=4-С1СбИ) (а), РЬ (б), 4-МеС6Н4 (в).

*Левковская Г.Г., Дроздова Т.И., Розенцвейг И.Б., Мирскова А.Н. // Усп. хим.

1999. Т. 68. С. 638-652.

В соответствии с целями диссертационной работы нами продолжено изучение реакционной способности иминов (1а-в, 2а-в) с нуклеофильными и динуклеофильными реагентами и разработаны новые эффективные методы получения производных сульфонамидного ряда.

1.1. Синтез 3-(сульфониламино)бензофуранов на основе ЛЦ2,2-дихлор-2-фенилэтилиден)аренсульфонамидов и паря-замешенных фенолов

Впервые найдено, что взаимодействие сульфонилиминов фенилдихлорацетальдегида (1а-в) с иара-замещенными фенолами (За-ж) в присутствии смеси Н2504 и Р4Ош завершается образованием 3-сульфонамидо-бензофуранов (4а-м) (Схема 2).

Предполагаемый путь реакции может включать генерирование амидоалкильного катиона (А) в результате протонирования исходного имина (1а-в), стадию амидоалкилирования фенола в орто-положент к гидроксильной группе с образованием интермедиата (Б), который в свою очередь образует циклический интермедиат (В) с последующей ароматизацией (Схема 2).

Установлено, что паря-галогенфенолы, а также паря-нитрофенол легко образуют бензофураны с хорошими выходами. В случае пара-крезола (Зж) выход соответствующего бензофурана (4ж) оказался наименьшим.

✓он

1 жв. Н;504 *1.5 экв. Р4О10

N Я?! АгБО/ СС)4 5ч

1а-в

АГ302'

Хг

я к

За-ж

-Н*

АГ502'

В J

(2)

Сульфонилимин (Аг) Фенол (Я, Я') Выход 4 (%)

1а (4-С1СбН4) За (С1, Н) 4а (59)

1а (4-С1СбШ) 36 (Вг, Н) 46(46)

1а (4-С1С6Н4) Зв (Р, Н) 4в (67)

1а (4-С1С6Н4) Зг (Ш2, Н) 4г (58)

1а (4-С1С6Н4) Зд (С1, С1) 4д (83)

1а (4-С1С6Н4) Зе (Вг, Вг) 4е (78)

1а (4-С1СбН4) Зж (Ме, Н) 4ж (23)

1а (4-С1СбН|) Зз (Н, Н) 4з(0)

16 (РЬ) За (С1, Н) 4з (71)

16 (РЬ) 36 (Вг, Н) 4и (30)

16 (РЬ) Зв (Б, Н) 4к (44)

16 (РЬ) Зг (Ш2, Н) 4л (60)

1в (4-МеСбЩ) За (С1, Н) 4м (68)

При детальном изучении реакции имина (1а) с пара-крезолом (Зж) было обнаружено, что образуется сложная смесь продуктов, из которой были выделены 4-хлорбензолсульфонамид, бензофуран (4ж), продукт С-амидоалкилирования пара-крезола - ;У-11-(2-гидрокси-5-метилфенил)-2-фенил-2,2-дихлорэтил]-4-х/[орбензол-сульфонамид (5), а также 5-метил-3-фенил-2-бензофуран-2(ЗЯ)-он (6) (Схема 3).

АгЭОг*

1а Зж

1 экв. Н2504 0.5 экв. Р4Ои_

СС1,, 5 ч

АгвОг

■АЙО^Н,

68%

-РЬ ч

23%

(3)

8%

5 4ж 6

Мы предположили, что бензофуран (4ж) образуется в результате внутримолекулярной гетероциклизации продукта С-амидоалкшшрования (5). И

действительно, при проведении дополнительного эксперимента установлено, что в присутствии Н2504 и Р4О10 соединение (5) полностью превращается в бензофуран (4ж). Это находится в соответствии с предложенной схемой образования бензофуранов (4) (Схема 2).

Наиболее вероятный путь образования бензофуранона (6) включает, по-видимому, нуклеофильное присоединение пара-крезола (Зж) с образованием О-аддукта (Г), с последующими элиминированием 4-хлорбензолсульфонамида, внутримолекулярной гетероциклизацией и дегидратацией (Схема 4).

Ме

АгЭО,

хг

Зж

С1

1а

АгЭО

АгЭО

(4)

- Аг502МН2

Аг=4-С1С6Н4

Следует отметить, что образование бензофуранонов типа (6) в реакциях имшхов (1а-в) с фенолами (За-ж) достоверно наблюдается только в случае пара-крезола (Зж). Такое отличие в реакционной способности фенолов обусловлено, по-видимому, более высокой О-нуклеофильностью ияра-крезола (Зж) по сравнению с галоген- и нитрофенолами.

Фенол (Зз) не образует бензофурановое производное в изученных условиях. Вместо этого происходит образование продукта С-амидоалкилирования -ЛГ-[1-(4-гидроксифенил)-2-фенил-2,2-дихлорэтил)сульфонамида (7), не способного к гетероциклизации (Схема 5).

4 -С|С6Н4ЗОг-

РН

он

Н 9^01

О.Ззкв.Т^ 4-СЮ6Н430/МУ^РН

1 экв. Н,50.

СОф 5 ч

1а

Зз

(5)

96%

При использовании ]У-сульфонилиминов хлораля (2) в реакции с пара-замещенными фенолами процесс останавливается на стадии С-амидоалкилированных производных, которые не циклизуются в бензофураны. Это было показано на примере взаимодействия имина (2а) с иара-хлорфенолом (За), которое привело к образованию Д^-[1-(2-гидрокси-5-хлорфенил)-2,2,2-трихлорэтил]-4-хлорбензолсуль-фонамида (8) (Схема 6).

И С1

О н 1 экв. Н2504 ^ N ^^К

П 0.5зкв.Р4Рю 4-С1СвН4302 у С1

01 4' А.!

За СГ^'^ 87%

Строение бензофуранов (4) и соединений (5-8) было доказано с помощью двумерных корреляционных методик НБСЗС 'Н-13С, НМВС 'Н-13С и ШЕБУ (Рис. 1, 2).

В спектрах НМВС !Н-13С бензофуранов (4) наблюдаются кросс-пики между протонами ХН групп и атомами углерода С-2 бензофуранового кольца, между атомами С-2 и о/дао-протонами бензольного кольца, между атомами углерода С-3 и протонами Н-4 бензофуранового фрагмента, что в совокупности доказывает относительное расположение заместителей. Для соединения (6) расположение бензольного кольца в положении 3 доказано по наличию в спектре НМВС !Н-13С кросс-пиков между атомом углерода С-3 и орто-протонами бензольного кольца, между атомом С-3 и протоном Н-4 (Рис. 1).

В спектрах ИОЕБУ соединений (5, 8) наблюдаются кросс-пики между протоном N11 групп (или протоном фрагмента СНСС1з) и протонами Н-6 фенолыюго кольца, а также кросс-пики между протоном Н-3 и двумя протонами: Н-4 и ОН (Рис. 2). Это доказывает наличие амидоалкильного заместителя в орто-положении относительно гидроксильной группы.

Ъа н Ъя

5 8

Рис. 2. Основные корреляции в спектре МОЕЙУ соединений (5) и (8).

Таким образом, разработан экспериментально простой метод получения З-сульфонамидо-2-фенилбензофуранов, основанный на кислотно-катализируемом взаимодействии сульфонилиминов фенилдихлоруксусного альдегида с пара-замещенными фенолами.

1.2. Синтез 3-(сульфониламино)имидазо[1,2-а]пиридинов и 5-(сульфониламино)имидазо[2,1-А]тиазолов

Впервые изучено взаимодействие 2-амино1таридинов (9а,б) и 2-аминотиазола (9в) с иминами (1а,в) и (2а), приводящее к образованию АГ-[2-полихлор-1-(2-аминопиридил)этил]- и Лг-[2-полихлор-1-(1,3-тиазол-2-иламино)этил]аренсульфон-амидов (10а-е, 11а-в) (Схема 7), которые благодаря наличию в структуре зндоцикяических атомов азота и полихлорметильных групп являются очевидными прекурсорами имидазопиридинов или имидазотиазолов.

4 6

Рис. 1. Основные корреляции в спектрах НМВС 'Н-13С соединений (4) и (6).

С1

С1

АгБО/"^ "X 1а,в, 2а

МН2

],4-д1яжсан, 4 ч

С1

С1

АгвО^^Х

NN2

¡Ам

1,4-диоксан, 4 ч

1а,в, 2а

9в

Сульфонилимин X Аг 9 И Выход

1,2 10, И (%)

1а РЬ 4-С1СбН4 9а Н 10а (93)

1а РЬ 4-С1СбНЦ 96 С1 106 (98)

1в РЬ 4-МеС6Н4 9а н 10в (85)

1в РЬ 4-МеС6Н4 96 С1 Юг (90)

1а РЬ 4-С1С6Н„ 9в - Юд (94)

1в РЬ 4-МеСбН4 9в - 10е (92)

2а С1 4-С1С6Ш 9а н 11а (93)

2а С] 4-С1С6Н4 96 С1 116 (90)

2а С1 4-С1С6Н4 9в - 11в (88)

Установлено, что гетероциклизация соединений (10) происходит в присутствии №ОН в 1,4-диоксане. Неожиданным оказалось то, что вместо 2-сульфонамидо-З-фенилимидазо[1,2-а]пиридинов (12') в реакции образуются их изомеры -3-сульфонамидо-2-феншшмидазо[1,2-я]пиридины (12) (Схема 8).

Р1п

АгЭО;

Н & 1чн

С1 РЬ

10

(8)

12

Вероятный путь образования имидазопиридинов (Схема 9) может включать стадию гетероциклизации до азиридина (Д), который в условиях реакции претерпевает превращение в анион (Е), дальнейшее раскрытие азиридинового цикла с образованием интермедиата (Ж), переходящего в сопряженный диимин (3) в результате дегидрохлорировапия. Далее, по-видимому, происходит гетероциклизация с образованием аннелированного каркаса (И). Последующая ароматизация за счет элиминирования протона из положения 3 приводит к амидильному аниону (К), анионный центр которого гасится в результате гидролиза.

АгЭОг

Н Г.<

1У

СI РЬ

мн и.он

1.4-ди океан.

-НС1

А/Б О-

-мЧт<

.С1

Л л

•С1 Р|1

г

10

РЬ

АгЗО^^Ь

-ст

ж

-н

АгБОг'

Д

■ЧА

V

N

АгЭО,"

О)

АгЭОг

II

к

С целью упрощения метода получения соединений (12а-е) мы подобрали условия для осуществления однореакторного синтеза, исключающего стадию выделения в индивидуальном виде промежуточных аддуктов (10а-е) (Схема 10).

N1-12

Аг302-

АгЭО.

(10)

1а,в

9в 12д,е

нилимин 1 Аг 9 Я Выход 12 (%)

1а 4-С1С6Н4 9а Н 12а (84)

1а 4-С1С6Н4 96 С1 126 (97)

1в 4-МеСбИ» 9а н 12в (72)

1в 4-МеС6Н4 96 С1 12г (60)

1а 4-С1С6114 9в - 12д (92)

1в 4-МеС6Н4 9в - 12е (67)

К сожалению, в испытанных условиях нам не удалось получить производные имидазопиридина или имидазотиазола из аддуктов (11а-в), полученных на основе имина хлораля (2а).

Для доказательства относительного расположения сульфонамидного фрагмента и бензольного кольца в структуре соединений (12а-е) мы осуществили реакцию

метилирования этих аннелированных гетероциклов (Схема 11), поскольку наличие метальных групп позволяет успешно использовать методы двумерной ЯМР спектроскопии для определения относительного расположения заместителей. Кроме того, оказалось, что метилированные производные (13а-г) легко образуют кристаллы, пригодные для исследований методом РСА (Рис. 3).

N 13а,в

136

NHSOjAr

СГ

12д

Исходный гетероцикл 12а 12а 126 12д

Ph

Аг

Mel, KjC03,6 ч CHjCN, ТЭБАХ

Mev xS02Ar N

Ph

CP

13г

R

4-С1С6Ш H

4-С1С6Н4 H

4-С1С6Ш Cl

4-С1СбШ -

Продукт метилирования 13a 136 13в 13г

Выход,

30 68 87 83

(11)

Установлено, что даже в присутствии избытка Mel метилированию подвергается преимущественно сульфонамидный атом азота с образованием монометилированных производных (13в,г) (Схема 11). Однако в случае имидазопиридина (12а) реакция протекала с образованием смеси моно- и диметилированных производных (13а,б), что связано, по-видимому, с различием в нуклеофильности атомов азота имидазольного фрагмента из-за влияния заместителей. Предпочтительное вовлечение в реакцию сульфонамидного атома азота соединений (12а,б,д) обусловлено, вероятно, их высокой N-H кислотностью и существованием в условиях реакции в виде анионов, в которых наибольшей нуклеофильностью обладает отрицательно заряженный экзоциклический сульфонамидный атом азота.

13а 136

Рис. 3. Строение соединений (13а,б,г) по данным РСА.

13г

Таким образом, разработан однореакторный метод получения замещенных

3-аминоимидазо[1,2-я]пиридинов и 5-аминоимидазо[2,1-Ь]тиазолов на основе

доступных 2-аминопиридинов, 2-аминотиазола и А^-арилсульфонилиминов фенилдихлорацетальдегида.

1.3. Взаимодействие 1»И2,2,2-трихлорэтилиден)-4-хлорбензолсульфонамида с аллилцинкбромидом и пропаргилцинкбромидом

Разработка методов синтеза новых представителей полихлорэтиламидов общей формулы AtS02NHCH(R)CC13 является актуальной задачей, поскольку соединения такого типа представляют собой удобные реагенты для дальнейшего получения труднодоступных производных сульфонамидов и обладают биологической активностью.

Нами впервые изучена реакция аллилцинкбромида и пропаргилцинкбромида с Лг-(2,2,2-трихлорэтилиден)-4-хлорбензолсульфонамидом (2а).

Установлено, что реакции имина (2а) с аллилцинкбромидом и пропаргилцинкбромидом, полученными предварительно, завершаются образованием ранее неизвестных #-[1-(трихлорметил)-3-бутенил]-4-хлорбензолсульфонамида (14а) и АЧ1-(трихлорметил)-3-бутинил]-4-хлорбензолсульфонамида (146) с низкими выходами (21-23%).

Для упрощения метода получения соединений (14а,б) и с целью увеличения их выхода были изучены также превращения имина (2а) в присутствии цинковой пыли и бромистого аллила или бромистого пропаргила. При этом предполагалось, что соответствующие цинкорганические соединения будут образовываться in situ. Показано, что при использовании такого менее трудоемкого подхода выход целевых сульфонамидов (14а,б) оказался существенно выше (Схема 12).

CI 1) R-Вг, Zn, ТГФ, С6Н6 CI

J.CI 0.5 ч60°С, 5ч20°С Н Т^CI

4-CIC6H4SO/N^CI 2)„2o,ch3COOH 4-ciceH4sor Y^CI

R 45-68%

2а

14а,б

R = -СН2СН=СН2 (14а), -СН2ОСН (146)

Обнаружено, что использование аллилмагнийбромида и пропаргилмагнийбромида в реакции с имином (2а) не приводит к получению целевых соединений (14а, б). Вместо этого наблюдались побочные превращения: восстановление C=N группы, замещение атомов хлора, элиминирование фрагмента аренсульфонамида.

Таким образом, в реакциях с iV-арилсульфонилиминами хлораля использование цинкорганических реагентов более целесообразно, чем магнийорганических соединений, при этом однореакторный подход, основанный на получении цинкорганических соединений in situ, является более предпочтительным, чем применение заранее синтезированных металлоорганических соединений.

Наличие трихлорметильной группы, группы NH и кратных связей в структуре сульфонамидов (14а,б) позволяет считать эти соединения перспективными реагентами для последующих превращений при получении разнообразных функционализированных ациклических производных сульфонамидного ряда и гетероциклических соединений.

1.4. Взаимодействие Л'-сульфоиилиминов полихлоруксусных альдегидов с

дитиооксамидом

Впервые исследовано взаимодействие М-сульфонилиминов полихлорацетальдегидов (1а-в, 2а-в) с дитиооксамидом с целью разработки методов получения функционализированных галогеналкиламидов, необходимых для дальнейшей гетер оциклизации и исследования биологической активности. Установлено, что дитиооксамид в реакции с иминами (1а-в, 2а-в) выступает в роли ЛГ-нуклеофила, образуя продукты присоединения к активированным азометиновым группам (Схема 13).

— АЙС^ А Л.МН н н Д

2

S 68-95%

15а-в, 16а-в

сф<_

(13)

..Jyyui

^ттт'Г^

ri^hx

CI 70-85%

17а,6,18а-в

X = Ph (1,15,17), С1 (2,16,18), Аг = 4-С1СбН4 (а), Ph (б), 4-СНзС6Н4 (в).

При зквимольном соотношении реагентов процесс протекает селективно с участием только одной NH2 группы дитиооксамида. При использовании двукратного избытка иминов (1, 2) в реакцию удается вовлечь обе NH2 группы дитиооксамида, что позволяет селективно получать моно- или диаддукты (15-18) (Схема 13).

Таким образом, разработан эффективный метод получения ранее неизвестных полихлоралкилсульфонамидов, содержащих- в структуре фармакофорные аренсульфонамидные фрагменты и фрагменты дитиооксамида.

2. Новые реакции Л'-(1-арил-2-полихлорэтил)аренсульфонамидов

В настоящее время полихлорэтилсульфонамиды ArS02NHCH(Ar')CCl2X являются доступными и эффективными реагентами. В продолжение систематического изучения их реакционной способности мы исследовали реакции с тиомочевиной и меркаптоэтанолом, которые протекают в апротонных высокополярных средах в присутствии неорганических оснований.

2.1. Изучение реакций ЛЧ1-арил-2-фенил-2,2-дихлорэтил)аренсульфонамидов с

тиомочевиной

Направление превращений М-(1-арил-2-фенил-2,2-дихлорэтил)аренсульфон-амидов (19а,б) в ДМФА в присутствии карбоната натрия и тиомочевины существенно зависит от природы ароматического заместителя в положении 1 этильного фрагмента. Соединение (19а), содержащее толильный заместитель в положении 1, без нагревания с тиомочевиной не взаимодействует, однако подвергается внутримолекулярной циклизации с образованием Лг-сульфонил-2-(4-метилфенил)-3-фенил-2-хлоразиридина (20). При нагревании процесс сопровождается осмолеиием реакционной массы,

выделить или охарактеризовать спектральными методами индивидуальные продукты не удалось.

Соединение (196), содержащее анизильный заместитель в положении 1, без нагревания или при небольшом нагревании превращается в Щ2-хлор-2-(4-метоксифенил)-1-фенилэтенил]-4-хлорбензолсульфонамид (21), а при нагревании до 100°С образует ранее неизвестный 2-амино-5-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3-тиазол (22) в качестве конечного продукта (Схема 14).

1 ч, 20° С

а *

АгЭО;

Н Г. м

19 а,6

С1 РЬ"

19а

ДМФА

Ка2С03

1 ч, 25-30°С

А.

АгБОг РИ

3=С(Ш2)2 20 мин, 60-70°С

осмолеяие реакционной массы

25%

20

(14)

196

АгЭС).

РИ н 1

з=с(тта2)2

1 ч.100°С

РЬ

____ Д

■Аг302Ш2 нгМ Э

54%

■Аг1 89%

21

22

Аг = 4-С1С6Н4 (19а,б, 20,21),

Аг'= 4-МеС6Н4 (19а, 20), Аг'= 4-МеОСбН4 (196,21, 22).

Предполагаемый путь образования енамида (21), по-видимому, включает стадию циклизации в азиридин (Л), который малоустойчив из-за электронодонорного влияния метоксифенильного кольца и легко изомеризуется в промежуточный а-хлоримин (М) с раскрытием цикла и миграцией атома хлора. Имин (М) претерпевает далее прототропное превращение, образуя более стабильный енамид (21) (Схема 15). Енамид (21) без нагревания не вступает в реакцию с тиомочевиной и выделяется в неизменном виде. Однако при нагревании реагирует с этим амбидентным нуклеофилом с образованием тиазолидина (Н), который далее подвергается ароматизации (Схема 15).

АгБО;

С1

С1 РЬ

С6Н4ОМе-4 196

ДМФА

№2С03

С1. ,СеН4ОМе-4

АгЭОа" РЬ Л

РЬ

С6Н4ОМе-4

м

(15)

РЬ

н I ,, ,

АгЭОгч

1ч

С6Н4ОМе-4

21

Аг = 4-С1С6Н4

3=С(КН2)2 100°С

-НС1

N4

X

НЫ Э АГ802ЫН-^| (

РЬ С6Н4ОМе-4_

н

РИ

-Аг302Ш2 НгГдАд>л-СбН4ОМе-4

22

Таким образом, продемонстрировано, что превращения N-(1-арил-2-фенил-2,2-дихлорэтил)сульфонамидов существенно зависят от структуры. В процессе исследований разработан метод получения ранее неизвестного представителя

тиазолов - 2-амино-5-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3-

функционализированных тиазола (22).

2.2. Каскадные превращения Л'-(1-арил-2-полихлорэтил)амидов сульфокислот под действием меркаптоэтанола

С целью выявления особенностей превращений полихлорэтилсульфонамидов в зависимости от строения полихлорэтильного фрагмента мы расширили ряд соединений, ранее вовлеченных в реакцию с меркаптоэтанолом.

Установлено, что направление реакций полихлорэтиламидов (19б-г, 23а-г, 24а-г) принципиальным образом зависит от структуры (Схема 16, Табл. 1). Так, фенилдихлорэтиламиды (19б-г) образуют 1-фенил-2-(4-метоксифенил)этанон (25). Реакции дихлорэтиламидов (23а-г) с меркаптоэтанолом приводят к 2-аренсульфонамидо-3-арил(гетерил)-1,4-оксатианам (26а-г). Трихлорэтиламиды (24а-г) превращаются в Д^-сульфониламиды арилуксусных кислот (27а-г).

АгЭОг' *Х Аг'

196-г, 23а-г, 24а-г

НБ

ДМФА, Ма2С03

2 ч. 90-100°С

Х=РЬ - АгвО^Нг

5 ч. 20°С

х=н

ОМе

45-67°/

2ба-г

МН302Аг

•Аг1 37-43%

(16)

1.5-2 ч, 90-100°С

Х=С1

Н

Агго/^п^-Аг'

43-51%

Таблица 1. Выходы соединений (25-27), полученных при взаимодействии полихлорэтилсульфонамидов (19, 23, 24) с меркаптоэтанолом

Исходные соединения Продукт Выход, %

№ Аг Аг' X

196 4-С1СбН4 4-СНзОС6Н4 РЬ 25 67

19в РЬ 4-СН3ОС6Н4 РЬ 65

19г 4-СН3СбН4 4-СНзОС6Н4 РЬ 45

23а РЬ РЬ н 2ба 37

236 4-С1С6Н4 4-СНзС6Н4 н 266 43

23в 4-С1С6Н4 4-СН3ОС6Н4 н 2бв 41

23г 4-С1С6Н4 5-С1-2-тиенил н 26г 39

24а 4-С1С6Н4 4,С1СбН4 С1 27а 51

246 4-С1С6Н4 4-СН3С6Н4 С1 276 49

24в 4-С1С6Ш 4-СНзОС6Н4 С1 27в 43

24г 4-С1С6Ш 1-нафтил С1 27г 45

По-видимому, каскад превращений полихлорэтиламидов (19, 23, 24) включает циклизацию в хлоразиридины (01-03), которые далее изомеризуются с раскрытием цикла и миграцией атома хлора в положение 2 зтилиденового фрагмента, образуя в качестве интермедиатов различные по строению хлоримины (П1-ПЗ) (Схема 17), определяющие дальнейшее взаимодействие с меркаптоэтанолом (Схема 17-20).

И &

дмфа,Л«2СО3

Аг1

19б-г, 23а-г, 24а-г

-НС1

С1 г

АГ302-<

\

Аг1

С1

АгВОг

X

01-03 П1-ПЗ

X = РЬ (19б-г, 01, П1), Н (23а-г, 02, П2), С1 (24а-г, ОЗ, ПЗ).

'Аг'

(17)

В отсутствие нуклеофилов фениддихлорэтиламиды (19б-г) при действии неорганических оснований превращаются в енамиды типа (21) (см. раздел 2.1.). В присутствии меркаптоэтанола при нагревании конечным продуктом реакции для всех фенилдихлорэтиламидов (19б-г) является 1-фенил-2-(4-метоксифенил)этанон (25). Можно предположить, что в условиях реакции енамид (21) претерпевает гидролиз по связи К-С, образуя промежуточный хлоркетон (Р1), который далее восстанавливается меркаптоэтанолом (Схема 18). Другие продукты этого процесса - аренсульфонамиды и бис-(1-гидроксиэтил-2)дисульфид, были выделены и доказаны спектральными методами.

С1

АгвОг' ^^^^^Аг' РЬ П1

РЬ

АгвО^Н

,С1

Аг"

21

О

н ,о РЛГ"

- Аг502МН2

С1 Р1

не

-(но''

^он

-на

'2

РК

О

(18)

25

Монохлоримины (П2) образуют оксатианы (26а-г) в результате замещения атома хлора меркаптоэтанолом с последующей внутримолекулярной гетероциклизацией (Схема 19).

С1

АгвОг-^^^Аг'

Н П2

о-^ОН

-ни

НО,

АгБОо'

■Аг*

Р2

26а-г

ИНвО-Лг "Аг1

(19)

Трихлорэтиламиды (24а-г) без нагревания не реагируют с меркаптоэтанолом. Однако при нагревании до 100°С в течение 1.5-2 ч образуют Л?-сульфонил амиды арилуксусных кислот (27а-г). По-видимому, дихлоразиридиновые интермедиаты (ОЗ) претерпевают рециклизацию до имидоилхлоридов (ПЗ), которые в условиях реакции подвергаются гидролизу по имидоилхлоридному фрагменту и восстанавливаются по хлорметиленовой группе (Схема 20). Гидролиз может происходить за счет воды, образующейся при реакции карбоната натрия с выделяющимся НС1 и с исходными сульфонамидами, которые являются сильными N-11 кислотами и легко образуют амидильные соли. В роли восстановителя выступает меркаптоэтанол, превращаясь в соответствующий дисульфид.

С1

АгвОг'

С1

ПЗ РЗ

Таким образом, превращения полихлорэтиламидов аренсульфокислот при действии меркаптоэтанола в зависимости от строения реагентов приводят к 1-фенил-2-(4-метоксифенил)этанону, сульфонамидозамещеным 1,4-оксатианам или ЛГ-сульфониламидам арилуксусных кислот.

Выводы

1. Открыты и исследованы новые реакции сульфонилиминов фенилдихлорацетальдегида, в которых активированные галогенсодержащие имины выступают в роли диэлектрофилов в результате последовательного вовлечения в процесс электрофильных атомов углерода азометиновой группы и полихлорметилыюй группы,

2. Реакции сульфонилиминов фенилдихлорацетальдегида с лард-замещешшми фенолами в присутствии смеси H2SO4 и РдОю хемоселекгивно приводят к 3-сульфониламино-2-фенил-5-К-бензофуранам.

3. Взаимодействием арилсульфонилиминов фенилдихлорацетальдегида с

2-аминопиридинами и 2-аминотиазолом с последующей гетероциклизацией первоначально образующихся аддуктов осуществлен синтез имидазо[1,2-а]пиридин-

3-илсульфонамидов и имидазо[2,1-Ь]тиазол-5-илсульфонамидов.

4. Дитиооксамид при взаимодействии с арилсульфонилиминами полихлорацетальдегидов выступает в роли jV-нуклеофила или iV./V'-динуклеофила в зависимости от соотношения реагентов, образуя с хорошими выходами соответствующие моно- или диаддукты - Лг-(2-полихлор-1-[(арилсульфонил)амино]-этил)этандитиоамиды или Аг,Аг'-бис(2-полихлор-1 - [(арилсульфонил)амино]этил)-этандитиоамиды.

5. Впервые изучено взаимодействие арилсульфонилиминов хлораля с аллилцинкбромидом и пропаргилцинкбромидом. Показано, что использование однореакторного подхода, основанного на получении цинкорганических соединений in situ, открывает возможности для направленного синтеза ранее неизвестных ¿V-[l-(трихлорметил)-3-органил]сульфонамидов.

6. Направление реакции ЛГ-(1-арил-2-фенил-2,2-дихлорэтил)сульфонамидов в присутствии тиомочевины и неорганических оснований в ДМФА зависит от природы ароматического заместителя в положении 1:

а) при наличии метоксифенильного заместителя происходит образование ранее неизвестного замещенного тиазола - 5-(4-метоксифеиил)-4-фенил-1,3-тиазол-2-амина;

б) при наличии толильного заместителя реакция останавливается на стадии N-сульфонил-2-(4-метилфенил)-3-фенил-2-хлоразиридина, производные тиазольного ряда при этом не образуются.

н2о

-НС1

ArSO.

CI

■At

HS

H

-- ArS02"

■(Ho-^-sb О

.... 27а-г

NY^Ar' (20)

7. Реакции Д'-(1-арил-2-полихлорэтил)ареисульфонамилов с меркаптоэтанолом в

ДМФА в присутствии Na2C03 в зависимости от строения субстрата завершаются

образованием TV-сульфониламидов арилуксусных кислот, сульфонамидозамещенных

1,4-оксатианов или 1-фенил-2-(4-метоксифенил)этанона.

Основные результаты работы изложены в следующих публикациях:

1. Rozentsveig IB., Popov A.V., Rozentsveig G.N., Servkh V.Yu.. Chemyshev K.A., Krivdin L.B., Levkovskaya G.G. A novel regiospecific cascade synthesis of sulfonamide derivatives from A42-polychloroethyl)sulfonamides via chloroaziridine intermediates in the presence of mercaptoethanol // Mol. Divers. 2010. V. 14. P. 533-541.

2. Rozentsveig I.B., Rozentsveig G.N., Servkh V.Yu.. Chemyshev K.A., Levkovskaya G.G. A new synthesis of 3-(sulfonamido)benzofurans through an acid-promoted cascade reaction of Ar-(2,2-dichloro-2-phenylethylidene)arenesulfonamides with para-substituted phenols // Eur. J. Org. Chem. 2011. P. 4415-4421.

3. Розенцвейг Г.Н., Серых В.Ю.. Чернышев K.A., Розенцвейг И.Б., Левковская Г.Г., Кривдин Л.Б. Каскадный синтез 2-аминс-5-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3-тиазола

прн взаимодействии ЛЧ1-(4-метоксифенил)-2-фенил-2,2-дихлор-этил]амида 4-хлорбензолсульфокислоты с тиомочевиной II ЖОрХ. 2011. Т. 47. Вып. 4. С. 569573.

4. Серых В.Ю.. Розенцвейг И.Б., Розенцвейг Г.Н., Чернышев К.А. Неожиданное образование производных бензофурана в реакции С-амидоалкилирования пара-крезола /У-(2-феты-2,2-дихлорэтилиден)-4-хлорбензолсульфонамидом II ХГС. 2011. №11. С. 1617-1623.

5. Розенцвейг И.Б., Попов А.В., Левковская Г.Г., Серых В.Ю. Взаимодействие //-(2,2,2-трихлорэтилиден)-4-хлорбензолсульфонамида с аллил- и пропаргилцинкбромидом И ЖОрХ. 2011. Т. 47. Вып. 4. С. 605-606.

6. Розенцвейг И.Б., Попов А.В., Розенцвейг Г.Н., Серых В.Ю.. Левковская Г.Г. Дизайн //^-гетероциклических соединений на основе полихлорэтилиден- и полихлорэтиламидов сульфокислот. Тезисы докладов // Международная конференция. «Новые направления в химии гетероциклических производных». -Кисловодск, 2009 г. - У-10 / С. 146.

7. Розенцвейг Г.Н., Серых В.Ю.. Розенцвейг И.Б., Левковская Г.Г. Новый подход к 3-аминобензофуранам на основе сульфонилиминов фенилдихлоруксусного альдегида. Тезисы докладов // Международная конференция «Новые направления в химии гетероциклических производных». - Кисловодск, 2009 г. - С. 421.

8. Розенцвейг Г.Н., Розенцвейг И.Б., Серых В.Ю. Взаимодействие арилсульфонилиминов полихлоральдегидов с диамидом дитиощавелевой кислоты. Тезисы докладов // XII молодежная конференция по органической химии. -Суздаль, 2009 г. - С. 355.

Подписано в печать: 11.04.2012 г. Формат 60 х 90 1/16. Бумага офсетная. Печать трафаретная. Гарнитура Times New Roman. Усл. печ. л. 1,1. Тираж 120 экз. Зак. 389н

Отпечатано: Федеральное государственное унитарное геологическое предприятие «Урангеологоразведка». Юридический адрес: 115148, г. Москва, ул. Б. Ордынка, дом 49, стр.3. ИНН 7706042118

Справки и информация: БФ «Сосновгеология» «Глазковская типография». Адрес: 664039, г. Иркутск, ул. Гоголя, 53; тел.: 38-78-40, тел./факс: 598-498