Реакция 1,3-диполярного циклоприсоединения илидов азотистых оснований к олефинам тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

СУХОТИН АЛЕКСЕЙ ВЛАДИМИРОВИЧ

РЕАКЦИЯ 1,3-ДИПОЛЯРНОГО ЦИКЛОПРИСОЕДИНЕНИЯ ИЛИДОВ АЗОТИСТЫХ ОСНОВАНИЙ К ОЛЕФИНАМ.

02 00 03- органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

НИЖНИЙ НОВГОРОД -2007

003058092

Диссертационная работа выполнена в Научно-исследовательском институте химии Нижегородского государственного университета им Н И Лобачевского

Научный руководитель доктор химических наук,

Карцев Виктор Георгиевич

Официальные оппоненты доктор химических наук, профессор

Гущин Алексей Владимирович

кандидат химических наук, Курский Юрий Алексеевич

Ведущая организация НИИ физической и органической

химии Ростовского государственного университета

Защита диссертации состоится " 1(о " ^Ц г в асов на

заседании диссертационного совета Д 212 166 05 при Нижегородском государственном университете им Н И Лобачевского по адресу 603950, Нижний Новгород, ГСП-20, пр Гагарина, 23, корп 5

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Нижегородского государственного университета им Н И Лобачевского

Автореферат разослан "бУ" 2007 г

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор химических наук, профессор /7%-* У Степовик

Актуальность работы. [3+2]-Циклоприсоединение широко используется как метод получения гетероциклических соединений различных классов Применение в качестве диполей илидов азотистых оснований позволяет синтезировать труднодоступные производные индолизидинов Гетероциклические системы индолизина и индолизидина входят в структуры большого числа алкалоидов, лекарственных средств и других физиологически активных соединений Структурный поиск, проведенный по базе Chapman & Hall, выявил 1215 алкалоидов с фрагментом индолизидина и 12 с фрагментом индолизина Разработка новых стратегий синтеза таких соединений вполне актуальна

В литературе [3+2]-циклоприсоединение N-илидов азотистых оснований рассмотрено на примере определенного набора простых ( в основном моно- и дизамещенных) электронодефицитных этиленов В этой связи, представлялось интересным расширить область применения данной реакции за счет вовлечения в процессы циклообразования непредельных соединений различного строения Учитывая возможности варьирования структуры алкенов и функционализации самих илидов, можно полагать, что рассматриваемый подход к синтезу конденсированных азотсодержащих гетероциклов является весьма перспективным

Цель работы - исследование взаимодействия илидов азотистых оснований с алкенами различного строения Поиск новых, не описанных ранее в литературе, диполярофилов Другой целью являлось выявление факторов способствующих протеканию реакции [3+2]-циклоприсоединения Изучение регио- и стереоселективности процесса образования циклических продуктов

Научная новизна и практическая значимость работы - Впервые изучены реакции илидов хинолиния, изохинолиния, фталазиния, пиридазиния, бензтиазолия, цианопиридиния с целым рядом трехзамещенных алкенов Впервые в качестве диполярофилов были успешно использованы 2-метилидены 1,3-диоксан-4,6-дионов, гексагидро-2,4,6-пиримидинтрионов (барбитуровых кислот), 1,3-индандиона, азалактоны, 4-метилидены-2,3-пирролидиндиона, итаконимид

По разработанным методикам получен ряд не описанных ранее в литературе спиропроизводных, которые могут представлять интерес как потенциальные

биологически активные вещества, и в качестве интермедиатов для синтеза природных соединений и их аналогов Обнаружена аномально высокая активность фталазиний - илида по отношению к пространственно затрудненным олефинам Установлена высокая регио- и стереоселективность циклоприсоединения Методом РСА исследована молекулярная структура двух наиболее интересных спироаддуктов с илидами фталазиния и хинолиния

Представленные методы синтеза азотсодержащих гетероциклов из относительно доступных соединений могут найти применение в органическом синтезе

Апробация работы. Результаты работы представлялись на I Международной конференции "Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов" (Москва, 2001), II Международной конференции "Химия и биологическая активность кислород- и серусодержащих гетероциклов" (Москва, 2003) , VII международной конференции " Scientific Advances in Chemistry. Heterocycles, Catalysis and Polymers as Driving Forces" (Екатеринбург, 2004), XX Украинской конференции по органической химии (Одесса, 2004), Третьей Международной конференции "Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов" (Москва, 2006), XXII European Colloquium on Heterocyclic Chemistry (Bari. Italy, 2006), IV Eurasian meeting on Heterocyclic Chemistry (Thessaloniki Greece, 2006)

Публикации. По теме диссертации опубликовано 17 работ в отечественных и международных научных журналах и сборниках

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 132 страницах и включает в себя введение, литературный обзор, обсуждение результатов, экспериментальную часть и выводы Список литературы содержит 125 наименований работ отечественных и зарубежных авторов

Основное содержание работы.

В соответствии с поставленной целью в качестве объектов исследования были выбраны реакционно-способные илиды 1-7, образующие стабильные аддукты [3+2]-присоединения с простыми этиленами (малеимидами, акрилнитрилом) Илид 7 (К, = РЬ, СООСНЗ) был синтезирован впервые

Илиды генерировали путем обработки соответствующих бромидов Е^Ы или К2СО3 в растворах В качестве диполярофилов был с успехом использован целый ряд активированных олефинов, для которых в литературе отсутствовали сведения по циклоприсоединению к азогетерилилидам

Строение полученных соединений доказано методами рентгеноструктурного анализа, спектроскопии ЯМР 'Н, |3С, масс-спектрометрии и данными элементного анализа

1. Реакция [3+2]-циклоприсоединения илидов фталазиния с арилиденами 1,3-

диоксан-4,6-дионов.

Нами было обнаружено, что фталазиний илиды 4а-Ь легко и с высокими выходами реагируют с 5-арилметиленами-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дионов 8а-к (производными кислоты Мельдрума) Впервые были получены 1,2,3,10Ь-

тетрагидропирроло[2, 1-а]фталазины 9а-у со спиро фрагментом 1,3-диоксан-4,6-диона в положении 1

Были использованы илиды незамещенного фталазиния с различными заместителями у кватернизованного атома азота Свойства 1,3-диполей проявляли только фталазиний илиды с сильными электроноакцепторными группами X Карбонильной 4а, 4(1-С, карбоксильной 4Ь-с, карбомоильной 4g, нитрильной 4Ь

Исследовано влияние заместителей Я2, X, У. Последние значительно влияли на выходы реакции циклоприсоединения, растворимости исходных и конечных веществ, определяли условия реакции и способы выделения аддуктов 9а-у.

Циклоприсоединение происходило с высокой регио- и стерео- селективностью В реакционной смеси не было обнаружено даже следов изомерного соединения 9', что в данном случае говорило об одно направленности полярного и стерических факторов

Во всех реакциях происходило образование единственного стереоизомера В спектрах ЯМР 'Н всех соединений 9а-у всегда наблюдались синглеты протона у атома углерода Сюь и дублеты для протонов у атомов углерода С2 и Сз По данным РСА имело место эндо- присоединение 1,3-диоксан-4,6-диона к анти- форме илида фталазиния (что соответствовало литературным данным для простых олефинов)

7

6

9а-у

Таблица 1 Результаты взаимодействия некоторых фталазиний илидов 4 с арилметиленами 1,3-диоксан-4,6-дионов 8.

Соединение 9 Растворитель Общее время взаимодейств ия, мин Способ выделения Выход, %

а 1-РЮН 60 а 72

е 1-РЮН 50 Ь 80

Г МеСЫ 60 Ь 80

1-РЮН 40 а 82

1 МеСЫ 70 Ь 80

к МеСЫ 70 Ь 75

I 1-РЮН 40 Ь 80

ш МеСЫ 60 Ь 74

п МеСЫ 80 а 85

о 1-РЮН 70 Ь 60

р МеСЫ 60 а 75

Ч МеСЫ 70 а 75

г 1-РЮН 70 а 80

МеСЫ 50 Ь 55

t МеСЫ 80 Ь 50

и МеСЫ 70 Ь 65

V МеСИ 60 а 85

* а - колоночное разделение (силикагель), Ь - кристаллизация

Состав реакционной смеси и выходы спироаддуктов 9 в значительной степени зависели от строения непредельного соединения 8 С увеличением акцепторных свойств заместителя У, время реакции сокращалось (ТСХ контроль) и уменьшалось количество смолистых побочных веществ Вероятно, из-за недостаточной поляризацией двойной связи алкилметилены 1,3-диоксан-4,6-диона 10а-с оказались не активны в этой реакции Тетразамещенные алкены 11а-Ь, так же не реагировали с фталазиний илидами 4а-Ь Причина, по всей видимости, заключалась не только в

положительном индукционном эффекте метальной группы в 11а-Ь, но в значительных стерических препятствиях, которые она создавала около реакционных центров

нзс н,сЛо-^Ън,

о о

10а-с 11а-Ь

10а Р=СН3,10Ь Р=С2Н5,

Юс^СНАН, 11а Я=С6Н5, 11Ь Н=4-Ы02С6Н4

1.1. Рентгеноструктурное исследование 2-(4-метоксифеннл)-2',2'-пентаметилен-3-этоксикарбонил- 1,2,3,10й-тетрагидроспиро[пирроло[2,1-я]фталазин-1,5' -[1,3]-диоксан]-4',6'-диона (9а).

Рис 1 Молекулярная структура соединения 9а.

По данным РСА для 9а центральный пятичленный цикл C(1)C(2)C(3)N(4)C(10B) имеет конформацию конверт с выходом атома С(1) из плоскости остальных четырех атомов цикла на 0 67 Â (угол перегиба по линии С(2) С(10В) составляет 40 7°) Бензоильный и 2-этилоксикарбонильный заместители при атомах С(2) и С(3) находятся в трансоидном положении относительно плоской части цикла (торсионный угол С(11)-С(2)-С(3)-С(19) 85 9°) Атом азота N(4) имеет тетраэдрическую конфигурацию (выход из плоскости заместителей составляет 0 33

А)

2. Необычный продукт взаимодействия хинолиний илида с 5-(4-метоксифенилметилен)-2,2-диметил-1,3-ДИоксан-4,6-дионом.

Илиды 1, 3, 5-7 не реагировали с метилиденами кислоты Мельдрума Увеличение времени и температуры взаимодействия не приводило к положительному результату Необычный продукт 12 был выделен при взаимодействии хинолиний илида 2а с метилиденом 81 Интересно, что продукта первичного циклоприсоединения 13 обнаружить не удалось Очевидно, двойная связь между атомами 5 и 6 в промежуточном соединении 13 оказалась более активна, чем в исходном этилене 81

+

осн,

13

Нзс СН3 8|

осн,

3. Синтез 1,2,3,10Л-тетрагидро11нрроло|2,1-я]фталазинов со спирофрагментом

Впервые в качестве диполярофилов были успешно использованы метилидены гексагидро-2,4,6-пиримидинтрионов (барбитуровых кислот) Данные о циклоприсоединении каких-либо азометиновых илидов к арилиденам барбитуровых кислот в литературе отсутствовали

Фрагмент пиримидинтриона, несомненно, вызывает достаточную активацию двойной связи Однако экранирование двух карбонильных групп делают ее недоступной для большинства диполей Очень плохая растворимость большинства арилиденов затрудняют их использование в растворе

Было обнаружено, что фталазиний илиды 4а-с1 с высокими выходами реагировали с арилиденами 14а-с1, образуя 1,2,3,10Ь-тетрагидроспиропирроло[2,1-а]фталазины 15а-е Причем общее время превращения практически не зависело от того, были ли соединения 14а-с1 использованы в растворе или в виде суспензии

Заместители Я] и Яг в 14 не влияли на время взаимодействия (ТСХ контроль) и выходы конечных продуктов В случае метилидена 14с1 (Я, Ф Я2) продукт 15 представлял собой смесь двух диастереомеров 15(1 и 15<1' в соотношениях 1 • 1, для которых в спектре ЯМР !Н наблюдалось значительное различие химических сдвигов протонов пирролидинового кольца

гексагидро-2,4,6-пиримидинтриона.

15а-е

15с1

Интересным оказался тот факт, что все остальные илиды 1-3 и 5-7 были инертны по отношению к 14 (в том числе и структурный аналог - илид изохинолиния) Причина, вероятно связана с геометрией фталазиний илида Из данных РСА для различных аддуктов циклоприсоединения, видно, что именно фталазиновый фрагмент расположен таким образом, что создает минимум стерических затруднений Фактически, взаимодействие пространственно затрудненного алкена и фталазиний илида происходит в разных плоскостях, что и обеспечивает последнему аномально высокую активность Кроме того, по литературным данным, илиды фталазиния имеют самую высокую основность, что также может приводить к росту активности диполя

3.1. Димеризация фталазиний илида.

Было обнаружено, что в результате присоединения фталазиний илида к стабилизированным гидрохиноном алкенам происходило образование димера 17

Из литературы известно, что хинолиний и изохинолиний илиды не образуют аддуктов циклоприсоединения с гидрохиноном Реакции сопровождается образованием бетаинов Об илидах фталазиния таких сведений не было

Оказалось, что при взаимодействии фталазиний илида с гидрохиноном в мольных отношениях 1 1 образуется димер 17 с выходом 70% Метод может быть предложен для препаративного синтеза 8,8а,16,16а-тетрагидрофталазино[2',Г 4,5]пиразино[2,1-а]фталазинов Бетаин 16а, который образовывался на первой стадии продолжал оставаться активным и взаимодействовал со второй молекулой илида, образуя 17

4. Взаимодействие илидов хинолиния с 2-мстилен-1гЗ-и11дандиоиами

В качестве примера пяти-членного 1,3-дикарбонильного соединения были использованы метилидены 1,3-индандиона 18 Предполагалась, что двойная связь у атома С( в 1,3-индандионе в меньшей степени экранирована за счет уменьшения угла между карбонильными группами Олефины 18 оказались активными диполярофилами, хотя сведения по циклоприсоединению их к азагетерилилидам в литературе отсутствовали

По реакции диполярного [3+2]-циклоприсоединения впервые были получены 6а',7',8',9'-тетрагидроспиро[индан-7,Г-пирроло[1,2-а]хинолин]-1,3-дионы 19а-з

Представлялось интересным детально исследовать влияние электронных и стерических факторов Были синтезированы хинолиний илиды с различными заместителями в положениях 4,5,6,7,8 хинолина и электроноакцепторными группами С(0)А 2а-р Заместители Я] и практически не влияли на реакционную способность хинолиний илидов Заместители С1 в 2с1-Ь приводили к

некоторому увеличению выходов и уменьшению количества смолистых побочных продуктов Донорный заместитель К2=СНз в 2.|-к вызывал противоположный

\

эффект Достаточно активным оказался илид 2т (Я4=0С(0)СНз) На удивление, объемный заместитель 1*4 не создавал стерических препятствий Влияние II было наиболее значительным С илидами 2о-р (Я=СН3) не удалось обнаружить продуктов присоединения Очевидно, в этом случае имела место достаточно сильная де локализация заряда, что приводило к доминированию не активной резонансной формы диполя 2'.

Таблица 2 Результаты взаимодействия некоторых хинолиний илидов 2а-р с

метилиденами 18а-1

Соединение 19 Среда Время взаимодействия, мин Способ выделения Выход, % 19

а ИПС 40 Ь 85

Ь ипс 40 Ь 85

с ИПС 40 Ь 76

с1 МеСЫ 40 Ь 85

е MeCN 50 а 80

{ ИПС 70 а 60

8 МеСЫ 40 а 75

Ь МеСЫ 60 а 60

п ИПС 50 а 50

о МеСИ 65 Ь 65

Р МеСЫ 65 Ь 65

q МеСЫ 60 Ь 60

* а - колоночное разделение (силикагель), Ь - кристаллизация

В целом для заместителей А в 2а-р и В в 18а-1 наблюдалась общая закономерность увеличение акцепторных свойств последних приводило к уменьшению времени взаимодействия (ТСХ контроль) и увеличению выходов 19 Необычным оказался тот факт, что 2-(2-оксо-2-фенил-этилиден)-1,3-индандион 181 (В=С(0)РЬ) оказался инертным, хотя в нем была самая высокая поляризация кратной связи Дополнительная карбонильная группа экранировала реакционные центры. Циклоприсоединение метилиденов 18 характеризовалось высокой региоселективностью В реакционной смеси не было обнаружено спиро[индан-8',2-пирроло[1,2-а]хинолин] - 1,3-диона 19' изомера 19

19'

4.1. Молекулярная структура 9'-бешоил-8'-(2,5-диметоксифе11ил)-6а',7',8',9'-тетрагидроепиро[индан -7',1- пирроло[1,2-а]хинолин]-1,3-диона (19а).

CI14I CI15I

СИ 4)

С13Б)

Рис 2 Молекулярная структура 19а.

5.1,2Д9а-Тетрагидроспиробензо1«1)пирроло12,1-Ь1 |1,3|тиазолы.

Вг"

^ -

А

20 6

Из литературы известно, что Ы-илиды 1,3-бензотиазолия (с общей формулой 6) крайне не устойчивы Сразу после добавления основания к раствору бромида 20 выделяли целый ряд продуктов перегруппировки С приемлемым выходом аддукт циклоприсоединения для 6 получен только с малеимидом, который является, пожалуй, самым активным этиленом и демонстрирует очень высокие скорости циклоприсоединения к азаилидам

Оказалось, что метилидены 18 с высокими выходами 60-80% взаимодействуют с 20 Впервые были получены 1,2,3,9а-спиротетрагидробензо[с1]пирроло[2,1-Ь] [1,3]тиазолы 21. Последние - устойчивые кристаллические вещества, с характерными температурами плавления Факт образования 21 трудно объяснить только отсутствием стерических препятствий По всей видимости, именно 1,3-индандион будучи сильным электроноакцептором стабилизирует илид 6 уже в переходном состоянии 22

6. Циклоприсоединение фталазиний и З-цианопиридиний Ы-илидов к 2-метилен-1,3-индандионам.

Как и предполагалось, фталазиний илиды легко реагировали с 18 Были применены илиды 4Ь-к с различными заместителями А и несколько метилиденов

1,3-индандиона 18Ь-ш Впервые получены тетрагидроспиро[индан-2,1'-пирроло [2,1-<з]фталазины] 23а-к Последовательность прибавления реагентов не оказывала влияние на выходы 23, что говорило о высокой скорости циклоприсоединения В отличие от спиропирролохинолинов 19 некоторые спиропирролофталазины 23 выделены в виде смеси ротомеров В спектрах 'Н ЯМР имело место значительное различие химических сдвигов протонов тетрагидропиррола и примерно одинаковое значение для констант спин-спинового взаимодействия одних и тех же протонов Интересно, что 2-(/ире/я-бутоксикарбонилметилфталазиний)-Ы-илид 4с не образовывал ротомеров соединений 23 Для продуктов 23]-к с карбомоильной группой (А = N№1), в спектрах 'Н ЯМР наблюдалось уширение сигналов основных протонов, характерное для заторможенного вращения

Продукты циклоприсоединения пиридиний илидов - 1,2,3,8а-тетрагидро-индолизины, как правило не устойчивы Необходимое условие стабилизации -наличие акцепторных заместителей в кольце пиридина Тетрагидроиндолизины, однако, легко восстанавливаются, что делает их ценными реагентами для синтеза функционально замещенных индолизидинов Представлялось интересным исследовать диполярные свойства различных пиридиний илидов Были синтезированы соединения 1а-е Оказалось, что [3+2]-циклоприсоединение с алкенами 18 идет только с илидом Ib Для Id, соответствующий тетрагидропирролопиридин в незначительных количествах обнаружен методом ЯМР в реакционной смеси Сведения о синтезах соединений 24 - Г,2',3', 10Ь'-тетрагидроспиро[индан-2,1'-индолизинов] в литературе отсутствовали

О

CN

1a

II ♦

Л 1b

OCH,

N

J.

OCH

1c

1d

A=C(0)C6H5, C(0)-/-C4H9, CN, 2,4-(CI)2C6H3,4-(CH30)C6H4, C(0)NHC6Hs Известно, что замещенные пирндиний илиды с заместителями в положении 3 пиридинового кольца, могут образовывать региоизомеры, соответствующие присоединению ко второму или шестому атомам углерода пиридина В данном случае, процесс проходил достаточно селективно Обнаружен единственный изомер 24" Вероятно, что из-за отталкивания между нитрилом в молекуле илида цианопиридиния и карбонильными группами индандиона не смог реализоваться путь присоединения I Так же как и для хинолиний илидов, не происходило образование 24"' (путь III), что говорило о согласованности действия полярных и стерических факторов

О

В - "В

24' 24" 24'"

24а А=С(0)С6Н5, В=4-СН3ОС6Н4 24b А=С(0)С6Н5; В=4-ВгС6Н4 24с А=С(0)-г-С4Н9,В=2,3-(СН30)2С6Нз 24d А= С(0)-Г-С4Н9, В=2-фурил

7. [3+2] Циклоприсоединение азалактонов.

Было замечено, что замещенные пятичленные 1,1-олефнны оказались более активными диполярофилами по сравнению с шестичленными предшественниками С последними нам удалось провести циклоприсоединение только с фталазиний илидом, который показал аномально высокую активность к пространственно затрудненным олефинам Было интересно исследовать реакционную способность других близких по строению к 18 соединений. Был выбрано несколько активированных алкенов 25 - 29 для которых в литературе отсутствовали сведения о взаимодействии с азагетерилилидами

Кроме того, соединения 25 - 29 и их производные используются как интермедиаты для синтеза аминокислот, и подобные спироаддукты представляли бы практический интерес Оказалось, что с азалактоном 29 реагируют хинолиний и фталазиний илиды

С остальными метилиденами 25-28 продуктов циклоприсоединения к илидам 1-6 обнаружить не удалось По всей видимости, это связано не столько со стерическими

факторами, сколько с недостаточной поляризацией двойной связи И в этом случае, пиридазиний и изохинолиний илиды оказались не активны

В литературе не было сведений о циклоприсоединении итаконимидов к азаилидам 1-6 Однако в других реакциях полярного циклоприсоединения и реакции Дильса-Альдера это известный диполярофил (диенофил) Мы пробовали провести присоединение 32 к различным илидам - образовывалась сложная смесь продуктов Только фталазиний илид с выходом 50% образовывал классический аддукт [3+2] присоединения 33.

Активными диполярофилами оказались 4-метилидены-2,3-пирролидиндиона 34 Это единственные трехзамещенные алкены с которыми нам удалось провести взаимодействие с изохинолиний илидом, что позволило синтезировать не известные ранее 1,2,3,10Ь-тетрагидроспиро[пирроло[2,1-а]изохинолины]

Кратная связь в этилене 34, несомненно, в достаточной степени поляризована за счет сопряжения с двумя карбонилами и, кроме того доступна для большинства илидов

8. Взаимодействие фталазиний илида с итаконимидом.

9. Спиротетрагидро[пирроло[2,1-а]изохинолины]

9.1. Особенности хиноксолиннй илидов.

Хиноксалиний илиды, так же как и пиразиний илиды лабильны Даже соответствующие бромиды (хлориды) по методу прямого алкилирования основания а-гапогенкарбонильными соединениями получены с крайне низкими выходами Сопряженный заместитель в положении 3 способен стабилизировать связь между атомами 3 и 4 в 1,2-дигидрохиноксалине

Оказалось, что 3-фенилхинокаслиний илиды 7 вполне устойчивы и стабильны продукты [3+2] циклоприсоединения на их основе Мы не ставили задачу исследовать взаимодействие 7 со всеми известными диполярофилами Нами был получен бромид 1-фенацилхиноксалия, который с малеимидом легко образовывал устойчивый продукт циклоприсоедиения 36 Использование в синтезе стабилизированных хиноксалиний илидов позволило получить труднодоступные 6а,7,8,9-тетрагидропирроло[ 1,2-а]хиноксалины

1 Разработаны методы синтеза конденсированных азотсодержащих гетероциклов на основе реакции диполярного [3+2]-циклоприсоединения Ы-илидов азотистых оснований с олефинами сложного строения

2 Впервые в качестве диполярофилов были применены некоторые поляризованные трехзамещенные алкены

3 Получен ряд новых не описанных ранее в литературе 1,2,3,106-тетрагидроспиропирроло[2,1 -а]фталазинов, 6а',7',8',9'-тетрагидроспиропирроло

X

36

о

Выводы.

[ 1,2-а]хинолинов, 1,2,3,9а-тетрагидробензоспиро[с1]пирроло[2,1 -b][ 1,3]тиазолов, спиротетрагидроиндолизинов

4 Определены основные факторы, способствующие протеканию реакции [3+2]-циклоприсоединения

5 Обнаружена аномально высокая реакционная способность фталазиний илидов по отношению к пространственно затрудненным алкенам

6 Методами ЯМР и РСА определена регио- и стереоселективность циклоприсоединения. Показано, что основной путь циклоприсоединения к трехзамещенным алкенам - эндо- присоединение к анти- форме илида

Основные результаты работы изложены в следующих публикациях.

1 Сухотин А В , Карцев В Г , Кобраков К И и др Синтез пиразольных систем на основе этил-3-диазопирувата //Химия гетероцикл соединений - 1995 - №2.-С 176-178

2 Сухотин А В , Карцев В Г, Александров Ю А, Долгушин Ф М Реакция 1,3-диполярного циклоприсоединения илидов фталазина к арилиденам 1,3-диоксан-4,6-диона //Изв РАН Сер Хим-2005-№ 10-С 2361-2365

3 Сухотин А В , Карцев В Г, Серов А Б , Александров Ю А Синтез пиридазин конденсированных гетероциклов // Тез докл I Международной конференции "Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов", Москва, 2001 -Т 2-С 296

4 Сухотин А В , Карцев В Г, Серов А Б, Александров Ю А Диазокетоны в синтезе конденсированных гетероциклов // Тез докл I Международной конференции "Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов", Москва, 2001 - Т 2 - С. 297

5 Сухотин А В, Карцев В Г, Александров Ю А, Geronikaki А Синтез производных тетрагидробензопирроло[2,1-Ь][1,3]тиазола // Тез докл II

Международной конференции "Химия и биологическая активность кислород- и серусодержащих гетероциклов", Москва, 2003 - Т 2 - С. 197

6 Сухотин А. В, Карцев В Г, Александров Ю А 2-(4-метоксифенил)-1,2,3,9а-тетрагидробензо-[(1]пирроло[2,1 -b][ 1,3]тиазол-3-ил-фенилметанон- 1-спиро-2'-1',3'-индандион // Тез докл II Международной конференции "Химия и биологическая активность кислород- и серусодержащих гетероциклов", Москва, 2003 - Т. 2 - С 329

7 Серов А Б , Сухотин А В , Карцев В. Г , Александров Ю А 3-(4-Брофенил)-7-(4-хлофенил)-1-окса-2,7диазоспиро[4,4]нон-2-ен-6,8-дион // В Кн "Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов" М IBS PRESS - 2003 - Т 1 -С 587

8 Сухотин А В , Карцев В Г, Александров Ю А 2 -(4-Метоксифенил)-1 2 3 10Ь-3-этилкарбокситетрагидропирроло[2,1 -а]фталазинил-1 -спиро[5'-(1 ',3 '-диоксано)-4',6'-дион-2'-спиро-циклогексан] // В Кн "Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов" М IBS PRESS - 2003 - Т 1 - С 601

9 СухотинА В , Карцев В Г, Александров Ю А Спиро[1,3-индандион-2,4'-[3'5'-ди(4-бромфенил)]4',5'-дигидроизоксазол] // В Кн "Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов" М IBS PRESS - 2003 - Т 1 - С 603

10 Сухотин АВ, Карцев В Г, Александров ЮА 1,3 - диполярное циклопри-соединение с илидами хинолиния и фталазиния // Тезисы докладов XX Украинской конференции по органической химии, Одесса, 2004 - Т 1 - С 204

11 Сухотин А В, Карцев В Г, Александров Ю А Реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения к илидам хинолиния и фталазиния // Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов Саратов Научная книга - 2004 - С 204

12 Сухотин А В, Карцев В Г, Александров Ю А Метилидены 4,5-дигидро-1,Зоксазол-5-она в реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения с илидами хинолиния и фталазиния // Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов Саратов Научная книга - 2004 - С 271

13 Карцев В Г., Сухотин А В , Краснов К А Синтез новых 3-спиропризводных 1,2,3,4-тетрагидрохинолина на основе Т-реакций // Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов Саратов Научная книга - 2004.-С. 119

14 Сухотин А В , Карцев В Г, Александров Ю А Синтез производных аминокислот содержащих фрагмент тетрагидропиррола. // Тез докл. III Международной конференции "Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов", Москва, 2006 - Т 2 - С. 260-261.

15 Сухотин А В , Карцев В Г, Александров Ю.А. 1-(1,2,3,10Ь-тетрагидропирроло[2, 1 -а]фталазин-3-ил)-1-бутанон-1 -спиро-3 '-[(2,6-диметил-фенил)-1 '-сукцинимид] // Тез докл. III Международной конференции "Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов", Москва, 2006 - Т 2 - С. 429.

16 Serov А В , Sukhotin А V., Kartsev V.G. З-C-Alkylation of 7Vl-(l-Alkyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-3-indolyl Acetamides // Book of abstracts XXIIEuropeari Colloquium on Heterocyclic Chemistry, Bari (Italy), 2-6 September 2006,- P 130

17 Serov А В , Sukhotin A V., Kartsev V G Aminoalkylation of N\ -(1 -Alkyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-3-indolyl) Acetamides // 4th Eurasian meeting on Heterocyclic Chemistry, Thessalomki (Greece), 27-31 August 2006 -P 245

Подписано в печать 15 03 2007 Формат 60 х 84 Vi6 Бумага офсетная Печать офсетная Уч-изд л 1,0 Тираж 70экз Заказ 194

Нижегородский государственный технический университет Типография НГТУ 603950, Нижний Новгород, ул Минина, 24

Введение

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Реакция 1,3-диполярного циклоприсоединения

1.2. N-илиды азотистых оснований в синтезе гетероциклических систем

ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1. Реакция [3+2] - циклоприсоединения илидов фталазиния карилиденам 1,3-диоксан-4,6-дионов

2.1.1. Рентгеноструктурное исследование 2-(4-метоксифенил)-2',2'-пентаметилен-3-этоксикарбонил- 1,2,3,1 ОЬ-тетрагидроспиро [пирроло[2,1-д]фталазин-1,5' -[1,3]-диоксан]-4',6'-диона

2.2. Необычный продукт взаимодействия хинолиний илида с 5-(4-метоксифенилметилен)-2,2-диметил-1,3-диоксан-4,6-дионом

2.3. Синтез 1,2,3,10Ь-тетрагидропирроло[2,1-а]фталазинов со спирофрагментом гексагидро-2,4,6-пиримидинтриона

2.3.1. Димеризация фталазиний илида

2.4. Взаимодействие илидов хинолиния с 2-метилен-1,3дионами

2.4.1. Молекулярная структура 9'-бензоил-8'-(2,5-диметоксифенил)-6а',7',8',9'-тетрагидроспиро[индан -7', 1 - пирроло[ 1,2-я]хинолин]-1,3-диона

2.5. 1,2,3,9а-Тетрагидроспиробензо[с/]пирроло[2,1-Ь] [1,3]тиазолы

2.6. Циклоприсоединение фталазиний и 3-цианопиридиний N илидов к 2-метилен-1,3-индандионам

2.7. [3+2] - Циклоприсоединение азалактонов

2.8. Взаимодействие фталазиний илида с итаконимидом

2.9. Тетрагидроспиро[пирролидин-4,Г-пирроло[2,1-а] изохинолин]-2,3-дион

2.9.1. Особенности хиноксалиний илидов

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1. Методы анализа

3.2. Синтез и очистка исходных веществ

3.3. Синтез продуктов [3+2]-циклоприсоединения 83 Основные выводы 91 Литература 92 Приложения

Актуальность работы. [3+2]-Циклоприсоединение широко используется как метод получения гетероциклических соединений различных классов. Применение в качестве диполей илидов азотистых оснований позволяет синтезировать труднодоступные производные индолизидинов. Гетероциклические системы индолина и индолизидина входят в структуры большого числа алкалоидов, лекарственных средств и других физиологически активных соединений. Структурный поиск, проведенный по базе Chapman & Hall, выявил 1215 алкалоидов с фрагментом индолизидина и 12 с фрагментом индолизина. Разработка новых стратегий синтеза таких соединений вполне актуальна.

В литературе [3+2]-циклоприсоединение N-илидов азотистых оснований рассмотрено на примере определенного набора простых ( в основном моно- и дизамещенных) электронодефицитных этиленов. В этой связи, представлялось интересным расширить область применения данной реакции за счет вовлечения в процессы циклообразования непредельных соединений различного строения. Учитывая реальные возможности варьирования структуры алкенов и функционализации самих илидов, можно полагать, что рассматриваемый подход к синтезу конденсированных азотсодержащих гетероциклов является весьма перспективным.

Цель работы - исследование взаимодействия илидов азотистых оснований с алкенами различного строения. Поиск новых, не описанных ранее в литературе, диполярофилов. Другой целью являлось выявление факторов способствующих протеканию реакции [3+2]-циклоприсоединения. Изучение регио- и стереоселективности процесса образования циклических продуктов.

Научная новизна и практическая значимость работы - Впервые изучены реакции илидов хинолиния, изохинолиния, фталазиния, пиридазиния, бензтиазолия, цианопиридиния с целым рядом трехзамещенных алкенов. Впервые в качестве диполярофилов были успешно использованы 2-метилидены

1,3-Диоксан-4,6-дионов, гексагидро-2,4,6-пиримидинтрионов (барбитуровых кислот), 1,3-индандиона; азалактоны; 4-метилидены-2,3-пирролидиндиона; итаконимид.

По разработанным методикам получен ряд не описанных ранее в литературе спиропроизводных, которые могут представлять интерес, как потенциальные биологически активные вещества, и в качестве интермедиатов для синтеза природных соединений и их аналогов. Обнаружена аномально высокая активность фталазиний илида по отношению к пространственно затрудненным олефинам. Установлена высокая регио- и стереоселективность циклоприсоединения. Методом РСА исследована молекулярная структура двух наиболее интересных спироаддуктов с илидами фталазиния и хинолиния.

Представленные методы синтеза азотсодержащих гетероциклов из относительно доступных соединений могут найти применение в органическом синтезе.

1. Pearson W. Н. Alkaloid synthesis via 3+2. cycloadditions // Pure Appl, Chem.2002. V. 74. № 8. P. 1339-1347.

2. Synthetic Applications of the 1,3-Dipolare Cycloaddition Chemistry Toward Heterocycles and natural products // Ed. by Padwa A. and Pearson W. H. JohnWiley & Sons. Inc. 2002. 940 P.

3. Colin P. D. Cycloadditions in synthesis // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1998. P. 3873-3905.

4. Molteni G. 1,3-Dipolare Cycloaddition in Aqueous Media // Heterocycles. 2006. V. 68. P. 3120-3201.

5. Smith M. В., March J. March's Advanced Organic Chemistry // 5 ed. John Wiley & Sons. Inc.: New York. 2001.

6. Huisgen R. The Concerted Nature of 1,3-Dipolar Cycloadditions and the Question of Diradical Intermediates // J. Org. Chem. 1976. V. 41. P. 403-418.

7. Tsuge 0., Kanemasa Sh., Takenaka Sh. Stereochemical Study on 1,3-Dipolar Cycloaddition Reactions of Heteroaromatic N-Ylides with SymmetricallySubstituted cis and trans Olefins // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1985. V. 58. P. 3137-3157.

8. Tsuge O., Kanemasa Sh., Sakamoto K., Takenaka Sh. Cycloadditon Reactions of Highly Stabilized Isoquinolinium Methylides to Nonactivated Olefins andElectron-Rich Olefins //Bull. Chem. Soc. Jpn. 1988. V. 61. P. 2513-2524.

9. Petrovanu M., Suфateanu G., Bourceanu M., Barboiu V. Etude des reactions diazoderives avec les cycloimmonium ylures -1 . Action des sels de diazoniumsur quelques pyridinium ylures // Tetrahedron. 1985. №> 18. V. 41. P. 3673-3677.

10. Bacu. E., Samson-Belei D., Nowogrocki G., Couture A. Grandclaudon P., Benzoindolizine derivatives of N-acylphenothiazine. Synthesis andcharacterization // Org. Biomol. Chem. 2003. V. 1. P. 2377-2382.

11. Jung Y., Jaung J. Halochromism of pyridinium azomethine ylides stabilized by dicyanopyrazine group // Dyes and Pigments. 2005. V. 65. P. 205-209.

12. Tsuge 0., Kanemasa Sh., Kuraoka S., Takenaka Sh. N-(trimethylsilylmethyl) pyridinium trifluoromethanesulfonates as facile precursors for nonstabilisedpyridinium methylides // Chem. Lett. 1984. P. 279-280.

13. Padwa A., Austin D.J., Precedo L., L. Zhi. Cycloaddition Reactions of Pyridinium and Related Azomethine Ylides // J. Org. Chem. 1993. V. 58. P.1144-1150.

14. Ge C , Jang E. G., Jefferson E. A., Liu W., Moss R. A., Wlostowska J., Xue S. The Kinetic Range of Carbene-Pyridine Ylide forming Reactions // J. Chem.Soc. Chem. Commun. 1994. V. 12. P. 1479-1480.

15. Linn W.J., Webster O.W., Benson R. E. Tetracyanoethylene Oxide. Preparation and Reaction with Nucleophiles // J. Am. Chem. Soc. 1965.V. 87.P. 3651-3656.

16. Matsumoto K., Ikemi Yu. Reaction of pyridinium disubstituted methylides with diphenylcyclopropenethione//Heterocycles. 1980. V. 14. P. 1445-1448.

17. Petride H., Pyridinium Ylides // Rev. Roum. Chim. 1989. V. 34. P. 2057- 2069.2O.Kabayashi Yo., Kumadaki L, Kabayashi E. 1,3-Dipolar Cycloaddition reactionof trifluoroacetonitrile with heterocyclic ylides // Heterocycles. 1981. V. 15. P.1223-1225.

18. Uchida Т., Aoyama K., Nishicawa M., Kuroda T. Synthesis and Reactions of 1,2-fused 3-Cyanoindolizines //J. Het. Chem. 1988. V. 25. P. 1793-1801.94

19. Tsuge О., Kanemasa Sh., Takenaka Sh. Stereoselective 3+2. cycloaddition reaction of pyridinium and thiazolium methylides to electron-deficient olefinicdipolarofiles//Heterocycles. 1983. V. 20. P. 1907-1912.

20. Tsuge O., Kanemasa Sh., Karaoka S., Takenaka Sh. New C-C bond formation with pyridinium methylide: hydromethylation of olefin // Chem. Lett. 1984. P.281-284.

21. Tsuge 0., Kanemasa Sh., Takenaka Sh., Kuraoka S. Stereoselective hydroalkilation of olefin with pyridinium methylides // Chem. Lett. 1984. P.465-468.

22. Бабаев E.B., Пасичниченко К.Ю., Рыбаков В.Б., Жуков Г. Гетероциклы с мостиковым атомом азота // Хим. Гет. Соед. 2000. № 10. 1378-1384.

23. Простаков Н.С., Гайворонская Л.А., Анастаси Р.И., Синелыциков А.В. Использование 2,5-диметил-4-фенил (бензил) пиридинов в синтезахзамещенных индолизинов // Изв. Высш. Учебн. Зав. Хим. Хим. Технол.1979. Т. 22. 1197-1201.

24. Curtis N. R., Ball R. G., Kulagowski J. J. 8-Azabicyclo3.2.1.oct-3-en-2-ones via asymmetric 1,3-dipolar cycloaddition of a homochiral 3-oxiopyridiniumbetaine // Tetrahedron Lett. V. 47. 2006. P. 2635-2638.

25. Druta 1.1., Andrei M. A., Ganj С I., Aburel G. S., Aburel P. S. Synthesis of indolizine derivatives by the reaction of 2-(2'-pyridyl)-pyridinium yiides withethylenic dipoiarophiles//Tetrahedron. 1999. V. 55. P. 13063-13070.

26. Druta 1.1., Andrei M. A., Aburel P. S. Synthesis of 5-(2'-PyridyI)-Indolizines by the Reaction of 2-(2'-Pyridyl)-Pyridinium-Ylides with Activated Alkynes //Tetrahedron. 1998. V. 54. P. 2107-2112.

27. Katritzky А. R., Qui G., Yang В., Не Н. Novel Sytheses of Indolizines and Pyrrolo2,l-a.isoquinolines via Benzotriazole Methodology // J. Org. Chem.1999. V. 64. P. 7618-7621.

28. Seitz G., Tegethoff R. Heterocyclisch anellierte Indolizine durch intramolekulare 3+2.-Cycloaddition mit Nicotinium-dicyanmethyliden //Arch. Pharm.(Weinheim). 1993. P. 443-446.

29. Klimek C, Seitz G. Synthese konformativ fixierter Anabasine-Analoga: Heterocyclisch anellierte Indolizine durch intramolekulare 3+2.-Cycloaddition mit Anabasinium-dicyanmethyliden // Sci. Pharm. 1996. V. 64.P. 497-502.

30. Zhou J., Hu Y., Hu H. A convenient synthesis of 3-benzoylindolizine-5- carbaldehydes. // Synth.Commun. 1998. V. 28. № 18. P. 3397 - 3402.

31. Wei X., Hu Y., Li Т., Hu H. A Facile Preparation of 1,2,3-Triaroylindolizines // Synth. Commun. 1992. V. 22 № 14. P. 2103-2109.

32. Zhang L., Liang F., Sun L., Hu Y., Hu H. A Novel and Practical Synthesis of 3-Unsubstituted Indolizines // Synthesis. 2000. Ш 12. P. 1733 - 1737.

33. Goff D. A. Combinatorial synthesis of indolizines on solid support // Tetrahedron Lett. 1999. V. 40. P. 8741-8745.

34. Weide Т., Arve L., Prinz H., Waldmann H., Kessler H. 3-Substituted indolizine-1-carbonitriIe derivatives as phosphatase inhibitors // Bioorg. &Med. Chem. Lett. 2006. V. 16. P. 59-63.98

35. Bicknell A. J., Hird N. W., Readshaw S. A. Efficient robotic synthesis. Multicomponent preparation of a tricyclic template by solid-phase Tsugereaction//Tetrahedron Lett. 1998. V. 39. P. 5869-5872.

36. Brooking P., Crawshaw M., Hird N. W., Jones С MacLachlan W., Readshaw S. A. The Development of Solid Phase Tsuge Reaction and its Application inHigh Throughput Robotic Synthesis // Synthesis. 1999. № 11. P. 1986-1992.

37. Zoltewicz J. A., Cross R. E. Substituent Effects on the Rates of Formation of Pyridinium Ylides //J. Chem. Soc. Perkin 2. 1974. P. 1363-1368.

38. Frohlich J., Krohnke F. Indolizine aus phenacyl-cyclimoniumsalzen // Chem.Ber. 1971. V. 104. P. 1621-1628.

39. Шестопалов A.M., Родиновская Л.A., Шаранин Ю.А., Литвинов В.Н. Регио- и стереонаправленность реакции илидов изохинолиния снепредельными нитрилами // Изв. АН СССР. Сер. Хим. 1990. 2593-2599.

40. Tsuge О., Kanemasa S., Kuraoka S. Generation of Nonstabilized Thiazolium and 2-Methylthiazolim Metylides // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1985. V. 58. P.1570-1573.99

41. Tadashi Т., Kanematsu К., Yukimoto Yu. The Chemistry of Cyanoacetylenes. Part V. 1,3-DipoIare Cycloaddition Reactions of Cyanoacetylenes with N-Ylides and N-Imines // J. Chem. Soc.(C). 1970. P. 481-485.

42. Ziegler Е., Wittmann Н., Wolfbeis О. S., Sterk Н. Uber die Bildung eines neuen, stark fluoreszierenden Heterocyclus bei der versuchtenQuarterinisierung von Chinolin//Mon. fur Chem. 1984. V. 115.P. 1165-1170.

43. Landberg B. E., J. W. Lown Application of Functionalised 1,3-DipoIes to the Synthesis of Fused Heterocycles // J. Chem. Soc. Perkin 1. 1975. P. 1326-1333.

44. Kanemasa Sh., Kobira S., Kajigaeshi Sh. Cycloaddition reactions of a new peripheral azomethine ylide to symmetrically substituted olefin // Chem. Lett.1980. P. 951-954.

45. Shen Y., Zhang Y., Sun J. Regiospecific synthesis of perfluoroalkylated pyrrolo2, l-a.isoquinolinyl phosphonates // J. Fluor. Chem. 2002. V. 116. P.157-161.

46. Простаков Н.С., Кузнецов В. И., Датта Р. Г., Сергеева Н. Д. Бензо|^.изохинолинийбензоилметилиды // Хим. Гет. Соед. 1980. № 6. 806-807.

47. Bende Z., Токе L., Weber L., Toth G., Janke F., Csonka G. 1,3-dipolare cycloadditionen von 6,7-dialkoxy-3,4-dihydroisochinolinium-zalzen //Tetrahedron. 1984. V. 40. P. 369-375.

48. T6th a , Tischler Th., Bende Z., Szejtli G., Токе L. 1,3-DipoIare Cycloadditionen von 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxyisochinolinium-N-methoxy-carbonylmethylid mit N-substituierten Maleinimiden // Monatsch. Chem.1990. V. 121. P. 529-537.

49. Tischler Th., Kadas I., Bende Z., Токе L. Stereochemistry of Cycloadducts from 3,4-Dihydro-6,7-dimethoxyisoquinoline Ylide and Olefms // J. Het.Chem. 1991. V. 28 P. 867-872.

50. Tischer Th., Токе L., Toth G. Stereochemical study of 1,3-dipolar cycloadditions of an isoquinoline-N-methylide with p-nitrostyrenes // ActaChim. Hungar. 1990. V.127. P. 171-172.

51. Mangalagiu I., Petrovanu M. Pyridazinium Ylides. Regiochemistry of Addition // Acta Chem. Scan. 1997. V.51. P. 927-931.

52. Mangalagiu 1.1., Druta I. I., Mircea A., Constantinescu M. A., Humelnicu I. V., Petrovanu M. C. Pyridazinium Ylides. Regiochemistry // Tetrahedron.1996. V. 52. P. 8853-8862.

53. Caprosu M., Roman M., Olariu I., Dima S., Mangalagiu I., Petrovanu M. Study of the Basicity of Some 1,2-Diazinium Ylides // J. Het. Chem. 2001. V. 38. P.495-498.

54. MangaIagiu I., Petrovanu M. Pyridazinium Ylides II. New Carbanion Disubstituted Ylides // Tetrahedron. 1997. V. 53. P. 4411-4418.

55. Matsumoto K. Cycloaddition Reaction of Cycloimmonium Ylides with Triphenylcyclopropene //J. Chem. Soc, Perkin Trans 1. 1981. P. 73-77.

56. Famum D. G., Alaimo R. J., Dunston J. M. Synthesis of Azaindenes. The Benzoc.pyrazolo[l,2-a]cinnolinium Cation, a Novel Heteroaromatic Cation //J. Org. Chem. 1967. V. 32. P. 1130-1134.

57. Tominaga Y., Ichihara Y., Hosomi A., Nitroolefms. A new and convenient access to indolizines and pyrazolol, 5-a.pyridines using l-nitro-2-(phenylthio)ethylene//Heterocycles. 1988. V. 27. № 10. P. 2345-2348.

58. Zhou J., Hu Y., Hu H. Synthesis of Pyrrolo2,l-a.phthalazines by 1,3-Dipolar Cycloaddition of Phthalazinium N-Ylides with Alkenes in the Presence ofTetrakis-Pyridine Cobalt(II) Dichromate // J. Het. Chem. 2000. V. 37. Wi 5. P.1165-1168.

59. Tsuge 0., Shimoharada H., Noguchi M. Cycloaddition of benzothiazolium N- phenacylide with olefinic dipolarophiles // Heterocycles. 1981. V. 15. P. 807-814.

60. Kraus G. A., Nagy J. O. The synthesis of amino acids by 1,3-dipoIar cycloadditions of azomethine ylides //Tetrahedron. 1985. V. 41. P. 3537-3545.

61. Tsuge O., Shimoharada H., Noguchi M., Kanemasa S. Formation of novel cage compounds via endo-3+2. cycloadducts between thiazolium N-methylides andmethylenecyclopropens // Chem. Lett. 1982. P. 711-714.

62. Tsuge 0., Shimoharada H., Noguchi M. Novel reactions of benzothiazolium N-phenacylide with methylencyclopropenes // Chem. Lett. 1981. P. 1199-1202.

63. Kraus G.A., Nagy J.O. A convenient synthesis of substituted pyrrolidines by 1,3 dipolar cycloaddition // Tetrahedron Lett. 1981. V. 22. P. 2727-2730.

64. Potts К. Т., Choudhury D. R., Westby T. R. Bridgehead Nitrogen Systems. X. Cycloadditions with Thiazolium N-Ylides // J.Org.Chem. 1976. V. 41. P. 187-191.

65. Mangalagiu G., Mangalagiu I., Humelnicu I., Petrovanu M. 4- Methylpyrimidinium Ylides 1 //Eur. J. Org. Chem. 1999. P. 703-706.

66. Mangalagiu I. I., Mangalagiu G. C, Deleanu C, Drochioiu G., Petrovanu M. G. 4-Methylpyrimidinium ylides. Part 7: 3+2 Dipolar cycloadditions to non-symmetrical substituted alkenes and alkynes // Tetrahedron. 2003. V. 59. P.111-114.

67. Engelbach M., Imming P., Seitz G., Tegethoff R. Synthesis of annulated 7-aza- indolizines by intramolecular 3+2. - cycloaddition with pyraziniumdicyanomethylides //Heterocycles. 1995. V. 40. P. 69-72.

68. Petrovanu M., Suфateanu G. 1,2,4-Triazolium-ylides-V VI. Reactions des triazolium-phenacylures avec les alkynes dis- symetriques // Tetrahedron. V.

70. Petrovanu M., Luchian C, Suфateanu G. 1,2,4-TriazoIium-ylides- VIII. Reactions des triazolium-phenacylures avec les heterocumulenes //Tetrahedron. V. 39. P. 2417-2420.

71. Zhou J., Zhang L., Hu Y., Hu H. Novel 1,3-Dipolar Cycloaddition of Quinoxalinium N-Ylide to Alkene promoted by MnO2: a New Approach toSynthesis of Pyrrolol,2-a. quinoxalines//J. Chem. Res. Synop. 1999. V. 9. P.552 - 553.104

72. Wang В., Ни J., Zhang X., Ни Y., Ни Н. Oxidant Promoted 1,3-Dipolar Cycloaddition of Benzimidazolium Ylides to Alkenes for Preparation of 4H-Pyrrolol,2-a.benzimidazole II]. Het. Chem. 2000. V. 37. P. 1533 -1538.

73. Krohnke F., Zecher W. Angew.Chem //1962. V. 74. P. 811-822.

74. Sheldrick G.M. SHELXTL-97. V. 5.10. Bruker AXS Inc. Madison. WI-53719. USA. 1997.

75. Sheldrick G.M. 2000. Structure Determination Software Suite. SHELXTL v. 6.12. Bruker AXS. Madison. Wisconsin. USA.ИО.Вайсбергер A., Проскауэр Э., Риддик Д., Tync Э. // Органическиерастворители. М.: ИЛ. 1958. 519

76. Неводные растворители. // Под ред. Т. Ваддингтона. М.: Химия. 1971.

77. McNab Н. Pyrrolizin-3-one // J. Org. Chem. 1981. V. 46. P. 2809 - 2809.

78. Cook A. H., Downer J. Homung B. The preparation of diarylmaleonitriles // J. Chem. Soc. 1941. P. 502.

79. Phillips W. G., Ratts K. W. Basicity of N-ylides // J. Org. Chem. 1970. V. 35. P. 3144-3147.

80. Lutz R. E., Allison R. K., Ashbum G., and other. Antimalarials. a-Phenyl-P- Dialkilamino Alcohols //J. Org. Chem. 1947. V. 12. P. 617-703.

81. Kloetzel M. C, Dayton R. P., Abadir B. Y. Synthetic Analogs of Cortical Hormones. I. Homogentisic Acid and "2,5-TrihydroxyacetophenoneDerivatives from 2,5-Diacetoxy-a-Diazoacetophenone // J. Org. Chem. 1955.

83. Southwick P. 1., Bamas F. E. 4-Benzylidine-2,3-dioxopyrrolidines and 4- Benzyl-2,3-dioxopyrrolidines, Synthesis and Experemets on Reduction andAlkilation // J.Org.Chem. 1962. V. 27. P. 98-106.

84. Palmer M. H. The Skraup reaction. Formation of 5- and 7-substituted quinolines //J. Chem. Soc. 1962. P. 3645.

85. Mizzoni R. H., Spoerri P. E. Synthesis in the Pyridazine Series. I. Pyridazine and 3,6-Dichloropyridazine //J. Am. Chem. Soc. 1951. V. 73. P. 1873-1874.

86. Smith R. F., Otremba E. D. The Preparation and Properties of Some 1,2- Dihydrophthalazine Derivatives //J. Org. Chem. 1962. V. 27. P. 879-882.

87. Tho N. M., Clarke L. F, Hegarty A. F. Elimination reactions of hydrazonium salts: experimental and theoretical evidence for a large stereoelectronic effectofnitrogen//J. Org. Chem. 1990. V. 55. P. 6177-6183.

88. Sveinbjomsson A., Bradlow H. L., Oae S., Vanderwerf C. A. The Synthesis of some Fluorine Substituted Antimalarials // J. Org. Chem. 1951. V. 16. P. 1450-1457.№соед.1а