Реакция внутримолекулярного ароматического нуклеофильного замещения нитрогруппы в синтезе гетероциклических соединений тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

4855811

Смирнов Алексей Владимирович

РЕАКЦИЯ ВНУТРИМОЛЕКУЛЯРНОГО АРОМАТИЧЕСКОГО НУКЛЕОФИЛЬНОГО ЗАМЕЩЕНИЯ НИТРОГРУППЫ В СИНТЕЗЕ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

Москва -2011

2 4 ОЕе 20Т7

4855811

Работа выполнена в научно-образовательном центре "Инновационные исследов ния" Государственного образовательного учреждения высшего профессиональш го образования «Ярославский государственный педагогический университет и К. Д. Ушинского» '

Научный консультант: доктор химических наук, профессор

Дорогое Михаил Владимирович

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Шевелев Святослав Аркадьевич

доктор химических наук, профессор Атрощеико Юрий Михайлович

доктор химических наук, профессор Воскресенский Леонид Геннадьевич

Ведущая организация: Институт физиологически активных

веществ РАН

Защита диссертации состоится 15 марта 2011 г. в 10 часов в ауд. 202 на заседанш Диссертационного совета Д 212.200.12 при Российском государственном универ ситете нефти и газа им. И.М. Губкина по адресу: 119991, ГСП-1, Москва, Ленинскт проспект, д. 65.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского государственног университета нефти и газа им. И.М. Губкина.

Автореферат разослан « /0» февраля 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат технических наук У ' Л.В. Иванова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. В настоящее время одним из наиболее бурно развивающихся направлений органической химии является химия гетероциклических соединений. Повышенный интерес к гетероциклическим соединениям обусловлен происходящим в настоящее время динамичным развитием индустриальных и исследовательских технологий получения разнообразных синтетических продуктов, имеющих большой потенциал практического применения в медицинской химии, фармацевтике, в химии флуоресцирующих материалов, красителей, полимеров и т.д., что объяснимо огромным разнообразием свойств, проявляемых указанным классом веществ.

Разработка новых, а также совершенствование уже известных методов синтеза гетероциклических соединений происходит благодаря более глубокому развитию теоретических основ органических реакций в рамках различных научных направлений. Одним из таких направлений является исследование реакции внутримолекулярного иуклеофильного ароматического замещения нитрогруппы (реакции денитроииклизации), известной еще с конца девятнадцатого века, но, остающейся недостаточно изученной по настоящее время. Основная масса работ, посвященная изучению реакции денитроциклизации, была направлена на синтез фе-ноксазинов и фенотиазинов, в то время как синтезу других пяти-, шести-, семи- и восьмичленных гетероциклических соединений уделялось недостаточно внимания. Во многих ранних работах описаны продукты реакции денитроциклизации, для которых не приводятся достаточные доказательства строения, в частности, не учитывающие протекание перегруппировки Смайлса. Практически отсутствуют исследования реакции денитроциклизации, связанные с использованием амидов кислот в качестве нуклеофилов.

Внутримолекулярное нуклеофильное ароматическое замещение нитрогруппы является удобным способом конструирования широкой гаммы гетероциклических полифункциональных соединений. Именно нитрогруппа является наиболее благоприятной замещаемой группой, вследствие большой мобильности нитрогруппы, сравнимой с мобильностью атома фтора, а часто и превосходящей последнюю, а доступность соответствующих нитросоединений делает метод широко применимым и масштабируемым.

Данная диссертационная работа выполнена в рамках:

• научно-технической программы «Научные исследования высшей школы по приоритетным направлениям науки и техники», № НИР 02.01.008;

• комплексной программы научных исследований РАН «Новые принципы и методы создания и направленного синтеза веществ с заданными свойствами»,

грант РФФИ № 02-03-32366;

• цикла заказных научных исследований ЗАО "Исследовательский Институт Химического Разнообразия";

• государственного контракта № 02.527.11.9002 «Разработка серии высокоэффективных клинических кандидатов для лечения инфекционных заболеваний на основе новых механизмов действия с применением технологий комбинаторного синтеза и высокопроизводительного скрининга»;

• государственного контракта № 02.740.11.0092 «Проведение комплексных научных исследований по разработке методов синтеза и получению новых органических соединений, обладающих потенциальной биологической активностью и являющихся перспективными кандидатами для создания лекарственных средств».

Цель работы. Изучение реакции внутримолекулярного ароматического ну-клеофильного замещения нитрогруппы (реакции денитроциклизации) в синтезе гетероциклических соединений. В соответствии с целью работы были поставлены следующие задачи:

• Исследование реакции денитроциклизации в синтезе пяти-, шести-, семи- и восьмичленных гетероциклических систем, конденсированных с фтапонит-рильным фрагментом. Изучение синтетического потенциала реакции, определение границ ее применимости и возможностей конструирования циклических систем на основе 4-бром-5-нитрофталонитрила.

• Исследование реакции денитроциклизации в синтезе шестичленных (оксазино-нов) и семичленных (оксазепинонов и тиазепинонов) гетероциклических соединений с использованием амидов кислот в качестве нуклеофилов. Изучение механизма реакции денитроциклизации при помощи кинетических следований и квантово-химического моделирования. Определение влияния строения субстратов, реагентов и депротонирующих агентов на скорость протекания реакции. Нахождение наиболее эффективных условий проведения синтеза гетероциклических молекулярных систем реакцией денитроциклизации.

• Разработка методов синтеза шести- и семичленных полифункциональных гетероциклических соединений на основе различных гапогеннитроароматических и гетероароматических субстратов. Изучение подходов к расширению структурного разнообразия исследуемых гетероциклических систем за счет модификации молекулярной периферии методами комбинаторной химии.

Научная новизна. Развито научное направление, связанное с использованием реакции внутримолекулярного ароматического нуклеофильного замещения нитрогруппы в синтезе гетероциклических соединений.

• Разработаны и запатентованы методы синтеза пяти-, шести-, семи- и восьми-членных 0-, И-, ^-содержащих гетероциклических систем на основе 4-бром-5-нитрофталонитрила и бифункциональных О-, /V-, 5-нуклеофильных реагентов: предложены методы конструирования и разработана стратегия синтеза фтало-нитрильных систем, конденсированных с гетероциклическими системами разных классов - производными тиазола, диоксина, оксазина, тиазина, фепок-сатиина, тиантрена, хиноксалина, тиазспина, оксазепина, триазола, диоксепи-на, диоксоцина, оксазоцина.

• Впервые проведено систематическое исследование реакции денитроциклиза-ции в амидах кислот, приводящей к формированию оксазинонов, тиазепинонов и оксазепинонов. На основе кинетических исследований и квантово-химиче-ского моделирования предложены механизмы реакций, определены лимитирующие стадии, доказан факт протекания перегруппировки Смайлса, определены реакционные способности субстратов, изучено влияние природы дспротониру-ющих агентов на скорость протекания реакции денитроциклизации.

• Впервые установлено, что формирование молекулярных систем, содержащих тиазепинон, оксазепинон и оксазинон, реализуется на поверхности карбоната металла и включает последовательное протекание перегруппировки Смайлса с образованием промежуточного слиро-а-комплекса и реакцию денитроциклизации.

• Установлено, что лимитирующей стадией при формировании трициклической системы, содержащей тиазепинон и оксазепинон, является образование о-комнлекса, а при формировании оксазинового цикла - разрушение о-комплек-са.

• Установлено, что реакция денитроциклизации в случае образования тиазепи-нона может протекать и при отсутствии активирующего электроноакцепторно-го заместителя в бензольном ядре.

• Разработаны методы синтеза шести- и семичленных полифункциональных гетероциклических соединений на основе различных галогеннитроаромагиче-ских и гетероароматических субстратов. Подобраны подходы к расширению структурного разнообразия исследуемых гетероциклических систем за счет модификации молекулярной периферии.

Практическая значимость. Исследования, связанные с разработкой методов синтеза гетероциклических соединений конденсированных с фталонитрильным фрагментом вносят существенный вклад в органический синтез и способствуют развитию отдельных направлений в полимерной химии, химии макрогетероцик-лов и красителей. Синтезировано и идентифицировано с помощью современных

физико-химических методом анализа более 50 гетероциклических дикарбонитри лов, ранее не описанных в литературе; образцы большинства из описанных в дис сертации фталонитрилов были переданы для испытаний в специализированны организации (ИНЭОС РАН, ИСПМ РАН, ВИАМ, НИИПМ. ИГХТУ). Проведён ные совместные исследования позволили выявить круг наиболее перспективны: дикарбонитрилов, позволяющих получать гексазоцикланы, фталоцианины и дру гие структуры, обладающие комплексом полезных, заранее прогнозируемы, свойств и превосходящих по ряду показателей существующие аналоги. Ориги нальность и новизна разработок защищена 10 патентами РФ.

Положено начало развитию нового научного направления по использовании реакции денитроциклизации в синтезе полифункциональных гетероциклически: соединений ряда оксазинона, оксазепинона и тиазепинона, разработаны методь их синтеза и дальнейшей модификации молекулярной периферии методами ком бмнаторной химии. Показана возможность синтеза огромных массивов новых со единений указанных классов. Синтезировано, идентифицировано и передано : ОАО "Исследовательский Институт Химического Разнообразия" более 1000 со единений - новых производных бензоксазинонов, дибензоксазепинонов, пиридо бензоксазепинонов, дибензотиазепинонов, пиридобензотиазепинонов (более 200 описано в работе) - для тестирования в качестве потенциальных препаратов для ингибирования пролиферации клеток рака простаты.

Личный вклад автора. Все результаты, приведенные в диссертации, получены самим автором, под его руководством либо при его непосредственном участии. Автору принадлежит постановка темы и задач работы.

Основные положения, выносимые на защиту:

• Методы синтеза пяти-, шести-, семи- и восьмичленных О-, А'-, 5-содержащих гетероциклических систем, конденсированных с фталонитрильным фрагментом, на основе 4-бром-5-нитрофтапонитрила..

• Стратегия конструирования фталонитрильных систем на основе бифункциональных О-, /V-, 5-нуклеофильных реагентов, приводящая к формированию гетероциклических системам разных классов - производных тиазола, диоксина, оксазина, тиазина, феноксатиина, тиаптрена, хиноксалина, тиазепина, оксазе-пина, триазола, диоксепина, диоксоцина, оксазоцина.

• Реакция денитроциклизации в синтезе тиазепинонов, оксазепинонов и бензоксазинонов с применением кинетических и квантово-химических методов исследования: предложен механизм реакции, доказан факт протекания перегруппировки Смайлса, определена реакционная способность субстратов, изучено влияние природы депротонирующих агентов на скорость протекания реакции денитроциклизации.

• Кинетические закономерности и квантово-химического моделирование в исследовании механизма реакции денитроциклизации, приводящей к формированию трициклических полифункциональных гетероароматических систем -производных дибензотиазепинона, пиридобензотиазепинона, дибензоксазепи-нона, пиридобензоксазепинона.

• Кинетические закономерности в исследовании механизма реакции денитроциклизации, приводящей к формированию производных бензоксазинона.

• Реакционная способность субстратов и роль депротонируюших агентов в процессе реакции денитроциклизации, включающей перегруппировку Смайлса.

• Методы синтеза ссмичленных иолифункциональных гетероциклических соединений ряда тиазепина и оксазепина.

• Подходы к расширению структурного разнообразия исследуемых гетероциклических систем за счет модификации молекулярной периферии методами комбинаторной химии.

Апробация работы. Результаты исследований были представлены на Школе молодых ученых «Органическая химия в XX веке» (Москва, 2000), I Всероссийской конференции по химии гетероциклов памяти А.Н. Коста (Суздаль, 2000), I Международной конференции «Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов» (Москва, 2001), Симпозиуме «Химия и применение фосфор-, сера- и кремнийоргаиических соединений» (Санкт-Петербург, 2002), IX Международной конференции по химии порфиринов и их аналогов (Суздаль, 2003), Международной конференции «Химия и биологическая активность кислород- и серусодержащих гетероциклов» (Москва, 2003), Международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений» (Самара, 2004), XIV Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых "Ломоносов-2007" (Москва, 2007), Молодежной научной школе-конференции по органической химии (Екатеринбург, 2008), ХЬУ Всероссийской конференции по проблемам математики, информатики, физики и химии (Москва, 2009), Международной конференции "Новые направления в химии гетероциклических соединений" (Кисловодск, 2009), Всероссийской научно-практической конференции «Принципы зеленой химии и органический синтез» (Ярославль 2009).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 67 работ, в том числе 1 монография, 29 статей в журналах, рекомендуемых ВАК РФ, тезисы 27 докладов на конференциях и симпозиумах, получено 11 патентов РФ на изобретение.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 338 страницах машинописного текста и состоит из введения, литературного обзора, посвященного реакциям ароматического нуклеофильного замещения и денитро-

циклизации, химической части, экспериментальной части и выводов, содержит 29 таблиц, 59 рисунков и 183 схемы. Список цитируемой литературы составляет 33! наименование.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во Введении обосновывается актуальность выбранной темы исследования, формулируется цель работы, приводятся основные положения, выносимые на защиту.

Глава 1 представляет собой литературный обзор: в разделе 1.1 рассмотрены теоретические аспекты реакции ароматического нуклеофильного замещения; раздел 1.2 посвящен использованию реакции денитроциклизации в синтезе гетероциклических соединений. Обзор литературы охватывает период с 1889 по 2009 г.

Обоснованы цель и задачи исследования.

1 Синтез гетероциклических систем на основе 4-бром-5-нитрофталонитрила

Нами разработан и запатентован метод синтеза 4-бром-5-нитрофталонитрила 1 - субстрата с двумя высокомобильными нуклеофугами - атомом брома и нитро-группой.

Метод синтеза 1 состоит из трех последовательных стадий: нитрования 4-бромфталимида, получения амида 4-бром-5-нитрофталевой кислоты, дегидратации амида 4-бром-5-нитрофталевой кислоты до 4-бром-5-нитрофталонитрила (схема 1).

Схема 1

Мобильность атома брома намного выше, чем у нитрогрупиы, что согласуется с теоретическими представлениям: замещение атома брома активируется наличием ош/?о-нитрогруппы и двумя цианогруппами. Нитрогруппа активируется в основном наличием цианогрупп.

1.1 Синтез пятичлеииых гетероциклических соединений Для осуществления синтеза соединений ряда тиазолабыли выбраны бифункциональные нуклеофильные реагенты, содержащие два реакционных центра, связанных с одним атомом углерода, например, 2-меркаптобензимидазол 2 (схема 2).

К' II

О М Г , 25 'С - К1КО, -КВг

к,со;

3

(83%)

(73%)

Схема 2

Реагент 2 в присутствии карбоната калия депротонируется, образуя 5-нуклео-фил, который атакует атом углерода, связанный с атомом брома, замещая последний. Данная гетерофазная реакция протекает при нормальных условиях и приводит к образованию продукта монозамещения 3, который можно выделить с высоким выходом. При дальнейшей активации оставшихся в молекуле реакционных центров путем увеличения температуры, протекает реакция денитроциклизации с образованием бензимидазо[2,1-6][1,3]бензотиазол-2,3-дикарбонитрила 4.

Использование в качестве исходных соединений триазол-3-тионов 5 так же приводит к образованию тиазольного цикла и получению полициклических молекулярных систем 6 (схема 3). Реакция протекает в присутствии карбоната калия в течение 2 ч при нагревании в диметилформамиде.

Взаимодействие 1 с бифункциональными О-нуклеофилами - пирокатехином и его производными 7, приводит к получению соответствующих производных ди-бензодиоксина 8 (схема 4). Реакция идет с высокими выходами при нормальных условиях. Выделение продукта монозамещения было безуспешно, что говорит о высокой реакционной способности субстрата и реагентов и термодинамической устойчивости диоксинов 8.

-г кнсо3

- КВг

- к\о,

(72-95%)

8

Аналогично субстрат 1 взаимодействует с 2,3-дигидроксихиноксалином однако, выход продукта реакции 10 не превышал 44%. Это объяснимо тем, что ре акция протекает лишь при высоких температурах из-за низкой нуклеофильност гидроксильных групп, что приводит также к протеканию побочной реакции 4 бром-5-нитрофталонитрила с нитрит анионом с образованием 4-гидрокси-5-нит рофталонитрила 11, который выделяется при подкислении фильтрата (схема 5).

N0'

Вг

НО

2 К2С03

1)МК, 140"С

- 2 КНСО,

- КВг

- К\0,

N0,

хс^^он

Схема 5

Нами показано, что 4-бром-5-нитрофталонитрил реагирует с тиамидами например, тиоацетамидом 12, выступающим в качестве 5-нуклеофила. На перво( стадии взаимодействия атом брома замещается на атом серы с образованием гид робромида имидотиолового эфира 13, который при добавлении основания (напри мер, триэтиламина) распадается до тиола 14. Образовавшийся 4-меркапто-5-нит рофталонитрил 14, реагирует с молекулой субстрата 1 с образованием диарил сульфида 15 (схема 6).

ису'-ч^о,

я

А-

-~Вг ¡-РЮЦ, 80"С

1

А

1ЧНЧ1Вг -КЕ(,*НВг - МеСК

ЯС^А,,

-МЕ1)«НВг

Схема 6

2,2'-Динитро-4,4',5,5'-тстрацианодифенилсульфид 15, содержит две нитро группы способные к замещению. Так замещение одной из них на атом серы происходит с образованием тиола 16, а последующая реакция денитроциклизации приводит к получению 2,3,7,8-тиантрентетракарбонитрила 17 (схема 7).

К/ГОз ^"г 0МК,9<)"С

- кнсо,

-К1Ч0,

(81%)

Схема 7

Синтез тиантрена 17 можно проводить без выделения промежуточного сульфида 15, нагревая эквимолярные количества субстрата и реагента с двукратным мольным количеством основания.

Другим примером циклизации сульфида 15, протекающей в более жестких условиях, является синтез 2,3,7,8-феноксатиинтетракарбонитрила 19. В данной реакции в качестве нуклеофила выступает нитрит анион, который замещает нит-рогруппу на гидроксигруппу, с образованием интермедиата 18, который денитро-циклизуется в устойчивую трициклическую систему (схема 8). СМ Ск

кгсоэ ОМР, 140"С

ОН

N0,

-КНСОз ^ - «N0,

18 19

(58%)

Схема 8

Дитииновый и оксотииновый циклы образуются в реакции субстрата 1 с 2,3-димеркаптохиноксалином 20 и 2-гидрокси-З-меркаптохинаксолином 21 (схема 9).

Р^С^^Вг

2 К,СО,

ПМГ, 90"С -2 КНСО,

- КВг

- к\о.

1)\1Г, 140-С

- г кнсо

- КВг 1\С

- к,\о.

2 К,С03

22

(95%)

23 (83%)

Схема 9

При использовании орото-аминофснола 24, в реакции с 4-бром-5-нитрофтало-нитрилом 1 был получен 2,3-дибензооксазиндикарбонитрил 28 с низким выходом (схема 10).

К 0МР' 140"с

2 -КВг

24 - КНСО,

К,«),/

XX

N0'

кн + мс^^о

он

25

N0

„ХзОО

-КНСОз

- кко,

\ /

N11,

26

МС. N0

28 (49%)

1Ч'Ог 27

Симметричное строение соединения 28 не позволяет сделать однозначный вывод о протекании перегруппировки Смайлса, однако, с одной стороны, существуют многочисленные литературные доказательства ее наличия в механизме образования феноксазинов, с другой стороны, проведенные эксперименты по замещению нитрогруппы на аминогруппу в соединении 30 оказались неудачными, что говорит о невозможности замещения нитрогруппы на первичную ароматическую аминогруппу (схема 11).

2 К,СО, ^^/х^О, Ч У

Да +

КС

Вг

нл

1

29

БМИ, 25-С лг -

- КНС03

- КВг

30

Схема 11

Значительно легче протекает взаимодействие субстрата 1 с бинуклеофилами, содержащими вторичную аминогруппу. Так, используя в качестве реагентов ами-нофенолы 31 в реакции с субстратом 1, удалось получить 10-(я-К-бензил)-10-фе-ноксазин-2,3-дикарбонитрилы 32 в более мягких условиях. Механизм реакции также, вероятно, включает перегруппировку Смайлса (схема 12).

N0

N0,

Вг

ОН 31

2 К,СО,

1)МТ. 90»С -2 КНС03 -КВг -К1Ч02

32

(60-87%)

Схема 12

Аналогично, шестичленный оксазиновый цикл образуется в результате реакции 4-бром-5-нитрофталонитрила с 8-гидрокситетрагидрохинолинами 33. Образование феноксазинов 36 вероятно, включает перегруппировку Смайлса и соответствует представленному на схеме механизму (схема 13).

CN

CN

1(2 ^ N К2СОз 02\

О^-^СУ - К11СО - К1ЧО

Схема 13

Подобный подход использовался нами для образования тиазинового цикла: из 4-бром-5-нитрофталонитрила 1 и 8-меркаптотетрагидрохинолина 37 был синтезирован фенотиазин 38 с выходом 79 % (схема 14).

ОЛ'

CN

2 К,С03 N0

С1Ч! ОМ!', 904 хЧг/Ч ->С э

"ЭМ В,'

- 2КИС03 1 - КВг 38

- ККОз (79%)

Схема 14

Тиазиновый цикл также образуется и при использовании в качестве реагента меркаптопиримидоиндола 39 (схема 15). Выход продукта реакции 40 оказался высоким, и составил 86%, что объяснимо строением реагента 39: электроноакцеп-торный пиримидиновый цикл, с одной стороны, заметно снижает активность 5-нуклеофильного центра, но, уменьшая электронную плотность на атоме азота в индольном фрагменте, увеличивает активность Д'-нуклеофильного центра. Реакция протекает при нагревании в диметилформамиде, продукт 40 выпадает из реакционной смеси и не требует дополнительной очистки.

Разработан метод синтеза бензотиазинон дикарбонитрилов общей формулы 42 (схема 16). 4-Бром-5-нитрофталонитрил 1 при взаимодействии с амидами тио-гликолевой кислоты 41 подвергался реакции нуклеофильного замещения атома брома 5-нуклеофилом. Дальнейшая перегруппировка и денитроциклизация приводили к целевым продуктам 42 с выходами 60-80%.

т т + — Т Т 1

- 2 КНС03 ^

1 41 КВг 42

- КМ), (60-80%)

Схема 16

Литературные данные показывают, что нитрогруппа не охотно ступает в реакцию замещения на аминогруппу, и чаше всего циклизация происходит только благодаря протеканию перегруппировки Смайлса. В случае взаимодействия субстрата с вторичными алифатическими диаминами 43, у которых нуклеофильные центры одинаковые, можно было ожидать лишь образование продукта 45 (схема 17).

г4'

45

Схема 17

Однако единственными продуктами реакции были 1,4-дизамещенные-1,2,3,4-тет-рагидро-6,7-хиноксалин~дикарбонитрилы 46, что говорит о достаточной нуклео-фильности вторичной аминогруппы для замещения нитрогруппы и высокой термодинамической устойчивости образующегося пиперазинового цикла.

Аналогично, если в качестве реагента в рассматриваемой реакции использовать 2,2'-дипиперидинил 47, то происходит образование соответствующего УЧЛ''-дизамещённого тетрагидрохиноксалина 48. Реакция протекает в кипящем изопро-

14

пиловом спирте в присутствии триэтиламина, что объяснимо более жестким расположением реакционных центров в пространстве, по сравнению с реагентами 43 (схема 18).

КС

Вг

N 1\-н н

47

2 N1:13 ¡-РгОН, 80°С

КЕ1з411МОг

УХ

48 (80%)

CN

CN

Схема 18

1.3 Синтез семичленных гетероциклических соединений

С целыо синтеза новых циансодержащих соединений оксазепинового ряда нами были получены несколько бифункциональных нуклеофилов - производные триазола 52. В основе метода лежит реакция конденсации ароматических бензо-нитрилов 49 с гидразидами салициловых кислот 50 (схема 19).

.. "О

О N11

-и + нИ0Х>в—л-и «л-

210 "С

О он

по

49 50 51 52

Схема 19

Образование оксазепинового цикла в продукте реакции денитроциклизации 53 происходит при нагревании субстрата 1 с реагентами 52 в диметилформамиде (схема 20).

1'Ь

РЬ

N0. 1\С

XX

II

N..

Вг

2К,СО,

'' ОМР, 120°С „„А*.А

НО , „„^ О-

52

- 2 КНС03

- КВг

- KNOг

53 (79%)

Схема 20

Аналогично получено нафто- производное 55 из соответствующего нафтола 54 (схема 21).

N0-N0

ХХ

N0, Вг

2 К;СО,

НО

54

1)МК, 1204. ^

- 2 КНС03

- КВг

- км>,

Схема 21

Как реагенты были использованы не только триазолы 52, но и полупродукты в их синтезе - аддукты бензонитрилов с гидразидами салициловых кислот 51 (схема 22). Предполагаемый продукт денитроциклизации 56 выделен не был, что говорит о его неустойчивости. Продуктом реакции оказался незамещенный по атому азота оксазепин 57, что объясняется элиминированием бензамидина от интер-медиата 56.

мс

N0'

..N0,

Вг

А Л'

н

2К2СО^

ОМ К, 120"С ОН -2КНС03 -КВг - КГЧ'О,

N0'

хс

N0

,N11

11 /?

Со ' -ч,

57 Вг

(61%)

Схема 22

По аналогичному маршруту протекает реакция образования тиазепинового цикла в соединении 59 из соответствующего тиофенола 58 и 4-бром-5-нитрофта-лонитрила 1 (схема 23).

1\'С.

N0,

п1

X"

58

О 811

2КгС03 [>мг, 12оч;

- 2 КНСОз -КВг -КМ)г

N11

- РЬ—^

N11,

" /Я

ъ

59 (56%)

Схема 23

Бинуклеофил 60 легко вступает в реакцию иуклеофильного замещения с субстратом 1, с образованием оксазепинового цикла (схема 24).

16

(72%)

Схема 24

Оксазепиновый цикл формируется в реакции субстрата 1 с бифункциональным нуклеофилом 62 (схема 25). Выход пентациклической молекулярной системы 63 составил 84%, что объяснимо более высокой нуклеофильностыо алифатического вторичного амина 62 по сравнению с ароматическими 60.

МсО

1 62 - К1Ч'°2 63

(84%)

Схема 25

Образование оксазепинового цикла наблюдается и при использовании в качестве реагентов амидов салициловой кислоты 64 (схема 26). Замещение атома брома в субстрате 1 однозначно происходит на более реакционносиособный О-ну-клеофил. Далее, в механизме реакции, скорее всего, имеет место перегруппировка Смайлса.

(62-90%)

Схема 26

Аналогично, нами были получены тиазепиноны 67 из соответствующих амидов тиосалициловой кислоты 66, с более высокими выходами, нежели оксазепи-ноны, что объяснимо большей нуклеофильностыо меркаптогруппы, по сравнению с гидроксигруппой (схема 27).

XX +

ш

N0

Вг

2 К,СОл ЖХ

О 811

66

ОМ Г, 90"С хс

- 2 К2С03

- КВг -КЖ),

,о

//

/Л

67

(76-94%)

Схема 27

4-Бром-5-нитрофталонитрил 1 при взаимодействии 4,5-дигидрокси-2,7-наф-талиндисульфоновой кислотой 68 давал производное ряда диоксепина 69 (схема 28). Использование 75%-ного водного диметилформамида, приводило к растворению дикалиевой соли дисульфокислоты, что позволило провести процесс в гомо-фазных условиях.

50.К

2 КгСО,

75%-нын воямыГ| 1>МГ, 90-С - 2 К ИГО, -КВг -К1ЧО,

SO.il

Схема 28

Нами было получено соединение 71, содержащее 1,4-диазепиновый цикл. Несмотря на меньшую устойчивость 7-членных циклов по сравнению с 5- и 6-член-ными, и сравнительно большую напряженность цикла, фталонитрил 71 был получен в реакции с 4-бром-5-нитрофталонитрила 1 с диамином 70 с выходом 65 %. Это можно объяснить строением реагента - два нуклеофильных центра жестко закреплены в пространстве и располагают к циклизации в семичленный цикл (схема 29).

нМъ

N11 --

1)М1-, 120°С

- 2 КНС03

- КВг -КЖ>2

70

(65%)

Схема 29

1.4 Синтез восьмичлснных гетероциклических соединений

При взаимодействии 4-бром-5-нитрофталонитрила 1 с 2,2'-бифенилдиолом 72, получен трибензо-[6,е,^][1,4]диоксоцин-7,8-дикарбонитрил 73 с выходом 79% (схема 30).

XX.

N0

Вг

2 К^СОз

72

1шг, 'иге

- 2 КНСО]

- КВг

- к1\о,

Схема 30

Аналогичная циклизация имеет место при использовании в качестве реагента 1,Г-ди-/?-нафтола 74. Продукт реакции - гексациклическая система 75 - был получен с выходом 75% (схема 31). Высокие выходы продуктов 73 и 75 говорят о высокой термодинамической устойчивости образующихся циклов, несмотря на значительное напряжение, связанное с искажением валентных углов в восьмичлен-ных циклах.

.ЛЯ

N0,

N0

Вг

2 К2С03

О М Г, 90"С

- 2 КНССГ, -КВг

- КМ),

СМ

1 74 75

(75%)

Схема 31

Благодаря высокой активности 4-бром-5-нитрофтапонитрила 1 в 5\Аг-реак-циях нам удалось получить оксазоциновый цикл, используя в качестве исходного бифункционального пуклеофильного реагента малоактивный в данных реакциях /У'-[2-(3-гидрокси-2-хиноксалинил)фенил]ацетамид 76 (схема 32). Особенно аномально выглядит выход продукта реакции денитроциклизаиии 77 - 87%.

Д>

лс.

2 к,со3

ОМР, 254'

- 2 кис:о3

- КВг

- к\о.

76

77

(87%)

Схема 32

Интересным оказался гот факт, что мы, согласно общим представлениям, вообще не ожидали образования данного цикла, желая получить продукт замещения брома. Однако цикл оказался настолько термодинамически стабилен, что даже при комнатной температуре выделить продукт исключительно монозамещения не удалось.

2 Синтез гетероциклических систем на основе активированных галоген-нитро-ароматических и гетероароматических субстратов 2.1 Синтез шестичленных гетероциклических соединений

Нами использована реакция денитроциклизации для синтеза тетрагидропири-дофеноксазинов 83 на основе хлорнитробензолов 78 и 8-гидрокситетрагидрохино-лина 79 (схема 33). На первой стадии возможно образование двух интермедиатов -80 и 81, причем количество полупродукта 80 в реакции массе должно преобладать над 81, из-за большей нуклеофильности кислородсодержащего реакционного центра, по сравнению с азотсодержащим. Теоретически, далее возможна циклизация 80 в соединение 84, либо его перегруппировка в 82 с последующей циклизацией до 83.

Для уточнения структуры синтезированных тетрациклических систем 83 (или 84) нами использовались данные двумерной спектроскопии 'Н-'Н >ЮЕ8У. Был записан спектр продукта взаимодействия реагента 79 с 2,4-динитрохлорбензолом 85 (схема 34). В спектре наблюдается кросс-пик, в области, характеризующей взаимодействие протонов метиленовой группы (Н-1, 3.46 м.д.) с ароматическим протоном бензольного кольца (Н-11, 6.70 м.д.). Сигнал протона Н-11 представляет собой дуплет с константой спин-спинового взаимодействия равной 8 Гц, что говорит о наличии протона в орто-положении по отношению к Н-П. Это означает, что конечным продуктом синтеза является структура 87, а не её изомерный аналог 86. Иначе, в спектре наблюдался бы кросс-пик, в области, характеризующей взаимодействие протонов метиленовой группы Н-1 с ароматическим протоном бензольного кольца Н-11, который представлял бы собой синглет. Данный факт

81

83 1!1

(58-67%)

Схема 33

подтверждает механизм реакции (схема 33), включающий перегруппировку Смайлса.

"ОС

.N0,

85

2 К,Г()3

ПМГ, 90"С

- 2 КПСОз -КВг

- К\0,

Схема 34

Установлено, что реакцию денитроциклизации можно с успехом применять в синтезе некоторых бензоксазинонов. Причем, разработанный нами метод, приводит к получению 6-циано- производных бензоксазинонов, вообще не описанных в литературе. Синтез полупродукта 92, подвергающегося реакции денитроциклизации, состоит из нескольких стадий: нуклеофильное замещением атома хлора в 3-нитро-4-хлорбензонитриле 88 на эфир глиоксалевой кислоты 89, гидролиз, образовавшегося эфира 90 до кислоты 91 и ацилирование аминов до амидов 92 (схема 35).

N0

ГС 88

НО

кгсо3 м-

89

- КИСОз -КС1

N0,

90 (74%)

II,О

Ч^о-уО

,N11

92

(70-90%)

сш

й-N11,

кЛ

91

(95%)

он

Схема 35

Денитроциклизация амидов 92 протекает в диметилформамиде при температуре выше 100°С через промежуточный спиро-о-комплекс 94, претерпевающий перегруппировку до интермедиата 95, который денитроциклизуегся до продукта реакции 96 (схема 36).

Строение целевого продукта реакции денитроциклизации подтверждали данными двумерной спектроскопии 'Н-'Н >ГОЕ8У. В спектре наблюдается кросс-пик

в области, характеризующей взаимодействие протонов а-метиленовой группы (На, 3.90 м.д.) с ароматическим протоном бензольного кольца (Н-5, 7.53 м.д.), а также кросс-пик, в области, характеризующей взаимодействие протонов ¡З-метилено-вой группы (Н-Р, 1.55 м.д.) с ароматическим протоном бензольного кольца (Н-5, 7.53 м.д.).

Сигнал протона Н-5 представляет собой дуплет с константой спин-спинового взаимодействия равной 8.2 Гц, что говорит о наличии протона в орто-положеиии по отношению к Н-5, а именно Н-6. Это означает, что конечным продуктом синтеза является структура 96, а не её изомерный аналог- 93. Иначе, в спектре наблюдался бы кросс-пик, в области, характеризующей взаимодействие протонов двух метиленовых групп с ароматическим протоном бензольного кольца Н-5, который представлял бы собой синглет. Данный факт подтверждает механизм реакции (схема 36), включающий перегруппировку Смайлса.

N0

К,СОз

ТТ —

0 У ОМР, 120»С „ГШ

92

»с

К 94

Л

\С

О

N

ОII

N0

К,С03

?

К:СО,

м\

95

-КНС03 - КРЮ,

(X

93

96 (74-87%;

Схема 36

Данный метод подходит для синтеза, в основном, цианопроизводных бенз-оксазинона. Использование динитроамидов 97 (П=Ь)СЬ) не приводит к желаемому результату - выходы бензоксазинонов не превышают и 10%, а превалирующим продуктом является 2,4-динитрофенол 98. Данный факт можно объяснить тем, что 2,4-динитрофеноксигруппа является сильным нуклеофугом (хорошей уходящей группой в ¿>мАг-реакциях) и может легко замещаться под действием воды, оснований и нитрита натрия, давая фенол 98. Использование же исходных 97 без элек-троноакцепторных заместителей не приводит к протеканию реакции денитроцик-лизации (схема 37).

= Н, На1

кЛ.

„ГчН

к,со, олм^^мо,

' XX,'

К1 = N0,

ОН

97 98

Схема 37

Были проведены исследования ПМР-спектров реакционной массы амидов 92 с карбонатом калия в дейтсрированном диметилсульфоксиде (ДМС0-(16). Оказалось, что при температурах ниже 100°С, перегруппировка не происходит и продукта реакции не образуется. Однако, как оказалось, образуется устойчивый спи-уто-о-комплекс 94, фиксируемый ПМР-спектроскопией (рис. 1), причем равновесие сильно смешено в сторону его образования и практически весь исходный реагент 92 был израсходован. При выделении реакционной массы в воду, спиро-о-комплекс 94 распадается до исходного амида 92.

ыс

92

N0, к,СО,

.N11

Е

-Т

1Г

мс

.N0, -О

си

ы

Рис. 1 - ПМР спектры исходного амида 92 (Я=Ме) (верхний) и через 1 минуту в реакции с карбонатом калия в ДМС0-с1<, при 50 °С (нижний) 2.2 Синтез ссмнчлеипых гетероциклических соединений Нами разработан метод синтеза дибензтиазепинопов, основанный на реакции денитроциклизации. Метод подразумевает использование активированных орто-

нитрохлорбензолов 99 в качестве исходных субстратов и тиосалициловой кислоты 100 в качестве основного реагента (схема 38).

Схема 38 подразумевает последовательное получение производных 2-(2-нит-рофенилсульфонил)бензойной кислоты 101, их хлорангидридов 102 и амидов 103. Амиды 103 под действием оснований вступают в реакцию денитроциклизации с образованием структуры общей формулы 106, строение которой, как мы предполагаем, определяется образованием интермедиатов 104 и 105, т.е. наличием в механизме реакции перегруппировки Смайлса. Подтверждение данного факта представлено ниже при рассмотрении двумерных корреляционных спектров продуктов 106.

-''зМ'О I соон Х.СОС.

99 100

! Ч

101 102

(81-92%)

к, = гчо2, см, сосн3, соосн3.

^ = а1к. аг, игл.

Схема 38

Образование гетероциклической системы дибензотиазепинона 106, происходящее в результате реакции внутримолекулярного нуклеофильного замещения нитрогруппы, протекает в апротонных диполярных растворителях, преимущественно в диметилформамиде или димстилсульфоксиде и только в присутствии депротонирующего агента - основания. В качестве депротонирующих агентов нами применялись как сильные основания, такие как гидрид натрия, амид натрия и трет-бутилат калия, так и карбонаты щелочных металлов. При использовании сильных оснований реакция денитроциклизации требовала хорошо осушенных растворителей и возможно, поэтому выходы продуктов 106 колебались в широком диапазоне, а при использовании амида натрия наблюдались низкие выходы (20-40%) целевых продуктов. Последний факт, очевидно, связан с протеканием побочной реакции, например, реакции аминирования но Чичибабину. Если в качестве депротонирующего агента нами использовались карбонаты щелочных металлов, то реакция успешно протекала только с карбонатами калия, рубидия и цезия,

карбонаты лития и натрия в реакции не участвовали. Применение карбонатов приводило к протеканию реакции денитроциклизации при температурах не ниже 90 °С. При приведении реакции при 120 °С, через 5 ч выходы 106 достигали 90 %. За использование карбонатов, а в частности, карбоната калия является его доступность, дешевизна и безопасность в работе, отсутствие необходимости в применении осушенных растворителей, а самое главное более высокие выходы целевых продуктов.

Строение целевых продуктов 106 подтверждали данными двумерной спектроскопии 'Н-'Н МОЕБУ. Данные 'Н-'Н ЫОЕБУ спектроскопии подтверждают наши предположения о строении продуктов реакции денитроциклизации и механизме реакции.

Используя вышеописанный подход к синтезу дибензотиазепинонов, нами разработан метод синтеза пиридобензотиазепинонов, где субстратами выступали производные З-нитро-2-хлорпиридинов 107.

R, = II,CI, COOCHj, CI, CN;

R2 = Alk, Ar, Hcl.

Схема 39

Образование гетероциклической системы пиридобензотиазепинона ИЗ происходило на последней стадии процесса - реакции денитроциклизации, которой предшествовала перегруппировка Смайлса, протекающая через интермедиаты 111 и 112.

Исследование строения продукта денитроциклизации 2-[(3-нитро-2-пириди-нил)тио]-А'-метилбензамида 113 методом двумерной спектроскопии 'H-'HNOESY доказало предложенный маршрут реакции (схема 39). В спектре не наблюдается кросс-пика, в области, характеризующей взаимодействие протонов группы СНз (3.57 м.д.) с ароматическим протоном пиридинового кольца (Н-4, 8.00 м.д.). Это подтверждает получение в ходе синтеза структуры 113, а не изомерного аналога,

образование которого следовало ожидать при протекании реакции без перегруппировки Смайлса.

Подход к синтезу дибензотиазепинонов и пиридобензотиазепинонов, оказался не подходящим для синтеза дибензоксазепинонов. Так, при использовании в качестве основного реагента салициловой кислоты 114, желаемого результата -получения карбоксидифенилоксида 115 - достичь не удалось. Однако данная задача была выполнена при использовании эфира салициловой кислоты 116 в реакции с о-нитрохлорбензолами 99. Гидролиз сложного эфира в продукте замещения 117, приводил к получению требуемой кислоты 115 (схема 40).

Далее предполагалось получение карбоксамидов 118. Однако все попытки получить карбоксамиды 118 на основе кислот 117 и выделить их в чистом виде не удались ни при проведении реакции через хлорангидриды, ни при проведении реакции амидизации в присутствии карбонилдиимидазола. Возможно, данный факт объясним неустойчивостью 118 в присутствии первичных аминов, которые катализируют реакцию циклизации.

Альтернативным подходом к получению дибензоксазепинонов и их замещенных аналогов представляется вариант, при котором в качестве исходного реагента используются амиды салициловой кислоты 64.

При взаимодействии активированных о-нитрохлорбензолов 99 с амидами салициловой кислоты 64 первоначально образуются продукты замещения атома хлора в субстрате на О-нуклеофил с образованием диарилоксида 118, попытки, выделить которые не приводили желаемому результату (схема 41).

Дальнейший маршрут реакции предполагает протекание перегруппировки диарилоксида 118 до анилида 120 через ст/ро-о-комплекс 119 и денитроциклиза-циго до продукта 121.

Для подтверждения предлагаемого строения синтезированных дибензоксазепинонов использовались данные двумерной спектроскопии 'Н-'Н NOESY.

115

Схема 40

118

N0; С1

ИХ О НО

„К,

- К11СО,

- К>0,

К^О,

ом к, 70ч; - КНСОз 64 - КС1

120

к,со,

121

(64-87%)

Я, = N0^ С.\ СООСН,, С1 К3 = Л1к, А г, Пе(

Схема 41

Установлено, что взаимодействие о-нитрохлорпиридинов 107 и амидов салициловой кислоты 64 приводит к образованию пиридобензоксазепинонов 125 (схема 42), протекающее при эквимолярном соотношении исходных реагентов и температуре 25-75 °С в среде диметилформамида.

Для подтверждения структуры синтезированных трициклических систем нами использовались данные двумерной спектроскопии 'Н-'НМОЕБУ.

'К,

107

11^ О НО

64

К\СО, ПМК, 70°С

- кнсо3

- КС1

N О О

N11

К,

122

к2со3

125

(60-85%)

Кг

о

3 Исследование закономерностей реакций, приводящих к получению трицикличсских систем с фрагментом тиазепинона

Установлено, что в реакции образования тиазепинонового цикла общий маршрут реакции денитроциклизации (схема 43) включает:

- первоначально перегруппировку Смайлса в амидах 126, последовательно приводящую к промежуточным сяцро-с-комплексам 127 и замещённым амидам 128;

- непосредственно реакцию денитроциклизации замещённых амидов 128, протекающую через стадию образования иясо-а-комплексов 129 с финальным формированием целевых трициклических систем 130.

130 129

И, = II, С1, СООМе, СООЕ1, С1\'; К, = Ме, Гл, Рг, ¡-Рг, сус1о-С5Н9; а: У=СН; Ь: УНЧ

Схема 43

Кинетические исследования проводили в дейтерированном диметилсульфокси-де. Количественное определение текущих концентраций исходных, промежуточных и конечных соединений проводились с использованием спектроскопии ЯМР-Н'.

В качестве депротонирующего агента был использован безводный карбонат калия, который брали в двукратном мольном избытке по отношению к субстрату 126, а также карбонаты цезия и рубидия. Предварительными опытами было установлено, что внешнедиффузионное торможение и прочие условия межфазного массопереноса не оказывают влияние на скорость реакции при скорости перемешивания более 1500 об/мин и размере зерна используемых карбонатов щелочных металлов менее 0,25 мм.

Установлено, что в ходе процесса в реакционной массе удается проводить количественное определение исходных амидов 126 и конечных продуктов циклизации 130. Однако нам не удалось зафиксировать накопления промежуточных амидов 128 (схема 43). Это означает, что общая скорость превращений будет определяться процессами, приводящими к промежуточным спг/ро-о-комплексам 127 в рамках перегруппировки Смайлса.

На основании литературных данных и результатах наших исследованиях о роли карбонатов щелочных металлов в 8д<Аг-реакциях следует предположить, что процесс перегруппировка Смайлса протекает на поверхности карбоната щелочного металла и включает (схема 44):

- адсорбцию и координацию субстрата 126 на поверхности карбоната щелочного металла (стадия 1);

- образование промежуточного реакционноспособного депротонированного амида и установление кислотно-основного равновесия между исходным субстратом 126 и образующимся депротонированным амидом на поверхности (стадия 2);

- собственно перегруппировку Смайлса, включающую последовательное образование сяй/?о-а-комплекса 127 и амида 128 на поверхности (стадия 3).

к,со,т

2 N11

\ / в—Аг-СО

126

2 ЫН КХО

\ / 2 Б—Аг-СО

\ / Э — Аг-СО

Ъ МК КНСО,

\ / Б—Аг-СО

(1)

(2)

г кк кнео,

\ / я—Аг-СО

-КНСО,

Я \

> СО )

\

-8

Ъ = замешенные РЬ, Ру

N-2

/

К5—АгСО 128

(3)

Аг"

127

Схема 44

3.1 Влияние копией грации денротонирующего агента

Были экспериментально установлены зависимости начальной скорости реакций от относительной концентрации К2С03. Полученные данные свидетельствуют о том. что расходование амидов 126 протекает с пропорциональным возрастанием начальной скорости реакции при увеличении концентрации карбоната калия. Обе зависимости имеют прямолинейный характер и, даже при четырехмольном избытке К2СОз по отношению к субстрату, не наблюдалось значимого замедления ско-

роста реакции. Это свидетельствует о прямом влиянии количества депротонирую-щего агента на состояние кислотно-основного равновесия (стадия 2, схема 44). Таким образом, общая скорость процесса определяется не только концентрацией субстрата, но и концентрацией депротонирующего агента, что может свидетельствовать об участии карбоната щелочного металла в скоростьопределяющих стадиях и о его влиянии на кинетические закономерности процесса.

3.2 Влияние природы депротонирующего агента Было изучено влияние карбонатов щелочных металлов на скорость реакции формирования трициклических систем 130. Установлено, что использование Na2-СО) и 1л2СОзне приводит к протеканию реакции денитроциклизации. При использовании в качестве депротонирующих агентов RbiCOs, CS2CO3 и К2СО3 нами была установлена линейная зависимость изменения обратной концентрации амидов 126 от времени. Полученные зависимости соответствуют второму порядку реакции, что является подтверждением предположения об участии карбоната щелочного металла в скоростьопределяющей стадии. Определены эффективные константы скорости (к^) при использовании различных депротонирующих агентов в реакции денитроциклизации (таблица 1).

Таблица 1

Влияние природы карбоната металла на константу скорости реакции денитроциклизации амидов 126.

([126]о:[М2СОз]0=1 :2 (моль), ДМСО d6, для 126а 363 К (90 С), для 126Ь 348 К (75 С))

Амид M2COj Cs2C03 Rb2C03 К2СОз

126а: (Y=CH, RrCN, R2=Me) AHm, кДж/моль 3140 3209 3268

кЭф ТО2, л/(моль-с) 67,8210,91 29,29±0,17 14,0±0,15

126b: (Y=N, Ri=H, R2=Me) Аэф ТО2, л/(моль-с) 39,03+1,08 8,95±0,10 3,66±0,05

Установлено, что для исследуемой реакции получены превосходные корреляционные зависимости между десятичным логарифмом и энергией кристаллической решетки (ДНщ,) карбонатов калия, рубидия и цезия.

Показано, что понижение ДЯкр приводит к значительному возрастанию к,ф. Так, при переходе от карбоната калия к карбонату цезия для реакции денитроциклизации 126а (И^СМ, К2 -Ме) к->ф возрастает в 5 раз, а для 126Ь (Я|=Н, Я2 =Ме) к-у\, возрастает в 11 раз.

Зависимость от ДЯкр соответствует следующим уравнениям: (а) для реакции денитроциклизации 126а (Я|=СЫ, Я2=Ме):

= (19,45±0,49) - (0,0053±0,0004) Л//кр. [г 0,992, 5 0,034! (5% 6,8), Л' 3]

(б) для реакции денитроциклизации 126Ь (Я|=Н, =Ме):

- (26,89±0,93) - (0,0081 ±0,0008) Д//кр [г 0,991, 5 0,0697 (¿% 4,9), N 3] Таким образом, основываясь на полученных данных можно заключить, что в рамках общего процесса (схема 43) состояние кислотно-основного равновесия (стадия 2, схема 44) вносит существенный вклад в скорость реакции формирования трициклических систем 130.

3.3 Влияние заместителей при атоме азота амидно) о фрагмента При изучении влияния заместителя в амидах 126 была получена линейная зависимость изменений обратных концентраций 126 от времени. Определены эффективные константы скорости {к-,ф) второго порядка для реакции денитроциклизации исходных амидов 126а и 126Ь имеющих различные заместители Я2(Ме, Ее, Рг, сус1о-С5Н9, /-Рг) (таблица 2). В обоих случаях установлено уменьшение величины к3ф с увеличением объема линейного алифатического заместителя К2. Это обстоятельство указывает на существующую (но не скоростьопределяющую в целом) зависимость процесса от объема линейного алифатического заместителя Яг.

Таблица 2

Влияние природы заместителя Кг на эффективную константу скорости реакции денитроциклизации амидов 126.

([126]0:[К2СО3](Н :2 (моль), ДМСО с!6, для 126а 363 К (90 °С), для 126Ь 348 К (75 °С))

Амид 1*1 Ме Рл Рг ссс/о-С5 Н9 /-Рг

126а: (У-СН. А^-102, л/(моль-с) 14,0±0,11 8,71 ±0,09 7,50±0,07 6,45±0,15 5,0510,08

126Ь: ^ф-102, л/(моль-с) 3,66±0,05 2,05±0,06 1,41 ±0,09 1,23±0,03 1,19±0,04

3.4 Влияние природы заместителей в субстрате

Исследовано влияние электроноакцепторных заместителей Я] на кинетические закономерности реакции денитроциклизации амидов 126. Установлено, что с увеличением акцепторных свойств заместителя Я] скорость реакции денитроциклизации возрастает, что согласуется с общепринятыми представлениями.

Определены величины эффективных констант скорости второго порядка для субстратов 126а (таблица 3) и 126Ь (таблица 4) с различными заместителями Г^.

Таблица 3

Влияние природы заместителя R| на к,ф реакции денитроциклизации 126а

(Y=CH, R2=Me). ([126]0:[К2СОз] o=l:2 (моль), ДМСО d6, 363 К (90 °C))

r2 H CI СООМе COOEt CN NO,

Лэф-Ю2, л/(моль-с) 2,83±0,02 3,84±0,12 9,29±0,15 9,34±0,04 14,0±0,05 35,9±0,0'

Интересным фактом, выявленным в ходе проведённых кинетических экспериментов, является тот результат, что реакция может протекать и при отсутствии

электроноакцепторного заместителя (например, при Я|=Н, таблицы 3,4).

Таблица 4

Влияние природы заместителя на кц, реакции денитроциклизации 126Ь (У=Ы, Я2=Ме). ([12б]о:[К.2СОз]о=1:2 (моль), ДМСО <16, 363 К (90 °С))

R, H CI СООМе COOEt CN

А,ф • 102,

3,66±0,05 6,63±0,04 11,98±0,09 12,5310,12 16,74±0,03

л/(моль-с)

Представленные кинетические закономерности денитроциклизации 126 в сериях с одинаковым заместителем R? показывают, что величина ку>{ существенно зависит от электроноакцепторных свойств заместителя R|. Очевидно, что влияние электроноакцепторных свойств заместителя Ri приводит к ускорению перегруппировки Смайлса за счет увеличения стабильности спиро-с-комплекса 127 (стадия 3, схема 44).

3.5 Квантово-химнческое моделирование

Проведено квантово-химическое моделирование процессов формирования трициклических систем 130. Параметры электронной структуры молекулярных систем 126 и 127 рассчитывались методом AMI в газофазном приближении. Результаты всех расчетов перенесены на реакцию в растворе ДМСО при допущении, что изменение энергии сольватации сравниваемых систем одинаковы на всем пути реакции.

На основании общего подхода к задаче взаимодействия двух реагирующих частиц в рамках теории возмущений были рассчитаны индексы реакционной способности (ИРС) исследуемых систем. Были получены корреляции ИРС (Г) с lg кчф второго порядка для следующих реакционных серий:

(а) серия 126а (R2=Me; R,=N02, CN, СООМе, COOEt, CI, H), удовлетворяет уравнению:

Igk =(0,177±0,12) + (7,02±0,28) / [г 0,975, 5 0,124 (s% 11,3), N6]

(б) серия 126а (Rj^CN, R2=Me, Et, Pr, cyclo-C5II9, /-Pr), удовлетворяет уравнению:

lg£ =■ (0,691±0,18) + (3,16±0,23) I [r 0,981, s 0,0348 (s% 10,2), N 5]

(в) серия 126b (R2=~Me, R|=C1, COOMe, COOEt, CN), удовлетворяет уравнению:

lg к = (2,73±0,32) - (8,89i0,21) / [r 0,998,5 0,0190 (s% 3,6), N 5] ([ ) серия 126b(R2=Me, Et, Pr, cyclo-C5H9, /-Pr; RrH), удовлетворяет уравнению: lg/t = (4,00±0,73) - (18,41±2,38) / [/- 0,933, s 0,0632 (s% 12,1), N 5] Статистические параметры достоверности корреляционных зависимостей вполне удовлетворительны для квантово-химических расчетов, что позволяет рассчитывать на достаточную корректность выводов о реакционной способности субстратов и механизме их превращений.

Исходя из предположения о том, что переходное состояние данной реакции по структуре и энергии близко к с«г//%>-о-комплексу 127 (схема 43), методом AM 1 рассчитаны энергии локализации для данных реакционных серий (АДН). В данном случае, этот параметр показывает энергию потери сопряжения при переходе от исходной системы 126 к промежуточной частице - сии/?о-о-комплексу 127.

Данные расчетов, выполненных для четырех реакционных серий, показывают, что реакционная способность субстратов следующим образом коррелируется с энергиями локализации:

(а) серия 126а (R:=Me; R,=N02, СМ, COOMe, COOEt, CI, Н) удовлетворяет уравнению:

lg к = (0,555±0,085) - (0,0241 ¿0,019) Д АН [г 0,984, s 0,0989 (s% 8,99), N 6]

(б) серия 126а (R]-CN, R2=Me, Et, Pr, сус/о-С$Нд, /-Pr) удовлетворяет уравнению:

IgÄ = (0,006±0,055) - (1,54±0,12) ААН [г 0,957, j 0,0725 (s% 15,8), N5]

(в) серия 126b (R2~Me, R]-Cl, COOMe, COOEt, CN) удовлетворяет уравнению:

IgA = (0,947±0,072) - (0,049±0,009) ДД// [r 0,975, л 0,103 (5% 19,12), N 4]

(г) серия 126b (R2=Me, Et, Pr, cyclo-C5H9, ¡-Pr; R]=H) удовлетворяет уравнению:

IgA = (0,034±0,003) - (0,132±0,025) А AH [r 0,935, s 0,0724 (s% 15,!), N 5] Па основании представленных данных квантово-химического моделирования следует, что перегруппировка Смайлса является орбитально-контролируемой реакцией, протекающей путем взаимодействия граничных молекулярных орбита-лей, локализованных на реакционных центрах в субстратах общей формулы 126: на 1-С-атоме диарилсульфида (ЕИсмо) и депротонированном Л'-атомс амидной группы (Ещмо). Влияние заместителей Ri и R2 проявляется на стадии образования связи C-N в переходном состоянии (схема 43).

4 Исследование закономерностей реакций, приводящих к получению трициклических систем с фрагментом оксазеинпона

Установлено, что при использовании амидов салициловой кислоты в качестве исходных реагентов, общий маршрут реакции денитроциклизации включает (схема 45):

- реакцию нуклеофильного замещения атома хлора в исходных субстрата 131 феноксигруппой амидов салициловой кислоты 64, идущую через стадию об разования промежуточного с-комплекса 132 и приводящую к образованию ами дов 133;

- перегруппировку Смайлса в амидах 133 последовательно приводящую промежуточным слш/ю-а-комплексам 134 и замещённым амидам 135;

- последующую реакцию денитроциклизации замещённых амидов 135, про текающую через стадию образования мясо-а-комплексов 136 с финальным фор мированием целевых трициклических систем 137.

Были проведены исследования кинетических закономерностей формирования це левых трициклических систем 137, содержащих оксазепиноновый фрагмент. Уело вия количественного определения текущих концентраций с использованием спек троскопии ЯМР-Н' и условия снятия внешнедиффузионных торможений при ис пользовании депротонирующих агентов были аналогичны условиям, представлен ным для систем 130, содержащих фрагмент тиазепинона.

ТУ?

V CI

137

tlLN

оЛ0

r| 0

136

-KCl

-кнео.

'NN R,

к2со,

-кнео,

NO;

■ '"Л

о

134

R, = И, CI, COOMt, COOEt, NO,, CN;

Rj = Alk, Ar, Hei;

a: Y-CH; b: Y-N

Схема 45

Установлено, что в случае формирования систем 137 в реакционной массе не удается зафиксировать накопления промежуточных амидов 133 и 135 (схема 45). Следовательно, можно сделать предположение, что в случае формирования трициклических систем 137 замещение атома хлора в о-нитрохлорпроизводных 131 феноксигруппой салициламидов 64 является лимитирующей стадией процесса.

На основании литературных данных и результатах наших исследований о роли карбонатов щелочных металлов в БлАг-реакциях следует предположить, что в данном случае скоростьопределяющая стадия протекает на поверхности карбоната щелочного металла (депротонируюшего агента) и включает (схема 46):

34

- адсорбцию и координацию реагента 64 на поверхности карбоната щелочного металла (стадия 1);

- образование промежуточного реакционноспособпого феноксида и установление кислотно-основного равновесия между исходным фенолом 64 и образующимся феноксидом на поверхности (стадия 2);

- взаимодействие субстрата 131 с феноксидом, находящимся на поверхности с последовательным образованием промежуточного а-комплекса 132 и продукта реакции 133 на поверхности и последующей десорбцией продукта реакции 133 в раствор (стадия 3).

^ [Аг-0Н-КХ03]т

Аг-ОН, 64

[Аг-(Ж-КНС03

+ К2СО,т [Аг-ОН-К2СО,]т

131

[Аг-ОК'КНСО;]

Аг

132

-к

т

КНСО; КС!

:|Аг-0-г]т

(1)

(2)

[Аг-0-2]р (3) 133

У = СН, N. Я, = Н, С1, СООМе, СОС®, N0,, СЫ; 2 = замешенные РЬ, Ру.

Схема 46

4.1 Влияние концентрации депротонирующего агента

Были экспериментально установлены зависимости начальной скорости реакции формирования трициклических систем 137 от относительной концентрации карбоната калия. Во всех проведенных экспериментах скорость реакции плавно возрастала с увеличением концентрации депротонирующего агента вплоть до трёхкратного мольного избытка последнего по отношению к исходному субстрату. При относительной концентрации [КгСОз]>3 скорость реакции не зависела от его количества. Это означает, что при данном соотношении субстрата и депротонирующего агента равновесие (2) (схема 46) полностью смещено вправо, степень де-протонированной формы фенола максимальна и скорость процесса будет определяться только концентрациями субстрата 131 и реагента 64.

4.2 Влияние природы депротонирующего агента Установлено, что использование Ыа2С03 и ЬьСОз не приводит к протеканию реакции 131 с 64. При использовании в качестве депротонирующих агентов К2-СОз, ЯЬ2СОз и Сб2С03 были получены линейные зависимости изменения обратных концентраций 131 от времени. Данные зависимости соответствуют второму порядку реакции. Определены эффективные константы скорости (к,ф) при использовании различных карбонатов металлов в реакции денитроциклизации о-нитро-хлорпроизводных 131 с /У-метилсалициламидом 64 (таблица 5).

Таблица 5

Влияние природы карбоната металла на константу скорости реакции. ([131]0: [64]о:[М2СО;]о=1:1:3 (моль), для 131а 298К (25 °С),для 131Ь 348 К (75 °С),ДМСО (16)

Соединение М2СОз СЭгСОз (*Ь2СО:, К2СОз

131а: (У=СН,К,0), К2=Ме) Д/УКр, кДж/моль 3140 3209 3268

¿эф ТО2, л/(моль-с) 2,55±0,26 1,59±0,08 0,4510,19

131Ь: (У=М, Я,=Н, Я2=Ме) ¿эФ ТО2, л/(моль-с) 8,82±0,91 6,19±0,17 5,73±0,15

Получены плохие корреляционные зависимости между десятичным логарифмом ¿эф и энергией кристаллической решетки (Д//кр) депротонирующих агентов -карбонатов рубидия, цезия и калия. Показано, что понижение ДЯкр приводит к несущественному возрастанию эффективной константы скорости реакции. Так, при переходе от карбоната калия к карбонату цезия для 131а (У=СН, Л|=СЫ) к^ возрастает в 5,5 раз, а для 131Ь К,-!!) возрастает всего в 1,5 раза.

На основании полученных результатов зависимость ^¿,фОТ ДЯкрсоответствует следующим уравнениям:

(а)- для реакции 131а (У=СН, К,=СМ) и 64 (Я2=Ме):

1ё/сэф = (19,69±0,29) - (0,0058±0,0005) Д1Ц [г 0,971,5 0,0402 (л% 7,1), Л' 3]

(б)- для реакции 131Ь (У=Ы, и 64 (Я2=Ме):

^эф = (5,59±0,31)-(0,0015±0,0002) Д//кр [г 0,907, л 0,0431 (.у% 5,6), N 3]

Таким образом, из полученных данных становится очевидным, что при взаимодействии 0-нитрохлорпроизводных 131 с УУ-метилсалициламидом 64 (схема 45) кислотно-основное равновесие (2) (схема 46) оказывает не существенное влияние на скорость реакции формирования трициклических систем 137 и не является лимитирующей стадией процесса в целом.

4.3 Влияние заместителей при агоме азота амндного фрагмента

При изучении влияния заместителя в /У-Яг-салициламидах 64 на скорость реакции денитроциклизации была получена линейная зависимость изменений обратных концентраций от времени, соответствующая второму порядку реакции.

Определены эффективные константы скорости (¿эф) для реакции 131а (У=СН, И^СЫ) и 131Ь (У=1М, Я1=Н) с Л'-Лг-салициламидами 64, имеющими различные заместители при атоме азота амидного фрагмента (таблица 6).

Из таблицы видно, что в серии соединений с одинаковым заместителем Л] наблюдается уменьшение величины кЭф с увеличением объема линейного алифатического заместителя 112. Снижение скорости реакции возможно связано со стериче-скими препятствиями на стадии образования а-комплекса 132, которые возникают за счет роста объема заместителя в карбоксамидной группе, расположенной в ертго-положении к нуклеофильному центру.

Таблица 6

Влияние природы заместителя Я2 на эффективную константу скорости реакции денитроциклизации амидов 131. ([131 ]0: [64]о:[М2СОз]о=1:1:3 (моль), для 131а 298К (25 °С), для 131Ь 348 К (75 °С), ДМСО (16)

Соединение 1*2 Ме Е1 Рг сус1о-С5Н, /-Рг

131а: (УСН, 1*гСЫ) ^ф-102, ш'(моль-с) 0,45±0,15 0,15±0,06 0,14+0,09 0,1310,07 0,09510,04

131Ь: (У=Ы, Я,=Н) VI о\ л/'(моль-с) 5,73±0,15 4,95±0,07 4,30±0,05 3,73+0,13 3,53+0,05

Тем не менее, несмотря на имеющуюся и явную тенденцию, указанные влияния не имеют значительного влияния и не позволяют выделять какую-либо стадию рассматриваемого процесса в качестве скоростьопредсляющей.

4.4 Влияние природы заместителей в субстрате

Для изучения влияния заместителя Г1[ в субстратах 131 на протекание реакции денитроциклизации были определены величины эффективных констант скорости второго порядка для субстратов с различными {^-заместителями (таблицы 7 и 8).

Таблица 7

Влияние природы заместителя Я, в 131а на эффективную константу скорости в реакции с 64 (Л2=Ме). ([Ша]о:[64]о:[К2СОз]о=1:1:3,298К (25 °С), ДМСО с!6)

1*2 С1 СООЕ1 СООМе СИ N0?

к-,ф ТО2, л/(моль-с) 0,051+0,03 0,10+0,05 0,11+0,02 0,45+0,15 0,99+0,09

Из таблицы 7 следует, что с увеличением акцепторных свойств заместителя Л| в о-нитрохлорбензолах 131а эффективная константа скорости реакции существенно возрастает. При переходе от субстрата с Я^С! к субстрату с Л]=>Ю2 наблюдается увеличение величины к^ в 19 раз.

Таблица 8

Влияние природы заместителя на эффективную константу скорости реак-

ции 131Ь с 64 (Я,=Ме). ([131Ь]о:[64]о:[К2С05]о=1:1:3, 348К (75 °С), ДМСО с!6)

Иг Н С1 СООМе СООЕ1 СТ^

¿эф ТО2, л/(моль-с) 5,7310,05 41,5810,04 76,1710,12 81,12+0,09 133,5610,16

Установлено, что с увеличением акцепторных свойств заместителя в о-нит-рохлорпиридииах 131Ь эффективная константа скорости реакции существенно возрастает (при переходе от субстрата с Я, - Н к субстрату с К, - С1Ч) в 23 раза.

Закономерности, полученные для серий субстратов 131а и 131Ь, свидетельствует о значительном влиянии природы электроноакцепторного заместителя И] на стабилизацию промежуточного о-комплекса 132 (схема 46, стадия 3) и подтвер-

ждают сделанные выше предположения относительно стадии образования о комплекса 132 (схема 45) как лимитирующей стадии процесса в целом. Очевидно, в данном случае, влияние природы электроноакцепторного заместителя вносит бо лее существенный вклад в кинетику процесса, чем, например, влияние относитель ной концентрации карбоната калия.

4.5 Квантово-химическое моделирование Проведено квантово-химическое моделирование процессов формирования трициклических систем 137.

Были получены корреляции ИРС (/) с к,ф второго порядка для двух реакционных серий:

(а) серия 131а (К|=С1, Н, СООЕ1, СООМе, N0^, СИ), удовлетворяет уравнению:

= (3,74±0,17) + (8,67±0,97) /0?6 [г 0.988, 5 0,108 (5% 8.3), N 5]

(б) серия 131Ь (Я\=Н, С1, СООМе, СООЕг, СЬ1), удовлетворяет уравнению:

- (2,59±0,!37) + (12,7±0,8) /ор6 [г 0,976,5 0,1169 (.<;% 8,2), ЛЧ] Рассчитаны энергии локализации для данной реакционной серии (ДДН). Получены корреляционные зависимости энергии локализации с логарифмами констант скоростей второго порядка для реакционных серий:

(а) серия 131а (Я,=С1, Н, СООЕх, СООМе, N02, СМ), удовлетворяет уравнению:

\°к = (3,83±0,02) - (0,0272+0,0004) АД// [г 0.999,5 0,0163 1.3), N 5] (б) серия 131Ь (Я|=Н, С1, СООМе, СООЕ(, СИ), удовлетворяет уравнению: \°к = (2,82±0,096) - (0,0308±0,0015) ДДЯ [г 0,985, ^ 0,0969 (5% 6,5), Л^ 4] На основании представленных данных квантово-химичсского моделирования реакции денитроциклизации в отношении молекулярных систем дибензоксазепи-нона 137а и пиридобензоксазепинона 137Ь следует, что образование с-комплекса 132 (схема 45) является лимитирующей стадией процесса формирования данных трициклических систем. Данная стадия является орбиталыю-контролируемым процессом, протекающим путем взаимодействия граничных молекулярных орби-талей, локализованных на реакционных центрах в о-нигрохлорпроизводных 131 и /V- Г! 2 - с ш 1 и ц и л а м и д ах 645: на 2-С-атоме субстрата {Енсмо) и депротонированном О-атоме (Еюма).

5 Изучение кинетических закономерностей реакции денитроциклизации в синтезе бензоксазинонов

На схеме 47 представлена стадия внутримолекулярного ароматического ну-клеофилыюго замещения нитрогруппы, приводящая к образованию бензоксазинонов 96.

,\с

N0,

К^СОз

92

кЛо^о

_М\*К!1СО

924 11

"О - кнсо3

- КГч'О,

96

О'

95

иясо-а-комплскт Схема 47

Общий маршрут данной реакции включает:

- образование денротонированных комплексов на поверхности карбоната калия 92* из амидов 92;

- перегруппировку Смайлса в амидах 92* последовательно приводящую к промежуточным с/)и/?о-о-комплексам 94 и замещённым амидам 95;

- последующую реакцию денитроциклизации замещённых амидов 95, протекающую через стадию образования г/лсо-комплексов с финальным формированием целевых систем 96.

В главе 2.1 отмечалось, что при температурах ниже 70 °С (в дейтерированном диметилсульфоксиде) перегруппировка не происходит, а образуется устойчивый с/ш/;о-а-комплекс 94, фиксируемый ПМР-снектроскопией. Реакция замещения начинает активно протекать лишь при проведении реакции выше 100 °С. Этот факт однозначно говорит о том, что лимитирующей стадией является разрушение спи-ро-а-комплекса 94, в отличие от реакций получения тиазепинонов и оксазепино-нов, где лимитирующей стадией являлась стадия образования о-комплекса. 5.1 Влияние концентрации и природы депротонирующего агента на скорость реакции денитроциклизации При изучении влияния концентрации депротонирующего агента на скорость реакции, установлено, что изменение количества карбоната практически не влияет константу скорости реакции образования бензоксазиненов.

Изучено влияние природы карбонатов щелочных металлов на скорость реакции формирования систем бензоксазинона: так при использовании в качестве де-протонируюших агентов К2СОз, ЯЬьСОз, и СбзСОз были установлены линейные зависимости изменения натурального логарифма концентрации амида 92 от времени. Данные зависимости соответствуют первому порядку реакции.

39

Определены эффективные константы скорости (к^) при использовании р -личных депротонирующих агентов. Установлено, что для исследуемой реакци получены превосходные корреляционные зависимости между десятичным лог рифмом Аэф и энергией кристаллической решетки (Д#кр) депротонирующего аге та М2С03 (таблица 9).

Таблица

Влияние природы карбоната металла на константу скорости реакции денитроцик лизации 92. ([92]0=0,126моль/л, [ 92]0:[М2СОз]0=1:2 (моль), 383 К (110 "С), ДМСО с16).

м2со3 Д#кр, кДж/моль Къ -102, с'1

СБгСОз 3140 2,1 ±0,91

ИЬгСОз 3209 2,42±0,17

К2С0з 3268 2,8+0,15

На основании полученных результатов зависимость ^£3фОТ Д//„р соотвстству ет следующему уравнению:

^Азф = (2,50+0,001) - (2,90±0,083) ДНщ [г 0,999, 5 0,0234 (х% 4,1), /V 3]

Не смотря на полученную превосходную корреляцию, видно, что повышени энергии кристаллической решетки карбоната приводит лишь к незначительном увеличению эффективной константы скорости реакции. Это свидетельствует том, что смена основания также как и его концентрация, практически не влияет н' скорость реакции денитроциклизации, а скорость процесса зависит только о строения субстрата, что подтверждает сделанные выше предположения относи тельно стадии разрушения а-комплекса как лимитирующей стадии процесса в це лом.

6. Синтез химического разнообразия производных оксазепинона

и тиазепинона

Соединения ряда тиазепинона и оксазепинона синтезируемые на основе реак ции денитроциклизации, отличаются широкими возможностями структурной мо дификации за счёт ожидаемых дальнейших превращений электроноакцепторны. заместителей в субстратах и варьирования заместителей в реагентах.

Нами были реализованы подходы к значительному расширению структурно го разнообразия синтезируемых гетероциклических систем за счет модификаци1 молекулярной периферии трициклических систем методами комбинаторной хи мии (схема 49).

Было синтезировано, идентифицировано и передано в ОАО "Исследователь ский Институт Химического Разнообразия" более 1000 соединений - новых производных бензоксазинонов, оксазепинонов, и тиазепинопов (более 200 из ко торых описано в работе) - для тестирования в качестве потенциальных препаратов для ингибирования пролиферации клеток рака простаты.

К, = N0,, С1Ч, СООСИ3, К, = А1к, А г, НН, X = СИ, N. V = О, 8.

Схема 49

ВЫВОДЫ

1. Развито научное направление, связанное с использованием реакции внутримолекулярного ароматического нуклеофильного замещения нитрогруппы (реакции денитроциклизации) в синтезе гетероциклических соединений.

2. На основе реакции денитроциклизации с использованием разнообразных бифункциональных О-, А'-, Х-нуклеофильных реагентов и 4-бром-5-нитрофталонит-рила в качестве субстрата разработаны и запатентованы методы синтеза пяти-, шести-, семи- и восьмичлеиных гетероциклов разных классов - производных тиа-зола, диоксина, оксазина, тиазина, феноксатиина, тиантрена, хиноксалина, тиазе-пина, оксазепина, триазола, диоксепина, диоксоцина и оксазоцина. Разработанные методы синтеза характеризуются высокими выходами и высокой термодинамической устойчивостью образующихся целевых продуктов.

3. На основе реакции денитроциклизации с использованием в качестве субстратов о-нитрохлорпроизводных бензола и пиридина и в качестве реагентов - тиоса-лициловой кислоты или амидных производных салициловой кислоты разработан новый подход к синтезу гетероциклических систем дибензотиазепин-11(10Я)-она,дибензооксазепин-11(10//)-она, пиридобензтиазепин-10(11//)-она, пиридобен-зоксазепин-10(11//)-она и получению широкого круга производных данных систем.

4. Впервые проведено систематическое изучение реакции денитроциклизации в синтезе гетероциклических соединений ряда тиазепинона, оксазепинона и бенз-

оксазинона с применением кинетических и квантово-химических методов исследования. На основании проведенных исследований предложены механизмы реакции: во всех изучавшихся вариантах синтеза доказан факт протекания перегруппировки Смайлса, определена реакционная способность субстратов, изучено влияние природы депротонирующих агентов на скорость протекания реакции де-нитроциклизации.

5. Установлено, что образование всех трициклических систем, содержащих тиа-зепинон, реализуется на поверхности депротонитрующего агента - карбоната металла и включает последовательное протекание перегруппировки Смайлса с образованием промежуточного спиро-о-комппекса и реакцию денитроциклизации. Характерной особенностью формирования трициклических систем, содержащих тиазепинон, является возможность протекания реакции денитроциклизации и в случае отсутствия электроноакцепторного заместителя в бензольном ядре субстрата. Лимитирующей стадией формирования системы тиазепинона, является образование оти/га-а-комнлекса в процессе перегруппировки Смайлса, а скорость реакции определяется, главным образом, природой и концентрацией депротони-рующего агента. Стадия образования спиро-о-комплекса является орбитально-контролируемой реакцией, протекающей путем взаимодействия граничных молекулярных орбиталей, локализованных на реакционных центрах субстрата: на С-а-томе диарилсульфида и депротонированном УУ-атоме амидной группы. Роль и влияние заместителей проявляется на стадии образования связи азот-углерод в переходном состоянии.

6. Установлено, что образование всех трициклических систем, содержащих окса-зепинон, реализуется на поверхности депротонирующего агента - карбоната металла и включает последовательное протекание реакции замещения атома галогена с образованием диарилоксида, перегруппировки Смайлса с образованием промежуточного аш/?0-а-комплекса и реакцию денитроциклизации. Лимитирующей стадией формирования системы оксазепинона является стадия образования с-комплекса при замещении атома хлора в о-нитрохлорароматических и гетероаро-матических субстратах феноксигруппой салициламидов. При этом скорость реакции в первую очередь определяется строением субстрата и слабо зависит от строения амидного фрагмента салициламида, концентрации и природы депротонирующего агента. Стадия образования а-комплекса является орбитально-контро-лируемым процессом, протекающим путем взаимодействия граничных молекулярных орбиталей, локализованных на С-атоме реакционных центров в субстратах и на депротонированном 0-атоме в реагентах.

7. Установлено, что формирование бициклической системы бензоксазинона реализуется на поверхности депротонирующего агента - карбоната металла и вклю-

чает последовательное протекание перегруппировки Смайлса с образованием промежуточного сш/^о-о-комплекса и реакцию денитроциклизации. Лимитирующей стадией формирования системы бензоксазинона является разрушение спиро-о-комплекса, а скорость реакции практически не зависит от количества и природы депротонирующего агента.

8. Соединения ряда тиазепинона, оксазепинона и бензоксазинона, синтезируемые на основе реакции денитроциклизации, отличаются широкими возможностями структурной модификации за счёт ожидаемых дальнейших превращений элекгро-ноакцепторных заместителей в субстратах (о-галогеннитробензолах и пиридинах) и варьирования заместителей в реагентах (амидах салициловых и тиосапициловых кислот). Реализованы подходы к значительному расширению структурного разнообразия синтезируемых гетероциклических систем за счет модификации молекулярной периферии би- и трициклических систем методами комбинаторной химии.

9. Совместные исследования, проведённые с рядом специализированных организаций, позволили определить круг' гетероциклических соединений - производных 4-бром-5-нитрофталонитрила, наиболее перспективных с точки зрения их практического использования в микроэлектронике, химии фтапоцианинов, полимерной химии, фармакологии и ряде других областей.

10. Результаты, полученные в ходе биологического скрининга синтезированных соединений на линии опухолевых клеток CCRF-CEM (лейкозные лимфобла-сты), свидетельствуют о перспективности данных соединений в качестве потенциальных антиопухолевых лекарственных препаратов и об актуальности дальнейших исследований в выбранном синтетическом направлении.

Основные результаты диссертации изложены в следующих работах:

Монография:

1. A.B. Смирнов. Ароматическое нуклеофильное замещение в синтезе гетеро-ароматических о-дикарбонитрилов / A.B. Смирнов, И.Г. Абрамов, В.В. Плах-тинский // «Панорама современной химии России. Успехи в нефтехимическом синтезе полифункциональных ароматических соединений». - М.: Химия. - 2005. - С.85-108.

Статьи:

2. A.B. Смирнов. Синтез производных 4-бром-5-нитрофталонитрила через замещение высокомобильного атома брома N-нуклеофилами / A.B. Смирнов, М.В. До-рогов, С.А. Ивановский и др. II Изв. вузов. Химия и хим. технология. - 2000. - 43. -С.120-124.

3. A.V. Smirnov. The differing reactivity of the bromo and nitro groups in 4-bromo-5-nitrophthalonitriIe towards nucleophilic attack / A.V. Smirnov, S.A. Ivanovskii, M.V. Dorogov et al. II Mendeleev Commun. - 2000. - 2. P. 78-80.

4. A.B. Смирнов. Синтез гетероциклических систем на основе 4-бром-5-нитроф талонитрила / А.В. Смирнов, И.Г. Абрамов, С. А. Ивановский и др. II Хим. гетеро цикл. соед. -2000. - 9. - С. 1219-1223.

5. A.V. Smirnov. Synthesis and photophysical properties of hexazocyclanes-bi fluorophores / A.V. Smirnov, S.A. Siling, S.V. Shamsshin et al. // Oxidation Commun. -2000.-23.-P. 481-494.

6. A.V. Smirnov. Synthesis of oxygen-containing heterocyclic orrto-dinitriles base on 4-bromo-5-nitrophthalonitrile / A.V. Smirnov, I.G. Abramov, S.A. Ivanovskii et al. II Mendeleev Commun. -2001.-2,- P. 80-81.

7. A.V. Smirnov. The First Example of Synthesis of Tetracyano Derivatives of Thian-threne and Phenoxathiin with use of thioacetamide / A.V. Smirnov, l.G. Abramov, S.A. Ivanovskii etal. // Heterocycies. -2001.-55. - P. 1161-1163.

8. A.B. Смирнов. Гетероциклические дикарбонитрилы на основе 4-бром-5-нит-рофталонитрила / А.В. Смирнов, И.Г. Абрамов, М.Б. Абрамова и др. II Изв. вузов. Химия и хим. технология. - 2001. - 44. - С. 134-139.

9. А.В. Смирнов. Синтез М,>Г-алкилированных тетрагидрохиноксалинов реакцией 4-бром-5-нитрофтапонитрила со вторичными диаминами / А.В. Смирнов, С.А. Ивановский, И.Г. Абрамов и др. II Хим. Гетероцикл. Соед. - 2002. - 5. - С. 660-664.

10. A.V. Smirnov. 4-(l-Benzotriazolyl)-5-nitrophthalonitrile as a highly active substrate in aromatic nucleophilic substitution reactions / A.V. Smirnov, I.G. Abramov,

V.V. Plakhtinskii et al. II Mendeleev Commun. - 2002. - 2. - P. 72-74.

11. A.V. Smirnov Syntesis of substituted asines with the participation of 4-bromo 5-nitrophtalonitrile / A.V. Smirnov, I.G. Abramov, V.V. Zhandarev et al. // Mendeleev Commun. - 2002. - 3. P. 120-122.

12. A.B. Смирнов. Нуклеофильное замещение в 4-бром-5-нитрофталодинитриле.

VI. 4-диметилфенокси-5-нитрофеноксифтало-динитрил и фталоцианин меди на его основе / А.В. Смирнов, В.Е. Майзлиш, С.А. Ивановский и др. II Журн. обшей химии. - 2002. - 72. - С. 1552-1556.

13. A.V. Smirnov. Synthesis of Substituted Dibenzoxazepine Using of 4-Bromo-5-ni-trophthalonitrile / A.V.Smirnov, I.G. Abramov, L.S. Kalandadze et al. H Heterocycies. -2003.-60.-P. 1611-1614.

14. A.B. Смирнов. Металлокомплексы структурных аналогов фтапоцианина с кислород- или азотсодержащими гетероциклами. Синтез и свойства / А.В. Смир-

нов, В.Е. Майзлиш, Г.П. Шапошников и др. // Журн. общей химии. - 2004. - 74. -С. 855-859.

15. A.B. Смирнов. Синтез шеетичленных О-, N-, S-содержащих гетероциклических систем, конденсированных и аннелированных с фталонитрильным фрагментом / A.B. Смирнов, И.Г. Абрамов, Л.С. Капандадзе и др. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. - 2004. - 47. - С. 18-23.

16. A.B. Смирнов. Синтез 3-арил[1,2,4]триазоло[3,4-А][1,3]бензотиазол-6,7-ди-карбонитрилов с участием 4-бром-5-нитрофталонитрила / A.B. Смирнов, И.Г. Абрамов, Л.С. Капандадзе и др. Ч Хим. гетероцикл. соед. - 2005. - 2. - С. 270-272.

17. A.V. Smirnov. Denitrocyclisation in the synthesis of dibenzothiazepinones / A.V. Smirnov, L.S. Kalandadze, V.N. Sakharov et al. II Mendeleev Commun. - 2006. - 5. -P. 262-264.

18. A.B. Смирнов. Возможности 4-(диалкиламино)-5-нитрофталонигрилов в реакции ароматического нуклеофильного замещения / A.B. Смирнов, И.Г. Абрамов, A.B. Сапегин и др. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. - 2006. - 49. - С. 89-94.

19. A.B. Смирнов. Синтез и противомикробная активность тетрагидро-хинолино-лин-8-олов / A.B. Смирнов, В.В. Жандарев, М.Е. Гошин и др. // Химико-фармацевтический журнал. - 2006. - 40. - С. 34-36.

20. A.B. Смирнов. Синтез дибензтиазепинов, содержащих оксодиазольный фрагмент / A.B. Смирнов, Л.С. Капандадзе, М.В. Дорогов // Изв. вузов. Химия и хим. технология. - 2006. - 50. - С. 78-82.

21. A.B. Смирнов. Синтез новых 2,3-дигидро-1Н-пиридо[3,2,1-£/]феноксазинов / A.B. Смирнов, В.В. Жандарев, М.Е. Гошин и др. II Журнал органической химии. -

2007.-43.-С. 318-319.

22. A.V. Smirnov. Denitrocyclisation in Synthesis of Dibenzo[¿\/][l,4]thiazepin-ll(10H)-ones and Their Derivatives / A.V. Smirnov, L,.S. Kalandadze, V.N. Sakharov et ai 11 J. Heterocyclic Chem. - 2007.-44. - P. 1247-1251.

23. A.B. Смирнов. Метод синтеза бигстероциклической системы дибензтиазепи-нон - тиазол / A.B. Смирнов, Л.С. Каландадзе, М.В. Дорогов // Изв. Вузов. Химия и хим. технология. - 2007. - 50. - С. 3-9.

24. A.B. Смирнов. Исследование реакции денитроциклизации в синтезе дибенз-оксазепинонов и дибензтиазепинонов / A.B. Смирнов, A.B. Иващенко, В.В. Плах-тинский и др. II Изв. вузов. Химия и хим. технология. - 2008. - 51. - С. 73-75.

25. A.B. Смирнов. Использование реакции внутримолекулярного ароматического нуклеофильного замещения в синтезе бензоксазепиноновых систем / A.B. Смирнов, М.В. Дорогов, A.B. Иващенко и др. И Изв. вузов. Химия и хим. технология. -

2008.- 51.-С. 62-64.

26. A.V. Smirnov. Synthesis of dibenzo[è,y][l,4]oxazepin-l I(10H)-one and pyrido[2,3-6][l,4]benzoxazepin-l l(10W)-one compounds based on o-nitrochloro derivatives of benzene and pyridine / A.V. Smirnov, A.V. Sapegin, V.N. Sakharov et al. II Mendeleev Commun. -2008. - 18. - P. 281-283.

27. A.B. Смирнов. Синтез и прогнозирование фармакологически значимых свойств новых полигетероциклических систем, содержащих фрагменты пиридо-бензоксазегшнона и оксадиазола / A.B. Смирнов, М.В. Дорогов, A.B. Иващенко и др. II Изв. вузов. Химия и хим. технология. - 2009. - 52. - С. 14-20.

28. A.B. Смирнов Синтез /V-замсщенных производных пиридо[3,2-6][1,4]бензоти-азепин-10(11 #)-она с использованием реакции денитроциклизации / A.B. Смирнов, A.B. Сапегин, Т.А. Христолюбова и др. II Изв. АН. Сер. хим. - 2009. - 7. - С. 1497-1500.

29. A.B. Смирнов. Использование реакции денитроциклизации в синтезе бенза-неллированных лактамных систем / A.B. Смирнов, И.А. Вихров, A.B. Иващенко и др. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. - 2009. - 52. - С. 29 - 31.

30. A.B. Смирнов. Разработка метода синтеза соединений класса бензоксазепино-на с использованием реакции денитроциклизации / A.B. Смирнов, A.B. Сапегин, Т.А. Христолюбова и др. И Химическая технология. - 2009. - 4. - С. 214-218.

Патенты:

31. A.B. Смирнов. Способ получения 4-бром-5-нитрофтапонитрила / A.B. Смирнов, С.А. Ивановский, И.Г. Абрамов и др. И Пат. РФ № 2167855. -2001. - Бюл. № 15.-6 с.

32. A.B. Смирнов. 2,3,7,8-Тиантрентетракарбонитрил / A.B. Смирнов, С.А. Ивановский, И.Г. Абрамов и др. II Пат. РФ № 2165418. - 2001. - Бюл. № 11.-3 с.

33. A.B. Смирнов. 2,3,7,8-Феноксатиинтегракарбонитрил / A.B. Смирнов, И.Г. Абрамов, С. А. Ивановский и др. И Пат. РФ № 2165417. - 2001. - Бюл. № 11.-3 с.

34. A.B. Смирнов. Гетероциклические о-дикарбонитрилы / A.B. Смирнов, И.Г. Абрамов, С.А. Ивановский и др. II Пат. РФ № 2165929. - 2001. - Бюл. № 12. - 7 с.

35. A.B. Смирнов. Гетероциклические о-дикарбонитрилы / A.B. Смирнов, И.Г. Абрамов, С.А. Ивановский и др. II Пат. РФ № 2183627. - 2002. - Бюл. № 17. - 8 с.

36. A.B. Смирнов. Гетероциклические о-дикарбонитрилы / A.B. Смирнов, С.А. Ивановский, И.Г. Абрамов и др. // Пат. РФ № 2185377. - 2002. - Бюл. № 20. - 8 с.

37. A.B. Смирнов. Гетероциклические о-дикарбонитрилы / A.B. Смирнов, И.Г. Абрамов, С.А. Ивановский и др. II Пат. РФ № 2185378. - 2002. - Бюл. № 20. - 8 с.

38. A.B. Смирнов. Гетероциклические о-дикарбонитрилы / A.B. Смирнов, J1.C. Каландадзе, И.Г. Абрамов и др. II Пат. РФ № 2238276. - 2004. - Бюл. № 29. - 4 с.

39. A.B. Смирнов. Гетероциклические о-дикарбонитрилы / A.B. Смирнов, JI.C. Каландадзе, И.Г. Абрамов и др. П Пат. РФ № 2246491. - 2005. - Бюл. № 5. - 4 с.

40. A.B. Смирнов. Гетероциклические о-дикарбонитрилы / A.B. Смирнов, J1.С. Каландадзе, И.Г. Абрамов и др. П Пат. РФ № 2266286. - 2005. - Бюл. № 35. - 20 с.

41. A.B. Смирнов. Гетероциклические о-дикарбонитрилы / A.B. Смирнов, JI.C. Каландадзе, И.Г. Абрамов и др. // Пат. РФ № 2266289. - 2005. - Бюл. № 35. - 9 с.

Подписано в печать 11.01.2011 Формат 60x92/16. Объём 2 п.л. Тираж 100 экз. Заказ Кч /V ГОУ ВПО «Ярославский государственный педагогический университет им. К. Д. Ушинского» 150000, Ярославль, ул. Республиканская, 108

Типография ГОУ ВПО «Ярославский государственный педагогический университет им. К.Д. Ушинского» 150000, Ярославль, Которосльная наб., 44

ВВЕДЕНИЕ.

1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1.1 Нуклеофильное ароматическое замещение.

1.1.1 Механизм реакции активированного нуклеофильного ароматического замещения.

1.1.2 Движущая сила Аг реакций.

1.1.3 Влияние природы уходящей группы.

1.1.4 Влияние природы нуклеофила.

1.1.5 Роль среды в £дАг-реакциях.

1.1.6 ^Аг-реакции, протекающие на межфазной поверхности.

1.1.7 Перегруппировка Смайлса.

1.2 Внутримолекулярное нуклеофильное ароматическое замещение нитрогруппы в синтезе гетероциклических систем.

1.2.1 Синтез пятичленных гетероциклических соединений.

Реакции с участием О-нуклеофилов.

Реакции с участием 5-нуклеофилов.

Реакции с участием А^-нуклеофилов.

Реакции с участием С-нуклеофилов.

1.2.2 Синтез шестичленных гетероциклических соединений.

Реакции с участием (9-нуклеофилов.

Реакции с участием ¿>-нуклеофилов.

Реакции с участием 7У-нуклеофилов.

Реакции с участием С-нуклеофилов.

1.2.3 Синтез семичленных гетероциклических соединений.

Реакции с участием О-нуклеофилов.

Реакции с участием ^-нуклеофилов.

Реакции с участием ТУ-нуклеофилов.

1.2.4 Синтез восьмичленных гетероциклических соединений.

Обобщение.

2 ХИМИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ.

2.1 Синтез гетероциклических систем на основе 4-бром-5-нитрофталонитрила.

2.1.1 Синтез пятичленных гетероциклических соединений.

2.1.1.1 Синтез соединений с образованием тиазольного цикла

2.1.2 Синтез шестичленных гетероциклических соединений.

2.1.2.1 Синтез соединений с образованием 1,4-диоксинового цикла.

2.1.2.2 Синтез соединений с образованием 1,4-дитиинового и 1,4-оксотиинового циклов.

2.1.2.3 Синтез соединений с образованием оксазинового и тиазинового циклов.

2.1.2.4 Синтез соединений с образованием дигидропиразинового цикла.

2.1.3 Синтез семичленных гетероциклических соединений.

2.1.3.1 Синтез соединений с образованием оксазепинового и тиазепинового циклов.

2.1.3.2 Синтез соединений с образованием 1,4-диоксепинового и 1,4-диазепинового циклов.

2.1.4 Синтез восьмичленных гетероциклических соединений.

2.1.4.1 Синтез соединений с образованием 1,4диоксоцинового и 1,4-оксазоцинового циклов.

2.1.5 Строение и чистота синтезированных дикарбонитрилов.

2.2 Синтез гетероциклических систем на основе активированных галогеннитроароматических и гетероароматических субстратов.

2.2.1 Синтез шестичленных гетероциклических соединений.

2.2.1.1 Синтез феноксазинов.

2.2.1.2 Синтез бензоксазинонов.

2.2.2 Синтез семичленных гетероциклических соединений.

2.2.2.1 Синтез дибензотиазепинонов.

2.2.2.2 Синтез пиридобензотиазепинонов.

2.2.2.3 Синтез дибензоксазепинонов.

2.2.2.4 Синтез пиридобензоксазепинонов.

2.2.3 Строение и чистота синтезированных гетероциклических соединений.

2.3 Изучение кинетических закономерностей реакции денитроциклизации.

2.3.1 Изучение кинетических закономерностей реакции денитроциклизации в синтезе тиазепинонов.

2.3.1.1 Определение лимитирующей стадии процесса и количественное описание.

2.3.1.2 Влияние концентрации депротонирующего агента.

2.3.1.3 Влияние природы депротонирующего агента.

2.3.1.4 Влияние заместителей при атоме азота амидного фрагмента.

2.3.1.5 Влияние природы заместителей в исходном субстрате.

2.3.1.6 Квантово-химическое моделирование.

2.3.2 Изучение кинетических закономерностей реакции денитроциклизации в синтезе оксазепинонов.

2.3.2.1 Определение лимитирующей стадии и количественное описание процесса.

2.3.2.2 Влияние концентрации депротонирующего агента.

2.3.2.3 Влияние природы депротонирующего агента.

2.3.2.4 Влияние заместителей при атоме азота амидного фрагмента.

2.3.2.5 Влияние природы заместителей в исходном субстрате.

2.3.2.6 Квантово-химическое моделирование.

2.3.3 Изучение кинетических закономерностей реакции денитроциклизации в синтезе бензоксазинонов.

2.3.3.1 Исследование закономерностей реакции, приводящей к образованию спиро-а-комплекса.

2.3.3.2 Влияние природы депротонирующего агента на образование промежуточного спиро-о-комплекса.

2.3.3.3 Исследование закономерностей реакции денитроциклизации.

2.3.3.4 Влияние природы депротонирующего агента на реакцию денитроциклизации.

2.4 Синтез химического разнообразия производных оксазепинона и тиазепинона.

2.4.1 Синтез амидных производных за счет модификации сложноэфирной группы.

2.3.2 Синтез амидных и сульфамидных производных за счет модификации нитрогруппы.

2.3.3 Синтез производных, содержащих 1,2,4-оксадиазольный цикл за счет модификации нитрильной группы.

2.3.4 Синтез производных, содержащих тиазольный цикл за счет модификации нитрильной группы.

3 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

3.1 Исходные вещества и растворители.

3.2 Методики синтеза и идентификация полученных соединений.

3.3 Кинетические исследования.

ВЫВОДЫ.

Актуальность темы. В настоящее время одним из наиболее бурно развивающихся направлений органической химии является химия гетероциклических соединений. Повышенный интерес к гетероциклическим соединениям обусловлен происходящим в настоящее время' динамичным развитием индустриальных и исследовательских технологий получения разнообразных синтетических продуктов, имеющих большой потенциал практического применения в медицинской химии, фармацевтике, в химии флуоресцирующих материалов, красителей, полимеров и т.д., что объяснимо огромным разнообразием свойств, проявляемых указанным классом веществ.

Разработка новых, а также совершенствование уже известных методов синтеза гетероциклических соединений происходит благодаря более глубокому развитию теоретических основ органических реакций в рамках различных научных направлений. Одним из таких направлений является исследование реакции внутримолекулярного нуклеофильного ароматического замещения нитрогруппы (реакции денитроциклизации), известной еще с конца девятнадцатого века, но, остающейся недостаточно изученной по настоящее время. Основная масса работ, посвященная изучению реакции денитроциклизации, была направлена на синтез феноксазинов и фенотиазинов, в то время как синтезу других пяти-, шести-, семи- и восьмичленных гетероциклических соединений уделялось недостаточно внимания. Во многих ранних работах описаны продукты реакции денитроциклизации, для которых не приводятся достаточные доказательства строения, в частности, не учитывающие протекание перегруппировки Смайлса. Практически отсутствуют исследования реакции денитроциклизации, связанные с использованием амидов кислот в качестве нуклеофилов.

Внутримолекулярное нуклеофильное ароматическое замещение нитрогруппы является удобным способом конструирования широкой гаммы гетероциклических полифункциональных соединений. Именно нитрогруппа является наиболее благоприятной замещаемой группой, вследствие большой мобильности нитрогруппы, сравнимой с мобильностью атома фтора, а часто и превосходящей последнюю, а доступность соответствующих нитросоединений делает метод широко применимым и масштабируемым.

Данная диссертационная работа выполнена в рамках:

• ■• научно-технической программы «Научные исследования высшей школы по приоритетным направлениям науки и техники», per. № НИР 02.01.008;

• комплексной программы научных исследований РАН «Новые принципы и методы создания и направленного синтеза веществ с заданными свойствами» при финансовой поддержке РФФИ, грант № 02-03-32366;

• цикла заказных научных исследований ЗАО "Исследовательский Институт Химического Разнообразия";

• государственного контракта № 02.527.11.9002 «Разработка серии высокоэффективных клинических кандидатов для лечения инфекционных заболеваний на основе новых механизмов действия с применением технологий комбинаторного синтеза и высокопроизводительного скрининга»;

• государственного контракта № 02.740.11.0092 «Проведение комплексных научных исследований по разработке методов синтеза и получению новых органических соединений, обладающих потенциальной биологической активностью и являющихся перспективными кандидатами для создания лекарственных средств».

Цель работы. Изучение реакции внутримолекулярного ароматического нуклеофильного замещения нитрогруппы в синтезе гетероциклических соединений. В соответствии с целью работы были поставлены следующие задачи:

• Исследование реакции денитроциклизации в синтезе пяти-, шести-, семи-и восьмичленных гетероциклических систем, конденсированных с фталонитрильным фрагментом. Изучение синтетического потенциала реакции, определение границ ее применимости и возможностей конструирования циклических систем на основе 4-бром-5-нитрофталонитрила.

• Исследование реакции денитроциклизации в синтезе шестичленных (оксазинонов) и семичленных (оксазепинонов и тиазепинонов) гетероциклических соединений с использованием амидов кислот в качестве нуклеофилов. Изучение механизма реакции денитроциклизации при помощи кинетических исследований и квантово-химического моделирования. Определение влияния строения субстратов, реагентов и депротонирующих агентов на скорость протекания реакции. Нахождение наиболее эффективных условий проведения синтеза гетероциклических молекулярных систем реакцией денитроциклизации.

• Разработка методов синтеза шести- и семичленных полифункциональных гетероциклических соединений на основе различных галогеннитроароматических и гетероароматических субстратов. Изучение подходов к расширению структурного разнообразия исследуемых гетероциклических систем за счет модификации молекулярной периферии методами комбинаторной химии.

Научная новизна. Развито научное направление, связанное с использованием реакции внутримолекулярного ароматического нуклеофильного замещения нитрогруппы в синтезе гетероциклических соединений.

• Разработаны и запатентованы методы синтеза пяти-, шести-, семи- и восьмичленных О-, К-, ¿"-содержащих гетероциклических систем на основе 4-бром-5-нитрофталонитрила и бифункциональных О-, Ы-, Б-нуклеофильных реагентов: предложены методы конструирования и разработана стратегия синтеза фталонитрильных систем, конденсированных с гетероциклическими системами разных классов — производными тиазола, диоксина, оксазина, тиазина, феноксатиина, тиантрена, хиноксалина, тиазепина, оксазепина, триазола, диоксепина, диоксоцина, оксазоцина.

• Впервые проведено систематическое исследование реакции денитроциклизации в амидах кислот, приводящей к формированию оксазинонов, тиазепинонов и оксазепинонов. На основе кинетических исследований и квантово-химического моделирования предложены механизмы реакций, определены лимитирующие стадии, доказан факт протекания перегруппировки Смайлса, определены реакционные способности субстратов, изучено влияние природы депротонирующих агентов на скорость протекания реакции денитроциклизации.

• Впервые установлено, что формирование молекулярных систем, содержащих тиазепинон, оксазепинон и оксазинон, реализуется на поверхности карбоната металла и включает последовательное протекание перегруппировки Смайлса с образованием промежуточного спиро-а-комплекса и реакцию денитроциклизации.

• Установлено;, что лимитирующей стадией при формировании трициклической системы, содержащей тиазепинон и оксазепинон, является образование ст-комплекса, а при формировании оксазинонового цикла - разрушение а-комплекса.

• Установлено, что реакция денитроциклизации в случае образования тиазепинона может протекать и при отсутствии активирующего электроноакцепторного заместителя в бензольном ядре.

• Разработаны методы синтеза шести- и семичленных полифункциональных гетероциклических соединений на основе различных галогеннитроароматических и гетероароматических субстратов. Подобраны подходы к расширению структурного разнообразия-исследуемых гетероциклических систем за счет модификации молекулярной периферии.

Практическая значимость. Исследования, связанные с разработкой методов синтеза гетероциклических соединений конденсированных с фталонитрильным фрагментом, вносят существенный вклад в органический синтез и способствуют развитию отдельных направлений в полимерной химии, химии макрогетероциклов и красителей. Синтезировано и идентифицировано с помощью современных физико-химических методом анализа более 100 гетероциклических дикарбонитрилов, ранее не описанных в литературе; образцы большинства из описанных в диссертации фталонитрилов были переданы для испытаний в специализированные организации (ИНЭОС РАН, ИСПМ РАН, ВИАМ, НИИПМ, ИГХТУ). Проведённые совместные исследования позволили выявить круг наиболее перспективных дикарбонитрилов, позволяющих получать гексазоцикланы, фталоцианины и другие структуры, обладающие комплексом полезных, заранее прогнозируемых свойств и превосходящих по ряду показателей существующие аналоги. Оригинальность и новизна разработок защищена 10 патентами РФ.

Положено начало развитию нового научного направления по использованию реакции денитроциклизации в синтезе полифункциональных гетероциклических соединений ряда оксазинона, оксазепинона и тиазепинона, разработаны методы их синтеза и дальнейшей модификации молекулярной периферии методами комбинаторной химии. Показана возможность синтеза огромных массивов новых соединений указанных классов. Синтезировано, идентифицировано и передано в ОАО "Исследовательский Институт Химического Разнообразия" более 1000 соединений - новых производных бензоксазинонов, дибензоксазепинонов, пиридобензоксазепинонов, дибензотиазепинонов, пиридобензотиазепинонов - для тестирования в качестве потенциальных препаратов для ингибирования пролиферации клеток рака простаты.

Личный вклад автора. Все результаты, приведенные в диссертации, получены самим автором, под его руководством либо при его непосредственном участии. Автору принадлежит постановка темы и задач работы.

Основные положения, выносимые на защиту:

• Методы синтеза пяти-, шести-, семи- и восьмичленных О-, 8-содержащих гетероциклических систем, конденсированных с фталонитрильным фрагментом, на основе 4-бром-5-нитрофталонитрила.

• Стратегия конструирования фталонитрильных систем на основе бифункциональных О-, Ы-, 5-нуклеофильных реагентов, приводящая к формированию гетероциклических системам разных классов — производных тиазола, диоксина, оксазина, тиазина, феноксатиина, тиантрена, хиноксалина, тиазепина, оксазепина, триазола, диоксепина, диоксоцина, оксазоцина.

• Реакция денитроциклизации в синтезе тиазепинонов, оксазепинонов и бензоксазинонов с применением кинетических и квантово-химических методов исследования: предложен механизм реакции, доказан факт протекания перегруппировки Смайлса, определена реакционная способность субстратов, изучено влияние природы депротонирующих агентов на скорость протекания реакции денитроциклизации.

• Кинетические закономерности и квантово-химического моделирование в исследовании механизма реакции денитроциклизации, приводящей к формированию трициклических полифункциональных гетероароматических систем - производных дибензотиазепинона, пиридобензотиазепинона, дибензоксазепинона, пиридобензоксазепинона.

• Кинетические закономерности в исследовании механизма реакции денитроциклизации, приводящей к формированию производных бензоксазепинона.

• Реакционная способность субстратов и роль депротонирующих агентов в процессе реакции денитроциклизации, включающей перегруппировку Смайлса.

• Методы синтеза семичленных полифункциональных гетероциклических соединений ряда тиазепина и оксазепина.

• Подходы к расширению структурного разнообразия исследуемых гетероциклических систем за счет модификации молекулярной периферии методами комбинаторной химии.

Апробация работы. Результаты исследований были представлены на Школе молодых ученых «Органическая химия в XX веке» (Москва, 2000), I Всероссийской конференции по химии гетероциклов памяти А.Н. Коста (Суздаль, 2000), I Международной конференции «Химия и биологическая активность азотистых гетероциклов и алкалоидов» (Москва, 2001), Симпозиуме «Химия и применение фосфор-, сера- и кремнийорганических соединений» (Санкт-Петербург, 2002), IX Международной конференции по химии порфиринов и их аналогов (Суздаль, 2003), Международной конференции «Химия и биологическая активность кислород- и серусодержащих гетероциклов» (Москва, 2003), Международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений» (Самара, 2004), XIV Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых "Ломоносов-2007" (Москва, 2007), Молодежной научной школе-конференции по органической химии (Екатеринбург, 2008), ХЬУ Всероссийской конференции по проблемам математики, информатики, физики и химии (Москва, 2009), Международной конференции "Новые направления в химии гетероциклических соединений" (Кисловодск, 2009),

Всероссийской научно-практической конференции «Принципы зеленой химии и органический синтез» (Ярославль 2009).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 67 работ, в том числе 1 монография, 29 статей в журналах, рекомендуемых ВАК РФ, тезисы 27 докладов на конференциях и симпозиумах, получено 11 патентов РФ на изобретение.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 338 страницах машинописного текста и состоит из введения, литературного обзора, посвященного реакциям ароматического нуклеофильного замещения и денитроциклизации, химической части, экспериментальной части и выводов, содержит 29 таблиц, 59 рисунков и 183 схемы. Список цитируемой литературы составляет 331 наименований.

ВЫВОДЫ

1. Развито научное направление, связанное с: использованием реакции внутримолекулярного- ароматического5 нуклеофильного замещения нитрогруппы (реакции; денитроциклизации) в; синтезе гетероциклических соединений.

2. На основе реакции денитроциклизации с использованием разнообразных бифункциональных О-, К-,-. Я-нуклеофильных реагентов и 4-бром-5-нитрофталонитрила в качестве исходного субстрата разработаны и запатентованы методы синтеза пяти-, шести-, семи- и восьмичленных гетероциклов разных классов - производных тиазола, диоксина, оксазина, тиазина, феноксатиина, тиантрена, хиноксалина, тиазепина, оксазепина, триазола, . диоксепина, диоксоцина и оксазоцина. Разработанные методы: синтеза характеризуются высокими выходами и высокой термодинамической устойчивостью образующихся-целевых продуктов.

3. На основе реакции денитроциклизации с использованием в« качестве исходных субстратов онитрохлорпроизводных бензола и. пиридина; и в качестве исходных реагентов - тиосалициловой кислоты либо амидных производных, салициловой кислоты разработан новый подход к синтезу гетероциклических систем дибензотиазепин-11(10#)-она, дибензооксазепин-11(10#)-она, пиридобензтиазепин-10(11Н)-она, пиридобёнзоксазепин-10( 11Я)-она и получению широкого круга производных данных систем.

4. Впервые проведено систематическое изучение реакции денитроциклизации в синтезе гетероциклических соединений? ряда тиазепинона, оксазепинона и бензоксазинона с применением кинетических и квантово-химических методов исследования. На основании проведенных исследований предложены механизмы реакции, во всех изучавшихся вариантах синтеза доказан факт протекания перегруппировки Смайлса, определена реакционная способность субстратов, изучено влияние, природы депротонирующих агентов на скорость протекания реакции денитроциклизации.

5. Установленоj что образование всех трициклических систем, содержащих гетероцикл тиазепинона, реализуется на поверхности депротонитрующего агента - карбоната металла и включает последовательное протекание перегруппировки Смайлса с образованием промежуточного ст/ро-о-комплекса и реакцию, денитроциклизации. Характерной . особенностью формирования трициклических систем, содержащих гетероцикл тиазепинона, является* возможность протекания реакции денитроциклизации и в; случае отсутствия электроноахщепторного заместителя в бензольном ядре субстрата. Лимитирующей стадией формирования системы тиазепинона, является образование спиро-а-комппъкса в процессе перегруппировки Смайлса, а скорость реакции определяется, главным образом, природой и концентрацией депротонирующего агента. Стадия образования спиро-а-комплекса является орбитально-контролируемой реакцией, протекающей путем взаимодействия граничных молекулярных орбиталей, локализованных на реакционных центрах субстрата: на С-атоме диарилсульфида и депротонированном Анатоме амидной группы. Роль и влияние заместителей проявляется на стадии образования связи азот-углерод в переходном состоянии.

6: Установлено, что образование всех трициклических. систем, содержащих гетероцикл оксазепинона, реализуется на поверхности депротонирующего агента - карбоната металла и включает последовательное протекание реакции замещения атома галогена с образованием диарилоксида, перегруппировки Смайлса с образованием промежуточного спиро-о-комплекса и реакцию денитроциклизации. Лимитирующей стадией формирования системы оксазепинона является стадия образования о-комплекса при замещении атома хлора в о-нитрохлорароматических и гетероароматических субстратах феноксигруппой салици л амидов. При этом скорость реакции в первую очередь определяется строением субстрата и слабо зависит от строения амидного фрагмента салицил амида, концентрации и природы депротонирующего агента. Стадия образования а-комплекса является орбитально-контролируемым процессом, протекающим путем взаимодействия граничных молекулярных орбиталей, локализованных на С-атоме реакционных центров в субстратах и на депротонированном О-атоме в реагентах.

7. Установлено, что формирование бициклической системы бензоксазинона реализуется на поверхности депротонирующего агента - карбоната металла и? включает последовательное протекание перегруппировки Смайлса с образованием промежуточного спиро-о-комплекса и* реакцию денитроциклизации. Лимитирующей стадией формирования^ системы бензоксазинона* является разрушение сш/ро-а-комплекса, а* скорость реакции практически не зависит от количества и природы депротонирующего агента.

8. Соединения ряда тиазепинона, оксазепинона и бензоксазинона, синтезируемые на основе реакции денитроциклизации, отличаются широкими возможностями структурной модификации за счёт ожидаемых дальнейших превращений электроноакцепторных заместителей в субстратах (о-галогеннитробензолах и пиридинах) и варьирования заместителей в реагентах (амидах салициловых и тиосалициловых кислот). Реализованы подходы к значительному расширению структурного разнообразия синтезируемых гетероциклических систем за счет модификации молекулярной периферии би- и трициклических систем методами комбинаторной химии.

9. Совместные исследования, проведённые с рядом специализированных организаций, позволили определить круг гетероциклических соединений — производных 4-бром-5-нитрофталонитрила, наиболее перспективных с точки зрения их практического использования в микроэлектронике, химии фталоцианинов, полимерной химии, фармакологии и ряде других областей.

10. Результаты, полученные в ходе биологического скрининга синтезированных соединений на линии опухолевых клеток ССШ^-СЕМ (лейкозные лимфобласты), свидетельствуют о перспективности данных соединений в качестве потенциальных антиопухолевых лекарственных препаратов и об актуальности дальнейших исследований в выбранном синтетическом направлении.

1. J.F. Bunnet. Aromatic Nucleophilic Substitution Reactions / Bunnet J.F, Zahler R.E. // Chem. Revs. - 1951. - 49. - P. 273-412.

2. J. Miller Aromatic Nucleophilic Substitution / J. Miller // Amsterdam:Elsevier. 1968. - 238 p.

3. G. Barlin. Nucleophilic Substitution. Aromatic And Heteroaromatic Chemistiy / G. Barlin // London: Oxford University Press 1976. - 4. - 2771. P

4. E. Buncel. Electron-deficient aromatic- and heteroaromatic base interaction / E. Buncel, M Crampton, M. Strauss // Amsterdam: Elsevier. 1984. - 295 p.

5. F. Terrier. Nucleophilic aromatic displasement: the influence of the nitro group / F. Terrier // N.Y.: VSH Publishers. 1991. - 460 p.

6. C. Fufe. Low-temperature flow NMR investigation of the transient intermediate in the nucleophilic aromatic substitution of 2,4,6-trinitroanisole by л-butylamine / C. Fufe, S. Damji, A. Koll // J. Am. Chem. Soc. 1979. -4. P. 951-955.

7. M. Dewar. The electronic theory of organic chemistry / M. Dewar // London: Oxford University Press. 1949. - 389 p.

8. A. Birch. A theoretical approach to the Birch reduction. Structures and stabilities of cyclohexadienyl anions / A. Birch, A. Hinde, L. Radom // J. Am. Chem. Soc. 1980. - 21. - P. 6430-6437.

9. G. Olah. Carbanions. 3. Nuclear magnetic resonance spectroscopic and theoretical study of homoaromaticity in cyclohexadienyl anions / G. Olah, G. Ascensio, H. Mayr // J. Am. Chem. Soc. 1978. - 14. - P. 4347-4352.

10. J. Fendler. Intermediates in nucleophilic aromatic substitutions. III. Meisenheimer complexes of l-alkoxy-2,4-dinitronaphthalenes / J. Fendler, E. Fendler, W. Burne // J. Org. Chem. 1968. - 33. - 977.

11. C. Bunton. Reactions of activated arene sulfonates with oxygen and nitrogen nucleophiles. Hydroxide ion and micellar catalysis / C. Bunton, Y. Ihara, J. Wright // J. Org. Chem. 1976. - 15. - P. 2520-2526.

12. E. Buncel. Carbanion mechanisms. 6. Metalation of arylmethanes by potassium hydride/18-crown-6 ether in tetrahydrofuran and the acidity of hydrogen / E. Buncel, Menon B. // J. Am. Chem. S.oc. 1977. - 99. - P. 44574461.

13. J. Dixon. Kinetic and thermodynamic nature of the "alpha" effect for amine nucleophiles / J. Dixon, T. Bruice // J. Am. Chem. Soc. 1972. - 6. - P. 20522056.

14. F. Bordwell. Nucleophilic aromatic substitution reactions with carbanions and nitranions in dimethyl sulfoxide solution / F. Bordwell, D. Hughes // J. Am. Chem. Soc. 1986. - 19. - P. 5991-5997.

15. C. Ritchie. Cation-anion combination reactions. XI. Reactions of cations with amines / C. Ritchie, P. Virtanen // J. Am. Chem. Soc. 1973. - 6. - P. 18821889.

16. C. Ritchie. Cation-anion combination reactions. 15. Rates of nucleophilic aromatic substitution reactions in water and methanol solutions / C. Ritchie, M. Savada // J. Am. Chem. Soc. 1977. - 99. - P. 3754-3761.

17. R. De Rossi. Buffer catalysis in the hydrolysis of picrylimidazole / R. De Rossi, E. de Vargas // J. Am. Chem. Soc. 1981. - 6. - P. 1533-1540.

18. С.О. Okafor. Studies in the Heterocyclic Series. XI. Reactions of 2-Amino-3-Hydroxypyridine witK 2-Chloro-3-nitropyridine / C.O. Okafor // J. Heterocycl. Chem.- 1976. -13. P: 107-110.

19. C.C. Юфит. Механизмы межфазного катализа / С.С. Юфпт // М.: Наука. 1984.-453 с.

20. Э. Демлов. Межфазный катализ / Э. Демлов, 3. Демлов // М.: Мир. -1987. -485 с:

21. F. Ullmann. Ueber Phenyl-chrysofluoren / F. Ullmann, A. Mourawiew-Winigradoff// Chem. Ber. 1905. - 38. - P. 2214-2219.

22. J.R. Beck. Nucleophilic displacement of aromatic nitro groups / J R. Beck // Tetrahedron. 1978. - 34. - P. 2057-2068.

23. B.B. Плахтинский. Замещение нитрогруппы в 4-нитрофталонитриле с использованием системы фенол .- карбонат металла в качестве нуклеофила / В.В. Плахтинский, H.F. Абрамов, П.С. Канинский а др. II Журн. Орган. Химии. 1992. - 28. - С. 1232-1235.

24. В.В. Плахтинский. Кинетика замещения нитрогруппы • в нитрофталонитрилах под действием системы фенол-карбонат калия-; в водном ДМФА / В.В. Плахтинский, И.Г. Абрамов, Г.С. Миронов и др. // Изв. Вузов. Химия и хим. Технология. 1997. - 40. - С. 31-33.

25. V.M. Vlasov. Reaction mechanisms and Organic Intermediates / V.M. Vlasov, I.A. Khalfina // Book of Abstrs. of Conf., S.-Petersburg. 2001. - P. 61.

26. Т.Н. Герасимова. Перегруппировка Смайлса а ряду o-аминодифениловых эфиров / Т.Н. Герасимова, Е.Ф. Колчина // Успехи химии! 1995. - 64. - С. 142-149.

27. D.M. Schmidt. The Halogen-activated Smiles rearrangement. 2. / D.M. Schmidt, G.E. Bonvicino // J. Org. Ghem. 1984. - 49. - P. 1664-1666.

28. E. Buncel. Rationalizing the Regioselectivity in Polynitroarene Anionic "sigma"-Adduct Formation. Relevance to Nucleophilic Aromatic Substitution« / E. Buncel, J.M. Dust, f. Terrier // Chem. Rev. 1995. - 95. - P. 2261-2280.

29. S. Radl, Aromatic Nucleophilic Denitrocyclization Reactions / S. Radl // Adv. Heterocycl.Chem. 2002. - 83. - P. 189-257.

30. Мигачев, Г.И. Синтез гетероциклических соединений на основе реакции внутримолекулярного нуклеофильного замещения нитрогруппы / Г.И. Мигачев, В.А. Даниленко // Химия гетероцикл. соединений. 1982. - 7. - С. 867-886.

31. V. Meyer. Ueber die Indoxazengruppe / V. Meyer // Chem. Ber. 1893. - 26. -P. 1250-1257.

32. W. Borsche. Über a-Dinitrophenyl-acetessigester und verwandte Verbindungen. II / W. Borsche // Chem. Ber. 1909. - 42. - P. 1310-1318.

33. W. Borsche. Über die Reaktionsfähigkeit der Methylengruppe im p- und o-Nitrophenyl-essigsäureäthylester / W. Borsche // Chem. Ber. 1909. - 42. -P. 3596-3602.

34. W. Borsche. Zur Kenntnis der Benzisoxazole / W. Borsche // Liebigs Ann. Chem. 1912. - 390. - P. 1-29.

35. E. Misslin. Ueber Derivate des 1,3-Dinitrophenoxazins / E. Misslin, A. Bau // Helv. Chim.Acta. 1919. -2. -P. 285-315.

36. G Bishop. The oximes of 2:4-dinitrobenzil and the Beckmann change / G Bishop, O.L. Brady // J. Chem. Soc. 1926. - P. 810.

37. A. Kövendi. Über Isonitrosierung, I. Studium der Isonitrosierung von substituierten Nitro-äthylbenzolen / A. Kövendi, M. Kircz // Chem. Ber. -1964. 97. -P. 1902-1909.

38. D.S. Kemp. Physical organic chemistiy of benzisoxazoles. III. Mechanism and the effects of solvents on rates of decarboxylation of benzisoxazole-3-carboxylic acids / D.S. Kemp, K.G. Paul // J. Am. Chem. Soc. 1975. - 97. -P. 7305-7312.

39. N.J. Hrib. Benzisoxazole- and Benzisothiazole-3-carboxamides as Potential Atypical Antipsychotic Agents / N.J. Hrib, J.G. Jurcak, K.L. Burgher et al. II J. Med. Chem. 1994. - 37. - P. 2308-2314.

40. D.M. Fink. Preparation of 3-(4-pyridinylamino)-l,2-benzisoxazoles via a nucleophilic aromatic substitution reaction / D.M. Fink, B.E. Kurys // Tetrahedron Lett. 1996. - 37. - P. 995-998.

41. S. Niementowski. Derivate des Biphenyls / S. Niementowski // Chem. Ber. -1901.-34.-P. 3325-3337.

42. A.M. Andrievskii. Elimination of carboxyl group in 3,8-dinitro-6-oxo-6H-dibenzo6, ¿flpyran-10-carboxylic acid by the action of DMSO or DMFA / A.M. Andrievskii, E.N. Sidorenko, A.N. Poplavskil // Khim. Geterotsikl. Soedin. 1984. - 20. - P. 1690.

43. A.M. Andrievskii. Synthesis and transformations of 3,8,10-trinitro-6H-dibenzob,öflpyran-6-one in DMSO and DMF / A.M. Andrievskii, A.N. Poplavskii, K.M. Dyumaev // Khim. Geterotsikl. Soedin. 1982. - 18. - P. 703.

44. Yu.V. Maevskii. Synthesis of dibenzofuran and its nitro-substituted derivatives / Yu.V. Maevskii, G.I. Migachev // Khim. Geterotsikl. Soedin. -1986.-22.-P. 852.

45. A.M. Andrievskii. Synthesis and structures of 10-hydroxy- and 10-acetoxy-6(5//)phenanthridinones / A.M. Andrievskii, A.N. Poplavskii, K.M. Dyumaev etal.ilKhim. Geterotsikl. Soedin.- 1987.-23.-P. 314-320.

46. E.G. Popova. Structure of the complex of (1:1) l-carboxy-3,7-dinitrodibenzofurane with hexamethylphosphoric acid triamide / E.G. Popova,

47. A. Chetkina, A.N. Sobolev et al II Zh. Strukt. Khim. 1989: - 30. - P. 127130.

48. П.П: Онысько. Внутримолекулярное замещение о-нитрогруппы в производных 2,6-динитробензола / П.П. Онысько, Н.В. Проклина, В.И. Прокопенко и др. II Журн. орган, химии. — 1987. 23. — С. 606-610:

49. М.П. Розе. Реакция 4-нитрофталонитрила с димедоном / М.П. Розе, Э.Л. Берзинып, О.Я. Нейланд // Журн. орган, химии. 1987. - 23. - С. 26292630.

50. R.K. Sehgal. Novel Nitroimidazo2,l-6.oxazole Formation from Reaction of 2,4(5)-Dinitroimidazole with Oxiranes / R.K. Sehgal, K.C. Agrawal // J. Heterocycl. Chem. 1979. - 16. - P. 1499-1500.

51. K.C. Agrawal. Potential radiosensitizing agents. Dinitroimidazoles / K.C. Agrawal, K.B. Bears, R.K. Sehgal et al. II J. Med. Chem. 1979. - 11. - P. 583-586.

52. T.P. Kofman. a-Oxides in reactions with nh acids of the heterocyclic series / T.P. Kofman, V.I. Manuilova, M.S. Pevzner et al. II Khim. Geterotsikl. Soedin. 1975. - 11. - P. 705-707.

53. T.P. Kofman. a-Oxides in reaction with N-H acids of the heterocyclic series / T.P. Kofman, I. V. Vasil'eva, M. S. Pevzner // Khim. Geterotsikl. Soedin. -1977.-13.-P. 1407-1410.

54. K. Rasheed. Cyclization of dinitrophenyl tert-butyl" trithiocarbonates. A novel synthesis of nitro-l,3-benzodithiole-2-thiones / K. Rasheedj J.D. Warkentin // J. Org. Chem. 1980. -45. - P. 4041-4044.

55. K. Rasheed. Synthesis of Nitrobenzothiazolinethiones and Related Compounds via Intramolecular Displacement of Nitro Groups / K. Rasheed, J.D. Warkentin // J. Heterocycl. Chem. 1981. - 18. - P. 1597-1600.

56. M. Muraoka. Reactions of ß-imino-nitriles and -esters with carbon disulphide. A new synthesis and some reactions of 2-cyano-3-imino-dithiocarboxylic acids / M. Muraoka, T. Yamamoto, S. Yamaguchi // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1.-1977.-P. 1273.

57. V. Meyer. Ueber Ringschliessung unter Abspaltung einer Nitrogruppe aus dem Benzolkern / V. Meyer // Chem. Ber. 1889. - 22. - P. 319-323.

58. W. Borsche. Über a-Dinitrophenyl-acetessigester und verwandte Verbindungen. I / W. Borsche // Chem. Ber. 1909. - 42. - P. 601-612.

59. S. Reich. Cyclisations avec départ d'un groupe nitro / S. Reich, M.V. Nicolaeva // Helv. Chim. Acta. 1919. - 2. - P. 84-88.

60. W. Borsche. Über 1-Aryl-indazole / W. Borsche, K. Diacont // Liebigs Ann. Chem. 1934. - 510. - P. 287-297.

61. W. Borshe. Über 1-Aryl-indazole. II / W. Borshe, L. Biitschli // Liebigs Ann. Chem. 1936. - 522. - P. 285-298.

62. P. Ruggli. Reaktionen und Ringschlüsse mit 4,6-Dinitro-l,3-dichlor-benzol II; Benzo-dipyrrole IV. (36. Mitteilung über Stickstoff-Heterocyclen) / P. Ruggli, O. Straub // Helv. Chim. Acta. 1938. - 21. - P. 1084-1100.

63. K. Schimmelschmidt. Synthese von Pyrazolo4.5.1-d.e.acridon / K. Schimmelschmidt, H. Hoffmann // Liebigs Ann. Chem. 1964. - 677. - P. 157-160.

64. S. Reich. Über Ringschließung unter Abspaltung einer Nitrogruppe aus, dem Benzolkern / S. Reich, G. Gaigailian-// Ghem. Ber. 1913. - 46. - P. 23802386.*

65. K.V. Auwers. Über die Bildung von Indazolen aus den Hydrazon-Derivaten des 2.6-Dinitro-benzaldehyds / K.V. Auwers, E. Frese // Chem. Ber. 1925. -58.-P. 1369-1375.

66. L.M. Gornostaev. Synthesis and base-catalyzed recyclization of 3-arylamino-carbonylanthral,9-cß(.-6-isoxazolones / L.M. Gornostaev, Т. I. Lavrikova // Kliim. Geterotsikl. Soedin. 1983. - 19. -P. 1621-1624.

67. Т.И. Лаврикова. О перециклизации 3-алкмламинокарбонил-6#,6-оксоантра1,9-сс/.изоксазолов / Т.И. Лаврикова, Л.М. Горностаев // Журн. орган, химии. 1985. - 21. - С. 1959-1962.

68. G. Morgan. Pyrido(l:2:l:2)benziminazoles and allied compounds (cyclic 1:3-diazalines) / G. Morgan, J: Stewart // J. Chem. Soc. 1938. - P. 1292.

69. G. Morgan. Pyrido(l:2:l:2)benziminazoles and allied compounds (cyclic 1:3-diazalines). Part II / G. Morgan, J. Stewart // J. Chem. Soc. 1939. - P. 1057.

70. K.H. Saunders. Syntheses in the pyrido- and piperido-(l:2-l:2)benziminazole series / K.H. Saunders // J. Chem. Soc. 1955. - P. 3275.

71. A.A. Kost. Synthesis of condensed systems on the basis of the reactions of heterocyclic compounds containing an amidine fragment with bifunctional reagents / A.A. Kost // Khim. Geterotsikl. Soedin. 1980. - 16. - P. 12001214.

72. D.J. Anderson. Novel Synthesis of Pyridol,2-a.benzimidazoles via Reaction of iV-Acyl Arylhydroxylamines with Pyridine / DJ. Anderson, A J. Taylor II J. Heterocycl. Chem. 1986. -23. - P. 1091-1094.

73. V.Jt Ram. One-pot synthesis of mono- andi dinitro-1,2,4-triazino3\2-ö.benzothiazoles / V.J: Ram // Liebigs Ann: Chem; — 19881— P: 1089-1:0901

74. V.J. Ram. Chemotherapeutic agents. XII 1. Synthesis of Pyrimidines and Fused5 Pyrimidines as; leishmanicides and herbicides / V.J. Ram II J. Prakt. Ghem. 1989. - 331. - P. 893-905.

75. V.J. Ram. Chemotherapeutic agents XI: synthesis of pyrimidines and azolopyrimidines as leishmanicides / V.J. Ram, U.K. Singha, P.Y. Guru // Eur. J. Med. Chem. 1990.- 25. - P.533-538.

76. JJ. D'Amico. Derivatives of 4-chloro-3,5-dinitrobenzotrifluoride. 2. Synthesis of 2-(trifluoromethyl)-4-nitrobenzimidazo2,l-b.benzothiazole and related compounds / J.J. D'Amico, C.C. Tung. W.E. Dahl // J. Org. Chem. 1977. -42.-P; 600-602.

77. Y.C. Tong. 1 H-Imidazo4,5-6.pyrazines. III. 2-Thiols and Derivatives / Y.C. Tong // J. Heterocycl. Chemi 1981. - 18. - P. 751-753.

78. K.-C. Liu. Zur Darstellung eines 12H-Benzothiazolo2,3-b.chinazolin-Derivats. Synthesis of a 12H-Benzothiazolo[2,3-Z?]quinazoline Derivative / K.-C. Eiu, L.-Y. Hsu // Arch. Pharm. 1987. - 320. - P. 569-571.

79. I. Tabakovic. Chemistry of Coumarins — Synthesis of Some 3,4-Substituted Coumarins Using the HSAB Principle /1. Tabakovic, K. Tabakovic, R. Grujic et al. II Heterocycles. 1985. - 23. - P. 2539-2542.

80. R.P. Gupta. Potential radiosensitizing agents. 5. 2-Substituted benzimidazole derivatives / R.P. Gupta, C.A. Larroquette, K.C. Agrawal // J. Med. Chem. -1982.-25.-P. 1342-1346.

81. T. Kawakami. NaH-Mediated One-Pot Cyclocondensation of 6-Nitroquinoline with Aromatic Hydrazones To Form 1.2.4.Triazino[6,5-/Iquinolines and/or Pyrazolo[3,4-/]quinolines / T. Kawakami, K. Uehata, H. Suzuki // Org. Lett. 2000. - 2. - P. 413-415.

82. R.R. Bard. Addition-displacement reactions of electron-deficient aromatics. Formation of indole, benzoquinoline, and quinoline or isoquinoline derivatives / R.R. Bard, MJ. Strauss // J. Org. Chem. 1977. - 42. - P. 435438.

83. W. Augstein. Synthesen des Benzoa.- und des Naphtho[2.3-6]indolizin-Ringsystems / W. Augstein, F. Kröhnke // Liebigs Ann. Chem. 1966. - 697. -P. 158-170.

84. D.-B. Reuschling. Ringschlüsse unter HN02-Abspaltung und C-C-Verknüpfung, II. Synthese neuer Ringsysteme / D.-B. Reuschling, F. Kröhnke // Chem. Ber. 1971. - 104. -P. 2103-2109.

85. T.W.M. Spence. The chemistry of nitro-compounds. Part III. The intramolecular nucleophilic displacement of aromatic nitro-groups by carbanions / T.W.M. Spence, G. Tennant // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. — 1972.-P. 835.

86. W.-S. Li. Fluoride-catalyzed intramolecular denitrocyclization of nitrotoluenes to indanes / W.-S. Li, J. Thottathil // Tetrahedron Lett. 1994. -35.-P. 6595-6598.

87. G.S. Turpin. The action of picric chloride on amines in presence of alkali / G.S. Turpin // J. Chem. Soc., Trans. 1891. - 59. - P. 714.

88. F. Kehrman. Ueber die Constitution der Oxazin-Farbstoffe und den vierwerthigen Sauerstoff / F. Kehrman // Chem. Ber. 1899. - 32. - P. 26012611.

89. A. Werner. Ueber Ringschlüsse unter Abspaltung aromatisch gebundener Nitrogruppen / A. Werner, T. Herberger // Chem. Ber. 1899; - 32. - P. 2686-2696.

90. W. Borsche. Zur Kenntnis der Benzisoxazole / W: Borsche // Liebigs Ann; Chem* 1909. — 366. — P. 1-29.

91. F. Ullmann. Untersuchungen über Dinitro-phenole / F. Ullmann, S.M. Sané // Chem. Ber. -1911.- 44. P. 3730-3737.

92. K.C. Roberts. A rearrangement of o-aminodiphenyl ethers. Part I / K.C. Roberts, C.G.M. de Worms // J. Chem. Soc. 1934. - P. 727.

93. K.C. Roberts. A rearrangement of o-aminodiphenyl ethers. Part II / K.C. Roberts, C.G.M. de Worms, H.B. Clark//J. Chem. Soc. 1935. - P. 196.

94. K.C. Roberts, C.G.M. de Worms. A rearrangement of o-aminodiphenyl ethers. Part III. 2-Acylamidodiphenyl ethers / K.C. Roberts, C.G.M. de Worms // J. Chem. Soc.-1935.-P. 1309.

95. H. Musso. Phenoxazine, VI. Über die Turpin-Reaktion / H. Musso // Chem. Ber. 1963. - 96. - P. 1927-1935.

96. K.C. Roberts, H.B. Clark. A rearrangement of o-aminodiphenyl ethers. Part IV. N-alphylphenoxazines / K.C. Roberts, H.B. Clark // J. Chem. Soc. 1935. -P. 1312.

97. B. Boothroyd. Aminophenoxazines as possible antitubercular agents. Part I. A new method for the synthesis of 3-aminophenoxazine / B. Boothroyd, E.R. Clark // J. Chem. Soc. 1953. - P. 1499.

98. B. Boothroyd, E.R. Clark. Aminophenoxazines as possible antitubercular agents. Part II / B. Boothroyd, E.R. Clark // J. Chem. Soc. 1953. - P. 1504.

99. H. Musso. Phenoxazine, V. Neue Synthesen für 7-Aminophenoxazone-(2) / H. Musso, P. Wager // Chem. Ber. 1961. - 94. - P. 2551-2561.

100. H. Musso. Über Orceinfarbstoffe, XXI. Synthese des a-Aminoorceins / H. Musso // Chem. Ber. 1963. - 96. - P. 1936-1944.lll.S. Kumar. Some AH, 12//-pyrano2,3-a.phenoxazin-4-ones / S. Kumar // J. Med. Chem. 1968. - 11. - P. 913-914.

101. F. Ulimann. Studien über 2.4-Dinitro-a-naphthol / F. Ullmann, Walter Bruck // Chem. Ber. 1908. - 41.- P. 3932-3939.

102. F. Kehrmann.' Neue Synthesen in der Gruppe der Chinonimid-Farbstoffe, I.: Synthesen unter Verwendung von Chlor-l-dinitro-2.4-naphthalin. (Gemeinsam mit Alexander van Baerle.) / F. Kehrmann // Chem. Ber. 1923. -56.-P. 2385-2390.

103. V.A. Petrow. New syntheses of heterocyclic compounds. Part III. Azaphenoxazines / V.A. Petrow, E.L. Rewald // J. Chem. Soc. 1945. - P. 313.

104. J.A. Moore. Heterocyclic Studies. VII. The Preparation and Reactions of 2-Amino-5-hydroxypyridines; the Formation of an Azaquinone 1 / J.A. Moore, F.J. Marascia // J. Am. Chem. Soc. 1959. - 81. - P. 6049-6056.

105. C.O. Okafor. Studies in the Heterocyclic Series. XI. Reactions of 2-Amino-3-hydroxypyridine with 2-Chloro-3-nitropyridine / C.O. Okafor // J. Heterocycl. Chem. 1976.- 13.-P. 107-110.

106. T. Takahashi. Syntheses of Heterocyclic Compounds of Nitrogen. CX. Azaphenoxazine Derivatives / T. Takahashi, F. Yoneda // Chem. Pharm. Bull. -1958.-6.-P. 46-49.

107. T. Takahashi. Uber die Synthese der heterozyklischen Verbindungen mit Stickstoff. CXIII. Synthese der Azaphenoxazinderivate. (2) / T. Takahashi, F. Yoneda // Chem. Pharm. Bull. 1958. - 6. - P. 378-381.

108. C.O. Okafor. Studies in the Heterocyclic Seroes. XII. The Chemistry and Applications of Aza- and Thia-analogs of Phenoxazine and Related Compounds / C.O. Okafor // Heterocycles. 1977. - 7. - P. 391-427.

109. E. Misslin. Ueber Derivate des 1,3-Dinitrophenoxazins / E. Misslin, A. Bau // Helv. Chim. Acta. 1919. - 2. - P. 285-315.

110. H. Linde. Untersuchungen an Phenoxazinderivaten. 2. Mitt.: Zur Darstellung in 10-Stellung substituierter Nitrophenoxazine / H. Linde // Arch: Pharm. -1961.-294.-P. 57-59.

111. M. Moreno-Manas. Reaction of Benzoxazolone with 2,4-Dinitrochlorobenzene: Formation of 10-(2,4-Dinitro)phenyl-3-nitrophenoxazine / M. Moreno-Manas, F. Sanchez-Ferrando, S. Valle // J. Heterocycl. Chem. 1985. - 22. - P. 1577-1579.

112. M. Schriewer. Process for preparing 1,8-bridged 4-quinolone-3-carboxylic acid antibacterials / M. Schriewer, K. Crohe, H.J. Zeiler et al. II Pat. US4977263.- 1990.- 10 p.

113. S. Rädl. Structural modification and new methods for preparation of ofloxacin analogs / S. Rädl, L. Kovärovä, J. Moural et al. II Collect. Czech. Chem. Commun. — 1991. — 56. P. 1937-1943.

114. A.J. Elliott, M.S. Gibson. Hydrazides and thiohydrazides as sources of condensed oxadiazines and thiadiazines, including novel azo derivatives based on dithizone / A.J. Elliott, M.S. Gibson // J. Org. Chem. 1980. - 45. - P.' 3677-3681.

115. W.L. Mosby. Products of nucleophilic displacement reactions in the antliraquinone series / W.L. Mosby, W.L. Berry // Tetrahedron. 1960. - 8. -P. 107-115.

116. T.L. Gilchrist. 1,2,4-Benzoxadiazines / T.L. Gilchrist, C.J. Harris, F.D. King et al. II J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1976. - P. 2161.

117. J.D. Loudon. Ortho-hydroxylation of phenols. Part V. Dibenzodioxins from catechols and analogous cyclisations / J.D. Loudon, F. McCapra // J. Chem. Soc.-1959.-P. 1899.

118. J.E. Oliver. Nitrations of Acylamino- and Nitrodibenzo-p-dioxins / J.E. Oliver // J. Heterocycl. Chem. 1984. - 21. - P. 1073-1080.

119. А.Д. Кунцевич. О порядке замещения водорода на галоген при галогенировании дибензо-я-диоесина, его нитро- и аминопроизводных /

120. А.Д. Кунцевич, В.Ф. Головков, С.А. Чернов // Журн. общей химии. — 1993.-63.-С. 1831-1842.

121. N.A. Klyuev. Synthesis and properties of halogenated derivatives of dibenzo-p-dioxine containing a trifluoromethyl group / N.A. Klyuev, V.P. Golovkov, S.A. Chernov et al. II Khim. Geterotsikl. Soedin. 1994". - 30. - P. 902-908.

122. H.H. Lee. An improved synthesis of substituted dibenzol,4.dioxines / H.H. Lee, W.A. Denny // J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1. 1990. - P. 1071.

123. H.H. Lee. Potential antitumor agents. 64. Synthesis and antitumor evaluation of dibenzo'l ,4.dioxin-1 -carboxamides: a new class of weakly binding DNA-intercalating agents / H.H. Lee, B.D. Palmer, M.Boyd et al. II J. Med. Chem. -1992.-35.-P. 258-266.

124. M. Liibke. A Novel Approach to the Molecular Imprinting of Polychlorinated Aromatic Compounds / M. Liibke, M.J. Whitcombe, E.N. Vulfson // J. Am. Chem. Soc. 1998. - 120. - P. 13342-13348.r

125. А. Д. Кунцевич. Дибензо-п-диоксины. Методы синтеза, химические свойства и оценка опасности / А. Д. Кунцевич, В. Ф. Головков, В. Р. Рембовский // Успехи химии. 1996. - 65. - С. 29-42.

126. Д.С. Юфит. Рентгеноструктурное исследование строения тринитродибензо-и-диоксинов, образующихся при циклизации монопикриловых эфиров изомерных нитропирокатехинов / Д.С. Юфит, Ю.Т. Стручков, В.Н. Князев // Журн. общей химии. 1983. - 53. - С. 451-455.

127. A.E. Pohland. Preparation and characterization of chlorinated dibenzo-p-dioxins / A.E. Pohland, G.G. .Yang V/ J. Agric. Food Chem. 1972. -20. - P. 1093-1099.

128. A.P. Gray. Synthesis of specific polychlorinated dibenzo-p-dioxins / A.P. Gray, S;P. Cepa, I.J. Solomon ei a/. // J. Org. Chem. 1976.-41. - P. 24352437. •

129. S.G. Merica. Synthesis of nitropolychlorinated dibenzo-p-dioxins (NPCDDs) and their photochemical reaction with nucleophiles / S.G. Merica, N.J. Bunce // Can. J. Chem. 1995. - 73. - P. 826-834:

130. A.S. Kende. Smiles rearrangements in the synthesis of hexachlorodibenzo-p-dioxins / A.S. Kende, M.R. DeCamp // Tetrahedron Lett. 1975. - 16. - P. 2877-2880.

131. F. Mauthner. Zur Kenntniss der Phenoxthine / F. Mauthner // Chem. Ber. -1905.-38.-P. 1411-1415.

132. F. Mauthner. Ueber das Phenoxthin und Naphtoxthin / F. Mauthner.// Chem. Ber. 1906.-39.-P. 1340-1347.

133. J. Pollak. Über Oxythiophenole I / J. Pollak, E. Riesz // Monatsh Chem. -1928.-50.-P. 251-262.

134. J. Pollak. Über Oxythiophenole TT / J. Pollak, E. Riesz // Monatsh Chem. -1929, -53.-P. 90-99.

135. S.R. Caldwell! Chemistry of the; Phenoxathiins and Isosterically Related Heterocycles. XI. The Synthesis and 13C-NMR Spectroscopy of. 2-Azaphenoxathiin / S.R. Caldwell^ G.E. Martin // J. Heterocycl. Chem. 1980. -17.-P. 989-992.

136. G.E. Martin. Chemistry of Phenoxathiins. I. Synthesis of 1-Azaphenoxathiin Analogs as Potential New CNS Depressant Agents / G.E. Martin, J.G. Turley, L. Williams et al. II J; Heterocycl. Chem. 1977. - 14. - P. 1067-1069.

137. A.J. Elliott. Central nervous system activity of 7-substituted 1-azaphenoxathiin analogs and their oxidation products / A.Ji Elliott, N. Eisenstein, L.C. Iorio // J. Med. Chem. 1980. - 23. - P. 333-335.

138. J.S. Davies. Novel heterocyclic systems. Part 3. The first dipyrido-oxathiin, and new routes to a dipyridodioxin and a dipyridodithiin / J.S. Davies, K.Smith, J.R. Turner et al. II Tetrahedron Lett. 1979. - 20. - P. 5035-5038.

139. B.H. Князев. Спироциклические комплексы Мейзенгеймера. XXXVII. Полинитроароматические производные З-гидрокси-1-метилпиридин2(1Я)-тиона / В.Н. Князев, В.Н. Дрозд // Журн. орган, химии. 1995. -31.-С. 121-126.

140. J.H. Gorvin. Aromatic nitro-group. displacement reactions. Part 1. A novel route to substituted 10-phenylacridones / J.H. Gorvin, D P. Whalley // J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1. 1979. - P. 1364.

141. D.H. Hey. A novel intramolecular nucleophilic displacement / D.H: Hey, J.A. Leonard, C.W. Rees // J. Chem. Soc. 1962. - P. 4579.

142. G.N. Migachev. Synthesis of substituted 6h-dibenzob,d.pyran-6-one / G.N. Migachev, A.M. Andrievskii, L.V. Efimova // Khim. Geterotsikl: Soedin. -1977.-13.-P. 703-704.

143. B.B. Плахтинский. Кинетические закономерности внутримолекулярного нуклеофильного замещения нитрогруппы в ряду 2'-нитро-2-дифенилкарбоновых кислот / В.В. Плахтинский, Г.Г. Красовская, М.Б. Абрамова и др. II Журн. орган, химии. — 1991. 27. — С. 158-161.

144. N. Oda. Studies on Phenanthrene Derivatives. VII A New Synthesis of Coumarins. (1) / N. Oda // Yakugaku Zasshi. 1962. - 82. - P.' 1185-1188.

145. N. Oda. Studies on Phenanthrene Derivatives. VIII A New Synthesis of Coumarins. (2) / N. Oda // Yakugaku Zasshi. 1962. - 82. - P. 1188-1191.

146. Y. Yukio. A Convenient Synthesis off Coumarins by Denitrocyclization / Y. Yukio, N.S. Oda, N.S. Jinsaku // Synthesis. 1986. - P. 1026.

147. R. Mitsugi; Zur Kenntnis der Thiazine / R. Mitsügij.Hi Beyschläg, R; Mölhlau: II Chem. Ber. 1910. -43. -P. 927-934.

148. F. Kehrmann. Über einige Derivate: des 1.3-Diäminophenazthioniums / F. Kehrmann, J. Steinberg II Chem. Ber. 1911. - 44. - P. 3011-3017.

149. F. Kehrmann. Über die Konstitution des Dinitro-thioiphenylamins von Möhlau, Beyschlag und Köhres / F. Kehrmann, F. Ringer // Chem. Ber. -1913.-46.-P. 3014-3020.

150. F. Kehrmann. Neue Synthesen in der Gruppe der Chinonimid-Farbstoffe, I.: Synthesen unter Verwendung von Chlor-l-dinitro-2.4-naphthalin.-(Gemeinsam mit Alexander van Bäerle.) / F. Kehrmann // Chem. Ber. 1923. - 56. -P. 2385-2390.

151. J. Pollak. Über Aminothiophenolderivate / J. Pollak, E. Riesz, Z; Kahane // Monatsh Chem. 1928. - 49. - P. 213-228.

152. C.F. Wight; S. Smiles, A rearrangement of o-benzamidosulphides / C.F. Wight, S. Smiles // J; Chem. Soc. 1935. - P. 340.

153. W.J. Evans. Derivatives of o-thioldiphenylamine / W.J. Evans, S. Smiles // J. Chem. Soc. 1935. -P. 1263.

154. M.L. Tomlinson. The condensation of picryl chloride with 4-methylthiazole and benzthiazole / M.L. Tomlinson II J. Chem. Soc. 1936. - P. 1607.

155. B. Boothroyd. Aminophenoxazines as possible antitubercular agents. Part 1. A new method for the synthesis of 3-aminophenoxazine / B. Boothroyd, E.R. Clark//J. Chem. Soc. 1953.-P. 1499f

156. H.L. Yale. 3-Chloro-10-dialkylaminoalkylphenothiazines /H.L. Yale // J. Am. Chem. Soc. 1955. -77. - P. 2270-2272.

157. M. Onda. Phenothiazines. III Synthesis of Phenothiazines by Smiles / M. Onda, M. Kawanishi, S. Onishi et al. II Yakugaku Zasshi. 1956. - 76. - P. 566-567.

158. H.L. Yale. 10-(3-Dimethylaminopropyl)-2-(TrifluoromethyI)-phenothiazine Hydrochloride (VESPRIN1) and Related Compounds. I / H.L. Yale, F. Sowinski, J. Bernstein // J. Am. Chem. Soc. 1957. - 79. - P. 4375-4379.

159. H.L. Yale. 10-(Dialkylaminoalkyl)-pyrido3,2-ö.[l,4]benzothiazine (1-Azaphenothiazine) and Related Compounds / H.L. Yale, F. Sowinski // J. Am. Chem. Soc. 1958. - 80. - P. 1651-1654.

160. R. Galbreath. Notes- Synthesis of 2-Chlorophenonthiazine via a Smiles Rearrangement / R. Galbreath, R. Ingham // J. Org. Chem. 1958. - 23. - P. 1804-1806.

161. E.A. Nodiff. Synthesis of Phenothiazines. V.l Some Halogen-Containing Phenothiazines 2 / E.A. Nodiff, P.N. Craig // J. Org. Chem. 1961. - 26. - P. 824-828.

162. H.L. Sharma. Studies on the studies of nitrophenothiazines by smiles rearrangement behaviour of halonitrobenzenes with o-aminothiophenol / H.L. Sharma, V.N. Sharma, R.L. Mital // Tetrahedron Lett. 1967. - 8. - P. 16571662.

163. S.V. Zhuravlev. Synthesis in the phenothiazine series / S.V. Zhuravlev, A.N. Gritsenko, Z.I. Ermakova et al. II Khim. Geterotsikl. Soedin. 1970. - 6. - P. 1041-1044.

164. R.L. Mital. Die Synthese von 2-Amino-5-fluorthiophenol und seine Umwandlung in Phenothiazine und deren Sulfone / R.L. Mital, P.C. Taunk // Monatsh Chem. 1971. - 102. - P. 760-762.

165. R.R. Gupta. Synthesis of 2-Aminonaphthalene-l-thiol and Its Conversion into 8-Nitro-7H-benzoc.phenothiazine / R.R. Gupta, S.K. Jain // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1976. - 49. - P. 2026-2026.

166. C. Corral. Analogues of Antipsychotic Phenothiazines. 10-(|3-Dialkylamino)ethylaminophenothiazines / G. Corral, J. Lissavetzky, G. Quintanilla // J. Heterocycl. Chem. 1978. - 15. - P. 969-975.

167. K.G. Ojha. Studies on l-Nitro-7-Ethoxy Phenothiazines / K.G. Ojha; S.K. Jain; R.R. Gupta // Synth. Commun. 1979. - 9. - P. 457-463.

168. R.R. Gupta. Studies on Phenothiazines. Part 7. Synthesis of 3-Substituted 2-Aminobenzenethiols and their Conversion into Phenothiazines / R.R. Gupta, K.G. Ojha, M. Kumar//J. Heterocycl. Chem. 1980. - 17. - P. 1325-1327.

169. R.R. Gupta. Synthesis of 2-Amino-3-eluorobenzenethiol and Its Conversion Into Different Heterocycles / R.R. Gupta; R. Kumar // Synth. Commun. — 1987.-17.-P. 229-240.

170. R.R. Gupta. Studies on Phenothiazines. Part 10: Synthesis of l-Ethoxy-7-substituted Phenothiazines / R.R. Gupta, R.Kumar // Heterocycles. 1984. -22. — P. 1169-1173.

171. S. Malik. Synthesis of some substituted 8-trifluoromethylnitrophenothiazines / S. Malik, M. Anand, S. S. Verma et al. i! J. Fluorine Chem. 1989. - 42. - P. 201-214.

172. R. Baltzly. Some Phenothiazine Derivatives. The Course of the Friedel— Crafts Reaction / R. Baltzly, M. Harfenist, F.J. Webb // J. Am. Chem. Soc. -1946.-68.-P. 2673-2678.

173. A. Roe. The preparation of some fluoro-and trifluoromethil-phenothiazines, and some observations regarding determination of their structure by infrared spectroscopy / A. Roe, W.F. Little // J. Org. Chem. 1955. - 20. - P. 15771590.

174. K. Florey. A New Synthesis of 10-(3-Dimethylaminopropyl)-2-(trifluoromethyl)phenothiazine Hydrochloride 1 and 7-Substituted Derivatives 2 / K. Florey, A.R. Restivo // J. Org. Chem. 1958. - 23. - P. 1018-1021.

175. E.A. Nodiff. A New Phenothiazine Synthesis. The Halogen-Induced Smiles Rearrangement 1 / E.A. Nodiff, M. Hausman // J. Org. Chem. 1964; - 29.' -P. 2453-2455.

176. A.J. Saggiomo. Alcoholation of the Trifluoromethyl Group. I. Ortho Esters^ Derived fronr 1- and, 3-Trifluoromethylphenothiazines / A.J: Saggiomo, M.Asai* P.M. Schwartz // J. Heterocycl. Chem. 1969. - 6. - P. 631-634.

177. V.V. Shavyrina. Synthesis and comparison of activity of 2- and 3-dimethylsulfamidophenothiazine derivatives / V.V. Shavyrina, S.V. Zhuravlev, Yu.I. Vikhlyaev et al. II Khim.-Farm. Zh. 1974. - 8. - P. 23-27.

178. R.R. Gupta. Studies on Phenothiazines. Part 6. Synthesis of 3-Alkoxy-l-nitro-7-substituted Phenothiazines via Smiles Rearrangement / R:R. Gupta, S. K. Jain, N.K. Goswami et al. II Heterocycles. 1977. - 7. - P. 831-836.

179. R.R. Gupta. Synthesis of 9-Substituted 1-Nitro- and 1,7-Disubstituted Phenothiazines via Smiles Rearrangement / R.R. Gupta, G.S. Kalwania, M. Kumar // Heterocycles. 1981. - 16. - P. 1527-1535.

180. R.R. Gupta. Studies on Phenothiazines. Part 10: Synthesis of l-Ethoxy-7-substituted'Phenothiazines / R.R. Gupta, R.Kumar // Heterocycles. 1984. -22.-P. 1169-1173 i

181. R.R. Gupta. Studies on Phenothiazines. Part 11. Synthesis and, Spectral Studies of Substituted" 1-Chloromethylnitrophenothiazines / R.R. Gupta, G.S. Kalwania, M. Kumar // J. Heterocycl. Chem. 1984. - 21. - P. 893-896.

182. R.R. Gupta. Studies on Phenothiazines. Part 16. Synthesis and Spectral Studies of Substituted 1,2-Dichlorophenothiazines / R.R. Gupta, V. Saraswat, A. Gupta et al. // J. Heterocycl. Chem. 1992. - 29. - P. 1703-1707.

183. R. R. Gupta. Synthetic and spectral investigation of fluorinated phenothiazines and 4H-l,4-benzothiazines as potent anticancer agents / R: R. Gupta, M. Jain, R. S. Rathore et al. II J. Fluorine Chem: 1993. - 62. - P. 191-200.

184. N. Sharma. Synthesis of fluorophenothiazines via, Smiles rearrangement and'their conversion into sulfones / N. Sharma, R. Gupta; Mi Kumar et al. II J. Fluorine Chem. 1999. - 98. - P. 153-157.

185. H.L. Yale. 3-Chloro-10-dialkylammoalkylphenothiazines / ILL. Yale // J. Am. Chem: Soc. 1955. - 77. - P. 2270-2272.

186. K. Fujii. Studies on the Syntheses of Phenothiazine Derivatives. IV Syntheses of N-Substituted* Phenothiazines by Smiles Rearrangement / K. Fujii. // Yakugaku Zasshi. 1957. - 77. - P. 3-7.

187. T. Takahashi. Sulfur-containing Pyridine Derivatives. LVI. Smiles Rearrangement of Pyridine Derivatives and Synthesis of Benzopyrido-and Dipyrido-l,4-thiazine Derivatives. (4). / T. Takahashi, Y. Maki // Chem. Pharm. Bull. 1958. - 6. - P. 369-373.

188. A. Gennaro. Pyrido3,2-b.[ 1,4]benzothiazine (1-Azaphenothiazine) / A. Gennaro II J. Org. Chem. 1959. - 24. - P. 1156-1157.

189. Y. Maki. Sulfur-containing Pyridine Derivatives. LIV Smiles Rearrangement in Pyridine Derivatives^ and" Synthesis of Benzopyrido- and Dipyridothiazine Derivatives. (2) / Y. Maki // Yakugaku Zasshi. 1957. - 77. - P. 862-866.

190. V.A. Petrow. New syntheses of heterocyclic compounds. Part IV. 3-Azaphenthiazines / V.A. Petrow, E.L. Rewald // J. Chem. Soc. 1945. - P. 591.218: Y. Maki. Steric Effect on'the Smiles Rearrangement / Y. Maki, M. Suzuki, T.

191. C.O. Okafor. Heterocyclic series. X. 1,3,9-Triazaphenothiazine ring system, anew phenothiazine ring / C.O. Okafor // J. Org. Chem. 1975: - 40. - P. 2753-2755.

192. Y. Maki. Studies on the Smiles Rearrangement. XIV. Novel.Reactions of 1', 3-Dimethyl-5-nitro-6-chlorouracil with 2-Aminothiophenol / Y. Maki, T. Hiramitsu, M. Suzuki // Chem. Pharm. Bull. 1974. - 22. - P. 1265-1268.

193. Y. Maki. Smiles rearrangement—XV: The S—»N type rearrangement in uracil derivatives / Y. Maki, T. Hiramitsu, M. Suzuki // Tetrahedron. 1980. - 36. -P. 2097-2100.

194. L.A. Warren. A rearrangement of ori/zo-aminosulphones / L.A. Warren, S. Smiles // J. Chem. Soc. 1932. - P. 2774.

195. R. Roger. The synthesis of substituted benzoins and of deoxybenzoins / R. Roger, A. McGregor // J. Chem. Soc. 1934. - P. 422.

196. W.J. Evans. A rearrangement of oacetamidosulphones and -sulphides / W.J. Evans, S. Smiles // J. Chem. Soc. 1935. - P. 181.

197. T. Okamoto. The Synthesis and' Smiles Rearrangement of 2-Hydroxy-5-methyl-2'-nitrodiphenyl Sulfone and Several of its Methyl and Halogen Derivatives / T. Okamoto, J.F. Bunnett // J. Am. Chem. Soc. 1956. - 78. - P. 5357-5362.

198. J.F. Bunnett. Steric Acceleration through Regulation of Rotational Conformation: The Smiles Rearrangement / J.F. Bunnett, T Okamoto // J. Am. Chem. Soc. 1956. - 78. - P. 5363-5367.

199. M. Zanger. A New Synthesis of D-Ring Phenothiazine Dioxides Employing a Modified Smiles Rearrangement / M. Zanger, A.R. Gennaro, P. Strong // J: Heterocycl. Chem. 1972. - 9. - P. 699-701.

200. V.N. Knyazev. Dichotomy on intramolecular aromatic substitution caused by the smiles rearrangement / V.N. Knyazev, V.N. Drozd, V.M. Minov // Tetrahedron Lett. 1976. - 17. - P. 4825-4828.

201. D.J. Vukov. Synthesis and reactions of lH-4,l,2-benzothiadiazines, and; observations on the structure of hydrazonoyl sulphides / D.J. Vukov, M.S. Gibson,.W.E. Lee et al. I I J. Cheni. Soc, Perkin Trans. 1. 1977: - P. 192.

202. A.J. Elliott. Reactions of Benzothiohydrazide as a Bidentate Nucleophile / A.J. Elliott // J. Heterocycl. Chem. 1981. - 18. - P. 799-800.

203. J J. D'Ämico. Derivatives of 4-chloro-3,5-dinitrobenzotrifluoride. 3. Synthesis of l,6-dinitro-3,8-bis(trifluoromethyi)thianthrene and5 related compounds / J. J. D'Amico, C. C. Tung, W. E. Dahl et al. II J. Org. Chem. 1977. - 42. - P. 2896-2899.

204. W.W. Lam. Chemistry of the Phenoxathiins and; Isosterically Related Heterocycles. 86X11. The Synthesis of 2-Azathianthrene and Selected Analogs / W.W. Lam, G;E. Martin, V.M. Lynch et al. I I J. Heterocycl. Chem. 1986. -23.-P. 785-791.

205. S. Radl. Recent Advances in the Synthesis of Antibacterial Quinolönes / S. Radi, D. Bouzard II Heterocycles. 1992. - 34. - P. 2143-2177.

206. K. Grohe. Cycloaracylierung von' Enaminen, I. Synthese von 4-Chinolon-3-carbonsäuren / K. Grohe, H. Heitzer // Liebigs Ann. Chem. 1987. - PI 2937.

207. K. Grohe: Cycloaracylierung» von-Enaminen, II. Synthese von l-Amino-4-chinolon-3-carbonsäuren 7 K. Grohe, H. Heitzer // Liebigs Ann. Chem: -1987.-P. 871-879.

208. S. Rädl. Utilization of Aromatic denitrocyclization Reaction for the Synthesis of 3-Unsubstituted l,4-Dihydroquinolin-4-one Derivetives / S. Rädl, I. Obadalova // Collect. Czech. Chem. Commun. 2004. - 69. - P. 822-832.

209. S.B. Kang. An Improved Synthesis of Levofloxacin /S.B. Kang, S. Park, Y.H. Kim et al. II Heterocycles. 1997. - 45. - P. 137-145.

210. T.P. Kofman. Heterocyclic nitro compounds. 28. l-(Oxoalkyl)-3-nitro-5-r-1,2,4-triazoles in reactions with hydrazine and hydroxylamine / T.P. Kofman, Z.V. Kirpenko, M. S. Pevzner // Khim. Geterotsikl. Soedin. 1982. - 18. - P. 1113-1117.

211. S. Radl. A New Approach to the Synthesis of Benzofuro3,2-6.quinolines, Benzothieno[3,2-6]quinolines and Indolo[3,2-6]quinolines / S. Radl, P. Konvicka, P. Vachal // J. Heterocycl. Chem. 2000. - 35. - P. 855-862.

212. F. Kehrmann. Zur Beurtheilung der Abhandlung von Herrn C. Willgerodt "Ueber die Constitution der Nitrosoazokörper" / F. Kehrmann, J. Messinger // J. Prakt. Chem. 1892. - 46. - P. 574-577.

213. F. Kehrman. Ueber die Einwirkung von Piorylchlorid auf monoalkylirte Orthodiamine / F. Kehrman, J. Messinger // Chem. Ber. 1893. - 26. - P. 2372-2375.

214. H. Leemann. Über 2.4.2'.4'.6'-Pentanitroazobenzol / H. Leemann, E. Grandmougin // Chem. Ber. 1908. - 41. -P. 1306-1309:

215. F. Kehrmann. Über ein Isomeres des Aposafranins und das dritte Isomere des Phenosafranins / F. Kehrmann, J.R. Punti // Chem. Ber. 1911. - 44. - P. 2622-2627.

216. F. Kehrmann. Ueber Nitro-derivate des Phenazoniums / F. Kehrmann, J.

217. Effront // Helv. Chim.Acta. 1921. - 4. - P. 517-526. 250; Z.V. Püshkareva. Investigation? of free' radicals from iV-substitutedf dihydrophenazines / ZiV. Püshkareva; LN. Noskova; V.F. Gryazev // Khim? Geterotsikl. Soedin. — 1970!.- 6; — Pi 1428:

218. T. Ibata; Nucleophilic Substitution Reaction of 2,3,5,6-Tetrachloronitrobenzene with Primary and Secondary Amines under High Pressure / T. Ibata, X. Zou, T. Demura // Bull. Ghem. Soc. Jpn. 1994. - 67. -P. 196-202.

219. T. Ibata. The SNAr Reaction of 2,3,5,6-Tetrachloronitrobenzene with Diamines under High Pressure: Formation of Cyclization Products / T. Ibata, X.-Z. Zou, T. Demura // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1995. - 68. - P. 3227-3232.

220. F. Kehrmann. Neue Synthese von Carbazin-Farbstoffen. IIB Mitteilung; über farbige Derivate des Tetraphenylmethans / F. Kehrmann, M. Ramm, C. Schmajewski//Helv. Chim. Acta.- 1921.-4.-P. 538-546:

221. E. Lellmann: Ueber Ringbildung unter austritt von Bromwasserstoff und salpetriger Säure 7 E. Lellmann, O. Schmidt // Chem. Ber. 1887.— 20. — P. 3154-3157.

222. D.-B. Reuschling. Ringschlüsse unter HN02-Abspaltung und C-C-Verknüpfung, III. Ein neuartiger Ringschluß unter HNQ2-Abspaltung / D.-B. Reuschling, F. Kröhnke // Ghem. Ber. 1971. - 104. - P. 2110-2117.

223. H; Hoyer. Die innere Wasserstoffbrücke als richtungsbestimmender Faktor bei einer chemischen Reaktion / II. Hoyer, M. Vogel // Monatsh Chem. -1962. 931.-P. 766-774.

224. K.G. Kleb. Neue Umlagerung vom Typ der Smiles-Reaktion / K.G. Kleb // Angew. Chem. 1968. - 60. - P. 284-285.

225. N.B. Chernysheva. Synthesis of nitro-substituted benzoannelated seven-membered heterocycles from trinitrotoluene / N.B. Chernysheva, A.V. Samet, V. N. Marshalkin et al // Mendeleev Commun. 2001. - 11. - P. 109-110.

226. A.V. Samet. A straightforward preparation of benzo/.[l,4]oxazepines from TNT / A.V. Samet, K.A. Kislyi, V.N. Marshalkin et al // Tetrahedron. -2008.-64.-P. 11763-11767.

227. A.V. Samet. Preparation of peri-annulated indoles from polynitro compounds / A.V. Samet, A.N. Yamskov, Yu.F. Strelenko et al II Tetrahedron. 2009. -65.-P. 6868-6872.

228. J.-U. Bliesener. Einfache Synthese anellierter Dibenzo6,/. [ 1,4]thiazepine / J.-U. Bliesener // Liebigs Ann. Chem. 1978. - P. 259-266.

229. C. Corral. New method for the synthesis of chloro-substituted dibenzobi/.[l,4,5]thiadiazepines and their 5,6-dihydro derivatives / C. Corral, J. Lissavetzky, G. Quintanilla // J. Org. Chem. 1982. - 47. - P. 2214-2215.

230. C. Corral. Synthesis of 10-Aminophenothiazines and Derivatives / C. Corral, J. Lissauetzky, G. Quintanilla // J. Heterocycl. Chem. 1978. - 15. - P. 11371140.

231. М. J. Musmar. Chemistry of the Phenoxathiins and Isosterically Related Heterocycles. XXXVTI. The Synthesis and Molecular Structure of Benzo2,3.naphtho[5,6,7-y][l,4]dithiepin and its 1-Oxide / M. J. Musmar,

232. S.R. Khan, A.S. Zektzer et al.H J. Heterocycl. Chem. 1989. - 26. - P. 667676.

233. А.В. Смирнов. Синтез производных 4-бром-5-нитрофталонитрила через замещение высокомобильного атома брома N-нуклеофилами / А.В. Смирнов, М.В. Дорогов, С.А. Ивановский и др. // Изв. Вузов. Химия и хим. технология. 2000. - 43. - С.120-124.

234. A.V. Smirnov. The differing reactivity of the bromo and nitro groups in 4-bromo-5-nitrophthalo-nitrile towards nucleophilic attack / A.V. Smirnov, S.A. Ivanovskii, M.V. Dorogov et al. H Mendeleev Commun. 2000. - 2. P. 7880.

235. А.В. Смирнов. Синтез гетероциклических систем на основе 4-бром-5-нитрофталонитрила / А.В. Смирнов, И.Г. Абрамов, С.А. Ивановский и др. II Хим. гетероцикл. соед. 2000. - 9. - С. 1219-1223.

236. AN. Smirnov. Synthesis and photophysical properties of hexazocyclanes-bifluorophores / A.V. Smirnov, S.A. Siling, S.V. Shamsshin et al. I I Oxidation Commun. 2000. - 23. - P. 481-494.

237. A.V. Smirnov. Synthesis of oxygen-containing heterocyclic огйо-dinitriles based on 4-bromo-5-nitrophthalonitrile / A.V. Smirnov, I.G. Abramov, S.A. Ivanovskii et al. I I Mendeleev Commun. 2001. - 2. - P. 80-81.

238. A.V. Smirnov. The First Example of Synthesis of Tetracyano Derivatives of Thianthrene and Phenoxathiin with use of thioacetamide / A.V. Smirnov, I.G. Abramov, S.A. Ivanovskii.ei al. 11 Heterocycles. 2001. - 55. - P. Л161-1163.

239. A.B. Смирнов. Гетероциклические дикарбонитрилы на основе 4-бром-5-нитрофталонитрила / А.В. Смирнов, И.Г. Абрамов, М.Б. Абрамова и др. II Изв. Вузов. Химия и хим. Технология. 200К - 44. - С. 134-139.

240. А.В. Смирнов. Синтез N,N'-алкилированных тетрагидрохиноксалинов реакцией 4-бром-5-нитрофталонитрила со вторичными диаминами / А.В. Смирнов, С.А. Ивановский, И.Г. Абрамов и др. II Хим. Гетероцикл. Соед. 2002. - 5. - С. 660-664.

241. A.V. Smirnov. 4-(l-Benzotriazolyl)-5-nitrophthalonitrile as a highly active substrate in aromatic nucleophilic substitution reactions / A.V. Smirnov, I.G. Abramov, V.V. Plakhtinskii et al. И Mendeleev Commun. 2002. - 2. - P. 72-74.

242. A.V. Smirnov Syntesis of substituted asines with the participation of 4-bromo 5-nitrophtalonitrile / A.V. Smirnov, I.G. Abramov, V.V. Zhandarev et al. И Mendeleev Commun. 2002. - 3. P. 120-122.

243. A.V. Smirnov. Synthesis of Substituted Dibenzoxazepine Using of 4-Bromo-5-nitrophthalonitrile / A.V.Smirnov, I.G. Abramov, L.S. Kalandadze et al. II Heterocycles.-2003.-60.-P. 1611-1614.

244. А.В. Смирнов. Металлокомплексы структурных аналогов фталоцианина с кислород- или азотсодержащими^ гетероциклами. Синтез и свойства / А.В. Смирнов, В.Е. Майзлиш, Г.П. Шапошников и др. П Журн. общей химии. 2004. - 74. - С. 855-859.

245. A.B. Смирнов. Синтез 3-арил1,2,4.триазоло[3,4-6][1,3]бензотиазол-6,7-дикарбонитрилов с участием 4-бром-5-нитрофталонитрила / A.B. Смирнов, И.Г. Абрамов, JI.C. Каландадзе и др. II Хим. гетероцикл. соед. -2005.-2.-С. 270-272.

246. А.V. Smirnov. Denitrocyclisation in the synthesis of dibenzothiazepinones / A.Y. Smirnov, L.S. Kalandadze, V.N. Sakharov et al. II Mendeleev Commun. -2006.-5.-P. 262-264.

247. A.B. Смирнов. Возможности 4-(диалкиламино)-5-нитрофталонитрилов в реакции ароматического нуклеофильного замещения / A.B. Смирнов, И.Г. Абрамов, A.B. Сапегин и др. II Изв. Вузов. Химия и хим. технология. 2006. - 49. - С. 89-94.

248. A.B. Смирнов. Синтез и противомикробная активность тетрагидро-хинолинолин-8-олов / A.B. Смирнов, В.В. Жандарев, М.Е. Гошин и др. // Химико-фармацевтический журнал. 2006. - 40: - С. 34-36.

249. A.B. Смирнов. Синтез дибензтиазепинов, содержащих оксодиазольный фрагмент / A.B. Смирнов, JI.C. Каландадзе, М.В. Дорогов // Изв. Вузов. Химия и хим. технология. 2006. - 50. - С. 78-82.

250. A.B. Смирнов. Синтез новых 2,3-дигидро-1Н-пиридо3,2,1-кГ\феноксазинов / A.B. Смирнов, В.В. Жандарев, М.Е. Гошин и др. II Журнал органической химии. 2007. — 43. - С. 318-319.

251. А.V. Smirnov. Denitrocyclisation in Synthesis of Dibenzo£,/.[l,4]thiazepin-ll(10H)-ones and Their Derivatives / AM. Smirnov, L.S. Kalandadze, V.N. Sakharov et al. II J. Heterocyclic Chem. 2007. - 44. - P. 1247-1251.

252. A.B. Смирнов: Метод синтеза бигетероциклической системы, дибензтиазепинон; тиазол / A.B. Смирнов; JI.C. Каландадзе, М-В. Дорогов // Изв. Вузов. Химия и хим. технология. - 2007. — 50.v - С. 3-9:

253. A.B. Смирнов: Исследование реакции денитроциклизации в синтезе; дибензоксазепинонов. и дибензтиазепинонов / A.B. Смирнов, А.В; Иващенко, В .В. Плахтинский и др. И Изв. вузов; Химия и хим. Технология. 2008. - 51. - С. 73-75.

254. A.B. Смирнов. Использование реакции внутримолекулярного ароматического нуклеофильного: замещения в синтезе бензоксазепиноновых систем / A.B. Смирнов, М.В. Дорогов, A.B. Иващенко м ¿»р. // Изв. вузов, Химия и хим. Технология. — 2008. — 51. — С. 62-64.

255. A.B. Смирнов Синтез TV-замещенных производных пиридо3,2-b. [ 1,4]бензотиазепин-10(117/)-она с использованием реакции денитроциклизации / A.B. Смирнов, A.B. Сапегин, Т.А. Христолюбова и др. II Изв. AIT. Сер. хим. 2009. - 7. - С. 1497-1500.

256. A.B. Смирнов. Использование реакции денитроциклизации в: синтезе бензанеллированных лактамных систем / A.B. Смирнов, И.А. Вихров,

257. A.B. Иващенко и др. II Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2009. - 52. -С. 29-31.

258. A.B. Смирнов. Разработка метода синтеза соединений класса бензоксазепинона с использованием реакции денитроциклизации / A.B. Смирнов, A.B. Сапегин, Т.А. Христолюбова и др. II Химическая технология. 2009. - 4. - С. 214-218.

259. A.B. Смирнов. Способ получения 4-бром-5-нитрофталонитрила / A.B. Смирнов, С.А. Ивановский, И.Г. Абрамов и др. II Пат. РФ № 2167855. -2001.-Бюл. № 15.-6 с.

260. A.B. Смирнов. 2,3,7,8-Тиантрентетракарбонитрил / A.B. Смирнов, С.А. Ивановский, И.Г. Абрамов и др. II Пат. РФ № 2165418. 2001. - Бюл. № 11.-3 с.

261. A.B. Смирнов. 2,3,7,8-Феноксатиинтетракарбонитрил / A.B. Смирнов, И.Г. Абрамов, С.А. Ивановский и др. II Пат. РФ № 2165417. 2001. -Бюл. № 11. - 3 с.

262. A.B. Смирнов. Гетероциклические о-дикарбонитрилы / A.B. Смирнов, И.Г. Абрамов, С.А. Ивановский и др. II Пат. РФ № 2165929. 2001. -Бюл. № 12.-7 с.

263. A.B. Смирнов. Гетероциклические о-дикарбонитрилы / A.B. Смирнов, И.Г. Абрамов, С.А. Ивановский и др. II Пат. РФ № 2183627. 2002. -Бюл. № 17.-8 с.

264. A.B. Смирнов. Гетероциклические о-дикарбонитрилы / A.B. Смирнов, С.А. Ивановский, И.Г. Абрамов и др. II Пат. РФ № 2185377. 2002. -Бюл. № 20. - 8 с.

265. A.B. Смирнов. Гетероциклические о-дикарбонитрилы / A.B. Смирнов, И.Г. Абрамов, С.А. Ивановский и др. II Пат. РФ № 2185378. 2002. -Бюл. № 20. - 8 с.

266. А.В. Смирнов. Гетероциклические о-дикарбонитрилы / А.В. Смирнов, JI.C. Каландадзе, И.Г. Абрамов и др. II Пат. РФ № 2238276. 2004. -Бюл. № 29. — 4 с.

267. А.В: Смирнов. Гетероциклические о-дикарбонитрилы / А.В. Смирнов, JI.C. Каландадзе, И.Г. Абрамов и др. II Пат. РФ № 2246491. 2005. -Бюл. №5.-4 с.

268. А.В. Смирнов. Гетероциклические о-дикарбонитрилы / А.В. Смирнов, JI.C. Каландадзе, И.Г. Абрамов и др. II Пат. РФ № 2266286. 2005. -Бюл. №35.-20 с.

269. А.В. Смирнов. Гетероциклические о-дикарбонитрилы / А.В. Смирнов, JI.C. Каландадзе, И.Г. Абрамов и др. II Пат. РФ № 2266289. 2005. -Бюл. №35.-9 с.

270. D.B. Saxena. Synthesis and spectral studies of 2-mercaptobenzimidazole derivatives. I / D.B. Saxena,; R.K. Khajuria, O.P. Suri // J. Heterocycl. Chem. -1982.-19.-P. 681-683.

271. P.C. Tang. Pharmaceutical compositions and methods for modulating signal transduction. / P.C. Tang, G. McMahon // Pat. US5883110. 1999 - 38 p.

272. D.R. Romer. Synthesis of 2,3-dichloroquinoxalines via Vilsmeier reagent chlorination / D.R. Romer // J. Heterocycl. Chem. 2009. - 46. - P. 317-319.

273. M.F. da Silva. Synthesis of substituted dipyrido3,2-tf:2',3'-c.phenazines and a new heterocyclic dipyrido[3,2-/:23'-/г]quinoxalino[2,3-6]quinoxaline / M.F. da Silva, S.A. Maria, V. Juliano et al. II Tetrahedron. 2008. - 64. - P. 54105415.

274. M.B. Deshmukh. Synthesis of some 4-substituted hydrazinotetrazolol,5-a.quinoxalines / M.B. Deshmukh, A.R. Mali, S.D. Jadhav et al. I I Indian

275. Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry. 2007. - 46. - P. 1211-1213.

276. V. Sridharan. A Facile Reduction Procedure for 7V,iV-bis5-Substituted Salicylidene.-w/p-phenylenediamines with Sodium Borohydride-Silica Gel System / V. Sridharan, S. Muthusubramanian, S. Sivasubramanian // Synth. Commun. 2004. - 34. - P. 1087-1096.

277. W. Huifeng. l,2,3,4-Tetrahydro-8-hydroxyquinoline-Promoted Copper-Catalyzed Coupling of Nitrogen Nucleophiles and Aryl Bromides / W. Huifeng, L. Yarning; S. Fangfang et al. II J. Org. Chem. 2008. - 73. - P. 8639-8642.

278. S.V. Simakov. Synthesis and some properties of 4-oxo-3,4-dihydro- and 2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrimido5,4-Z>.indoles / S.V. Simakov, V.S. Velezheva, V.V. Dvorkin et al. II Khim. Geterotsikl. Soedin. 1985. - 21. -P. 635-639.

279. J.A. VanAllan. A New Process for the Preparation of Thioglycolylamides / J.A. VanAllan // J. Am. Chem. Soc. 1947. - 69. - P. 2914.

280. D. Razafimahefa. Synthesis and antimycobacterial activity of ferrocenyl ethambutol analogues and ferrocenyl diamines / D. Razafimahefa, D. Ralambomanana, L. Hammouche et al. II Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005. -15.-P. 2301-2303.

281. G. Lunn. Facile reduction of pyridines with nickel-aluminum alloy / G. Lunn, E.B. Sansone// J. Org. Chem. 1986. - 51.-P. 513-517.

282. K. Yeung. A base-catalyzed, direct synthesis of 3,5-disubstituted 1,2,4-triazoles from nitriles and hydrazides / K. Yeung, M. Farkas, J. Kadow et al. II Tetrahedron Lett. 2005. - 46. - P. 3429-3432.

283. В. Liang. New iridium complex as high-efficiency red phosphorescent emitterin polymer light-emitting devices / B. Liang, G. Jiang, Z. Ghen et al. И J. Mater. Ghem. 2006. - 16. - P. 1281-1286.

284. M: Black. Pyrolysis of O-Allyl Salicylic Amides and-Esters, and Related Compounds: Formation of Isoindolones and Phthalides / M. Black, JII'.G. Cadogan, H. McNab // J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1. 1994. - 2. - P. 155160.

285. S. Sivaramakrishnan. Chemical Model for Redox Regulation of Protein Tyrosine Phosphatase IB (PTP1B) Activity / S. Sivaramakrishnan, K. Keerthi, K.S.A. Gates // J. Am. Chem. Soc. -2005. 127. -P. 10830-10831.

286. Горелик, M.B. Основы химии и технологии ароматических соединений / М.В. Горелик, Л.С. Эфрос // М.: Химия. 1992. - 640 с.

287. Г. Клопман. Реакционная способность и пути реакции / под* ред. Г. Клопмана; пер. с англ. под ред. Н.С. Зефирова // М.: Мир. 1977. - 384 с.

288. А. Гордон. Спутник химика / А. Гордон, Р. Форд // М.: Мир: 1976. -541 с.