Регио- и стереоселективный синтез моно- и дициклопропанов на основе еноллактона кетокароновой кислоты тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Гилязетдинова, Ирина Ильдусовна
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Уфа
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2009
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
¡la правах рукописи
QU^**"-"--
ГИЛЯЗЕТДИНОВА ИРИНА ИЛЬДУСОВНА
РЕГИО- И СТЕРЕОСЕЛЕКТИВНЫИ СИНТЕЗ MOHO- И ДИЦИКЛОПРОПАНОВ НА ОСНОВЕ ЕНОЛЛАКТОНА КЕТОКАРОНОВОЙ КИСЛОТЫ
02.00.03 - Органическая химия
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
Í
ф
Уфа 200<)
003460519
Работа выполнена в Институте органической химии Уфимского научного центра Российской академии наук и Уфимской государственной академии экономики и сервиса.
Научный руководитель: кандидат химических наук,
доцент Касрадзе Вахтанг Гайозович
Официальные оппоненты: доктор химических наук,
профессор Ахметова Внира Рахимовна
кандидат химических наук, доцент Султанова Римма Марсельевна
Ведущая организация: ГОУ BIIO «Башкирский государственный
университет»
Защита диссертации состоится « 20 » февраля 2009 г. в 1400 часов на заседании диссертационного совета Д 002.004.01 в Институте органической химии Уфимского научного центра РАН по адресу: 450054, Башкортостан, г. Уфа, проспект Октября, 71, зал заседаний, e-mail: ^e_morg@ambLm, факс: (347)235-60-66.
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке УНЦ РАН.
Автореферат разослан « 20 » января 2009 г.
Ученый секретарь диссертационного совета, доктор химических наук, профессор
Ф.А. В а леев
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность работы. Функционально замещенные циклопропаны широко распространены в живой природе и обладают обширным спектром биологической активности. Моноциклопропаны в природе представлены гораздо шире, чем полициклопропаны, хотя в конце прошлого столетия из живых организмов были выделены соединения с каскадом сопряженных и разделенных двойной связью циклопропановых колец, обладающие высокой физиологической активностью. Данные соединения микроорганизмами продуцируются в ничтожно малых количествах и поэтому для практических целей труднодоступны из природных источников. Для этих целей преимущественный путь их получения представляет химический синтез. Важно при этом достичь высокой стереоселективности на каждой стадии выбранных схем синтеза, т. к. циклопропановый фрагмент в биологически активных моно- и полициклопропанах, как правило, имеет определенную стереоконфигурацию. В связи с этим исследование в области регио- и стереоселективного цикло-пропанирования олефинов в синтезе моно- и полициклопропанов является актуальной задачей.
Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Института органической химии УНЦ РАН по теме: «Химические трансформации и синтез аналогов биологически активных терпеноидов» (№ Гос. регистрации 01.2.00500681) при финансовой поддержке Программы фундаментальных исследований Президиума РАН № 8, ФЦП «Интеграция науки и высшего образования России на 2002-2006 годы» (проект № 33039). Цель работы. Разработка путей синтеза производных моно- и дициклопро-панкарбоновых кислот, являющихся структурными аналогами низкомолекулярных биорегуляторов, с применением реакции регио- и стереоселективного циклопропанирования олефинов, полученных на основе еноллактона кетока-роновой кислоты.
Научная новизна и практическая значимость. Обнаружено влияние заместителей при двойной связи и циклопропанирующего агента в реакции селективного циклопропанирования 2,4-диеноатов, полученных на основе оле-финирования 4-формилпроизводного еноллактона кегокароновой кислоты и гексаналя. Установлено, что циклопропанирование данных диеноатов ди-хлоркарбеном протекает регио- и стереосележтивно по более замещенной двойной связи, а диазометаном в присутствии каталитических количеств Pd(acac)2 - по менее замещенной.
Показано, что щелочная обработка полученных на основе еноллактона кегокароновой кислоты дициклопропанов приводит к продуктам раскрытия лактонного кольца и одного из циклопропановых фрагментов. Кислотное раскрытие лактонного кольца протекает с сохранением обоих циклопропановых фрагментов.
Обнаружено, что каталитическое циклопропанирование диазометаном триена, полученного конденсацией 4-формилпроизводного еноллактона ке-токароновой кислоты с гиппуровой кислотой, протекает региоселективно по экзоциклической двойной связи.
На основе продукта последовательных окислительных трансформаций (+)-3-карена - еноллактона кегокароновой кислоты получен ряд производных моно- и дициклопропанкарбоновой кислоты, которые являются структурными аналогами низкомолекулярных биорегуляторов. На основе конденсации 4-формилпроизводного еноллактона кетокароновой кислоты с гиппуровой кислотой получены производные a-аминокислоты, содержащие оптически активный монотерпеноидный фрагмент в структуре.
Апробация работы. Материалы диссертационной работы доложены на VII Молодежной научной школе-конференции по органической химии (Екатеринбург, 2004), 28 Всероссийском научно-прикладном семинаре «Озон и другие экологически чистые окислители. Наука и технологии» (Москва, 2006), IV Всероссийской научной конференции «Химия и технология растительных веществ» (Сыктывкар, 2006), XVIII Менделеевском съезде по общей
и прикладной химии, посвященный 100-летию Менделеевских съездов (Москва, 2007), V Всероссийской научной конференции «Химия и технология растительных веществ» (Уфа, 2008).
Публикации. По теме диссертации опубликованы 2 статьи в журналах, рекомендуемых ВАК и тезисы 7 докладов на конференциях. Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 107 страницах и состоит из введения, литературного обзора на тему « Селективное циклопропанирование ди- и полиенов», обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка литературы, состоящего из 118 наименований. Работа содержит 4 таблицы и 1 рисунок.
Соискатель выражает благодарность д.х.н., проф. Гспину Ф.З., д.х.н., проф. Кунаковой Р.В. за внимание и консультации, оказанные при выполнении работы.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Одним из наиболее перспективных путей синтеза ди- и полициклопропанов является использование в реакциях [1+2]циклоприсоединения би-циклических терпенов или их производных, содержащих циклопропановое кольцо. Нами рассмотрена возможность использования в качестве исходного соединения (1й,65)-4,7,7-триметил-3-оксабицикло[4.1.0]гепт-4-ен-2-он 2, который получают последовательными окислительными трансформациями (+)-3-карена 1.
* Углы оптического вращения измерены в хлороформе.
1. Синтез дициклопропанов на основе еноллактона кетокароновой кислоты
Ранее было показано, что взаимодействие дигалокарбенов с двойной связью еноллактона 2 протекает стереоселективно с образованием бицикло-пропанов 3, 4 с /иранс-расположением дигалоциклопропанового и диметил-циклопропанового фрагментов. Нами установлено, что при использовании в этой реакции №ОН для генерирования дигалокарбенов из галоформов необходимо соблюдение определенного температурного режима, так как увеличение температуры реакционной смеси выше 40°С приводит к частичному раскрытию лактонного кольца и циклопропанового фрагмента с получением кетоэфира 5. Применение для генерации дигалокарбенов более мягкого основания - К2СО3 дает возможность проводить реакцию циклопропанирования при более высокой температуре без раскрытия трехчленного цикла в енол-лактоне 2, что повышает выход целевых аддуктов.
X
О
5, 65-67%
I
г С ИЛИ <1
-- 3,4
3: X = С1,[а]25°9+66.7° (с 1.2), Тпл = 72-74°С 4: X = Вг,[а]^9 +55.4° (с 1.5), Т^. = 89-90°С
Реагенты и условия: а) СНС13, КаОН, л-Ви4^Вг", МеОН, 40-45°С; Ь) СНВг3, ЫаОН, и-ВщК'Вг", МеОН, 40-45°С; с) СНС13, К2С03, л-Ви4М+Вг", МеОН, 61°С; с!) СНВг3, К2С03, н-ВщЪГВг", МеОН, 61°С.
Щелочное раскрытие лактонного цикла соединений 3, 4 в водно-метанольной среде сопровождается дециклизацией дигалоциклопропанового
кольца и, в зависимости от соотношения растворителей, приводит к 3-(2-ацетил-2-галогенвинил)-2,2-диметилциклопропанкарбоновым кислотам 6, 7 или их метиловым эфирам 8, 9. В ходе гидролиза лактонов 3, 4 происходит частичная эпимеризация по центру С1, приводящая к (I/?)- и (15)-изомерам 69 в соотношении примерно 4:1. Эфиры 8, 9 разделены с помощью колоночной хроматографии.
3,6,8: X = С1; (1й,ЗЯ)-8 [а]25°89 +29.1°(с 1.4), (15,3Д)-8 +71.9°(с 1.7) 4, 7, 9: X = Вг; (15,ЗЙ)-9 [а]+60.8° (с 5.2)
Реагенты и условия: а) КаОН, Ме0НУН20 (1:1); Ь) КаОН, Ме0Н/Н20 (30:1).
Соединения 6, 7 являются структурными аналогами кислотных компонентов высокоэффективных инсектицидов, фунгицидов, эфирными составляющими которых чаще всего являются ароматические заместители (пермет-рин, декаметрин, циперметрин). С целью синтеза подобного рода структур кислоты 6, 7 через соответствующие хлорангидриды переводили в м-феноксибензиловые эфиры 10, 11. Диастереомеры эфиров 10, 11 по С'-атому циклопропанового кольца разделили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле.
6,10: X = С1; (1Я, ЗД)-10 [а]$9 -5.9° (с 7.9), (15,ЗД)-10 [а]$9 +7.2° (с 4.6)
90
7,11: X = Вг;(1Я, ЗЯ)-11 [а]^ -4.1° (с 1.8) Реагенты и условия: а) БОСЬ, С6Н6; Ь) дг-НОВпОРЬ, Ру.
Реакционная способность образующейся при раскрытии дигалоцикло-пропанового фрагмента двойной связи по отношению к циклопропанирую-щим агентам исследовалась на метиловом 8 или лг-феноксибензиловом 10 эфирах (1/?,3/?)-кислоты 6. В качестве циклопропанирующего агента нами применялись дихлоркарбен или метилидендиметилсульфоксоний. Во всех случаях получена смесь диастереомеров 12-15 с сии- и ««/ии-сочленением циклопропановых фрагментов с преобладанием «¿//-изомера, что характерно при циклопропанировании винил-г/ис-циклопропанов с электронодефицит-ной двойной связью. Соотношение син/анти-12,13 = 3:2, а син/анти-14,15 = 4:1. Диастереомерные эфиры 12 и 13 выделены в индивидуальном виде с помощью колоночной хроматографии на силикагеле.
Известно, что в спектре ЯМР 'Н сгш-сочленных дициклопропанов протоны при циклопропановых углеродных атомах резонируют в более слабом поле по сравнению с соответствующими протонами в спектрах их анти-диастереомеров. Подобное отличие наблюдалось нами и при идентификации син- и я///?ш-стереоизомеров соединений 12-15.
о
о
о
о
о
о
ок
а
(Ж
сип-12, 13
анти-12,13
(1/?,35)-8, 10
син/анти = 3:2
О
О
I)
(Ж
14, 15
8,12,14: Я = Ме; «»/-12 [а]^ +1.4° (с 6.5)
син/анти = 4:1
10,13,15: Я = \
Реагенты и условия: а) СНС13, К2СОг, я-Ви4М+Вг\ МеОН; Ь) Меэ5+(0)Г, ЫаН, ОМБО.
Как известно, олефины с двумя и более сопряженными двойными связями вступают в реакцию циклопропанирования преимущественно по одной из них. Причиной этого являются в основном электронные или стерические факторы. В связи с этим, в конкурирующей реакции [1+2]циклоприсоеди-нения циклопропанирующих реагентов к сопряженным диенам решающую роль играет природа заместителей при двойной связи, активируя или дезактивируя ее.
Для развития исследований в данном направлении необходимо было на основе еноллактона 2 разработать пути синтеза соединений с содержанием сопряженной диеновой системой для их последующего вовлечения в реакцию циклопропанирования. Наиболее эффективным путем получения таких
2. Синтез метил (2£)-3-[(1/?,65)-7,7-диметил-2-01сс0-3-оксябнцикло [4.1.0] гепт-4-ен-4-ил] акрилата
соединений является аллильное окисление еноллактона 2 до 4-формилпроиз-водного с последующим олефинированием альдегидной группы.
Ранее было показано, что аллильное окисление соединения 2 двукратным мольным избытком двуокиси селена в кипящем толуоле протекает ре-гиоселективно по метальной группе с образованием смеси альдегида 16 и спирта 17 с преобладанием первого. Нами установлено, что увеличение количества окислителя до 3-х кратного мольного избытка или проведение реакции в ионной жидкости ([Ьгшт][РР6]) приводит к единственному продукту - альдегиду 16. Следует отметить, что при окислении еноллактона 2 8е02 в ионной жидкости существенно сокращается время реакции, повышается выход целевого альдегида и упрощается процесс его выделения из реакционной массы. Провести реакцию в ионной жидкости при более мягких условиях (50°С) селективно не удается, так как окисление протекает медленнее и через 2 часа после добавления окислителя к субстрату в реакционной массе была обнаружена смесь альдегида 16 и спирта 17 примерно в равных количествах.
О.
о
4:1 I
2 16 [а]$9+70.3°(с8.5) 17
Тпл. = 122-124°С
Реагенты и условия: а) Бе02 (2 экв.), СбН5СН3, 110°С, 2ч; Ь) 8е02 (3 экв.), С6Н5СН3,110 С, 2ч; с) 8е02 (2 экв.), [ЬтН[РР6], 110°С, 20 мин.
Олефинирование альдегида 16 метоксикарбонилметилидентрифенилфос-фораном приводит к метил (2£)-3-[(1й,65)-7,7-диметил-2-оксо-3-оксабицик-ло[4.1.0]гепт-4-ен-4-ил]акрилату. Образовавшаяся при этом двойная связь имеет ^-конфигурацию, о чем свидетельствует большая КССВ вицинальных протонов в спектре ЯМР 'Н (I = 15.5 Гц).
16 18 [a]58çf42.90 (с 2.8)
Тпл = 80-81°С Реагенты и условия: a) Ph3P=CHC02Me, THF.
3. Селективное циклопропанпрование днхлоркарбеном 2,4-диеноатов, содержащих дн- н тризамещенные двойные связи
При взаимодействии диеноата 18 с днхлоркарбеном более высокую реакционную способность проявила эндоциклическая л-связь, о чем свидетельствуют отсутствие в спектре ЯМР 'Н аддукта 19 сигнала в области 5.73 м.д., относящегося к протону циклической двойной связи соединения 18 и появление сигналов двух четвертичных атомов углерода: СС12 (67.57 м.д.) и С-4 (65.27 м.д.) в спектре ЯМР |3С.
Тпл. = 73-75°С
Реагенты и условия: а) СНС13, K2C03, w-Bu4N+Br\ •))).
Регио- и стереоселективность циклопропанирования карбенами ди- и тризамещенных двойных связей исследовали также на диеноате 20. Дихлор-карбенилирование соединения 20 протекает также по схеме [1+2]цикло-
присоединения и, как в случае диеноата 18, атаке подвергается тризамещен-ная двойная связь с получением аддукта 21. Подтверждением протекания реакции циклопропанирования по такому пути является отсутствие в спектре ЯМР 13С соединения 21 характерных для диеноата 20 сигналов ди- и триза-мещенных углеродных атомов от Д2-связи (115.65 м.д. - цис- и 117.62 м.д. -транс- С2, 151.29 м.д. - цис- и 155.36 м.д. - транс- С3) и появление сигналов двух четвертичных атомов углерода : ССЬ (65.98 м.д. - цис-, 67.73 м.д. -транс-) и С3 (37.23 м.д. - цис- и 38.21 м.д. - транс-). Установлено, что соотношение НЕ изомеров по Д2-связи, равное 3 : 7, зафиксированное для исходного диеноата, сохраняется в продукте циклопропанирования 21. Этот факт свидетельствует в пользу того, что взаимодействие дихлоркарбена с олефи-ном 20 протекает регио- и стереоселективно.
Реагенты и условия: а) СНС13, К2С03, я-Ви4Кг'Вг", СС13С02Ш, •))).
Разница в реакционной способности А2- и Д4-связей в диеноате 20 по отношению к :СС12 подтверждает влияние алкильных заместителей на направление реакции циклопропанирования линейных 2,4-диеноатов. Из литературы известно, что в случае циклопропанирования метилового эфира 2,4-гексадиеновой кислоты дихлоркарбеном в реакцию вступает Д4-связь. При использовании в роли субстрата метилсорбата наблюдается присоединение по Д2-связи С13С" аниона, который присутствует в реакционной массе в равновесии с дихлоркарбеном при генерировании последнего в условиях реакции Макоши (СНС13, 50 % ИаОН, ТЕВАС). Подобное присоединение С13С" частицы характерно для электронодефицитных двойных связей, винильными заместителями при которых являются электроноакцепторные функциональные группы (- С02Я, - ОЧ, - ОАс). В случае диеноата 20 электроноакцептор-ный характер сложноэфирной группы компенсируется положительным индуктивным эффектом метального заместителя при С-3 атоме, направляя ре-
85%
а
20
акцию [1+2]циклоприсоединения по тризамещенной Д2-связи. Электронный фактор также является ключевым моментом при циклопропанировании 18, в котором наиболее электронообогащенной и, соответственно, реакционноспо-собной по отношению к :ССЬ является эндоциклическая двойная связь.
Для полной трансформации 2,4-диеноатов 18, 20 требуется больше времени, чем при циклопропанировании моноенов 2, 8, 10, что приводит к частичному осмолению. Поэтому для получения аддуктов 19, 21 нами использовалась ультразвуковая активация реакционной массы, что сокращает время реакции и способствует уменьшению осмоления.
4. Селективное каталитическое циклопропанирование дназомета-иом 2,4-диеноатов, содержащих ди- и тризамещенные двойные связи
В реакции [1+2]циклоприсоединения 2,4- диеноатов 18, 20 с диазоме-таном в присутствии кат&читических количеств Р(](асас)2, в отличие от их взаимодействия с дихлоркарбеном, большую активность проявляет менее замещенная двойная связь, что является характерным при использовании пал-ладиевых катализаторов в данном процессе. При взаимодействии 2,4-диеноата 18 с диазометаном в реакцию вступает Л2-связь, доказательством чего является отсутствие в спектре ЯМР 'Н аддукта 22 двух дублетов в области 6.29 м.д. и 6.98 м.д., относящихся к протонам этой двойной связи в соединении 18 и появление мультиплетов в сильном поле, принадлежащих водородным атомам при образовавшемся циклопропановом фрагменте.
Лактон 22 получен в виде двух диастереомеров по образовавшемуся циююпропановому фрагменту в соотношении примерно 3 : 1, о чем свидетельствуют удвоенные сигналы протонов при метоксильной группе и двойной связи в спектре ЯМР 'Н и соответствующих углеродных атомов в спектре ЯМР 13С.
Взаимодействие диазометана с 2,4-диеноатом 20 протекает по Д4-связи, о чем свидетельствуют отсутствие в спектре ЯМР 13С аддукта 23 характер-
ных для углеродных атомов данной двойной связи сигналов (127.58 м.д. С и 139.27 м.д. С5 для г/мс-изомера по Д2-связи, 133.58 м.д. С4 и 135.51 м.д. С5 для транс-томера по Д2-связи) и появление сигналов в сильном поле, принадлежащих углеродным атомам образовавшегося циклопропанового кольца.
С02Ме к)
22 [а®9-215.8° (с 7.6)
С(№
83%
20 23
Реагенты и условия: а) СН21Ч2, Рс1(асас)2, ЕШ, 5-10°С.
Получить трициклопропансодержащий лактон взаимодействием соединений 22 с дихлоркарбеном или 19 с диазометаном нам не удалось. Причиной этого скорей всего являются стерические эффекты, вызванные экранированием двойной связи заместителями в а-положении.
Таким образом, полученные результаты циклопропанирования соединений 18, 20 дихлоркарбеном или диазометаном согласуются с литературными данными о влиянии циклопропанирующего агента и заместителей при двойных связях в молекуле на протекание реакции [2+1]циклоприсоединения карбенов к сопряженным ди- или полиеновым структурам.
5. Щелочное и кислотное раскрытие лактонного кольца в продуктах циклопропанирования метил (2£)-3-[(1Д,65)-7,7-днметнл-2-оксо-3-оксабицикло-[4.1.0]-гепт-4-ен-4-ил]акрилата
Взаимодействие соединения 19 с метилатом натрия протекает с раскры-
тием лактонного цикла и дихлорциклопропанового кольца, сопровождающимся иуклеофильным присоединением метанола по двойной связи, приводящее к диэфиру 24. О таком протекании реакции свидетельствуют отсутствие в спектре ЯМР 'Н соединения 24 двух дублетов протонов при двойной связи в а-положении к сложноэфирной группе, и появление синглета в области 3.45 м.д. и дублета в области 7.44 м.д., относящихся к протонам при метоксильной группе и образующейся при раскрытии дихлорциклопропанового фрагмента двойной связи, соответственно.
87%
МеСЬС
ССЬМе
5 20 24 №> +27.6° (с 1.6)
Реагенты и условия: а) МеОН, МеОЫа.
Обработка аддукта 22 в тех же условиях, протекает с раскрытием диме-тилциклопропанового кольца и образованием кетодиэфира25.
СО,Ме к)
22
МеО,С.
МеСГ
ССЬМе
к
Р
СГ
ОТ2Ме
,С02Ме
О
Н , МеО,С
СО->Ме
О
25 80%
Раскрытие лактонного кольца в присутствии р-ТвОН дает соединение 26 с сохранением обоих циклопропановых фрагментов.
Ме02С
26 (82%) [а]?^-59.0° (с 1.9)
Таким образом, щелочное раскрытие лакгонного кольца в случае присутствия в нем двойной связи, например соединений 2, 22 сопровождается с дециклизацией гем-диметилциклопропанового фрагмента. Предварительное циклопропанирование данной двойной связи дигапокарбеном и последующая щелочная обработка полученных аддуктов 3, 4, 19 приводит к дециклизации гем-дигалоциклопропанового фрагмента с сохранением гем-диметилциклопропанового кольца.
6. Конденсация 4-формилпроизводного еноллактона кетокароновой кислоты с гиппуровой кислотой
С целью синтеза новых ди- и полиенов и расширения исследований в области регио- и стереоселективного циклопропанирования на их основе альдегид 16 вовлекали в реакцию конденсации с гиппуровой кислотой под действием уксусного ангидрида (реакция Эрленмейера). Как известно, характер радикала альдегида оказывает существенное влияние на протекание данной конденсации. Ароматические и гетероциклические альдегиды легко вступают во взаимодействие с ацилглицинами, образуя оксазолоны с хоро-
шими выходами. Однако замещенные альдегиды не всегда дают удовлетворительные выходы продуктов конденсации. Альдегиды терпенового ряда в этой реакции изучались мало.
Нами установлено, что альдегид 16 легко вступает в данную реакцию и приводит к получению 5(4Н)-оксазолона 27.
Реагенты н условия: а) РИСОМ 1СН2С02Н, Ас20, К2С03.
РСА выделенного нами монокристалла показал, что азлактон 27 образуется в виде индивидуального изомера с 2-конфигурацией экзоциклической двойной связи. Фенильный, лактонный и азлактонный циклы расположены в одной плоскости, в то время как циклопропановое кольцо развернуто под углом более 90° по отношению к этой плоскости. Двойная связь, образовавшаяся в результате реакции конденсации находится в г/ г/с- ко м п л ан ар но м положении по отношению к двойной связи терпеноидной части молекулы.
О
16
27 [а]^°9-31.2°(с0.2) ТПЛ. = 162°С
Рис. 1. Структура 5(4Н)-оксазолона 27. 17
7. Трансформации 5(4Н)-оксазолона, полученного на основе 4-формилпроизводного еноллактона кетокароновой кислоты 7.1. Каталитическое циклопропанирование диазометаном
Циклопропанирование азлактона 27 диазометаном проводили в присутствии каталитических количеств Си(ОТ1)2 или Рс1(асас)2. При использовании медного катализатора соединение 27 в реакцию не вступает. Применение палладиевого катализатора оказалось более успешным и, как и следовало ожидать, атака карбена протекает региоселективно по экзоциклической двойной связи с получением аддукта 28.
Кроме дициклопропана 28 нами с помощью колоночной хроматографии выделен еще один, минорный продукт взаимодействия азлактона 27 с диазометаном. По данным спектров ЯМР 'Н и 13С он является продутсгом внедрения :СН2 частицы между углеродным атомом и винильным протоном при экзоциклической двойной связи. Так, в спектре ЯМР 'Н соединения 29 отсутствует синглет в области 6.54 м.д., относящийся к винильному протону при экзоциклической двойной связи в азлактоне 27 и появляется синглет от образовавшейся метальной группы в области 2.56 м.д. В спектре ЯМР |3С соединения 29 отсутствует сигнал в области 122.15 м.д. от третичного углеродного атома экзоциклической двойной связи и появляется сигнал четвертичного углеродного атома в области 139.65 м.д.
О
27
28 45%
29 20%
Реагенты и условия: а) СН2К2, Рс1(асас)2, Е120.
Следует отметить, что для полной трансформации азлактона 27 необходимо двукратное увеличение мольного соотношения субстрат : реагент в пользу диазометана по сравнению с реакцией цикпопропанирования соединений 18, 20.
Реакция [1+2]циклоприсоединения диазометана к азлактону 27 протекает нестереоселективно с получением четырех диастереомеров по образовавшемуся циклопропановому фрагменту, о чем свидетельствуют четыре сигнала винильного протона терпеноидной части молекулы, которые проявляются в виде дублетов в области 4.71, 4.78, 4.86 и 4.92 м.д. в спектре ЯМР ]Н соединения 28, записанном в дейтеробензоле. В этом же спектре геми-нальные метальные группы представлены в виде восьми синглетов от четырех диастереомеров.
1Й,28-28 15,25-28
15,2й-28 1Д,2Я-28
Получение соединения 28 в виде четырех диастереомеров возможно только в случае несинхронного цикпоприсоединения карбена по экзоцикли-ческой двойной связи 5(4Н)-оксазолона 27. Косвенным доказательством по-
добного протекания реакции является образование соединения 29 в результате первоначального присоединения карбена к более доступному дизамещен-ному углеродному атому двойной связи. 1,2-Гидридный сдвиг в образовавшемся при этом бирадикале приводит к соединению 29, а взаимодействие двух углеродных радикалов - к продуктам циклопропанирования. Замыканию цикла в промежуточном бирадикале предшествует вращение азлактон-ного кольца вокруг одинарной связи, что является причиной образования ад-дукта 28 в виде четырех диастереомеров.
7.2. Взаимодействие с первичным и вторичным аминами
Введение соединения 27 в реакцию с изопропиламином и пиперидином приводит к получению 4-замещенных карбамоилвинилбензамидам 30,31.
,0
27 30 [а]^,+45° (с 0.12), Тпл = 180-181°С
31 [а]5з9 +15.6° (0.3), Тпл = 192-193°С 30: R = Н, R1 = г-Рг; 31: R+R1 = (СН2)5 Реагенты и условия: a) NHRR1, С6Н6.
Характерной особенностью спектров амидов 30, 31 являются сильно-польные сдвиги (Д8 1.15-1.79 м.д.) эндо- и экзоциклических винильных протонов по сравнению с их расположением в спектре азлактона 27. Химические сдвиги бензамидного протона (ЪИСОРЬ) проявляются в виде синглетов в слабом поле: в области 9.13 м.д. для 30 и 9.89 м.д. для 31 соответственно.
Таким образом, соединение 27 является ценным синтоном для получения производных аминокислот, содержащих хиральный монотерпеноидный фрагмент в структуре.
ВЫВОДЫ
1. На основе продуктов регио- и стереоселективных трансформаций енол-лактона кетокароновой кислоты синтезирован ряд оптически активных эфи-ров моно- и дициклопропанкарбоновых кислот, содержащих гем-диметил-циклопропановый фрагмент, которые являются структурными аналогами фунгицидов и инсектицидов.
2. Показано, что циклопропанирование дихлоркарбеном метил (2£)-3-[(1й,65)-7,7-диметил-2-оксо-3-оксабицикло-[4.1.0]геггг-4-ен-4-ил]акрилата и этил (2Я,2,4Я)-3-метилдека-2,4-диеноата, содержащих сопряженные ди- и тризамещенные двойные связи, протекает регио- и стереоселективно по более электронообогащеннойтризамещенной двойной связи.
3. Установлено, что при взаимодействии вышеуказанных диеноатов с диазометаном в присутствии Рс1(асас)2 циклопропанированию подвергается стерически более доступная дизамещенная двойная связь.
4. Выявлено, что в еноллактоне кетокароновой кислоты или в его производных щелочное раскрытие еноллактонного кольца сопровождается децик-лизацией гем-диметилциклопропанового фрагмента. Раскрытие лактона действием р-ТвОН протекает с сохранением циклопропанового кольца.
5. Обнаружено, что при взаимодействии диазометана с 5(4Н)-окса-золоном, полученным конденсацией 4-формилпроизводного ейоллакто'на кетокароновой кислоты с пшпуровой кислотой, в реакцию вступает экзоцик-
личесхая двойная связь, приводя к продуктам циклопропанирования и внедрения :СН2 частицы по С-Н связи.
Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:
1. Касрадзе В.Г., Гилязетдинова И.И., Куковинец О.С., Салимова Е.В., Нале-ухин И.В., Зайнуллин P.A., Лобов А.Н., Спирихин Л.В., Галин Ф.З. Синтез дициклопропанов на основе 4,7,7-триметил-3-оксаби-цикло[4.1.0]-гепт-4-ен-2-она // ЖОрХ. - 2007. - Т. 43. - В. 6. - С. 838-842.
2. Касрадзе В.Г., Куковинец О.С., Галин Ф.З., Салимова Е.В., Гилязетдинова И.И., Лобов А.Н., Смелова A.B. Регио- и стереоселективное циклопропани-рование некоторых 2,4-диеноатов дигалокарбеном // Башкирский химический журнал. - 2007. - Т. 14. - № 1. - С. 33-36.
3. Касрадзе В.Г., Куковинец О.С., Салимова Е.В., Ханова М.Д., Гилязетдинова И.И., Галин Ф.З. Синтез и трансформации 5(4Н)-оксазолона, содержащего iyt/c-гем-диметилциклопропановый фрагмент // Тезисы докладов V Всероссийской научной конференции «Химия и технология растительных веществ». -Уфа.-2008.-С. 150.
4. Касрадзе В.Г., Куковинец О.С., Салимова Е.В., Гилязетдинова И.И., Зверева Т.Н., Галин Ф.З. Аллильное окисление некоторых монотерпеноидов диоксидом селена с применением ионной жидкости // Тезисы докладов XVIII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии, посвященный 100-летию Менделеевских съездов. - Москва. - 2007. - Т. 1. - С. 251.
5. Касрадзе В.Г., Гилязетдинова И.И., Куковинец О.С., Салимова Е.В., Куна-кова Р.В., Зайнуллин P.A., Гаделева Х.К., Галин Ф.З. Синтез сопряженных дициклопропанов на основе производных гем-диметилциклопропанкар-боновой кислоты // Тезисы докладов IV Всероссийской научной INTERNET-конференции. - Уфа. - 2006. - С. 11.
6. Лобов А.Н., Спирихин Л.В., Гилязетдинова И.И., Касрадзе В.Г.. Установление стереоизомерии продуктов циклопропанирования двойной связи метилового и м-фенокибензилового эфиров 2,2-диметил-3-(2-2-хлор-3-оксобут-1-
ен-1-ип)циклопр(шатсарбоновой кислоты // Тезисы докладов IV Всероссийской научной конференции «Химия и технология растительных веществ». -Сыктывкар. - 2006. - С. 112.
7. Касрадзе В.Г., Зверева Т.И., Гилязетдииова И.И., Куковинец О.С., Галин Ф.З., Абдуллин М.И. Применение озона в новых технологиях синтеза низкомолекулярных биорегуляторов. // Тезисы докладов 28 Всероссийского научно-прикладного семинара «Озон и другие экологически чистые окислители. Наука и технологии». - Москва. - 2006. - С. 57.
8. Гилязетдииова И.И., Куковинец О.С., Касрадзе В.Г., Кунакова Р.В., Галин Ф.З. Синтез производных метилового эфира 3-циклопропан-2.2-диметшщик-лопропанкарбоновой кислоты // Тезисы докладов III Всероссийской научной InterrLet-конференции «Интеграция науки и высшего образования в области био- и органической химии и механики многофазных систем». - Уфа. - 2005.
9. Гилязетдииова И.И., Шабрина А.Н., Салимова Е.В., Куковинец О.С., Касрадзе В.Г., Кунакова Р.В., Галин Ф.З. Синтез бензиловых эфиров (1Ä, цис)-3-(3'-оксо-2'-галогенбут-1'-енил)-2,2-диметилциклопропан-1-карбоновой кислоты. // Тезисы докладов VII Молодежной научной школы-конференции по органической химии. - Екатеринбург. - 2004. - С. 251.
-С. 18.
Соискатель:
Отпечатано в типографии ГОУ ВПО «Башгосмедуниверсигет РОСЗДРАВА» Лицензия №0177 от 10.06.96 г. Подписано в печать 16.01.2009 г. Тираж 130 экз. Заказ №416. 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.
СЕЛЕКТИВНОЕ ЦИКЛОПРОПАНИРОВАНИЕ ДИ- И ПО
ЛИЕНОВ.
1.1. Биосинтез циклопропанов.
1.2. Асимметрическое циклопропанирование по Симмонсу-Смиту.
1.3. Циклопропанирование олефинов илидами серы и фосфора.
1.3.1. Циклопропанирование илидами серы.
1.3.2. Циклопропанирование илидами фосфора.
1.4. Циклопропанирование полиенов дигалокарбенами.
1.4.1. Циклопропанирование соединений с изолированными двойными связями.
1.4.1.1. Влияние катализатора.
1.4.1.2. Влияние субстрата.
1.4.1.3. Влияние метода генерации дигалокарбенов.
1.4.2. Циклопропанирование сопряженных ди- и полиенов.
1.4.3. Циклопропанирование кумуленов.
1.5. Циклопропанирование олефинов диазоалканами.
ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.
2.1. Синтез дициклопропанов на основе еноллактона кетокароновой кислоты.
2.2. Синтез метил (2£)-3-[(17?,65)-7,7-диметил-2-оксо-3-оксабицик-ло[4.1.0]гепт-4-ен-4-ил]акрилата.
2.3. Селективное циклопропанирование дихлоркарбеном 2,4-диенотов, содержащих ди- и тризамещенные двойные связи.
2.4. Селективное каталитическое циклопропанирование диазоме-таном 2,4-диеноатов, содержащих ди- и тризамещенные двойные связи.
2.5. Щелочное и кислотное раскрытие лактонного кольца в продуктах циклопропанирования метил (2£)-3-[(17?,65)-7,7-диметил-2-оксо-3-оксабицикло-[4.1.0]-гепт-4-ен-4-ил]акрилата.
2.6. Конденсация 4-формилпроизводного еноллактона кетокароновой кислоты с гиппуровой кислотой.
2.7. Трансформации 5(4Н)-оксазолона, полученного на основе 4-формилпроизводного еноллактона кетокароновой кислоты.
2.7.1. Каталитическое циклопропанирование диазометаном.
2.7.2. Взаимодействие с первичным и вторичным аминами.
ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.
ВЫВОДЫ.
Функционально замещенные циклопропаны широко распространены в живой природе и обладают обширным спектром биологической активности. Они являются продуктами вторичного метаболизма, и их содержание в различных природных источниках сильно варьируется. Чаще всего производные циклопропана встречаются в растениях. Кроме простых замещенных циклопропанов, в них найдены многочисленные сложные конденсированные полициклические системы, в состав которых входит циклопропановое кольцо. К таким системам относятся разнообразные бициклические терпены ряда карана, карена, туйана, туйена, трициклены, дитерпены, тритерпены, лигнаны, алкалоиды [1]. В животных организмах (грибки, микроорганизмы, насекомые) производные циклопропана содержатся в небольшом ассортименте и в очень малых концентрациях.
Моноциклопропаны в природе распространены гораздо шире, чем полициклопропаны, хотя в конце прошлого столетия из живых организмов были выделены соединения с каскадом циклопропановых колец, обладающие высокой фармакологической активностью. Этот факт и то, что подобные соединения вырабатываются живыми организмами в ничтожно малых количествах, стал стимулом для расширения исследовательских работ в области химии полициклопропанов.
В литературе описан практически один путь стереоспецифического синтеза нативных полициклопропанов — ряд последовательных реакций оле-финирования и циклопропанирования по Симмонсу-Смиту. Перспективным представляется использование для синтеза полициклопропанов (+)-карена и его производных, содержащих в молекуле (1/?)-г/иодизамещенное циклопропановое кольцо. Привлекательность (+)-3-карена обуславливается его доступностью в энантиомерно чистом виде (>95 ее), поэтому для большинства синтезов оптически активных низкомолекулярных биорегуляторов с заданной конфигурацией асимметрических центров он является удобным исходным соединением.
В данной работе исследованы реакции регио- и стереоселективного [1+2]циклоприсоединения еноллактона кетокароновой кислоты и продуктов его трансформаций действием карбенов и илида сульфоксония, приводящие к функционально замещенным моно- и дициклопропанам. Еноллактон, получаемый рядом последовательных окислительных трансформаций (+)-3-каре-на, является промежуточным соединением во многих синтезах низкомолекулярных биорегуляторов. В результате циклопропанирования еноллактона ди-галокарбенами с последующим щелочным гидролизом трициклической системы и этерификацией образовавшейся карбоксильной группы получен ряд производных (1./?)-г/иозамещенных гем-диметилциклопропанкарбоновых кислот, содержащих двойную связь z/wc-конфигурации в а-положении к цикло-пропановому кольцу. Циклопропанирование данной я-связи дигалокарбена-ми и илидом сульфоксония протекало гладко с получением дициклопропан-карбоновых кислот с син- и агн/тш-сочленением циклопропановых колец, с преимущественным образованием син-изомера. Разработан эффективный метод аллильного окисления еноллактона SeCb в ионной жидкости с получением а,Р-ненасыщенного альдегида, олефинирование которого по Виттигу или конденсация с гиппуровой кислотой привели к полиенам, которые в дальнейшем исследовались в реакциях регио- и стереоселективного циклопропанирования карбенами.
Полученные производные дициклопропанкарбоновых кислот представляют интерес как близкие аналоги известных низкомолекулярных биорегуляторов, а также полупродукты в синтезе полициклопропанов.
Автор выражает благодарность доктору химических наук, профессору Галину Ф.З. и доктору химических наук, профессору Куковинец О.С. за внимание и консультации при обсуждении результатов и оформлении работы.
Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Института органической химии УНЦ РАН по теме: «Химические трансформации и синтез аналогов биологически активных терпеноидов» (№ Гос. регистрации 01.2.00500681) при финансовой поддержке Программы фундаментальных исследований Президиума РАН № 8, ФЦП «Интеграция науки и высшего образования России на 2002-2006 годы» (проект № 33039).
выводы
1. На основе продуктов регио- и стереоселективных трансформаций енол-лактона кетокароновой кислоты синтезирован ряд оптически активных эфи-ров моно- и дициклопропанкарбоновых кислот, содержащих гем-диметил-циклопропановый фрагмент, которые являются структурными аналогами фунгицидов и инсектицидов.
2. Показано, что циклопропанирование дихлоркарбеном метил (2Е)-3-[(1^,65)-7,7-диметил-2-оксо-3-оксабицикло-[4.1.0]гепт-4-ен-4-ил]акрилата и этил (2£,7,4£)-3-метилдека-2,4-диеноата, содержащих сопряженные ди- и тризамещенные двойные связи, протекает регио- и стереоселективно по более электронообогащенной тризамещенной двойной связи.
3. Установлено, что при взаимодействии вышеуказанных диеноатов с диазометаном в присутствии Pd(acac)2 циклопропанированию подвергается стерически более доступная дизамещенная двойная связь.
4. Выявлено, что в еноллактоне кетокароновой кислоты или в его производных щелочное раскрытие еноллактонного кольца сопровождается децик-лизацией гем-диметилциклопропанового фрагмента. Раскрытие лактона действием p-TsOH протекает с сохранением циклопропанового кольца.
5. Обнаружено, что при взаимодействии диазометана с 5(4Н)-окса-золоном, полученным конденсацией 4-формилпроизводного еноллактона кетокароновой кислоты с гиппуровой кислотой, в реакцию вступает экзоцик-лическая двойная связь, приводя к продуктам циклопропанирования и внедрения :СМ2 частицы по С-Н связи.
1. Яновская JLA., Домбровский В.А., Хусид А.Х. Циклопропаны с функциональными группами. М.: Издательство «Наука», 1980.-223 с.
2. Племенков В.В. Химия изопреноидов: учебное пособие.- Барнаул: Изд-во Алт. Ун-та, 2007 322с.
3. Wessjohann L.A., Brandt W., Thiemann Т. Biosythesis and metabolism of cyclopropane ring in natural compouns // Chem. Rev. 2003. - Vol. 103. -№4.-P. 1625-1647.
4. Banthorpe D.V., Mann J., Turnbull K.W. Terpene biosynthesis. II. Biosynthesis of thujane derivatives in Thuja, Tanacetum, and Juniperus species II J. Chem. Soc., C. 1970. - Vol. 19. - P. 2689-2693.
5. Rohmer M. The discovery of a mevalonate independent pathway for iso-prenoid biosynthesis in bacteria, algae and higher plants // Nat. Prod. Rep. -1999. - Vol. 16. - P. 565-574.
6. Taylor R.E., Engelhard F.C., Schmitt M.J. Biosynthetic inspiratios: cationic approaches to cyclopropane formation // Tetrahedron. — 2003. Vol. 59. — P. 5623-5634.
7. Smith R.D., Simmons H.E. A new synthesis of cyclopropanes from olefins // J. Am. Chem. Soc. 1958. - Vol. 80. - № 19. - P. 5323-5324.
8. Smith R.D., Simmons H.E. A new synthesis of cyclopropanes from olefins //J. Am. Chem. Soc. 1959. - Vol. 81. - № 16. - P. 4256-4264.
9. Simmons H.E., Blanchard E.P., Smith R.D. Cyclopropane synthesis from methylene iodide, zinc-copper couple, and olefins. III. The methylene-transfer reaction // J. Am. Chem. Soc. 1964. - Vol. 86. - № 7. - P. 13471356.
10. Lebel H., Marcoux J-F., Molirano C., Charette A.B. Stereoselective cyclo-propanation reactios // Chem. Rev. 2003. - Vol. 103. - № 4. - P. 9771050.
11. Ukal Y., Nishimura M., Fujisawa T. Enantioselective construction of cyclopropane rings via asymmetric Simmons-Smith reaction of allylic alcohols 11 Chem. Lett. 1992. - № 1.-P. 61-64.
12. Theberge C.R., Verbicky C.A., Zercher C.K. Studies on the diastereoselec-tive preparation of bis-cyclopropanes // J. Org. Chem. 1996. — Vol. 61. - № 25.-P. 8792-8798.
13. Barrett A.G.M., Kasdorf K. Total synthesis of the pentacyclopropane antifungal agent FR-900848 // J. Am. Chem. Soc. 1996. - Vol. 118. - № 45. -P. 11030-11037.
14. Falck J.R., Mekonnen В., Yu J., Lai J-Y. Synthesis of the polycyclopropane antibiotic FR-900848 via the horeau gambit // J. Am. Chem. Soc. 1996. -Vol. 118. - № 25. - P. 6096-6097.
15. Verbicky C.A., Zercher C.K. Olefin cross-metathesis in the preparation of polycyclopropanes: formal synthesis of FR-900848 // Tetrahedron Lett. -2000. Vol. 41. - P. 8723-8727.
16. Charette A.B., Juteau H., Lebel H., Molinaro C. Enantioselective cyclopro-panation of allylic alcohols with dioxaborolane ligands: scope and synthetic applications//J. Am. Chem. Soc. 1998. - Vol. 120.-P. 11943-11952.
17. Charette A.B., Juteau H. Design of amphoteric bifunctional ligands: application to the enantioselective Simmons-Smith cyclopropanation of allilyc alcohols // J. Am. Chem. Soc. 1994. - Vol. 116. - № 6. - P. 2651 -2652.
18. Krollpfeiffer F., Hartmann H. Cleavages and rearrangements of phenacyl sulfonium salts // Chem. Ber. 1950. - J. 83. - P. 90-98.
19. Corey E.J., Chaykovsky M. Dimethyloxosulfonium methylide ((CH3)2SOCH2) and dimethylsulfonium methylide ((CH3)2SCH2). Formation and application to organic synthesis // J. Am. Chem. Soc. 1965. - V. 87. -№ 6.-P. 1353-1364.
20. Джонсон А. Химия илидов. -M.: Мир, 1969. -400с.
21. Corey E.J., Chaykovsky М. Dimethyloxosulfonium methylide // J. Am. Chem. Soc. 1962. - V. 84. - № 5. - P. 867-868.
22. Gololobov Yu.G., Nesmeyanov A.N. Twenty-five years of dimethylsul-foxonium methylide (corey's reagent) // Tetrahedron. 1987. - Vol. 43. - № 12.-P. 2609-2651.
23. Oda M., Ito Y., Kitahara Y. Generation and reactions of anti-try cyclo6.1.0.02,4.non-5-en-7-ylidene and anti, anti-terracyclo[7.1.02,4.05'7]-decan-8—ylidene // Tetrahedron Lett. 1978 - № 11. - P. 977-980.
24. Каденцев В.И., Соковых В.Д., Чижов О.С., Шостаковский В.М., Карлсон P.M. Синтез и масс-спектры кетонов ряда циклопропил- и винил-фурана // Известия АН СССР Сер. хим. 1980. - № 6. - С. 1313-1317.
25. Hantawong K., Murphy W.S., Russell N. A serendipitous route to the ben-zidene nucleus. Structural elucidation by noeds // Tetrahedron Lett. 1984. - Vol. 25. - № 9. - P. 999-1000.
26. Donaldson W.A. Synthesis of cyclopropane containing natural products // Tetrahedron. 2001. - № 57. - P. 8589-8627.
27. Brackmann F., de Meijere A. Natural occurrence, syntheses, and applications of cyclopropyl-group-containing a-amino acids. 1,1-Amino-cyclopropanecarboxylic acid and other 2,3-methanoamino acids // Chem. Rev. 2007. - Vol. 107. - № 11. - P. 4493-4537.
28. Konig H., Metzger H., Seelert K. Umsetzungen des dimethyloxo-sulfoniummethylids mit olefinen, aromaten und alkylierungsmitteln // Chem. Ber. 1965. - № 11.-P. 3712-3723.
29. Li A.-H., Dai L.-X. Asymmetric ylide reactions: epoxidation, cyclopropana-tion, aziridination, olefmation, and rearrangement // Chem. Rev. 1997. -Vol. 97. - № 6. - P. 2341-2372.
30. Cebula R.E.J., Hanna M.R., Theberge C.R., Verbicky C.A., Zercher C.K. Ylide-mediated bis-cyclopropane formation: a reversal in substrat-mediatedfasial selectivity // Tetrahedron Lett. 1996. - Vol. 37. - № 46. - P. 83418344.
31. Theberge C.R., Zercher C.K. Diastereoselective synthesis of bicylopropanes // Tetrahedron Lett. 1994. - Vol. 35. - № 49. - P. 9181-9184.
32. Theberge C.R., Zercher C.K. A divergent diastereoselective approach to bicylopropanes // Tetrahedron Lett. 1995. - Vol. 36. - № 31. - P. 5495-5498.
33. Красуцкий П.А., Баула О.П., Юрченко А.Г., Промоненков В.К. Сте-реоселективные методы синтеза пиретроидов // Итоги науки и техники. Орг. Хим. 1989. - Т. 9. - С. 3-47.
34. Krief A., Dumont W. From tartaric acid to the most biologically active insecticides // Tetrahedron Lett. 1988. - Vol. 29. - № 9. - P. 1083-1084.
35. Bestmann H.J., Seng F. Reaktion von triphenylphosphin-alkylenen mit ak-tivierten doppelbindungen // Angew. Chem. 1962. —Vol. 74. - № 4. — P. 154-155.
36. Krief A., Dumont W., Pasau P. From tartaric acid to the most biologically active insecticides // Tetrahedron Lett. 1988. - Vol. 29. - № 9. - P. 10791082.
37. Devos M.J., Krief A. On the mechanism of chrysanthemic ester synthesis // Tetrahedron Lett.- 1979.-Vol. 29. -№ 17. P. 1511-1514.
38. Doering W.E., Hoffman A.K. The addition of dichlorocarbene to olefins // J. Amer. Chem. Soc. 1954. - Vol. 76. № 23. - P. 6162-6165.
39. Makosza M., Wawrzyniewicz M. Reaction of organic anions. XXIV. Catalytic method for preparation of dichlorocyclopropane derivatives in aqueous medium // Tetrahedron Lett 1969. - № 53. - P. 4659 - 4662.
40. Starks C.M. Phase-transfer catalysis. I. Heterogeneous reaction involving anion transfer by quaternary ammonium and phosphonium salts // J. Amer. Chem. Soc.- 1971. Vol. 93. - № 1. - P. 195-199.
41. Нефедов O.M., Иоффе А.И., Мечников Л.Г. Химия карбенов. М.: Химия, 1990.-304 с.
42. Зефиров Н.С., Казимирчик И.В., Лукин К.А. Цшслоприсоединение дихлор-карбена к олефинам. М.: Наука, 1985. - 152с.
43. Федорински М. Реакция Макоши тридцать лет спустя // Современ. проблемы орг. Химии.-2001. -№ 13.-С. 129-147.
44. Fedoiynsky М. Syntheses of gem-dihalocyclopropanes and their use in organic synthesis // Chem. Rev. 2003. - Vol. 103. - P. 1099-1132.
45. Демлов Э., Демлов 3. Межфазный катализ. Пер. с англ. М.: Мир, 1987.-485с.
46. Диссертация М.А. Климкина. «Синтез циклопропил- и арилсодержа-щих аналогов инсектицидов на основе продуктов озонолитического расщепления (+)-3-карена и циклоолигомеров бутадиена и изопрена». -Уфа. 2004г.
47. Слободин Я.М., Долгопольская М.М., Кравчук Т.С., Церетели И.Ю. О взаимодействии дигалогенкарбенов с диаллилом // ЖОрХ. 1971. - Т. 71. -С. 500-504.
48. Skattebol L. Chemistry of gem-digalocyclopropanes. II. The reaction of dienes with dibromocarbene // J. Org. Chem. 1964. -Vol. 29. - № 10. - P. 2951 -2956.
49. Слободин Я.М., Ашкинази Л.А., Климчук Т.Н. О реакции дигалокарбенов с диаллилом в условиях межфазного катализа // ЖОрХ. 1984. -Т. 20 - Вып. 5.-С. 1001-1002.
50. Костиков Р. Р. Генерирование галокарбенов в условиях межфазного катализа новый этап в развитии химии циклопропанов // ЖВХО. 1986.-№ 2.- С. 177-181.
51. Dehmlow E.V., Prashad М. Applications of Phase Transfer Catalysis. Part 25. Selectivity of Dichlorocyclopropanations by Phase Transfer Catalysis // J. Chem. Research (S).- 1982. P. 354-355.
52. Skell P.S., Cholod M.S. Reactions of dichlorocarbene with olefins. Temperaturedependence of relative reactivities // J. Amer. Chem. Soc. 1969. - Vol. 91. - № 25.-P. 7131-7137.
53. Dehmlow E.V., Wireniloh J. Uber katalysatoreffekte bei umsetzungen a,(3-ungesattigter ketone und ester mit haloformen unter phasenstransfer katalyse // Chem. Ber. - 1990.-J. 123.-P. 583-587.
54. Dehmlow E.V., Hofle G. Der mechanismus der phasentransfer katalytischen bildung von tetrahalogenspiropentanen // Chem. Ber. - 1976. - J. 107. - P. 27602767.
55. Grimme W., Kaulhold M., Pettmeier U., Vogel E. Tricyclo4.3.1.01'6.deca-2,4,7-trien, ein acider alicyclischer kohlenwassertoff // Angew. Chem. — 1966. 78. - № 12.-P. 643-644.
56. Banwell M.G., Haiton B. Studies in the tricyclooctane series. T. Dehydrohaloge-nation of some bis-halogenocarbene adducts of cyclohexadienes // Austr. J. Chem. -1979.-№32.-P. 849-858.
57. Sasaki Т., Kanematsu K., Okamura N. Molecular design by cycloaddition reactions. XXIII. Synthesis of some higly strained bridged polycyclic hydrocarbons // J. Org. Chem. 1975. - Vol. 40. - № 23. - P.3322-3325.
58. Warner Ph., LaRose R., Lee Chee-man, Clardy J.C. Spontaneous generation of a bridgehead double bond in a seven-membered ring // J. Amer. Chem. Soc. 1972. - Vol. 94. - № 21. - P.7607-7609.
59. Seyferth D., Burlitch J.M., Heeren J.K. New preparation of dihalocarbenes by an organometallic route // J. Org. Chem. 1962. - Vol. 27. - № 4. - P. 1491 -1492.
60. Dehmlow E.V. Reaktion acceptir substituierter doppelbindungen mit dem di-chlorcarben - regenz nach Macosza // J. Liebigs Ann. Chem. - 1972. - Bd. 758. -P. 148-154.
61. Seyferth D., Burlitch J.M., Minasz RJ. Halomethyl-metal compounds. П. The preparation of gem-dihalocyclopropanes by the reaction of phenyl(trihalomethyl)mercuiy // J. Amer. Chem. Soc. 1965. — Vol. 87. - № 19.-P. 4259-4270.
62. Ledwith A., Bell R.M. Reaction of dihalocarbenes with isoprene // Chemistry and1.dustry. 1959. - № 14. - P. 459-460.
63. Дьяконов И.А., Корнилова T.A., Низовкина Т.В. О реакции карбенов с диеновыми, ениновыми и дииновыми системами. IV. О реакции дихлоркарбена с хлоропреном // ЖОрХ. 1967. - Т. III. - Вып. 2. - С. 272-277.
64. Kajimoto О., Fueno Т. Inverse substituent effect in the 13C chemical shifts of trans-1 -substituted- 1,3-butadienes. Direct evidece of bond polarization effected by substituents // Tetrahedron Lett 1972. - № 32. - P. 3329-3332.
65. Дьяконов И.А., Корнилова Т.А. О реакции дихлоркарбена с 1-хлорбутадиеном-1,3 // ЖОрХ. 1969. - Т. 5. - С. 178-179.
66. Костиков P.P., Молчанов А.П., Дьяконов И.А. Исследование реакции дихлоркарбена с транс-1 -фенил-1,3,5,7-октатетраеном // ЖОрХ. 1971. - Т. 7. -С. 415-416.
67. Дрыгайлова Е.А., Костиков Р.Р., Оглоблин К.А. О реакции дихлоркарбена с 1,6-дифенил-1,3,5-гексатриеном и 1,8-дифенил-1,3,5,7-октатетраеном // ЖОрХ. 1978. - Т. 14. - С. 2008.
68. Суворова Г.Н., Комендантов М.И. Реакция дихлоркарбена с винилиден-циклобутаном // ЖОрХ. 1979. - Вып. 7. - С. 1435-1437.
69. Нефедов О.М., Долгий И.Е., Булушева Е.В. Синтез 1,1-дициклопропил-аллена и его взаимодействие с дихлоркарбеном // Известия АН СССР. Сер. хим.-1978.-Вып. 6.-С. 1454-1456.
70. Greibrokk Т. Reaction of allenes with dichlorocarbene // Acta chem. scand. B. -1973. Vol. 27. - P. 3207-3210.
71. Костиков P.P., Васильева И.А., Слободин Я.М. Относительная реакционная способность кратных связей в 1,1-диметилаллене, тетраметилаллене и 2,5-диметил-2,3,4-гексатриене по отношению к дихлоркарбену // ЖОрХ. — 1974. -Т. 10. — С.2325-2331.
72. Якушкииа Н.И., Болесов И.Г. Синтез 4-циклопропил-1,2,3-пентатриена // ЖОрХ. 1979. - Т. XV. - Вып. 2. - С. 311-314.
73. Кирмсе В. Химия карбенов. Пер. с англ. Корешкова Ю.Д Изд-во: Мир, 1966.-323 с.
74. Томилов Ю.В., Докичев В.А., Джемилев У.М., Нефедов О.М. Каталитическое разложение диазометана как общий метод метиленирования химических соединений // Успехи химии. 1993. - Вып. 62. - № 9. — Р. 847-886.
75. Шапиро Е.А., Дяткин А.Б., Нефедов О.М. Карбеновые реакции диазоэфи-ров с освязями как эффективный метод алкоксикарбонилметилирования органических соединений // Успехи химии. 1993. - Вып. 62. - № 5. — Р. 485-509.
76. Doyle М.Р. Catalytic methods for metal carbine transformations // Chem. Rev. -1986.-Vol. 86.-P. 919-939.
77. Houben Weyl. In methoden der organischen chemie. B. 19b. Georg Thieme Ver-lag, Stuttgart. New York. 1989. - 278 S.
78. Seyferth D. Preparation of organometallic and organometalloidal compounds // Chem. Rev. -1955. Vol. 55. - P. 939-950.
79. Doyle M.P., McKervey M.A., Ye T. Modern catalytic methods for organic synthesis with diazocompounds. Wiley. New York. 1989. - 278 S.
80. Padwa A., Weingarten M.D. Cascade processes of metallo carbenoids // Chem. Rev. 1996. - Vol. 96. - P. 223-269.
81. Roth W.R., Konig J. Thermische isomerisierung von c/.s-hexadien-(l,4) // Ann. Der Chem. 1965. - B. 688. - S. 28-39.
82. Salomon R.G., Kochi J.K. Copper(I) catalysis in cyclopropanations with diazo compounds. The role of olefin coordination // J. Am. Chem. Soc. 1973. - Vol. 95.-№ 10.-P. 3300-3310.
83. Suda М. Cyclopropanation of terminal olefins using diazomethane/ Palla-dium(II) acetate // Synthesis. 1981.- № 9. - P. 714.
84. Brandi A., Goti A. Synthesis of methylen and alkylidenecyclopropane derivatives // Chem. Rev. - 1998. - Vol. 98. - № 2. - P. 589-635.
85. Зефиров H.C., Лукин K.A., Томофеева А.Ю. Циклопропанирование алленов диазометаном в присутствии палладия (II) // ЖОрХ. — 1987. — Т. 23. № 12. — С. 2545-2548.
86. Зефиров Н.С., Кожушков И.С., Кузнецова Т.С., Лукин К.А. Винилспиро-пентан // ЖОрХ. 1988. - Т. 24. -№ 4. - Р. 673-678.
87. Marko I.E., Giard Т., Sumida S., Gies A.-E. Regio- and stereoselective cyclopropanation of functionalized dienes. Novel methodology for the synthesis of vinyl-and divinyl-cyclopropanes // Tetrahedron Lett 2002. - Vol. 43. - P. 2317-2320.
88. Фокин А.А., Бутова Е.Д., Коломицин И.В., Гагаева Е.А., Гогоман И.В., Корнилов A.M., Сорочинский А.Е., Юрченко А.Г., Красуцкий П.А. // ЖОрХ. 1994. - Т. 30. - Вып. 5. С. 669-679.
89. Helene P. Recent developments in asymmetric cyclopropanation // Tetrahedron. 2008. - Vol. 64. - P. 7041-7095.
90. Pietruszka J. Synthesis and properties of oligocyclopropylcontainig natural products and model compounds // Chem. Rev. 2003. - Vol. 103. - P. 1051-1070.
91. Landor S.R., Punja N. Cyclopropanes from a,(3-unsaturated esters by the dimethylsulphoxonium methylide reaction // J. Chem. Soc. (C). 1967. - P. 2495-2500.
92. Merrer D.C., Rablen P.R. Dichlorocarbene addition to cyclopropenes: a computional study // J. Org. Chem. 2005. - Vol. 70. - P. 1630-1635.
93. Preda D.V., Scott L.T. Addition of dihalocarbenes to corannulene. A fullerene-type reaction // Tetrahedron Lett. 2000. - P. 9633-9637.
94. Хачатрян JT.А., Мирзоян Г.В., Казарян P.A., Малхасян А.Ц., Мартиросян Н.Г. Циклоприсоединение дихлоркарбена к 1-хлор-1,3-бутадиену в условиях межфазного катализа // Армян. Хим. Жур. 1988. - Т. 41. - № 5.-С. 305-307.
95. Ю.Молчанов А.П., Костиков P.P. О реакции дихлоркарбена с димеромспиро2.4.гепта-4,6-диена // ЖОрХ. 1983. - Т. XIX. - вып. 12. - С. 2546-2550.
96. Гималова Ф.А., Селезнева Н.К., Мифтахов М.С. Синтез (1R,6S)-i}uc-7,7-диметил-4-формил-3-оксабицикло4.1.0.гепт-4-ен-2-она. // ЖОрХ. -2006. Т. 42. - Вып. 8. - С. 1267-1268.
97. Fedorynski М., Gorzkowska I., Makosza М. Reactions of organic anions. LXXI. Reactions of enol ester with carbanions and dihalocarbenes in catalytic two-phase systems // Synthesis. 1977. - № 2. - P. 120-122.
98. Харитонов Ю.В., Шульц Э.Э., Шакиров M.M., Толстиков Г.А. Синтетические трансформации высших терпеноидов. XV. Превращения аз-лактона 16-формилметилламбертианата // ЖОрХ. 2007. - Т. 43. -Вып. 6. - С. 843-854.
99. Пб.Гордон А., Форд Р. // Спутник химика. М. «Мир» - 1976. - С.437-444.
100. Фокин А.А., Баула О.П., Красуцкий П.А., Юрчснко А.Г. Ключевые синтоны пиретроидных инсектицидов на основе 3-карена // Укр. хим. жур.- 1992.-Вып. 58.-С. 1127-1133.
