Самоорганизация в водных растворах некоторых биологически важных и поверхностно-активных веществ в области низких концентраций тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.04 ВАК РФ

МУРТАЗИНА ЛЯЙСАН ИЛЬСУРОВНА

САМООРГАНИЗАЦИЯ В ВОДНЫХ РАСТВОРАХ НЕКОТОРЫХ БИОЛОГИЧЕСКИ ВАЖНЫХ И ПОВЕРХНОСТНО-АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ В ОБЛАСТИ НИЗКИХ КОНЦЕНТРАЦИЙ

02.00.04. - Физическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

1 о ДЕК 2009

КАЗАНЬ - 2009 г.

Работа выполнена в Учреждении Российской академии наук Институте органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра РАН

Научный руководитель:

доктор химических наук, доцент Рыжкина Ирина Сергеевна доктор химических наук, профессор Бакеева Роза Фаридовна; доктор химических наук Николаев Вячеслав Федорович Учреждение Российской академии наук Институт общей и неорганической химии им. Н.С. Курнакова РАН

Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

Защита диссертации состоится «23» декабря 2009г. в 10 час. 00 мин на заседании диссертационного совета Д 022. 005. 01. при Учреждении Российской академии наук Институте органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра РАН по адресу: 420088, г. Казань, ул. ак. Арбузова, 8, конференц - зал.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Учреждения Российской академии наук Института органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра РАН

Отзывы на автореферат просим присылать ученому секретарю совета по адресу: 420088, г. Казань, ул. ак. Арбузова, 8, ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН

Автореферат разослан «2Ь> ноября 2009г.

Ученый секретарь диссертационного сов

кандидат химических наук

Общая характеристика работы

А»сгуальность темы К настоящему времени накоплены" многочисленные экспериментальные данные, свидетельствующие о том, что водные системы, содержащие растворенные вещества различной природы в низких (включая пикомолярные) и сверхнизких (фемтомолярные и ниже) концентрациях, обладают рядом особенных, трудно объяснимых свойств/Одно из наиболее интригующйх и практически важных явлений,' наблюдающихся в области низких1 и сверхнизких концентраций растворенных веществ, - нелинейные концентрационные зависимости физико-химических свойств и биоэффектов растворов. Значимость этих явлений ¿ля: фундаментальной науки (физическая, супрамолекулярная, аналитическая химия, биОЧимия, биофизика) и жизнедеятельности человека (экологическая безопасность, создание лекарственных средств без побочного действия, разработка ресурсосберегающих технологий) трудно .переоценить, однако, несмотря на это, физико-химическая сущность указанных явлений до настоящего времени была не совсем ясна и мало изучена. Исследование самоорганизации сложных супрамолекулярных структур в водных растворах составляет . ■ одно из новых, активно развивающихся направлений современной химической науки. , ,В этой связи изучение самоорганизации, физико-химических свойств и каталитической активности супрамолекулярных водных систем в области низких концентраций растворенных веществ различной природы является актуальной задачей, решению которой посвящена тема диссертационной работы.

Цель работы Изучение влияния концентрации и природы растворенного вещества на самоорганизацию их высокоразбавленных водных'растворов, выявление причин, обуславливающих нелинейную концентрационную зависимость физико-химических свойств растворов и высокую каталитическую активность систем в области низких и сверхнизких концентраций.

г.; Для достижения цели были поставлены и решены следующие: задачи:

1. Выбрать комплекс физико-химических методов, позволяющих достоверно регистрировать изменения физико-химических свойств растворов и образование супрамолекулярных ассоциатов в области низких концентраций растворенных веществ.

2. Выбрать ряд объектов исследования различной природы (гидрофильные, липо-фильные, амфифильные), включающий в себя как хорошо известные вещества, для которых надежно установлена биологическая активность в области низких концентраций, так и новые или ранее неисследованные в этой области концентраций соединения.

3. Разработать методологический подход, позволяющий выявить взаимосвязь между физико-химическими свойствами растворов и параметрами супрамолекулярных ассоциатов (размер, электрокинетический потенциал) в области низких и сверхнизких концентраций растворенных веществ, а также установить роль образования и перестроек ассоциатов в возникновении нелинейных концентрационных зависимостей физико-химических свойств и биоэффектов высокоразбавленных растворов.

Научная новизна

• В работе предложен и апробирован новый подход для исследования высокоразбавленных (10'20-10"6 моль/л) растворов - комбинированное изучение комплексом физико-химических методов (динамическое светорассеяние, электрофорез, тензометрия, кондуктометрия, рН-метрия, УФ-спектроскопия) концентрационных зависимостей параметров супрамолекулярных ассоциатов и характеристик растворов в широкой области концентраций растворенных веществ.

• На примере исследованного круга соединений обнаружено образование в водных растворах с низкими (10"12-10"6 моль/л) и сверхнизкими (1О"20-1О"13 моль/л) концентрациями растворенных веществ различной природы супрамолекулярных нано-размерных ассоциатов. Установлена закономерность, присущая высокоразбавленным водным растворам: растворы, характеризующиеся нелинейным изменением физико-химических свойств, представляют собой самоорганизующиеся дисперсные системы, содержащие наноразмерные ассоциаты, для которых найдены значения электрокинетических потенциалов.

• Впервые с использованием метода корреляционного анализа показано, что появление максимальных значений удельной электропроводности растворов в области низких и сверхнизких концентраций связано с увеличением электрокинетического потенциала образующихся в растворах ассоциатов.

• Впервые обнаружено, что супрамолекулярные системы на основе катионных поверхностно-активных веществ (ПАВ) ихфан С-8 (октил-диметил-{2-[3-(4-гидрокси-3,5-дитретбутил)фенилпропионилокси]-этил}аммонийбромид), ихфан С-10 (децил-диметил-{2-[3-(4-гидрокси-3,5-дитретбутил)фенил-пропионилокси]-этил}аммоний-бромид, ЦТАБ (цетилтриметиламмонийбромид) проявляют высокую каталитическую активность в реакции гидролиза О-4-нитрофенил-О-этилхлорметилфосфоната в области низких концентраций ПАВ (10'8- 10' моль/л), ускорения достигают трех порядков по сравнению с гидролизом субстрата в воде.

• Впервые выявлено, что экстремальные значения биоэффектов, параметров ассоциатов и характеристик растворов биологически активных веществ различной природы обнаруживаются практически в одинаковых интервалах концентраций.

Результаты работы обоснованы и достоверны

Достоверность полученных результатов обеспечивается: -применением современной высокоточной и высокочувствительной поверенной измерительной аппаратуры;

-обработкой экспериментальных данных с помощью стандартных компьютерных программ;

-согласованностью результатов экспериментов, полученных комплексом различных физико-химических методов; -воспроизводимостью результатов.

Практическая значимость полученных результатов

Предложенный и апробированный подход изучения растворов в области низких и сверхнизких концентраций веществ создает принципиально новые возможности на пути установления закономерностей, присущих водным растворам веществ, и открывает пути для решения многих фундаментальных проблем, таких как состояние окружающей среды и здоровье человека. На основании установленных в работе закономерностей разработан способ прогнозирования биоэффекга растворов БАВ в области низких и сверхнизких концентраций, позволяющий сократить материальные затраты и время на выполнение дорогостоящих и долговременных биохимических экспериментов, а также повысить их качество за счет целенаправленного выбора интервалов концентраций, в которых экстремальный биологический отклик наиболее вероятен (положительное решение формальной экспертизы по заявке на патент РФ № 2009106496, приоритет от 24.02.09).

Работа выполнена в лаборатории Физико - химии супрамолекулярных систем отдела Супрамолекулярной химии Учреждения Российской академии наук Института органической и физической химии имени А.Е. Арбузова Казанского научного центра (ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН) в соответствии с научным направлением 5.2

«Современные проблемы химии материалов, включая наноматериалы» в рамках госбюджетной темы 5.3 «Закономерности процессов самоорганизации и распознавания с участием макроциклических соединений циклофановой природы и создание нанораз-мерных систем и устройств с различными функциональными свойствами» (№ гос. регистрации 0120.803973). Работа поддержана программой № 6 ОХНМ РАН «Химия и физикохимия супрамолекулярных систем и атомных кластеров».

Апробация работы Основные результаты данного диссертационного исследования докладывались и обсуждались на итоговых научных конференциях Казанского научного, центра РАН (Казань, 2007-2009); XIX Всероссийском Симпозиуме «Современная химическая физика» (Туапсе, 2007); XVIII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Москва, 2007); Всероссийской конференции «Структура и динамика молекулярных систем» (Йошкар-Ола, 2007, 2008); XIth International Seminar on Inclusion Compounds ISIC -II (Киев, 2007); IV Международном симпозиуме «Механизмы действия сверхмалых доз» (Москва, 2008); Международной научно-практической конференции «Достижения супрамолекулярной химии и биохимии в ветеринарии и зоотехнии (Москва, 2008); 1st International Symposium «Supramolecular and nanochemistry: toward applications» (Kharkov, 2008); Научной конференции «Органическая химия для медицины» (Черноголовка, 2008); XVII International Conference on Chemical Thermodynamics in Russia (Kazan, 2009); научно-практической конференции «Биологически активные вещества: фундаментальные и прикладные вопросы получения и применения» (Новый Свет, Крым, 2009); VII Международной научной конференции по лиотропным жидким кристаллам и наноматериалам (Иваново, 2009).

Публикации по работе По материалам диссертации опубликовано 5 статей, 4 из которых в журналах перечня ВАК, 15 тезисов докладов на конференциях различного уровня.

Объем и структура работы Данная диссертационная работа состоит из: введения, литературного обзора (глава 1), экспериментальной части (глава 2) и тематически разделенного обсуждения результатов (глава 3), выводов, списка цитируемой литературы, приложения. Диссертация изложена на 168 страницах, содержит 16 таблиц, 83 рисунка и список литературы из 147 наименований.

Основное содержание работы Глава 1. Литературный обзор

В рамках литературного обзора проанализированы работы, касающиеся действия водных растворов синтетических и природных веществ в низких и сверхнизких концентрациях на различные биологические тест-системы, что позволило выбрать некоторые из рассмотренных соединений в качестве объектов исследования диссертационной работы. Приведенные данные свидетельствуют о существовании общей тенденции - наличии нелинейной зависимости «концентрация высокоразбавленного раствора-биоэффект». В этой же главе обсуждены результаты изучения структуры воды, полученные экспериментальными и расчетными методами, а также достижения в области исследования самоорганизации и физико-химических свойств водных растворов обычных (1 - МО'6 моль/л), низких (10'12 - 10"1 моль/л) и сверхнизких (10~29 -10'3 моль/л) концентраций растворенных веществ. Анализ литературных данных показал, что проблема установления физико-химической сущности нелинейных

Выражаю искреннюю благодарность академику Александру Ивановичу Коновалову за помощь в работе и ценные советы

концентрационных зависимостей физико-химических свойств и биоэффектов все еще остается открытой, методология поиска, направленного на сопоставление и совместное объяснение результатов физико-химических и биологических исследований, отчетливо не прослеживается. Сделан вывод о том, что тема работы является актуальной и практически значимой, предложенный в работе подход для изучения высоко-разбавленных водных растворов - комбинированное исследование комплексом физико-химических методов концентрационных зависимостей параметров ассоциатов и физико-химических свойств - является оригинальным, ранее не применялся.

Глава 2. Объекты и методы исследования

В качестве объектов исследования был выбран круг веществ различного строения: дигидрат меламиновой соли дигидроксифосфиновой кислоты (мелафен, 1), калиевая соль 4-гидрокси-3,5-ди-третбутилфенилпропионовой кислоты (фенозан калия, 2), [(2-ацетокси)этил]триметиламмонийиодид (ацетилхолиниодид , 3), макроцикличе-ское пиридин-пиррольное соединение (4), децил-диметил-{2-[3-(4-гидрокси-3,5-дитретбутил)фенил-пропионилокси]-этил}аммонийбромид (ихфан С-10, 5), октил-диметил-{2-[3-(4-гидрокси-3,5-дитретбутил)фенил-пропионилокси]-этил}аммоний-бромид (ихфан С-8, 6), проявляющие биологическую активность в низких концентрациях, а также хорошо известное, но ранее неисследованное в области низких и сверхнизких концентраций поверхностно-активное вещество цетилтриметиламмонийбро-мид (ЦТАБ, 7) и новое соединение триэтиламмониевая соль 2-гидрокси-4-додецил-2-оксо-6-хлорбензо[е]-1,2-оксафосфоринина (ФОПАВ, 8). Выбранные биологически активные вещества известны как регуляторы роста (1) и энергетического обмена (4) растений, антиоксиданты (2, 5, б), нейромедиатор (3), бактерицид (7). Образцы мела-фена, фенозана калия, ихфанС-10, ихфан-С8, макроциклического пиридин-пиррольного соединения, ФОПАВ предоставлены С.Г. Фаттаховым, Е.Б. Бурлаковой, Н.П. Пальминой, Е.А. Катаевым, В.Ф. Мироновым, за что автор приносит сердечную благодарность.

Размер (эффективный гидродинамический диаметр кинетически подвижной частицы в максимуме кривой распределения, D) и электрокинетический потенциал (tj-потенциал - электрический потенциал кинетически подвижной частицы на границе скольжения в постоянном электрическом поле) ассоциатов регистрировали методом динамического светорассеяния и электрофореза на высокочувствительном анализаторе Zetasizer Nano ZS (Malvern Instruments), поверхностное натяжение, удельную электропроводность и pH растворов - на высокоточном тензиометре Sigma 720ЕТ (KSV Instruments), кондуктометре inoLab Cond Level 1 и ионометре И-160 в условиях тер-мостатирования при 25±0.1°С.

В процессе изучения водных растворов низкой и сверхнизкой концентрации растворенных веществ отработана методика их приготовления, обеспечивающая достоверность и воспроизводимость результатов. Приготовление и изучение растворов осуществляли с использованием только свежеприготовленной бидистилированной воды, в которой анализатором фиксируется полное отсутствие частиц. Удельная электропроводность такой воды не превышала 2 мкСм/см. Концентрации растворов достигались путем последовательных десятичных разбавлений исходного миллимоляр-ного раствора вещества. В «холостых» опытах, имитирующих процедуру последовательного разбавления растворов в условиях эксперимента, образование ассоциатов и изменение физико-химических свойств воды не зафиксировано.

Растворы соединений 1-8, приготовленные указанным способом, характеризуются мономодальным полидисперсным распределением частиц по размерам (индекс полидисперсности ИПД 0,1-0,4), что свидетельствует о правомерности описания совокупности размеров частиц в реальной системе с помощью усредненного диаметра (О). После достижения мономодального распределения размеров наноассоциатов системы сохраняются в неизменном виде в течение нескольких суток или недель-в зависимости от концентрации и природы вещества. , Г;!.

На рисунках 1, 2 в, качестве примера приведено распределение образующихся в водном растворе ас-социатов по размерам и потенциалу. Полученные для каждой концентрации средние значения параметров ассоциатов и физико-химических характеристик растворов легли в основу построения соответствующих концентрационных зависимостей. На рисунках 3, 4 в качестве примера приведены концентрационные зависимости средних значений размеров и ^-потенциала образующихся в водных растворах ассоциатов.

Size Distribution by Intensity

g. 10 2

i .

0.1 1 10 100 1000 10000 Size (d.nm)

Рис. 1. Распределение по размеру ассоциатов, образующихся в водном растворе 1 при концентрации 1-10'15моль/л, 25°С

' иаЯМЫШМ»

.»о -1оо о

Рис. 2. Распределение по С,- потенциалу ассоциатов, образующихся в водном растворе 6 при концентрации 1- 10"' моль/л, 25°С

?,мВ

18

—1—

■14

I I

-12 -10 1в с

-1—

-6

Рис. 3. Зависимость размеров ассоциатов, образующихся в водных растворах 1, от концентрации, 25°С

Рис. 4. Зависимость ^-потенциала ассоциатов, образующихся в водном растворе 5, от концентрации, 25 °С

X, мкСм/см

Рис. 6. Изотерма поверхностного натя- „

жения растворов 5, 25°С РиС- 5' 3аВИСИМ0СТЬ >'дель,юи мепропро-

водности водных растворов 1 от концентрации, 25 °С

На рисунках 5, 6 приведены концентрационные зависимости удельной Электропроводности (х) и поверхностного натяжения (а) растворов с указанием величин стандартных отклонений.

Относительные ошибки измерения размера частиц в растворах 1-8 лежат в интервалах 5%-15%, (¡-потенциала - 4%-20%, поверхностного натяжения - 1%-2,5%, электропроводности - 5-12 %, значения ошибок измерения зависят от концентрации раствора и природы вещества.

Глава 3.

3.1. Самоорганизация растворов гидрофильных веществ в области низких концентраций

В качестве гидрофильных веществ, растворы которых проявляют биологическую активность в области низких концентраций (глава 1), выбраны и исследо- ЫНг ваны регулятор роста растений мелафен I, I ^ антиоксидант фенозан калия 2, нейроме- и

диатор ацетилхолиниодид 3. 1 || • Н0Р(СН,0НЪ• 2ЬЬО

Для получения информации о процессах ассоциации в водных растворах 1 МН2 изучены ультрафиолетовые спектры поглощения при концентрации растворов 2-10°-2-10"6 моль/л. Анализ УФ-спектров растворов 1 выявил наличие нелинейной зависимости между концентрацией и молярным коэффициентом поглощения (к) в

максимуме полосы 207 нм (табл.1), что

может быть следствием процессов ассо- Таблица 1. Концентрация водных рас-циации в разбавленных растворах 1. творов 1 и молярный коэффициент по-

С целью доказательства образова- глощения (к) в максимуме полосы 207 ния ассоциатов разбавленные водные растворы 1 были изучены методом динамического светорассеяния. Найдено, что в водном растворе 1 в области концентраций 10"2 -10'5 моль/л формируются супра-молекулярные ассоциаты, размеры которых составляют 100-250 нм в зависимости от концентрации 1 (рис. 7.).

Анализ концентрационных зависимостей размеров ассоциатов и электропроводности растворов 1, приведенных на рисунке 7, свидетельствует о нелинейном обратно пропорциональном характере обеих концентрационных зависимостей: возрастание размеров наноассоциатов приводит к падению ¿электропроводности растворов (10"'', 10"12, 10"7 моль/л), падение размеров сопровождается возрастанием электропроводности (10"'°, 10"8 моль/л). В области концентраций 10"16 - 10"п моль/л, где размеры изменяются незначительно, удельная электропроводность растворов также изменяется слабо, хотя обозначенная тенденция юхраняегся (например, при концалрации 10'15мага/л).

х/ мкСм'см '

Найденная взаимосвязь концентрационных зависимостей х и Б указывает на то, что нелинейный характер изменения удельной электропроводности растворов в области низких и сверхнизких концентраций обусловлен перестройкой наноассоциатов. Это означает, что изученные разбавленные растворы представляют собой самоорганизованные дисперсные системы, в которых в качестве дисперсной фазы выступают наноассоциаты. Одно из фундаментальных свойств дисперсных систем состоит в том,

нм.

Соединение С, моль/л кт

Мелафен 2,15-10' 31900

1,50-10"4 30000

1,50-10"5 34700

3,00-10"6 43500

что многие явления, происходящие в них, определяются электрическими поверхностными зарядами дисперсных частиц.

При исследовании высокоразбавленных водных растворов 1 в условиях электрофореза найдены значения электрокинетического потенциала (¡¡-потенциала), которые нелинейно изменяются при уменьшении концентрации раствора. В области концентраций 10'8 - 10"4 моль/л ¡¡-потенциал практически не отличим от нуля, в области Ю"10 - 10'16 моль/л нелинейно изменяется от -5 мВ до -8 мВ, при концентрации 10"19 моль/л, где наблюдается синхронное возрастание х и О, увеличивается до - 15 мВ, а затем снова уменьшается до -5 мВ (рис. 8). Сопоставление концентрационных зависимостей ¡¡-потенциала наноассоциатов и % растворов 1 (рис. 9), свидетельствует о

<; / мВ

2-

Рис. 8. Зависимость 0-

размеров (1) наноассо- ■г-

циатов 1 и ¡¡- -4-

потенциала (2) от кон- -6-8-

центрации, 25°С V

-10- X

-12- и

-14-16-

Ы нм

¡;/мВ

х/ мкСм'си'1

Рис. 9. Зависимость удельной электропроводности (1) водных растворов и С,-потенциала (2) от концентрации 1,25°С

прямо пропорциональном изменении этих параметров: уменьшение С,-потенциала сопровождается падением х, а увеличение ¡¡-потенциала возрастанием %.

Исследование взаимосвязи физико-химических свойств и параметров наноас-социатов, проведенное методом корреляционного анализа с использованием встроенных статистических функций пакета Excel, позволило вычислить коэффициент корреляции Пирсона и построить линию среднеквадратической регрессии. В области концентраций Ю"-10'10 моль/л коэффициент корреляции зависимости удельной электропроводности растворов 1 от ¡¡-потенциала наночастиц равен -0.659 (с учетом знака ¡¡-потенциала), что свидетельствует о наличии сложной взаимосвязи между этими параметрами, которая носит нелинейный характер.

В той же области концентра- ^¿См/см

ций коэффициент корреляции, рас- ' ~I6''J>U'' "с" считанный по данным экстремальных значений ¡¡-потенциала и удельной электропроводности, pá-вен -0,805, зависимость между этими параметрами практически ли-" нейна(рис. 10).

Найденные корреляции являются подтверждением того, что появление максимальных значений удельной электропроводности растворов в области низких и сверхнизких концентраций связано с увеличением электрокинетического р,1С. ю. Зависимость удельной электропровод-потенциала образующихся в рас- „ости растворов 1 от ¡¡-потенциала по данным творах частиц. экстремальных значений этих величин

Учитывая низкие концентрации растворенных веществ, нанометровые размеры частиц и достаточно высокую величину электрокинетического потенциала, логично предположить, что наблюдаемые наноассоциаты представляют собой ансамбли, образование которых инициировано гидратированными ионами или молекулами растворенного вещества при участии ассоциированных структур или «упорядоченных слоев» воды.

-19 -17

—I—

-15

I 1

-13

-11

Í.mB

(СНз)зС

С(СН3)3

В растворах низких концентраций фенозана калия (2), ацетилхолиниодида (3) обнаружены те же закономерности, что и в растворах мелафена: нелинейная концентрационная зависимость размеров наноассоциатов, прямо пропорциональная зависимость между удельной электропроводностью растворов и С, - потенциалом (рис. 11).

Сопоставление концентрационных зависимостей параметров наноассоциатов, физико-химических свойств растворов в области низких и сверхнизких концентраций и биоэффектов 1-3 (микровязкость и структурное состояние мембран, скорость пе-роксидного окисления липидов мембран, энергетика митохондрий растительных и животных клеток, инкубированных в средах, содержащих 1-3 в соответствующих

аыражаю олагооарностъ старги. преп. КГУ им. Ульянова-Ленина Шерману Е.Д. за помощь при исследовании систем методом корреляционного анализ.

СН2СН2СООК 2

Х,мкСм/см С,, мВ 5

О -I-1-1-1 I-1 I—=»-■

-19 -17 -15 -13 -И -9 -7 -5 -3

18 С

Рис. 11. Зависимость удельной электропроводности (1) водных растворов и '(,-потенциала (2) от концентрации 2, 25°С

концентрациях, и т.д.), указывает на существование определенной закономерности: изменения биоэффектов наблюдаются в той же области концентраций, в которой происходят изменения параметров наноассоциатов и физико-химических свойств растворов; экстремальные значения биоэффектов, параметров частиц и характеристик раствора обнаруживаются в рамках одинаковых интервалов концентраций или при одинаковых концентрациях вещества.

В качестве примера на рис. 12 представлены концентрационные зависимости размера наноассоциатов, образующихся в растворе мелафена, и «биоэффекта» - скорости переноса электронов на конечном участке дыхательной цепи митохондрий печени, инкубированных в среде, содержащей мелафен в указанных юрисунке концентрациях.

Рис. 12. Зависимость размеров (1) наноассоциатов, удельной электропроводности (2) и скорости переноса электронов на конечном участке дыхательной цепи митохондрий печени (3) * от концентрации 1

биоэффект 500

Х> мкСм'см"

Ы нм

Как видно из данных рисунка 12, начиная с концентрации мелафена 10"'° моль/л и ниже, обе нелинейные концентрационные зависимости изменяются прямо пропорционально. Присутствие 1 в среде инкубации в концентрациях 2 10"12, 2 10"18-210'21 повышает скорости окисления ЫАО-зависимых субстратов дыхательной цепи митохондрий печени крыс приблизительно на 40%*. В этих же интервалах концентраций значительно изменяются параметры наноассоциатов в растворах 1 (рис. 12, рис. 7-9). Наблюдаемая взаимосвязь концентрационных зависимостей параметров наноассоциатов, удельной электропроводности и биоэффектов растворов 1-3 свидетельствует об определяющей роли образования и перестроек наноассоциатов в возникновении нелинейных концентрационных зависимостей физико-химических свойств и биоэффектов растворов БАВ низких и сверхнизких концентраций.

3.2 Самоорганизация растворов липофильного вещества в области низких концентраций

В качестве липофильнного соединения было исследовано мак-роциклическое гибридное пиридин-пиррольное соединение (4), которое является селективным рецептором сульфат- и фосфат-анионов а также регулятором энергообмена растительных клеток. Все исследования проведены в растворах, содержащих 1об. % ДМФА.

Для получения информации о возможных процессах агрегации в растворах 4 получены УФ-спектры поглощения в интервале концентраций 2-10"б-2-10"5 моль/л. Анализ УФ- Таблица 2. Концентрация растворов 4 и моляр-спектров серии разбавленных рас- ный коэффициент поглощения (к) в максимумах творов 4 выявил наличие нелиней- полос 278, 346 нм ной зависимости между концентрацией и молярным коэффициентом поглощения (к) в максимумах полос 278 и 346 нм, которое может быть следствием процессов агрегации в растворах этого соединения.

Изучение растворов 4 методом динамического светорассеяния подтвердило образование в области концентраций 10"5-10'7 моль/л агрегатов, размер которых по мере уменьшения концентрации линейно падает от 90 до 45 нм, а Ç-потенциал от -30 до -12 мВ (рис. 13). В этом интервале концентраций также практически линейно уменьшается и удельная электропроводность растворов/Дальнейшее уменьшение концентрации

концентрационная 'зависимость «биоэффекта» приведена с разрешения авторов по данным работы: И.В. Жигачева, Л. С. Евсеенко, Е.Б. Бурлакова, С. Г. Фат-тахов, А.И. Коновалов//ДАН.-2009.-Т.427.-№5.-С.693-695.

Концентрация, моль/л km ^346

2-Ю"5 40800 30500

1-Ю'5 49500 39300

5-КГ" 58800 41250

2-Ю"6 47250 35500

от МО"7 моль/л до 10"'4 моль/л приводит к изменению характера концентрационных зависимостей параметров наночастиц и удельной электропроводности растворов, которые в этом интервале концентраций сходны с концентрационными зависимостями, обнаруженными в растворах 1-3. Размер ассоциатов и ¡¡-потенциал в области низких концентраций (МО'14 - 10"7 моль/л) нелинейно изменяются от 60 до 140 нм и от -2 мВ до -10 мВ, соответственно. Существенная разница в характере концентрационных зависимостей, а также значениях параметров наноассоциатов,образующихся в интервалах концентраций выше и ниже МО"7 моль/л, указывает.на их различную природу. При концентрации З'Ю"7- М0'5моль/л соединение 4, вероятно, образует агрегаты, состоящие из гидратированных молекул 4. Можно предположить, что при концентрации МО'14-МО' моль/л в образование наноассоциатов, инициируемое гидрдтирован-ными молекулами 4, решающий вклад вносят упорядоченные структуры воды.

Рис. 13. Зависимость размера (1) и С,-потенциала (2) наноассоциатов, образующихся в водных растворах 4, а также удельной электропроводности (3) растворов от концентрации 4,25°С

И!' ¡ГН

С/ мВ х' мкСм см"

14

Исследование взаимосвязи физико-химических свойств и параметров наноассоциатов, проведенное методом корреляционного анализа, показало, что в области концентраций 10"'5 -10"5 моль/л коэффициент корреляции зависимости равен -0,657 (с учетом знака ¡¡-потенциала), т.е. между удельной электропроводностью растворов 4 и ¡¡-потенциалом наноассоциатов существует взаимосвязь, которая носит нелинейный характер. В интервале обычных концентраций 10"7 - 10"5 моль/л зависимость между удельной электропроводностью растворов и ¡¡-потенциалом наноассоциатов практически линейна (коэффициент корреляции равен - 0.944) (рис. 14), в то время как в интервале низких концентраций 10'" - 10"9 моль/л зависимость прослеживается гораздо менее отчетливо (коэффициент корреляции равен - 0.469). Отличие в коэффициентах корреляции зависимости ХгОД в различных интервалах концентраций свидетельствуют в пользу того, что в этих интервалах концентраций в водных растворах 4 образуются ассоциаты, отличающиеся по своей природе.

X.

мкСм/см

Рис. 14. Зависимость удельной электропроводности растворов 4 от (¡-потенциала наноассоциатов в области концентраций от 10"5 до 10"7 моль/л

Наличие нелинейных концентрационных зависимостей параметров наноассоциатов и физико-химических'свойств растворов 4 в области низких концентраций позволило спрогнозировать биоэффект растворов 4 низких концентраций, который был проверен при изучении физиолого-биохимических параметров клеток корней пшеницы, инкубированных в растворах 4 . Установлено, что водные растворы 4 влияют на энергообмен отсеченных корней пшеницы вплоть до концентрации 10~'4 моль/л, оказывая «противоположный по знаку эффект» в интервалах обычных и низких концентраций. Растворы 4 ингибируют потребление кислорода клетками при обычных концентрациях (МО"5, МО"8 моль/л) и стимулируют при низких (1 -10"13 моль/л). Обнаруженное нами расхождение параметров и природы ассоциатов, формирующихся в обычной и низкой концентрациях, вполне может быть причиной, обуславливающей противоположный физиологический эффект растворов 4 в указанных интервалах концентраций.

3.3. Самоорганизация растворов амфифильных веществ в широкой области концентраций

К выбранным амфифильным соединениям относятся ихфан С-10 (5) и ихфан С-8 (6), для которых ранее показаны биоэффекты в области низких концентраций, известное ПАВ ЦТАБ (7) и новое соединение - триэти-ламмониевая соль 2-гидрокси-4-додецил-2-оксо-6-хлорбензо-[е]-1,2-оксафосфоринина (ФОПАВ, 8).

Изотерма поверхностного натяжения, концентрационная ' зависимость удельной электропроводности указывают на то, что в области обычных концентраций 5 представляет собой катионное ПАВ, критическая концентрация мицеллообразования (ККМ)

Выражаю благодарность н.с. КИББ КазНЦ РАН к.б.н. Валитовой ЮН, за проведение работ по изучению влияния растворов соединения 4 на энергообмен отсеченных корней пшениц.

-35 -25 -15 -5

5: К=СН2СН21Ч+(СН3)2С,01121Вг 6: К=СН2СН21Ч+(СН;,)2С8Н17Вг-

которого составляет 8 10' моль/л, размер мицелл в точке ККМ равен 100 нм, С,-потенциал + 37 мВ (рис. 15).

Изучение растворов этого соединения в широкой области концентраций (10"18 -10"2моль/л) показало, что на концентрационных зависимостях существуют области локального снижения поверхностного натяжения (о) и повышенных значений электропроводности (х) (рис. 15). При сопоставлении концентрационных зависимостей физико-химических свойств растворов 5 и размеров наноассоциатов становится понятным, что появление локальных минимумов на изотерме поверхностного натяжения и экстремумов на зависимости удельной электропроводности, также как и в случае 1, связано с образованием и изменением размеров ассоциатов.

х/ мкСм' см"1

Рис. 15. Изотерма поверхностного натяжения (1), зависимость удельной электропроводности растворов (2), размера наноассоциатов (3) от концентрации 5,25°С

Проводя комбинированный анализ концентрационных зависимостей О, С,-потенциала ассоциатов, поверхностного натяжения, удельной электропроводности растворов, можно получить определенное представление о природе ассоциатов в области сверхнизких, низких и обычных концентраций растворов.

На основании характера изменения концентрационных зависимостей о, Б, потенциала всю область концентраций 5 можно условно разделить на несколько перекрывающихся интервалов. В первом интервале обычных концентраций от 10'5 моль/л до 10"2 моль/л происходит резкое изменение изотермы поверхностного натяжения растворов и ^-потенциала от практически нулевых значений до десятков мВ со знаком «+» (рис, 15, 16). Во втором интервале от 10"7-10"6 до 10'5"10"4 моль/л поверхностное натяжение растворов 5 выходит на уровень величины а для бидистиллиро-ванной воды, ¡¡-потенциал-возрастает от нулевых значений до 5-7 мВ со знаком «-», размеры увеличиваются от 100 до 140 нм. В третьем интервале от 10'18 до 10"7-10'6 моль/л происходит локальное снижение о, нелинейное изменение О, х, ¡¡-потенциала.

Совокупность полученных данных свидетельствует о том, что в области концентраций 10"5 - 10"2 моль/л в растворе 5 формируются предмицеллярные агретаты и мицеллы (ассоциаты из ионов ПАВ и связанных с ними противоионов), а в области 10'18-10"6 моль/л образуются ансамбли, природа которых отлична от мицелл. В зависимости от концентрации раствора размер таких ансамблей, аналогичный размеру

наноассоциатов 1-4, образующихся в области низких и сверхнизких концентраций, немонотонно изменяется от 80 до 230 нм, ¡¡-потенциал от -14 мВ до -5 мВ. Образование наноассоциатов 5, так же как и 1-4, вероятно, инициируется гидратированными ионами или молекулами 5 при участии упорядоченных структур воды. Также как и в растворах 1-4, в случае растворов 5 в области низких и сверхнизких концентраций наблюдается синхронное изменение концентрационных зависимостей ¡¡-потенциала наноассоциатов и удельной электропроводности (%) растворов (рис. 16).

Рис. 16. Зависимость удельной электропроводности водных растворов 5 (1) и ¡¡-потенциала ассоциа-тов (2) от концентрации 5,25°С

Исследование взаимосвязи физико-химических свойств и параметров наноассоциатов, проведенное методом корреляционного анализа показало, что в области концентраций 10"17 -10"4 моль/л коэффициент корреляции зависимости %=ЛО< вычисленный по данным экстремальных значений ¡¡-потенциала и удельной электропроводности, равен - 0.810 (с учетом знака ¡¡-потенциала). Также как и в случае гидрофильного соединения 1, возникновение максимальных значений удельной электропроводности растворов в области низких и сверхнизких концентраций обусловлено, главным образом, появлением высоких значений электрокинетического потенциала наноассоциатов.

Сопоставление концентрационных зависимостей ^-потенциала наноассоциатов, удельной электропроводности растворов 5 и биоэффекта (изменения структуры мембран эритроцитов, инкубированных в среде содержащей 5 в указанных концентрациях) , показало, что эти параметры взаимосвязаны: в области невысоких значений С,-потенциала и электропроводности раствора (10'8-10"" моль/л) зафиксировано отсутствие изменений микровязкости мембран («зона молчания»), а в области повышенных значений ¡¡-потенциала и удельной электропроводности (10~4-10~\ 10"п-10"15 моль/л) - увеличение микровязкости мембран эритроцитов (рис. 17). Выявленная взаимосвязь концентрационных зависимостей параметров наноассоциатов, физико-химических свойств растворов 1-5 и их биоэффектов указывает на определяющую роль параметров ассоциатов, образующихся в водных растворах этих соединений, в возникновение нелинейных зависимостей биоэффектов.

-19 -17 -15 -13 -11 -9-7-5-3 1ес

микровязкость мембран эритроцитов

Рис. 17. Зависимость удельной электропроводности (1) водных растворов 5, 'С,-потенциала наноас-социатов (2), микровязкости мембран эритроцитов (3), от концентрации 5

18 С

При изучении 6, являющегося аналогом 5, показано, что незначительное изменение структуры этих соединений приводит к существенным различиям в размерах и ¡^-потенциале наноассоциатов, но практически не сказывается на ККМ растворов. На-ноассоциаты систем 6 имеют гораздо больший размер и меньший ^-потенциал, что, вероятно, является решающим фактором в проявляемой ими каталитической активности (см. раздел 3.4).

12Н25

ОШ(С2Н5)3

8

Изучение свойств растворов нового амфифильного фосфакумарина - триэтилам-мониевой соли 2-гидрокси-4-додецил-2-оксо-6-хлорбензо[е]-1,2-оксафосфори-нина (8) показало, что 8 является коллоидным ПАВ, ККМ которого равна 7-10"5 моль/л, размер и ^-потенциал мицелл в области ККМ 90 нм и -76 мВ, соответственно (рис. 18, 20)

Установлено, что в отличие от рассмотренных выше веществ растворы соединения 8 характеризуются линейной концентрационной зависимостью удельной электропроводности растворов в области концентраций 10"'5 - 10"7 моль/л (рис.19). Образования ассоциатов в растворах этого соединения ниже концентрации 10"6 моль/л зафиксировать не удалось. Полученные данные подтверждают наш вывод о том, что нелинейные концентрационные зависимости удельной электропроводности в области низких и сверхнизких концентраций растворов связаны с перестройкой образующихся в растворе ассоциатов, в отсутствие которых уменьшение концентрации вещества в растворе сопровождается линейным снижением удельной электропроводности.

***Концентрационная зависимость «биоэффекта» приведена с разрешения авторов по данным работы: О.М. Алексеева, Л.Д. Фаткуллина, Ю. А. Ким, Е. Б. Бур-лакова // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2007, - т. ¡43. -№4. - С. 402-406.

о/ мН мX' мкСм см'1

'Я С

Рис. 18. Изотерма поверхностного натяжения (1), зависимость удельной электропроводности (2) водных растворов 8 от концентрации, 25°С

С/мВ

-100

Рис. 19. Изотерма поверхностного натяжения (1), зависимость удельной электропроводности (2) водных растворов 8 от концентрации, 25°С

Рис. 20. Зависимость размеров (1) и ¡¡-потенциала (2) ассоциатов в водных растворах 8 от концентрации, 25°С

3.4. Каталитическая активность супрамолекулярных систем на основе амфифильных веществ в широкой области концентраций

Известно, что многие катионные и функциональные ПАВ являются мицелляр-ными катализаторами гидролиза эфиров кислот фосфора. Обычно каталитическая активность мицеллярных систем изучается, начиная с ККМ и выше. В данной работе каталитическая активность супрамолекулярных систем на основе соединений 5, 6 и 7 в модельной реакции гидролиза О-4-нитрофенил-О-этилхлорметилфосфоната (9) изучена в широкой области концентраций Ю"10-Ю"2 моль/л.

На рис. 20 приведены зависимости наблюдаемых констант скорости реакции гидролиза 9 от концентрации водных растворов соединений 5-7. По мере увеличения концентрации веществ кинетические кривые для всех трех систем возрастают вплоть до 10"5 моль/л, затем в области 10"4 моль/л снижаются и снова возрастают, выходя на плато при 10"3-10"2 моль/л.

Можно заметить, что области концентраций, в которых происходят изменения характера кинетических кривых, совпадают с указанными выше концентрационными областями существования наноассоциатов и мицелл. Параметры мицеллярно катализируемой реакции, рассчитанные по данным рис. 20 в области концентраций 110"4-110'2 моль/л, приведены в таблице 3. Значительные ускорения реакции в мицеллярных системах 5, 6 по сравнению с водой (в 23 000 и 15 000 раз) говорят о том, что 5, 6 - высокоэффективные катализаторы гидролиза эфиров кислот фосфора, каталитическая активность которых в 70 и 50 раз превышает каталитическую активность известного катализатора эфиров кислот фосфора ЦТАБ.

к.

-0,5Л -1,0 -1,5 -2,0 -2,5 -3,0 -3,5 -4,0 -4,5 -5,0 -5,5

-10

—I—

-6

18 С

Рис. 20. Зависимость наблюдаемой константы скорости реакции гидролиза 9 от концентрации водных растворов 5 (1), 6 (2), 7 (3), рН=8.0, 25°С.

Таблица 3. Параметры реакции гидролиза 0-4-нитрофенил-О-этилхлорметилфосфоната, катализируемой мицеллярньши системами на основе соединений 5, 6 и 7 в области концентраций МО"4 - МО"2 моль/л, рН=8,0,25'С

Соеди- Ко , ККМ, к т/

нение с' л/моль моль/л

5 9,6102 900 3,9'10"4 23000

6 6,0102 820 7,7'Ю"4 15000

7 1,3103 370 6,ПО-4 320

* к\у - константа скорости гидролиза субстрата в воде. рН=8,0, 25°С

Каталитическая активность мицелл 5 в 1.5 раза выше, чем мицелл 6. В доми-целлярной области концентраций изученных соединений (11О"10-1'Ю'4 моль/л), т.е. в области существования наноассоциатов, супрамолекулярная система на основе 5 приблизительно на два порядка активнее, чем система на основе 6, и на порядок, чем система 7 (рис. 20). Несмотря на низкие концентрации 5, 6, 7 эффективность процесса гидролиза О-4-нитрофенил-О-этил-хлорметилфосфоната в системах высока. В системах на основе 5, 7 и 6 при концентрации 10"6 моль/л, при которой величины наблюдаемых констант скорости максимальны, ускорения реакции по сравнению со скоростью гидролиза 9 в воде составляют три, два и один порядок, соответственно.

Рис. 21. Изменение размеров (1-3) и ¿¡-потенциалов (4-6) нано-частиц, образующихся в системах на основе 5 (1, 4), 6 (2, 5) и 7 (3, 6) в зависимости от концентрации, 25'С

-1-,-1-,-1-,-1-,-1---1-,-1-1 о

■10 -9 -8 -7 -в -5 -4

IgC

Кинетические кривые соответствуют изменению D и ¡¡-потенциала наноассоциатов (рис. 21): в системе на основе 5, обладающей самой высокой реакционной способностью, размер наноассоциатов меньше, а ¿¡-потенциал больше, чем в системе на основе 6. Например, при 10'7 моль/л размеры и ¿¡-потенциал наноассоциатов составляют 150 нм и -12 мВ и 220 нм и -9 мВ для систем 5 и 6, соответственно. Параметры наноассоциатов в системе на основе 7, также как и каталитическая активность, занимают промежуточное положение между 5 и 6. Обнаруженная взаимосвязь свидетельствует о том, что для достижения высокой каталитической активности систем в низкой области концентраций необходимо оптимальное соотношение размера и заряда наноассоциатов, которое в рассматриваемых случаях достигается для систем 5 в интервале l'lO^-liO"6 моль/л. Как видно из данных рис. 20 и 21, в области низких концентраций небольшие изменения параметров наноассоциатов приводят к существенным различиям в реакционной способности систем.

Основные результаты и выводы

1. На примере исследованного круга соединений установлено, что образование в вы-

сокоразбавленных (10"2° - 10"6 моль/л) водных растворах наноразмерных ассоциа-тов, способных при уменьшении концентрации вещества перестраиваться, нелинейно меняя размеры и электрокинетический потенциал, обуславливает появление нелинейных концентрационных зависимостей физико-химических свойств, что позволяет рассматривать такие растворы как самоорганизованные дисперсные системы. Водные растворы триэтиламмониевой соли 2-шдрокси-4-додецил-2-оксо-6-хлорбензо[е]-1,2-оксафосфоринина, в которых образования наноассоциатов в области концентраций ниже 10~б моль/л зафиксировать не удалось, характеризуются в интервале концентраций (1015 - 10"7 моль/л) линейной зависимостью удельной электропроводности растворов.

2. С использованием метода корреляционного анализа показано, что максимальные значения удельной электропроводности растворов дигидрата меламиновой соли дигидроксифосфиновой кислоты, макроциклического пиридин-пиррольного соединения, децил-диметил-{2-[3-(4-гидрокси-3,5-дитретбутил)фенилпропионил-окси]-этил}-аммонийбромида в области низких и сверхнизких концентраций обусловлены главным образом увеличением электрокинетического потенциала образующихся в растворах наноассоциатов.

3. Супрамолекулярные системы на основе катионных поверхностно-активных веществ (ПАВ) ихфан С-8, ихфан С-10, ЦТАБ проявляют высокую каталитическую активность в реакции гидролиза О-4-нитрофенил-О-этилхлорметилфосфоната в области концентраций 10'7 - 10"6 моль/л ПАВ, сравнимую с каталитической активностью этих систем в интервале мицеллярных концентраций (10"3 - 10"2 моль/л). Установлено, что эффективность исследованных каталитических систем в области низких концентраций зависит от параметров наноассоциатов, строения и концентрации растворов ПАВ.

4. Выявлена концентрационная взаимосвязь между нелинейным изменением биоэффектов, параметров наноассоциатов и физико-химических свойств растворов биологически активных веществ различной природы в области низких и сверхнизких концентраций: экстремальные значения биоэффектов, параметров ассациатов и характеристик раствора обнаруживаются практически в одинаковых интервалах концентраций.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях: Статьи:

1. Коновалов, А.И. Супрамолекулярные системы на основе дигидрата меламиновой соли бис(оксиметил)фосфиновой кислоты (мелафена) и поверхностно-активных веществ. Сообщение 1. Строение и самоассоциация мелафена в воде и хлороформе [Текст] / А.И. Коновалов, И.С. Рыжкина, Л.И. Муртазина, А.П. Тимошева, P.P. Шаги-дуллин, А.В.Чернова, JI.B. Аввакумова, С.Г. Фаттахов // Изв. АН. Сер. хим. - 2008. -№6.-С.1207-1214.

2. Рыжкина, И.С. Свойства супрамолекулярных наноассоциатов, образующихся в водных растворах низких и сверхнизких концентраций биологически активных ве-

ществ [Текст]/ И.С. Рыжкина, Л.И. Муртазина, Ю.В. Киселева, академик А.И. Коновалов // Доклады АН. - 2009,- Т. 428. - № 4. - С. 487-491.

3. Рыжкина, И.С. Супрамолекулярные системы на основе амфифильных производных биологически активных фенолов: самоорганизация и реакционная способность в широкой области концентраций [Текст] / И.С. Рыжкина, Л.И. Муртазина, Ю.В. Киселева, академик А.И. Коновалов // Доклады АН. -2009,- Т. 428. - № 5. - С. 628-632.

4. Пальмина, Н. П. Водные растворы фенозана калия: влияние на структуру биологических мембран и электропроводность [Текст] / Н. П. Пальмина, Т. Е. Часовская, И. С. Рыжкина, Л. И. Муртазина, академик А. И. Коновалов // Доклады АН.- 2009. - Т. 429.- № 1.-С. 128-131.

5. Валитова, Ю.Н. Действие анионофора на физиолого-биохимические параметры клеток корней пшеницы [Текст] / Ю. Н. Валитова, Ю.М. Каргаполова, С.Ю. Красно-баева, Ф.В. Минибаева, Л.И. Муртазина, И.С. Рыжкина, Е.А. Катаев // Биология: традиции и инновации в XXI веке. Материалы I Всероссийского конгресса студентов и аспирантов-биологов «Симбиоз Россия-2008» с международным участием 6-10 июля 2008г. Изд-во КГУ. - 2008. - С. 54-57.

Тезисы докладов:

6. Муртазина, Л.И. Супрамолекулярные системы на основе новых амфифильных производных бензо[е]-1,2-оксафосфорининов и поверхностно-активных веществ / Л.И. Муртазина, И.С. Рыжкина, А.В. Немтарев, В.Ф. Миронов, А.Т. Губайдуллин, А.И. Коновалов // XIV Всероссийская конференция «Структура и динамика молекулярных систем». - Тезисы докладов. - Выпуск XIV. - Казань: Казанский государственный университет им. В.И. Ульянова-Ленина. - 2007. - С. 161.

7. Киселева, Ю.В. Мицеллообразующие свойства дезоксихолата натрия в присутствии биологически-активных веществ различной природы / Ю.В. Киселева, Л.И. Муртазина, И.С. Рыжкина, А.П. Тимошева, Е.А. Катаев, А.И. Коновалов //XIV Всероссийская конференция «Структура и динамика молекулярных систем». - Тезисы докладов. -Выпуск XIV. - Казань: Казанский государственный университет им. В.И. Ульянова-Ленина. - 2007. - С. 109.

8. Ryzhkina, I.S. Supramolecular systems based on melafen and surfactants / I.S. Ryzhkina, L.I. Murtazina, A.P.Timosheva, Yu.V. Kiseleva, S.G. Fattakhov, A.I. Konovalov // XVIII Менделеевский съезд по общей и прикладной химии. - Тезисы докладов. - Москва. -2007.-Т.5.-C.1I1.

9. Муртазина, Л.И. Ассоциация мембранотропных макроциклических соединений и их взаимодействие с ПАВ / Л.И. Муртазина, И.С. Рыжкина, Е.А. Катаев, Ю.Н. Валитова, А.И. Коновалов // XIX Всероссийский Симпозиум «Современная химическая физика». - Тезисы докладов. - Пансионат МГУ «Буревестник». - 2007. - С. 378.

10. Ryzhkina, I.S. Supramolecular systems based on new hybrid membranotropic macrocycle and surfactants / I.S. Ryzhkina, L.I. Murtazina, E.A. Kataev, Yu.N. Valitova, A.I. Konovalov // Xlth International Seminar on Inclusion Compounds ISIC-11. - Abstracts. - Kyiv. - 2007. - P. 154.6.

11. Муртазина, Л.И. Взаимосвязь физико-химических свойств и биоэффектов водных растворов мелафена в сверхнизких концентрациях /Л.И. Муртазина, И.С. Рыжкина, С.Г. Фаттахов, Е.Д. Шерман, А.И. Коновалов // IV Международный симпозиум «Механизмы действия сверхмалых доз». - Тезисы докладов. - М.: РУДН. - 2008г. - С.74.

12. Муртазина, Л.И. Каталитическая и мембранная активность супрамолекулярных систем, на основе макроциклов амидо-иминного типа в области низких концентраций / Л.И. Муртазина, И.С. Рыжкина, Ю.Н Валитова, С. Ю. Краснобаева, Е.А. Катаев.

А.И. Коновалов // IV Международный симпозиум «Механизмы действия сверхмалых доз». - Тезисы докладов: -М.: РУДН ¿20Ö8. - С.75.

13. Муртазина, Л.И. Влияние мембранотро'пйых макроциклов амидй-имйнного типа на каталитическую активность Р-содержащих ПАВ /Л.11. Муртазина, И.С.' Рыжкина, Ю.Н. Валитова, A.B. Нёмтарев, Е.А..Катаев, А.И. Коновалов7/ Международная'науч-но-практическая конференция «Достижения супрамолекулярной химии и биохимии в ветеринарии и зоотехнии». - Тезисы докладов. - Москва. - 2008. -СЛ.

14. Murtazina, L.I. Supramolecúlar systems based on new; amido-imine-type hybrid macrocycles: association arid membranotropic properties / L.I. Murtazina, I.S. Ryzhkina I.S., A.P. Timosheva, A.V. ' Chérfilova, ' Á.I.' Konovalov, Yu.N. Valitova, Yu.M. Kargapolova, S.Yu Krasnobaeva, E.A. Kataev // 1st International Symposium «Su-pramolecular and nanochemistry: toward applications». - Book of Abstracts. - Kharkov. -2008.-P. 2-7.

15. Муртазина, Л.И. Супрамолекулярные каталитические системы на основе новых (Р-,^-содержащих поверхностно-активных веществ и амфифильных ка-ликс[4]резорцинаренов / Л.И. Муртазина, И.С. Рыжкина, A.B. Немтарев, В.Ф. Миронов, А.И. Коновалов // XV Всероссийская конференция «Структура и динамика молекулярных систем». - Тезисы докладов. - Йошкар-Ола. - 2008. - С. 148.

16. Муртазина, Л.И. Ассоциация и мембранная активность новых гибридных макроциклов амидо-иминного типа в области низких концентраций / Л.И. Муртазина, И.С. Рыжкина, А.П. Тимошева, A.B. Чернова, А.И. Коновалов, Ю.Н. Валитова, Ю.М. Кар-гаполова, С.Ю. Краснобаева, Е.А. Катаев // Научная конференция «Органическая химия для медицины». - Тезисы докладов. - г. Черноголовка. - 2008. - С. 165.

17. Рыжкина, И.С. Физико-химические свойства растворов препарата мелафен в области низких концентраций / И.С. Рыжкина, А.И. Коновалов, Л.И. Муртазина, А.П. Тимошева, А.В.Чернова, С.Г. Фаттахов, О.М. Алексеева // Научная конференция «Органическая химия для медицины». - Тезисы докладов. - г. Черноголовка. - 2008. - С. 221.

18. Konovalov, A.I. The features of self-organization of individual and mixed solutions of some amphiphilic biological active compounds in large concentration region /А.1. Konovalov, I.S. Ryzhkina, L.I. Murtazina, Yu. V. Kiseleva, D.N. Manzhuková // XVII International Conference on Chemical Thermodynamics in Russia. - Abstracts.'- Kazan: -2009. -V.l.-P. 124. ■

19. Коновалов, А.И. Новые подходы К исследованию растворов бйлогическй активных веществ в области низких и сверхнизких концёнтраций: структурообразование, физико-химические свойства;1 биоэффекты / А.И. Коновалов, И.С. Рыжкина, Л.И. Муртазина // Научно-практическая конференция «Биологически активные вещества; фундаментальные и прикладные вопросы получения и применения». - Тезисы докладов. - Новый Свет, Крым. - 2009. - С. 319.

20. Муртазина, Л.И. Наносистемы на основе алкилированного п-судьфонатокаликс[6]арена и фосфокумарина: образование и каталитическая активность в широкой области концентраций/ Л.И. Муртазина, И.С. Рыжкина, A.B. Немтарев, В.Ф. Миронов, С.Е. Соловьева, Л.М. Пилишкина, А.И. Коновалов // VII Международная научная конференция по лиотропным жидким кристаллам и наноматериа-лам. - Тезисы докладов. - Иваново. - 2009. - С. 134.

Отпечатано в ООО «Печатный двор», г. Казань, ул. Журналистов, 1/16, оф.207

Тел: 272-74-59, 541-76-41, 541-76-51. Лицензия ПД №7-0215 от 01.11.2001 г. Выдана Поволжским межрегиональным территориальным управлением МПТР РФ. Подписано в печать 19.11.2009г. Усл. п.л 1,5 Заказ № К-6741. Тираж 120 экз. Формат 60x841/16. Бумага офсетная. Печать -ризография.

ПЕРЕЧЕНЬ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Проблемы сверхмалых концентраций в биологии, токсикологии, 11 фармакологии

1.1.1. Лекарственные вещества небиологического происхождения

1.1.2. Лекарственные вещества биологического происхождения

1.1.3. Физиологически активные препараты

1.1.4. Неорганические и органические синтетические вещества в 20 сверхмалых концентрациях

1.2. Структура воды и водных растворов

1.3. Экспериментальные достижения в области исследования 47 растворов биологически значимых веществ

Глава 2. ИСХОДНЫЕ ВЕЩЕСТВА. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. 60 ПРИБОРЫ (Экспериментальная часть)

2.1. Объекты исследования <

2.1.1. Мелафен

2.1.2.Ацетилхолиниодид

2.1.3. Антиоксиданты нового поколения

2.1.4. Поверхностно-активные вещества

2.1.5. Производные бензо[е]-1,2-оксафосфоринина

2.1.6. Макроциклическое соединение амидо-иминного типа (МС)

2.2. Приготовление растворов

2.3. Методы исследования

2.3.1. Определение поверхностно-активных свойств растворов

2.3.2. Кондуктометрические измерения

2.3.3. Диэлькометрическое титрование

2.3.4. Измерение размеров ассоциатов методом динамического 77 светорассеяния

2.3.5. Измерение электрокинетического потенциала методом 83 микроэлектрофореза

2.3.6. Потенциометрические измерения

2.3.7. Кинетические исследования

2.3.8.Спектральные измерения

Глава 3. Обсуждение полученных результатов

3.1. Самоорганизация растворов гидрофильных веществ в области 92 низких концентраций

3.2. Самоорганизация растворов липофильного вещества в области 118 низких концентраций

3.3. Самоорганизация растворов амфифильных веществ в широкой 127 области концентраций

3.4. Каталитическая активность водных систем на основе 141 амфифильных веществ в широкой области концентраций

ВЫВОДЫ

Публикации по теме диссертации

Актуальность темы

К настоящему времени накоплены многочисленные экспериментальные данные, свидетельствующие о том, что водные системы, содержащие растворенные вещества различной природы в низких (включая пикомолярные) и сверхнизких (фемтомолярные и ниже) концентрациях, обладают рядом особенных, трудно объяснимых свойств. Одно из наиболее интригующих и практически важных явлений, наблюдающихся в области низких и сверхнизких концентраций растворенных веществ, - нелинейные концентрационные зависимости физико-химических свойств и биоэффектов растворов. Значимость этих явлений для фундаментальной науки (физическая, супрамолекулярная, аналитическая химия, биохимия, биофизика) и жизнедеятельности человека (экологическая безопасность, создание лекарственных средств без побочного действия, разработка ресурсосберегающих технологий) трудно переоценить; однако, несмотря на это, физико-химическая сущность указанных явлений1 до настоящего времени была не совсем ясна и мало изучена. Исследование самоорганизации сложных супрамолекулярных структур в водных растворах составляет одно из новых, активно развивающихся направлений современной химической науки. В этой связи изучение самоорганизации, физико-химических свойств и каталитической активности супрамолекулярных водных систем, в области низких концентраций растворенных веществ различной природы является актуальной задачей, решению которой посвящена тема " диссертационной работы.

Цель работы

Изучение влияния^ концентрации и природы растворенного вещества на самоорганизацию их высокоразбавленных водных растворов, выявление причин, обуславливающих нелинейную концентрационную зависимость физико-химических свойств растворов и высокую каталитическую активность систем в области низких и сверхнизких концентраций.

Для достижения цели были поставлены и решены следующие задачи:

1. Выбрать комплекс физико-химических методов, позволяющих достоверно регистрировать изменения физико-химических свойств растворов и образование супрамолекулярных ассоциатов в области низких концентраций растворенных веществ.

2. Выбрать ряд объектов исследования различной природы (гидрофильные, липофильные, амфифильные), включающий в себя как хорошо известные вещества, для которых надежно установлена биологическая активность в области низких концентраций, так и новые или ранее неисследованные в этой области концентраций соединения.

3. Разработать методологический подход, позволяющий выявить взаимосвязь между физико-химическими свойствами растворов и параметрами супрамолекулярных ассоциатов (размер, электрокинетический потенциал) в области.,низких и- сверхнизких концентраций растворенных веществ, а также- ^ установить роль образования и перестроек ассоциатов в возникновении нелинейных концентрационных зависимостей физико-химических свойств и • биоэффектов высокоразбавленных растворов.

Научная новизна

• В работе предложен и апробирован новый подход для исследования

20 6 высокоразбавленных (10" -10" моль/л) растворов - комбинированное изучение комплексом физико-химических методов (динамическое светорассеяние, электрофорез, тензометрия, кондуктометрия, рН-метрия, УФ-спектроскопия) концентрационных зависимостей параметров . супрамолекулярных ассоциатов и-характеристик растворов? в. широкой5 области концентраций растворенных веществ.

• На примере исследованного круга соединений обнаружено образование в водных .растворах с низкими (10"12-10"6 моль/л) и сверхнизкими (10*13-10"2° моль/л) концентрациями растворенных веществ различной природы супрамолекулярных наноразмерных ассоциатов. Установлена закономерность, присущая высокоразбавленным водным растворам: растворы, характеризующиеся нелинейным изменением физико-химических свойств, представляют собой самоорганизующиеся дисперсные системы, содержащие наноразмерные ассоциаты, для которых найдены значения электрокинетических потенциалов.

• Впервые с использованием метода корреляционного анализа показано, э что появление максимальных значений удельной электропроводности растворов в области низких и сверхнизких концентраций связано с увеличением электрокинетического потенциала образующихся в растворах ассоциатов.

• Впервые обнаружено, что супрамолекулярные системы на основе катионных поверхностно-активных веществ (ПАВ) ихфан С-8 (октил-диметил-{2-[3-(4-гидрокси-3,5-дитретбутил)фенил-пропионилокси]-этил}аммоний-бромид), ихфан С-10 (децил-диметил-{2-[3-(4-гидрокси-3;5-; дитретбутил)фенил-пропионилокси]-этил}аммрнийбромид, ЦТАБ (цетил триметиламмонийбромид) проявляют высокую каталитическую активность*, в. реакции гидролиза. О-4-нитрофенил-О-этилхлорметилфосфоната в области

О /Г низких концентраций ПАВ (10" - 10' моль/л), ускорения достигают трех порядков по сравнению с гидролизом субстрата в воде.

• Впервые выявлено, что экстремальные значения биоэффектов, параметров ассоциатов и характеристик растворов биологически активных веществ различной природы обнаруживаются практически в одинаковых интервалах концентраций.

Результаты работы обоснованы и достоверны*

Достоверность полученных результатов обеспечивается:

-применением современной высокоточной и высокочувствительной поверенной измерительной аппаратуры;

-обработкой экспериментальных данных с помощью стандартных компьютерных программ;

-согласованностью результатов экспериментов, полученных комплексом различных физико-химических методов; -воспроизводимостью результатов.

Практическая значимость полученных результатов

Предложенный и апробированный подход изучения растворов в области низких и сверхнизких концентраций веществ создает принципиально новые возможности на пути установления закономерностей, присущих водным растворам веществ, и открывает пути для решения многих фундаментальных проблем, таких как состояние окружающей среды и здоровье человека. На основании установленных в работе закономерностей разработан способ- '1 прогнозирования биоэффекта растворов БАВ в области низких и сверхнизких концентраций, позволяющий сократить материальные затраты и время'¡да. . выполнение дорогостоящих и долговременных биохимических экспериментов, а также повысить их качество за счет целенаправленного выбора интервалов,; ;•>. концентраций, в которых экстремальный биологический отклик наиболее вероятен (положительное решение формальной экспертизы по заявке на патент РФ № 2009106496, приоритет от 24.02.09).

Работа выполнена в лаборатории Физико - химии супрамолекулярных систем отдела Супрамолекулярной химии Учреждения- Российской академии наук Института органической и физической химии имени А.Е. Арбузова Казанского научного центра (ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН) в рамках научного направления 5.2 «Современные' проблемы химии материалов, включая наноматериалы» в рамках госбюджетной темы? 5.3 «Закономерности процессов самоорганизации и распознавания с участием макроциклических соединений циклофановой природы и создание наноразмерных систем и устройств с различными функциональными свойствами» (№ гос. регистрации 0120.803973). Работа поддержана программой № 6 ОХНМ РАН «Химия и физикохимия супрамолекулярных систем и атомных кластеров».

Апробация работы

Основные результаты данного диссертационного исследования докладывались и обсуждались на итоговых научных конференциях Казанского научного центра РАН (Казань, 2007-2009); XIX Всероссийском Симпозиуме «Современная химическая физика» (Туапсе, 2007); XVIII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Москва, 2007); Всероссийской конференции «Структура и динамика молекулярных систем» (Йошкар-Ола, 2007, 2008); XIth International Seminar on Inclusion Compounds ISIC -11 (Киев, 2007); IV Международном симпозиуме «Механизмы действия сверхмалых доз» (Москва, 2008); Международной научно-практической конференции «Достижения супрамолекулярной химии и биохимии в ветеринарии и зоотехнии (Москва, 2008); 1st International Symposium «Supramolecular and nanochemistry: toward applications» (Kharkov, 2008); Научной конференции «Органическая химия для медицины» (Черноголовка, 2008); XVII International , Conference on Chemical Thermodynamics in Russia (Kazan, 2009); научно-практической конференции «Биологически активные вещества: фундаментальные и прикладные вопросы получения и применения» (Новый Свет, Крым, 2009); VII Международной научной конференции по лиотропным жидким кристаллам и наноматериалам (Иваново, 2009).

Публикации по работе

По материалам диссертации опубликовано 5 статей, 4 из которых в журналах перечня ВАК, 15 тезисов докладов на конференциях различного уровня.

Объем и структура работы.»

Данная- диссертационная работа состоит из: введения, литературного обзора, (глава, 1), экспериментальной части (глава 2) и тематически разделенного обсуждения результатов (глава 3), выводов, списка цитируемой литературы, приложения. Диссертация изложена на 168 страницах, содержит 16 таблиц, 83 рисунка и список литературы из 147 наименований.

Автор выражает благодарность академику РАН Коновалову А.И. за помощь в работе и ценные советы, своему научному руководителю д.х.н., доценту Рыжкиной И.С. за чуткое руководство и внимательное отношение к работе, член-корр., проф. Миронову В.Ф., асп. Немтареву A.B., к.х.н. Катаеву Е.А., к.х.н. Фаттахову С.Г. - за синтез изученных соединений; д.х.н. Шагидуллину P.P., к.х.н. Аввакумовой JI.B. - за изучение методом ИК-спектроскопии исследуемых веществ в твердой фазе; к.б.н. Валитовой Ю.Н., Каргаполовой Ю.М., Краснобаевой С.Ю., Минибаевой Ф.В., Пальминой Н.П. -за биологические исследования; к.х.н. Тимошевой А.П., к.х.н. Черновой A.B., Киселевой Ю.В. - за совместное исследование растворов методами диэлькометрии, УФ-спектроскопии, кинетики; Шерману Е.Д. -за помощь при исследовании систем методом корреляционного анализа.

Основные результаты и выводы

1. На примере исследованного круга соединений установлено, что

20 6 образование в высокоразбавленных (10" — 10" моль/л) водных растворах наноразмерных ассоциатов, способных при уменьшении концентрации вещества перестраиваться, нелинейно меняя размеры и электрокинетический потенциал, обуславливает появление нелинейных концентрационных зависимостей физико-химических свойств, что позволяет рассматривать такие растворы как самоорганизованные дисперсные системы. Водные растворы триэтиламмониевой соли 2-гидрокси-4-додецил-2-оксо-6-хлорбензо[е]-1,2-оксафосфоринина, в которых образования наноассоциатов в области концентраций ниже 10"6 моль/л зафиксировать не удалось, характеризуются в интервале

15 7 концентраций (10" - 10" моль/л) линейной зависимостью удельной электропроводности растворов.

2. С использованием метода корреляционного анализа показано, что V максимальные значения удельной электропроводности растворов дигидрата меламиновой соли дигидроксифосфиновой кислоты, макроциклического пиридин-пиррольного соединения, децил-диметил-{2-[3 -(4-гидрокси-3,5-дитретбутил)фенил-пропионилокси]-этил} -аммонийбромида в области низких и сверхнизких концентраций обусловлены* главным образом увеличением электрокинетического, ' потенциала образующихся в растворах наноассоциатов.

3. Супрамолекулярные системы на основе катионных поверхностноактивных веществ (ПАВ) ихфан С-8, ихфан С-10, ЦТАБ проявляют

1 высокую каталитическую активность в реакции гидролиза' 0-4* П нитрофенил-О-этилхлорметилфосфоната в области концентраций 10" -10"6 моль/л ПАВ, сравнимую с каталитической активностью этих систем в интервале мицеллярных концентраций (10" - 10"" моль/л). Установлено, что эффективность исследованных каталитических систем в области низких концентраций зависит от параметров наноассоциатов, строения и концентрации растворов ПАВ.

4. Выявлена концентрационная взаимосвязь между нелинейным изменением биоэффектов, параметров наноассоциатов и физико-химических свойств растворов биологически активных веществ различной природы в области низких и сверхнизких концентраций: экстремальные значения биоэффектов, параметров ассациатов и характеристик раствора обнаруживаются практически в одинаковых интервалах концентраций.

Основное содержание работы изложено в следующих публикациях: Статьи:

1. Коновалов, А.И: Супрамолекулярные системы на основе дигидрата' меламиновой соли бис(оксиметил)фосфиновой кислоты (мелафена) и поверхностно-активных веществ: Сообщение 1. Строение и самоассоциация мелафена в воде и хлороформе [Текст] / А.И; Коновалов, И.С. Рыжкина, Л:И1 Муртазина, А.П. Тимошева, Р.Р. Шагидуллин. А.В.Чернова, Л.В. Аввакумова, С.Г. Фаттахов // Изв.АН. Сер.хнм. - 2008. - №6. - С. 1207-1214'.

2. Рыжкина,' И.С. Свойства супрамолекулярных наноассоциатов, образующихся-в водных растворах низких и сверхнизких концентраций биологически активных веществ [Текст]/ И.С. Рыжкина, Л.И. Муртазина; Ю.В. Киселева, академик А;И. Коновалов//Доклады АН.-2009.-Т. 428. - №4.- С. 487-491.

3. Рыжкина, И;С. Супрамолекулярные системы на основе амфифильных производных- биологически активных фенолов: самоорганизация и реакционная способность; в широкой области концентраций [Текст]/ И.С. Рыжкина, Л.И. Муртазина, Ю:В; Киселева; академик А.И. 'Коновалову.// -Доклады* АН: -2009.Т. 4281-№ 5^-С.:628-632: ': ■ ' / . л; '

4. Пальмина, Н. П. Водные растворы фенозана калия: влияние на структуру биологических мембран- и электропроводность,' [Тект]/ Н. Г1. Пальмина, .Т. Е. Часовская, И. С. Рыжкина, Л. И. Муртазина, академик А. И: Коновалов // Доклады. АН;-2009;.-тТ. 429^ - С. 128-131. ; ; ! ;

5. Валитова, Ю.Н. Действие аниопофора: на. физиолого-биохимические параметры; клеток; корней^ пшеницы;, [Текст]? / Ю., Н/' Валитова;. Ю:М;. Каргаполова, С.Ю. л Краснобаева,Ф.В. Мипибаева, Л.И. Муртазина, И.С.

••Рыжкина-.: Е.А. ;Катаев: //' Биология: /традиции ш инновации,.'в^,ХХВ;:веке. ' Материалы I Всероссийского ^конгресса'студентов. 'и .аспирантов-биологов «Симбиоз Россия-2008» с; международным участием 6-10 июля- 2008г. Йзд-во КГУ. -2008.- С; 54-57^ : ' ' ' ; > . ' ; ^

Тезисы докладов:

6. Муртазина, ЛИ. Супрамолекулярные системы на основе новых амфифильных производных бензо[е]-1,2-оксафосфорининов и поверхностно-активных веществ./ ; Л.И. Муртазина, И.С. Рыжкина, А.В. Немтарев, В:Ф: Миронов, А.Т. Губайдуллин, А.И. Коновалов // XIV Всероссийская» конференция «Структура и динамика молекулярных систем». - Тезисьг докладов. - Выпуск XIV. - Казань: Казанский государственный университет им; В.И. Ульянова-Ленина. - 2007. - С. 161. . . ч

7. Киселева, Ю.В. Мицеллообразующие свойства дезоксихолата натрия в присутствии биологически-активных веществ; различной природы / Ю.В;. Киселева, Л.И. Муртазина, И.С. Рыжкина, А.И. Тимошева, Е.А. Катаев, А.И. Коновалов //XIV Всероссийская конференция, «Структура и динамика молекулярных систем». - Тезисьг докладов. - Выпуск XIV. - Казань: Казанский государственный университет им.В^И. Ульянова-Ленина.,-;2007. - С. 109.

8; Ryzhkina,, I.S. Supramoiecular systems;.based' ош melafem and surfactants;7 I.S. Ryzhkiha^. E'J'i^'Murtazinai: A.P.TimosHeya, Yu.V. Kiseleva, SIG: Eattakhov, AJ:, Koriovalov // XVIII Менделеевский; съезд по', общей- и' прикладной химии; - ' Тезисы докладов: - Москва. - 2007. - Т.5. - С. 111.

9. Муртазина, Л.И. Ассоциация« мембран отрогшых макроциклических соединений и* их 'взаимодействие с ПАВ / Л.И. Муртазина, И.С. Рыжкина, Е.А. Катаев, Ю:Н. Валитова, А.И Коновалов //.XIX, Всероссийский? Симпозиум «Современная 'химическая, физика». :- Тезисы докладов. - Пансионат МГУ «Буревестник». - 2007. - С^-378. ; ,, '' ' ' \ ; : ; Г

10. Ryzhkina, ISi. Supramoiecular. systems- based on-; new hybrid: membranotropic macrocycle and; surfactants^ /-jiSi. Ryzhkina* L.I: Murtazina;. E.A: Kataev,. Yu.N. Valitova, A.Iv Konovalov // XlthInternational.Seminar on: Inclusion; Compounds ISIC-il.- Abstracts. - Kyiv. - 2007. - P. 154.6. ■ ; / , ■ : • . . •11. Муртазина^ Л.И. Взаимосвязь, физико-химических свойств« и биоэффектов, водных растворов мелафена в сверхнизких концентрациях /Л.И. Муртазина, И.С. / Рыжкина, C.F. Фаттахов, Е.Д. Шерман, А.И; Коновалов // IV

Международный симпозиум «Механизмы действия сверхмалых доз». - Тезисы докладов. - М.: РУДН - 2008г. - С.74.

12. Муртазина, Л.И. Каталитическая и мембранная активность супрамолекулярных1'систем на основе макроциклов амидо-иминного • типа в/ области!низких концентраций / Л .И. Муртазина, И.С. Рыжкина, Ю.Н Валитова, С. Ю. Краснобаева, Б.А. Катаев, А.И. Коновалов // IV Международный симпозиум «Мёханизмьь действия сверхмалых доз». - Тезисы докладов. - М.: РУДН - 2008. - С. 75.13. Муртазина, Л.И. Влияние мембранотропных макроциклов амидо-иминного типа на каталитическую активность Р-содержатцих ПАВ /Л.И. Муртазина; И .С. Рыжкина, Ю.Н. Валитова, A.B. Немтарев, F. А. Катаев, А.И- Коновалов:// Международная научно-практическая ' конференция «Достижения супрамолекулярной, химии и биохимии в ветеринарии и зоотехнии». - Тезисы .докладов.-Москва: - 2008.-С. 7. Г " •

14. Murtazina;rIlT Supramoleculafr systems ¡basedon neAv-ämido-imine-rtype hybrid-macrocycles:.; associatiom and? membränotropic: properties /. E.I. Mürtazina,;, TS; Ryzhkina ES., ,Ä\Pi Timosheva; Ä^y. GKemova- Ä-.I. Kono.valov, ;¥u;.N. Valitövaj Yu.M- Kärgapolovä-, SiYu Krasnobaevä, E.A., Kataev. // 1 stTnternational:Symposium, «Supramoleculär and nanochemistry:- toward' applications».- - Book of Abstracts. -Kharkov. - 2008. - P. 2-7. n.: ' ^ ■ . ;' . 15. Муртазина, Л:Й. Супрамолекулярные каталитические системы; на? основе новых: (P-,^-содержащих поверхностно-активных веществ и: амфифильных каликс[4]резорцинаренов //Л'.И.Муртазина;; •/ Ш£'. Рыжкина; A.Bt Немтарев;. В.Ф. Миронов, А.И. Коновалов // XV Всероссийская конференция «Структура и; динамика: молекулярных систем»; ^Тезисы; докладов:, - Йошкар-Ола; - -2008. е. 148. ' Л' . ■'■'''•. > ''"-X ; ■' - Л-.' V '

16.- Муртазина, Л.И. Ассоциация. иГмембранная, активность, новых, гибридных макроциклов^ амидо-иминного1типач в^ области ; низких концентраций / Л;ИГ Муртазина, И:0. Рыжкина, А-.П;: Тимошева,; А:В. Чернова, А;И'. Коновалов, Ю.Н. Валитова, ЮШ. Каргаполова, С.Ю. Краснобаева:, Е.А. Катаев.// Научнаяконференция «Органическая химия для медицины». - Тезисы докладов. - г. Черноголовка. -2008. - С. 165.

17. Рыжкина, И.С. Физико-химические свойства растворов препарата мелафен в области низких концентраций / И.С. Рыжкина, А.И. Коновалов, Л.И. Муртазина, А.П. Тимошева, А.В.Чернова, С.Г. Фаттахов, О.М. Алексеева // Научная конференция «Органическая химия для медицины». - Тезисы докладов. - г. Черноголовка. — 2008. - С. 221.

18. Konovalov, A.I. The features of self-organization of individual and mixed solutions of some amphiphilic biological active compounds in large concentration region /А.1. Konovalov, I.S. Ryzhkina, L.I. Murtazina, Yu. V. Kiseleva, D.N. Manzhukova // XVII International Conference on Chemical Thermodynamics in Russia. - Abstracts. - Kazan. - 2009. - V. 1. - P. 124.

19. Коновалов, А.И. Новые подходы к исследованию растворов билогически активных веществ в области низких и сверхнизких концентраций: структурообразование, физико-химические свойства, биоэффекты / А.И. Коновалов, И.С. Рыжкина, Л.И. Муртазина // Научно-практическая конференция «Биологически активные вещества: фундаментальные и > прикладные вопросы получения и применения»: - Тезисы докладов. - Новый Свет, Крым. - 2009. - С. 319.

20. Муртазина, Л.И. Наносистемы на основе- алкилированного п-сульфонатокаликс[6]арена и фосфокумарина: образование и каталитическая активность в широкой области концентраций/ Л.И. Муртазина, И.С. Рыжкина, А.В. Немтарев, В.Ф. Миронов, С.Е. Соловьева, Л.М. Пилишкина, А.И Коновалов // VII Международная научная конференция по лиотропным жидким кристаллам и-наноматериалам: - Тезисы докладов. - Иваново. — 2009. -С. 134.

151

1. Бурлакова, Е.Б. Действие сверхмалых доз биологически активных веществ и низкоинтенсиных физических факторов Текст./ Е.Б. Бурлакова, A.A. Конрадов, E.JI. Мальцева //Химическая физика. 2003. - Т.22.- №2.-С.21-40.

2. JIo, Ш. Наноструктуры в очень разбавленных водных растворах Текст./ Ш Ло, В. Ли. //Рос. хим. ж.(Ж. Рос. хим. общества им. Д.И. Менделеева). -1999.-№5.-С. 40-48.

3. Белов, В.В. Роль полярности растворителя в механизме действия биологически активных веществ в сверхмалых дозах Текст./В.В. Белов, Е.Л.Мальцева, Н.П. Пальмина, Е.Б. Бурлакова//Доклады АН. 2004. - Т. 399. - № 4. - С.1-3.

4. Абросимов, В.К. Биологически активные вещества в растворах: структура, термодинамика, реакционная способность Текст./ В.К. Абросимов, A.B. Агафонов, Р.В. Чумаков// М.: Наука, - 2001, - 403с.

5. Бурлакова, Е.Б. Биоантиоксиданты Текст. /Е.Б. Бурлакова // Рос. хим. ж. (Ж. Рос. хим. об-ва им. Д.И. Менделеева). 2007. - Т. 51. - № 1. - С. 3-12.

6. Лазарев, Н.В. Общие основы промышленной токсикологии Текст./ Лазарев Н.В//-М.-Л.: Госмедиздат. 1938.- 399с.

7. Готовский, Ю.В. Особенности биологического действия физических и химических факторов малых и сверхмалых интенсивностей и доз Текст./ Ю.В. Готовский, Ю.Ф. Перов// -М.:Имедис. 2003. - 388 с.

8. Бурлакова, Е.Б. Эффект сверхмалых доз Текст./Е.Б. Бурлакова// Вестник РАН. 1994. - т. 64. - № 5. - С. 425.

9. Белов, В.В. Изучение действия малых концентраций а токоферола на динамические свойства микросомальных мембран методом спиновых зондов Текст./ В.В. Белов, E.JI. Мальцева, Н.П. Пальмина // Биофизика. — 2007. - т. 52.-№ 1.-С. 75-83.

10. Жерновков, В.Е. Сравнительное изучение структурного состояния плазматических мембран головного мозга и печени мышей под действием тиролиберина in vitro Текст./В:Е.Жерновков, Н.П.Пальмина // Бюлл. Эксп. 'Биол. Мед.2007. Т. 144. - № 8.- С.151-155.

11. Пальмина, Н.П. О механизмах действия биологически активных веществ в? сверхнизких концентрациях Текст. / Н.П. Пальмина, В.В. Белов, В.Е. Жерновков, E.JI. Мальцева // Состояние воды в биологических и модельных системах.- 2007. г. Тверь. - С. 151-158.

12. Жерновков, В.Е. Структурные изменения в мембранах эндоплазматического ретикулума при воздействии сверхмалых доз тиролиберина in vitroTeKCT. / В.Е.Жерновков, Н.Г. Богданова, Н.П. Пальмина // Биологические мембраны. 2005. - Т. 22. -№ 5. - С. 388-395.

13. Пальмина, Н.П. Структурные изменения в липидах плазматической мембран индуцированные а-токоферолом, ингибитором протеинкиназы С Текст. /. Н.П. Пальмина, В.В. Белов, E.JI. Мальцева // Междунар. Конфер.

14. Рецепция и внутриклеточная сигнализация», 2-4 июня 2009г. т. 1. - С. 9094.

15. Патент РФ № 2158735. Бюл. Изобретения, полезные модели. 2000г. - №31. - С.314.

16. Фаттахов, С.Г. Влияние мелафена на рост и энергетические процессы растительной клетки / С.Г. Фаттахов, Н.Л. Лосева, А.И. Коновалов, B.C. Резник, А.Ю. Алябьев, Л.Х. Гордон, В.И. Трибунских Текст. // Доклады АН. -2004. т. 394. - №1. - С. 127-129.

17. Жигачева, И:В. Препарат мелафен и физико-химическое состояние" биологических мембран Текст. / И.В. Жигачева, Л.Д. Фаткуллииа,. А.Г. Шугаев, Е.Б. Бурлакова, С.Г. Фатгахов, А.И. Коновалов //Доклады АН .2006 т. 409 - №4. - С. 547-549. \

18. Жигачева, И.В. Функциональное состояние мембран. митохондрий корнеплода сахарной свеклы при действии .препарата мелафен Текст.;/ И.В. Жигачева,, Л.Д. Фаткуллина, А.Г. Шугаев, И.П. Тенерозова, С.Г. Фаттахов,

19. B.C. Резник, А.И; Коновалов^// Физиология растений. 2007. - т. 54. - № 5.

20. C. 672-677. . /•■, ■ ;; /.,

21. Жигачева^; И;В. Антистрессовые свойства: препарата мелафен» Текст./И.В;,.

22. Жигачева, Л.Д. Фаткуллина, И.Ф. Русина; А.Г. Шугаев, И.П. Геиеррзова, .• : " С.Г. Фаттахов-. А.И. Коновалов // Доклады AIT. 2007. - т.,414. - N» 2. - С.263.265. 'ч-V V-'"'•'. V;': /'

23. Булатов;; В.В! У Проблема: малых: и сверхмалых, доз в токсикологии. . Фундаментальные и гприкладнБ1е аспекты Текст./В.В1 Булатов, Т.Х. Хохоев, В'.В: Дикий^ СЗ. Заонегин,;В:НБабин;//Рос. хим: ж.(Ж. Рос. хим. об-вашм. Д;И^Мёнделеёва):-2002:-^^ ; . ■ v

24. Рассадкин, Ю.П. Вода обыкновенная и необыкновенная/ Ю.П. Рассадкин //М.:«Галерея.еТО». 2008.-840 с.

25. Маленков, Г.Г. Структура и динамика жидкой воды Текст./ Г.Г. Маленков // Журн. Структур. Химии. 2006. -Т. 47. - С. 5-35.

26. Белоусов, В.П. Термодинамика водных растворов неэлектролитов Текст./ В.Г1. Белоусов, М.Ю. Панов// JL: Химия.- 1983. - 264с.

27. Савин, С.Б. Поверхностно-активные вещества Текст./ С.Б. Саввин, Р.К. Чернова, С.Н. Штыков // М: Наука. 1991. - 251с.

28. Родникова, М.Н. О пространственной сетке водородных; связей в жидкостях и растворах Текст., / М.Н. Родникова, H.A. Чумаевский // Журнал структурной химии. 2006. - Т. 471 - С. 154-161.

29. Синюков, В:В.* , Структура: одноатомных, жидкостей, воды- тг водныхрастворов электролитов / ВЗ: Синюков // М;:»Наука.,- 1976: 256с. •*!

30. Смирнов, AM:. Супранадмолекулярные: .комплексы ' воды; Текст.'- /AHL . Смирнов, A.B. Сыроешкин// Рос. хим; ж. фК^Р0с^хйм: обществашм^ ;ДЖ

31. Менделеева). 2004г. - Т. 48. - №2. - С, 125-135. ; ;' ' ;:

32. Кузнецов, Д.М. Акустическая,эмиссия при фазовых превращениях в водной : среде Текст./ Д;М. Кузнецов; А.Н. Смирнов, A.B. Сыроешкин// Рос., хим.- ж:

33. Ж. Рос. хим. общества им. Д.И: Менделеева). 2008. - Т. 52. - №1. -С. Г14-'Vl'210\;/;''■ . / ■"■' • / у

34. Тимашев, С.Ф. О возможной природе замедленной релаксации водных." ; . систем Текст. /С.Ф. Тимашев//Журнал физической химии. 1990. - Т. 64. - выпА-С. 1142- 1144. • , ;43.0shovsky, G.V. Supramolecular chemistry in water Text. / G.V. Oshovsky, D.N.

35. Кутепов, A.M. Вода:,, структура; состояние, сольватация. Текст./Ю.М. Кёсслер; В.Е. Петренко, А.К. Лкщенко//-М1:Наука.г 2003i-404c. . , ,

36. Бульенков, : H.A. О возможной роли гидратации как ведущего интеграционного фактора в ■ организации биосистем на различных уровнях их иерархию Текст./ H.A. Бульенков //Биофизика. 1991. - вып.2. - С. 181243. \ . :

37. Антонченко; В.Я. Основы физики воды Текст./ . В.Я. Ангонченко, A.C. Давыдов, В .В . Ильин; Отв. Ред. М.С. Бородин; . АН УССР. Институт теоретической физики// Киев: Наук. Думка. ; 1991.- 672 с: ;

38. Давыдов, А.С. Солитоны в биоэнергетике. Текст./ A.C. Давыдов // Киев: Наукова^думка:,-1986: 156 с. ; . . ; • ' :

39. Davenas, Е. Human basophile degranulation triggered by very; dilute ;antiserum againste IgE: Text.':/.rE. • Davenas; F.' Beauvais, J. Amara,. M:; Oberbaum,B; •

40. Robinzon, A. Miadomia, A. Tede^ Santé1.udy, B. Proitevin, J; Beneviste // Nature. 1988. - Vol. 333. - №61,76. - P. 816

41. Макаров, Л.А. Информационно-энергетический статус «памяти воды», в-гомеопатии; (теория, методы, механизмы);: Текст./ Л;А!; Макаров; ' А:А. Литвина/Успехи; гомеопатии/Матер. нациош гомеопатии. Конгресса.-; СПб::-1992. С. 101-103.

42. Кузнецов, Д.А. О возможности облучения плазмоподобных магнитогидродинамических волн в физиологическом водном растворе Текст./ Д.А. Кузнецов //Биофизика. 1979. - Т.24. - вып.5. - С.865-869.

43. Бродская, E.H. Машинное моделирование микрокластеров воды. Исследование воды и водных систем физическими методами Текст. / E.H. Бродская, А.И. Русанов //Л.: Изд-во Лен. Унив. 1989г. - С. 29-42.

44. Чумаевский, H.A. Времена жизни и динамика водородных связей жидкой воды Текст. / H.A. Чумаевский, М.Н. Родникова, С.А. Виноградов // Журнал физической химии. 2006. - Т.80. - №10. - С. 1747-1752.

45. Бяков, В.М. Выявление наногетерогенной структуры водных растворов н-пропанола/ В.М. Бяков, Л.В. Ланшина, О.П. Степанова, C.B. Степанов// Журнал физической химии. 2009. - Т. 83. - № 2. - С. 280-285.

46. Ашмарин, И.П. Об эффективности ультрамалых доз и концентраций биологически активных веществ Текст. / И.П. Ашмарин, Т.В. Лелекова, Л. Ц. Санжиева // Изв. АН СССР.Сер. биол. 1992. - №4. - С. 531-536.

47. Ашмарин, И.П. К вопросу о развитии проблемы эффективности сверхмалых доз биологически активных соединений Текст. / И.П. Ашмарин, Е.П. Каразеева, Т.В. Лелекова / Российский химический журнал. 1999. - Т. 43. -№5.-С. 21-31.

48. Кунцевич, А.Д. Влияние некоторых лекарственных веществ на подвижность приповерхностной воды Текст. / А.Д. Кунцевич, Г.В. Назаров, A.M. Апаркин, П.Е. Кузнецов, Ю.А. Горбунов, A.B. Панфилов, Ю.И. Морозик, // Доклады АН.- 1999.-Т. 367.- №1.-С. 120-121.

49. Зацепина, Т.Н. Физические свойства и структура воды Текст. / Г.Н. Зацепина //М.: Изд-во Моск. Ун-та. 1998. - 184 с.

50. Хобза, П. Межмолекулярные комплексы: Роль вандерваальсовых систем в физической химии и биодисциплинах Текст.: Пер. с англ./ П. Хобза, Р. Заградник // М.: Мир. 1989. - 376с.

51. Beveridge, D.L. Liquid state computer simulations of biomolecular salvation problems Text. / D.L. Beveridge, M. Mezei, P.K. Mehrotra, F.T. Márchese, V.

52. Thirumalai, G. Ravi-Shnker //Ann. N.Y. Acad. Sci. 1981. - V. 367. - P. 108131.

53. Данилов, В.И. Природа стэкинг-взаимодействий оснований нуклеиновых, кислот в воде: изучение методом Монте-Карло Текст./ В.И. Данилов, И.С. Толох//Доклады АН.-1984. Т. 274. - № 4. - С. 968-972.

54. Nandi, N. Dielectric relaxation and" salvation dynamics of water in complex chemical and biological systems/ N. Nandi, K. Bhattachryya, B. Bagchi// Chem. Rev. 2000. - V. 100. - P. 2013-2045.

55. Ball; Ph. Water as an active constituent in cell biology/ Ph. Ball// Chem. Rev. .-■ 2008;-V. 108;.- P; 74-108.

56. Bing-hua, Chai. Spectroscopic Studies of Solutes in Aqueous Solution Text.-/ Birig-hua Chai, Jian-ming Zheng, Qing Zhao, Gerald H. Pollack //J. Phys. Chem. A. 2008.-V. 112. - P. 2242-2247, .

57. Zheng, Jian-ming. Eong-range forces extending from polymer-gel surfaces Text. / Jiari-ming Zheng^ Geral'diH: Pollack//Physical review E. 2003. -V. 68. - P;

58. Poilack, G.H. Is the cells a gelan& why does: ib matter?Text./ G:Hi Pollack/7

59. Montagnierj Ь.-Electromagnetic signals; are produced by. aqueous nanostructures • derived; from;bacterial',DNA*sequences Text./ L. Montagnier, J. Aissa, S. Ferris,

60. J-L. Montagnier, C. Lavallee// Interdiscip Sci Comput' life Sci. 2009. - Vol.1 -P.81-90. ■ ' Г V.V;-': •■"'.' ' .'■" ' • v;,

61. Алексеев, В.JI. Изучение коллоидных систем методами малоуглового нейтронного и рентгеновского рассеяния Текст. / В.Л. Алексеев, Г.А. Евмененко // Коллоидн. журн. 1999. - Т. 61. - № 6. - С.725-751.

62. Рохленко А.А. Измерение размеров мицелл / А.А. Рохленко //Успехи коллоидной химии. Л: Химия. - 1991. - С. 106-118.

63. Fisenko, A. I. То What Extent Is Water Responsible for the Maintenance of the Life'for Warm-Blooded Organisms? Text. / A. I. Fisenko, N. P. Malomuzh // Int. J. Mol. Sci. 2009. - V. 10. - P. 2383-2411.

64. Bulavin, L.A. Upper temperature limit for the existence of living matter Text. / L.A. Bulavin, N.P. Malomuzh / J. Mol. Liq. 2006. - V. 124. - P. 136.

65. Fisenko, A. I. The role of the H-bond network in the creation of the life-giving properties of water Text. / A. I. Fisenko, N. P. Malomuzh // Chemical Physics. -2008.-V. 345.-P. 164-172.

66. Ямскова, В.П. Механизм биологического действия физико-химических факторов в сверхмалых дозах Текст./ В.П. Ямскова, И.А. Ямсков// Российский химический журнал. 1999. - Т. 43. - № 2. - С. 74-79.

67. Сивакова, С.И. Светорассеяние в разбавленных водных растворах додецилсульфата натрия Текст. / С.И. Сивакова, Е.Ю. Кораблева, Л.В. Ланшина//Журнал физической химии. 1995. - Т. 69. - №6. - С. 1010-1014.

68. Паничева, Л;П. Предмицеллярная ассоциация в водных растворах додсцилсульфата натрия Текст. / Л.П. Паничева, З.Н. Маркина //Коллоидный журнал. 1981. - Т. 43: - №4. - С. 671.

69. Иершина, Е.Д. Оценка токсичности водных сред. Текст. / Першииа Е.Д., Коханенко Е.В., Каздобин К.А. // Вестник Российской* военно-медицинской-академии, Приложение 23.- 2008г. С. 422.

70. Мчедлов-Петросян, И.О; Дифференцирование силы органических кислот в истинных и организованных, растворах Текст. / Н.О; Мчедлов-Петросян // Харьков: Издательство Харьковского национального университета им. В.Н. Каразина, 2004. 326 с.:ил.

71. Andrievsky, G.V. Studies of aqueous colloidal solutions of fullerene C6o by electron microscopy/ G.V. Andrievsky, V.K. Klochkov, E.L. Karyakina, N.O. Mchedlov-Petrossyan//Chem. Physics Letters.- 1999. -V. 300.- P. 392-396.

72. Никифоров, Г.А. Биоантиоксиданты «поплавкового» типа на основе производных 2,6 дитретбутил-фенола Текст./ Г.А. Никифоров, И.С. Белостоцкая, В.Б. Вольева, H.JI. Комисарова, Д.Б. Горбунов // Научный вестник.- 2003. - №1. - С.50-51.

73. Nemtarev, A.V. The reaction of hex -1-yne with 2,2,2- trichlorobenzod.-l,3,2 -dioxaphosphole [Text] / A.V. Nemtarev, E.N. Varaksina, V.F. Mironov, R.Z. Musin, A.I. Konovalov // Mendeleev Comm. 2006. - Vol. 16. - N 2. - P. 98-100.

74. Справочное руководство пользователя. Система для характеризации нано-частиц: Malvem'Zetasizer nano. 2007.- 50с.

75. Абрамзон, A.A. Поверхностно-активные вещества. Свойства и применение Текст./ A.A. Абрамзон, Л.П. Зайченко//Ленинград: Наука, 1977. 50 с.

76. Систематические и случайные погрешности химического анализа Текст. / Под. ред. М.С. Черновьянц //М.: «Академкнига», 2004. 157 с.

77. Минкин, В.И. Дипольные моменты в органической химии Текст.' / В.И. Минкин, O.A. Осипов, Ю.А. Жданов //Л.: Химия, 1988. -246 с.

78. ПО.Эме, Ф. Диэлектрические измерения для количественного анализа и для определения химической*структуры.Текст. / Ф. Эмме // Химия.1- Москва. -1967.-202с.

79. Ш.Айке, Х.Ф. Мицеллы в неполярных средах. В кн. Мицеллообразование, солюбилизация и микроэмульсии. Под ред. К.Миттела Текст. // Мир, Москва,- 1980.-с. 200. ' : ,

80. Сумм, Б.Д. Основы коллоидной химии/Б.Д. Сумм//М.¡Издательский центр-академия».-2006.-240 с.

81. Щукин, Е.Д. Колоидная химия: Учеб.для университетов и химико-. технолог. Вузов Текст. / Е.Д. Щукин, А.В. Перцов, Е.А. Амелина// 3-е изд., перераб. и доп. М.: Высш. шк. - 2004. - 445с.

82. Фендлер, Е. Методы и достижения в физико-органической химии; под ред. И.П. Белецкой/ Е. Фендлер,.Дж. Фендлер //Мир. Москва. 1973. - 222 с.

83. Thomas. L.C. Interpretation: of the Infrared Spectra of Organophosphorus ' Compounds Text./ L.C. Thomas// London, Heyden. 1974. - V.44. - P. 276.

84. Janczak, J. Bis(melaminium). sulfate, dihydrate/ Ji Janczak, ,J. P: Geni valdo // Actacrystallogr:C:--2001.-Voi;;57.- Ж12.-P. / :", :

85. Janczak, J. Bis(melaminium) DL malate tetrahydrate Text. / J. Janczak, J. P. Genivaldo // Acta crystallogr. C. - 2003.- Vol. 59. - № 6. - P. 0349 - 0352.

86. Janczak, J. Melaminium maleate monohydrate Text. / J. Janczak, J. P. Genivaldo// Acta crystallogr. C. 2004. - Vol. 60. - № 3. - P. 211-214.

87. Herbstein, F.H. Purpone «melamine cyanuric acid trihydrochloride» is actually «diprotonated-melamine cyanuric acid dichloride dihydrate» Text. / F.H. Herbstein //J. J. Chem. Crystallogr. 2003. - Vol. 33. - № 7. - P. 527 - 529.

88. Janczak, J. Melaminium bis(4-hydroxybenzenesulfonate)dihydrate Text. / J.

89. Janczak, J. P. Genivaldo// Acta crystallogr. C. 2001. - Vol. 57. - № 7. - P. 873875.11*3O.Hughes, E.W. The structure of melamine Text./ E.W. Hughes// J. Am. Chem.

90. Soc.-1941.-№ 6.- P. 1737- 1752. 131. Владимиров, А. Лекции по медицинской биофизике. Учебное пособие Текст. / Ю.А. Владимиров, Е.В. Проскурина //М.:Изд-во МГУ; ИКЦ «Академкнига». - 2007. - 432 с.

91. Mathias, J.P. Structural preferences of hydrogen Bonded Networks in Organic Solution - the Cyclic CA3-M3 "Rosette" Text./ J.P. Mathias, E.E. Simanek, J.A.Zerkowski, C.T. Seto, G.M. Whitesides// J. Am. Chem. Soc. - 1994. — 116.— P. 4316-4325.

92. Kraft, A. Supramolecular liguid crystals with columnar mesophases through self assembly of carboxylic acids around a tribasic core Text./ A. Kraft, A.Reichert, R. Kleppinger // Chem. Cbmmun. - 2000. - P. 1015-1016.

93. Стид, Дж. В. Супрамолекулярная химия Текст./Дж. В. Стид, Дж. Л. Этвуд//ИКЦ «Академкнига». Москва. - 2007. - в 2 т.

94. Заявка на патент «Способ прогнозирования биоэффекта растворов низких и сверхнизких концентраций» Л^2009106496 (приоритет от 24.02.2009).

95. Sessler, J.L. Rubyrin and related expanded porphyrins/ J. L. Sessler, T. Morishima, S J. Weghorn// Пат. 5410045 США, МКИ C07 D 487/22. № 15208; заявл. 9.2.93; опубл. 25.4.95; НКИ 540/472.

96. Tuckerman,; М.Е. The nature and transport mechanism of hydrated hydroxide ions in : aqueousr solution : Text./- ME. Tuckerhian;- D. Marx, M; Parrinelloi//Nature:.-;20p2.-^.417: P:925^929^ ; ' ' ^ .'"'''^V

97. De, S. Small-Angle: Neutron, scattering studies of Different Mixed Micelles. Composed-of' dimeric: and Moriomericf Cationic Su^

98. P.S. Goyal, S. Bhattacharya// J. Phys. Chem: B. 1997:-Л/il01:.-;P;'5639-5645:'; ;'/'.

99. Русанов,. -А-.И:: Точечные-, избытки: в теории обычных' и-' мицеллярных растворов Текст./ .; Вусанов';,.• ФМг. ;KyTffl',i-.'A.K.i Щёкин- //Журнал; физической-химии. -2009Г- T.83i -№2. -¡С:. 290:298.

100. Максарева, Е.Ю. КВЧ пободное действие мочевины и мебикара Текст./ Е.Ю. Максарева, В.А. Кудряшова, В.А. Завизион, Ю.И. Хургин// X Российский симпозиум с международным участием «Миллиметровые волны в медицине и биологии». -М.- 1995. - С.218-219.