Селективное нуклеофильное замещение в ряду дигалогенпроизводных пиразина и пиридазина

Чекмарев, Дмитрий Сергеевич

Селективное нуклеофильное замещение в ряду дигалогенпроизводных пиразина и пиридазина тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.10 ВАК РФ

Чекмарев, Дмитрий Сергеевич АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Москва МЕСТО ЗАЩИТЫ

2006 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.10 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Селективное нуклеофильное замещение в ряду дигалогенпроизводных пиразина и пиридазина»

Автореферат диссертации на тему "Селективное нуклеофильное замещение в ряду дигалогенпроизводных пиразина и пиридазина"

На правах рукописи

Чекмарев Дмитрий Сергеевич

СЕЛЕКТИВНОЕ НУКЛЕОФИЛЬНОЕ ЗАМЕЩЕНИЕ В РЯДУ ДИГАЛОГЕНПРОИЗВОДНЫХ ПИРАЗИНА И ПИРИДАЗИНА

02.00.10 - Биоорганическая химия 02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва - 2006 год

Работа выполнена на кафедре биотехнологии Московской государственной академии тонкой химической технологии им. М. В. Ломоносова и в синтетической лаборатории ООО «Кембридж», г. Москва.

Научные руководители:

доктор химических наук доктор химических наук

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор доктор химических наук

Степанов Александр Евгеньевич Касаткин Александр Николаевич

Мочалин Всеволод Борисович Чупин Владимир Викторович

Ведущая организация:

Российский университет дружбы народов

Защита состоится «,Т.& » 2006 г. в 15 часов на заседании

Диссертационного совета Д 212.120.01 при Московской государственной академии тонкой химической технологии им. М.В. Ломоносова по адресу: 119571, Москва, пр. Вернадского, д. 86.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке МИТХТ им. М. В. Ломоносова

Автореферат разослан « гь » мая 2006 г.

Ученый секретарь Диссертационного Совета, кандидат химических наук,

старший научный сотрудник -"югик А- ^

J.PoS/f

'/^QQ^ ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Синтетические и структурно-функциональные исследования шестичленных азотсодержащих гетероциклических соединений являются одними из перспективных и быстроразвивающихся направлений химии гетероциклов, связанных с поиском и созданием новых лекарственных и диагностических препаратов. Это подтверждается тем фактом, что более 50% всех работ, опубликованных в последние годы в области органической или биоорганической химии, так или иначе связаны с разработкой методов синтеза и изучением свойств этого класса соединений. Особое место в ряду шестичленных гетероциклов занимают производные пиразина и пиридазина, многие представители которых обладают различными видами биологической активности и на основе которых созданы медицинские препараты - антидепрессанты, противовирусные, противораковые средства и др. Недавно опубликованные работы свидетельствуют об их способности блокировать действие циклин-зависимых киназ (cyclin-dependent kinases, CDKs) - ферментов, регулирующих клеточный цикл, апоптоз, нейрональную функцию, транскрипцию и экзоцитоз. Эти свойства гетероциклических соединений могут быть использованы при конструировании новых высокоэффективных препаратов для лечении тяжелых нейродегенсративных заболеваний.

Таким образом, разработка малостадийных методов синтеза замещенных пиразинов и пиридазинов является актуальной исследовательской задачей для органической и биоорганической химии. В литературе описано значительное число синтезов производных пиразина и пиридазина, но несмотря на разнообразие имеющихся методик, все же остается задача разработки новых синтетических подходов, позволяющих более рационально получать серии таких производных, в том числе и их оптические изомеры. Биологическое тестирование новых функциональных производных пиразина и пиридазина позволит провести отбор активных соединений для создания новых лекарственных препаратов.

В последние годы в разработке новых синтетических методов широко применяются комплексы переходных металлов в качестве катализаторов различных органических реакций. Однако, этот подход, ведущий к карбоциклическим структурам, в значительно меньшей степени исследован применительно к синтезу N-содержащих гетероциклических систем, при этом получение целевых продуктов представляет определенные трудности и с точки зрения селективности протекания реакций. Это предопределило необходимость и целесообразность исследований в выбранном направлении нашей работы.

Работа является частью научных исследований, проводимых на кафедре

биотехнологии МИТХТ им. М. В. Ломоносова в рамках госбюджетной темы № 1Б-5-856

«Синтез новых фармакологически активных веществ, изучени :ro©.4BAUfM>tSAiltfH<Wti в и

БИБЛИОТЕКА С.-Петербург ОЭ 200<вкт6<Р|

методов направленного транспорта с целью создания противоопухолевых, противовирусных, антипаркинсонических средств», а также по грантам президента РФ по поддержке ведущих научных школ № НШ-2329.2003.4 и № РИ-112/001/609.

Цель работы заключалась в исследовании методов синтеза Ы-содержащих гетероциклических систем, ключевая стадия которых состоит в селективном нуклеофильном замещении в дигалогенпроизводных пиразина и пиридазина, в том числе и с использованием катализируемых комплексами палладия реакций, с последующим выходом к соединениям с потенциальной биологической активностью и синтезу соответствующих комбинаторных библиотек.

В рамках этой цели основными задачами данной работы были:

• показать синтетическое значение таких реакций путем расширения круга используемых на всех стадиях выбранного сочетания компонентов;

• изучение селективности реакций для разных по природе субстратов, варьирование условий проведения реакций и разработка на этой основе путей селективного проведения процесса;

• поиск возможных путей превращения полученных соединений.

Научная новизна. Впервые показано, что катализируемые комплексами палладия реакции кросс-сочетания 3,6-дихлорпиридазина с бензил-, арил- и алкилцинкорганическими соединениями представляют эффективный и практичный метод синтеза 3,6-дизамещенных пиридазинов с независимым варьированием заместителей.

Изучена возможность использования 2-иод-З-хлорпиразина в реакции Негиши. Найдено, что реакции кросс-сочетания с арил-, бензил- и алкил- цинкорганическими соединениями в присутствии Рс1(РРЬ3)4 приводят с высокой селективностью к продуктам монозамещения. Таким образом, этот альтернативный подход дает возможность легко получать несимметричные 2,3-дизамещенные пиразины в три стадии из коммерчески доступного 2-хлорпиразина.

Показана возможность селективного замещения одного атома галогена в 2,3-дихлорпиразине в реакциях с литиевыми производными кетонов, сложных эфиров, амидов и нитрилов. Изучена возможность дальнейших трансформаций полученных соединений путем внутримолекулярной циклизации, либо межмолекулярной циклизации с рядом алифатических и ароматических аминов и гидразинов.

Практическая ценность работы. Предложены и разработаны новые препаративные методы получения пиразин- и пиридазинсодержащих гетероциклических систем из легкодоступных, в том числе и продажных исходных соединений. В результате проведенных исследований осуществлен синтез комбинаторной библиотеки, составленной из новых органических соединений, содержащих в своем ядре пиразиновый или пиридазиновый фрагмент и переданной на биологические испытания для выявления и отбора веществ с антипролиферативной активностью.

Апробация работы. Основные положения и результаты диссертационной работы были представлены на Международном симпозиуме «Достижения в синтетической, комбинаторной и медицинской химии» (ASCMC, Москва, 2004); на Ш-м Московском Международном конгрессе «Биотехнология: состояние и перспективы развития» (Москва, 2005); на Международном симпозиуме по методам поиска новых лекарств (ASDD, Москва - Санкт-Петербург, 2005); на Московской Международной конференции «Биотехнология и медицина» (Москва, 2006); на II Молодежной конференции ИОХ РАН (Москва, 2006); на 7-ом симпозиуме «Тетраэдрон» (The Seventh Tetrahedron Symposium, Kyoto, Япония, 2006).

Публикации. По теме диссертационной работы опубликовано 7 печатных работ, в том числе 1 статья и 6 тезисов докладов в сборниках Международных научных конференций, 1 статья находится в печати («Tetrahedron»).

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, трех глав, включающих литературный обзор, обсуждение результатов и экспериментальную часть, а также выводов и списка цитируемой литературы, содержащего 204 библиографических ссылки на публикации отечественных и зарубежных авторов. Материалы диссертации изложены на 122 страницах машинописного текста и содержат 14 таблиц, 2 рисунка и 86 схем.

Во введении обоснована актуальность темы диссертационной работы, сформулированы цели и задачи работы, а также ее новизна и практическая ценность.

Первая глава посвящена аналитическому обзору литературы, в котором рассмотрены свойства галогенпроизводных N-содержащих гетероциклов, способы получения гетероциклических систем, а также представлено обоснование выбора стратегии и использованных методов их синтеза.

Во второй главе приведены результаты проведенных исследований и их обсуждение, в том числе и с привлечением сведений из литературных источников по частным вопросам, не вошедшим в литературный обзор.

В третьей главе (экспериментальной части) приведено описание основных методик проведения синтеза, методов очистки, идентификации и свойств полученных соединений.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Литературный поиск и анализ источников на первом этапе работы показал исключительную актуальность выбранного направления исследований В ходе реализации работы это подтвердилось лавинообразным увеличением числа публикаций как в зарубежной, так и отечественной периодике. Действительно, большой интерес к структурам, содержащим пиразиновые либо пиридазиновые фрагменты, объясняется их присутствием в различных биологически активных соединениях: как в природных 1-3, так и в полученных синтетическим путем 4-7.

СО

) ■■ |днмн,

но он 2

3 4

С1 О ын

ТГИА"Н* Со-о

н2м " н

5 6 7

При этом значительное число подобных веществ нашло практическое применение в различных областях, включая молекулярный дизайн соединений, обладающих ценной фармакологической активностью - как, например, антисекреторная и антипролиферативная активность, ингибирование циклин-зависимых киназ. Эти свойства могут быть использованы при создании новых препаратов для лечения раковых заболеваний и болезни Альцгеймера.

Некоторые соединения уже достаточно давно применяются в качестве лекарственных препаратов, например, 1-гидразинофталазин 3, известный под названиями апрессин, гидралазин или депрессан, используемый для снижения артериального давления, а также калийсберегающий диуретик амилорид - (М-Амидино-3,5-диамино-6-хлорпиразинкарбоксамида гидрохлорид) 6.

Несмотря на имеющееся разнообразие методов синтеза гетероциклических соединений, зачастую их селективность либо препаративность не позволяет достаточно эффективно синтезировать комбинаторные библиотеки. Именно поэтому недавно появившиеся способы получения гетероциклических систем путем внутри- и межмолекулярной циклизации, а также построения новых С-С связей, в том числе и с использованием метаплорганических соединений, играют центральную роль в методологии современного органического синтеза.

1. Селективный синтез 3,6-дизамещенных пиридазинов.

Известно, что селективное монозамещение одного из атомов хлора в соединении 8 может быть легко достигнуто при взаимодействии его с О-, Б-, Ы- или галогенсодержащими нуклеофилами, однако селективность в реакциях С-С кросс-сочетания изучена в гораздо меньшей степени. Таким образом, перед нами стояла задача разработать метод замещения одного из атомов хлора в пиридазине на алкильный, арильный или бензильный фрагмент, при этом крайне желательно было подобрать достаточно мягкие условия реакции, позволяющие сохранять во вводимых фрагментах ряд функциональных групп.

Использование для достижения этой цели реактивов Гриньяра, упоминавшееся в одной из работ, не дало удовлетворительных результатов; не привела к успеху и попытка применить в этой реакции катализ комплексами палладия.

Поэтому было решено использовать в данном сочетании реакцию Негиши, которая, по литературным данным, продемонстрировала ранее хорошие результаты в случае дихлорзамещенных пиридинов, и удовлетворяла, таким образом, сформулированным условиям.

1.1. Синтез исходных цинкорганических соединений.

Как известно, цинкорганические соединения инертны по отношению к широкому спектру функциональных групп, таких как эфирная, нитрильная, кето-, амидная и т.д. Существует два основных способа получения цинкорганических соединений - реакции активного цинка с органическими галогенидами и реакции переметаллирования, т.е. взаимодействие литий- или магнийорганических соединений с галогенидами цинка.

Агу!—Вг Агу|—и

10 п-ВиЬ 12 гпС!

А1купу! ТГФ А!купу1—и

11 13

гпС1

-2пХ

А1ку1—МдВг 16

Мд

А1ку1—Вг 14

X = С1, Вг

Вепгу)—МдВг 17

ТГФ

Вепгу!—Вг 15

Исходные цинкорганические соединения 18 были синтезированы в две стадии методом переметаллирования (в силу простоты выполнения в лабораторных условиях), а именно: арилцинкорганические 18ж-к и алкинилцинкорганическое 18о - реакцией 7.пС12 с соответствующими литийорганическими производными 12 и 13; алкильные производные 18а-г и бензильные производные 18д,е - обработкой 2пС12 соответствующими реактивами Гриньяра 16 и 17. В случаях, когда для дальнейшего сочетания необходимо было использовать функционально-замещенные цинкорганические соединения (которые было бы невозможно получить этим способом), использовались коммерчески доступные реагенты 18л-н.

гпх ^^ Лпх

гпх

гш

С1

18е

18л 18м 18н 18о

Таким образом, для использования в дальнейших исследованиях нами был выбран репрезентативный набор цинкорганических соединений 18а-о, содержащих широкий круг заместителей. По нашим ожиданиям, для представленных цинкорганических соединений наблюдаемые закономерности должны бы были проявиться наиболее отчетливо.

1.2. Селективный синтез монозамещенных хлорпиридазииов из 3,6-дихлорпиридазина.

1.2.1. Селективное нуклеофильное замещение в реакциях 3,6-дихлорпиридазина с цинкорганическими соединениями алкильного, алкинильного и бензильного типа.

В последнее время методы образования С-С связей все чаще основаны на реакциях с использованием катализа комплексами переходных металлов. Однако, в сравнении с подходами, ведущими к карбоциклическим системам, методы синтеза таким образом ^содержащих гетероциклических систем исследованы в гораздо меньшей степени. Анализ литературных данных подтвердил, что высокая реакционная способность 3,6-дихлорпиридазина 8 не позволяет использовать в таких превращениях бороновые

кислоты (реакция Сузуки приводит к смеси продуктов моно- и дизамещения); также неприемлемы реактивы Гриньяра (см. выше). В то же время реакционная способность дихлорпиридазина не достаточно высока для реакций замещения с цинкорганическими соединениями в отсутствие катализа комплексами палладия, что было показано нами на примере соединений 18а,ж,и.

Нами был выбран стандартный для реакции Негиши катализатор -тетракис(трифенилфосфин)палладий. Варьирование времени, температуры и соотношения реагентов позволило определить оптимальные условия, позволяющие максимально эффективно проводить эту реакцию с каждым цинкорганическим соединением 18а,в-о

В качестве модельного субстрата, на котором проводилась оптимизация условий реакции, использовался циклогексилцинкхлорид 18в, поскольку предполагалось, что он окажется наименее реакционноспособным, и изменение условий повлияет на течение реакции наиболее эффективно (Таблица 1).

Cl R1 R1

Л + Rlznx p«pph3><, А. + А + r-

^N ТГф KfN ^N +

Cl Cl R1

8 18a, b-o 19a,B-o 20a, в-о 21a,в-о

Таблица 1. Синтез З-замещенных-6-хлорпиридазинов 19в,д.

18 R1 Мольное соотношение 18:8 t/C Время, ч. Выход 19,% Общий выход 19 + 20,% Мольное соотношение 19: 20 Конверсия 8, %'

в с-С6Н„ 1.05:1 20 24 25 25 >98:2 60

в с-С6Н„ 1.05:1 20 72 25 25 >98:2 65

в с-СбНц 1.05:1 50 24 31 33 94:6 84

в с-С6Нп 2.0:1 20 72 26 27 >97:3 75

в с-СбН,, 1.6:1 20 24 34 35 >98:2 65

д С6Н5-СН2 1.05:1 20 24 65 65 >98:2 75

д Cf,H5-CH2 1.05:1 50 24 61 72 86:14 >90

д CÍHS-CHÍ 1.6:1 20 24 75 86 88:12 >90

1 Здесь и в дальнейшем конверсия исходного 3,6-дихлорпиридазина (8) рассчитана как разность между количеством использованного 8 и его количеством, выделенным в непрореагировавшем виде после обработки реакции.

Как следует из данных таблицы 1, при использовании стандартных условий (комн. температура, 24 ч, соотношение реагентов -1:1) выход целевого соединения 19в был достаточно умеренным. Увеличение времени реакции и использование 10 мол.% катализатора, вместо использовавшихся 5 мол.%, при незначительном росте конверсии исходного 3,6-дихлорпиридазна 8 не привели к заметному увеличению выхода. Увеличение

температуры привело к высокой конверсии исходного дихлорпиридазина и увеличению выхода, однако селективность образования продукта монозамещения заметно упала. Использование двукратного избытка реагента 18в и увеличение времени выдержки незначительно увеличили выход и конверсию при некотором ухудшении селективности. При этом рост конверсии сопровождался образованием побочных продуктов реакции. Наилучшие результаты были достигнуты при использовании 1.6 экв. реагента 18в, при этом образование побочных продуктов было сведено к минимуму.

Таким образом, было установлено, что увеличение времени реакции или количества катализатора не приводят к требуемым результатам, а увеличение температуры приводит к значительному падению селективности. Это также было продемонстрировано в реакции с использованием бензилцинкхлорида 18д. При увеличении температуры и использовании эквимолярного соотношения реагентов выход целевого продукта оказался ниже за счет образования продукта дизамещения 20д (при высокой конверсии исходного соединения), поэтому в последующих экспериментах было проведено варьирование лишь соотношения вступающих в реакцию цинкорганических соединений и 3,6-дихлорпиридазина 8.

В ходе работы было обнаружено, что первичные алкилцинкорганические соединения, например 18а, являются исключительно эффективными реагентами, позволяя получать с высоким выходом и конверсией продукты монозамещения (Таблица 2). Использование 2-(фенилэтил)цинкхлорида 18г привело к образованию наряду с целевым продуктом 4-7% изомерного 3-хлор-6-(1-фенилэтил)пиридазина, что по-видимому, объясняется изомеризацией первичного алкильного фрагмента в 18г под действием палладиевого катализатора вследствие дегидрометаллизации, включающей р-гидрогенолиз.

Таблица 2. Синтез З-замещенных-6-хлорпиридазинов 19а,г,е,о.

18 Л1 Мольное соотношение 18:8 Выход 19, % Общий выход 19 + 20, % Мольное соотношение 19:20 Конверсия 8,%

а п-Ви 1.6:1 87 87 >98:2 90

а п-Ви 2.0:1 80 98 82:18 >90

г СбН5-(СН2)2 1.05:1 53 + 4 57 >98:2 87

г С6Н5-(СН2)2 1.6:1 56 + 7 63 >98:2 >90

е 3-С]-СбН4-СНг 1.05:1 17 17 >98:2 20

е 3-С1-СбН4-СН2 1.7:1 64 64 >98:2 72

е 3-С1-С6Н4-СН2 2.1:1 64 64 >98:2 74

о С6Н5-ОС 1.6:1 16 17 97:3 48

о С6НгС=С 3.2:1 39 49 80:20 58

Было найдено, что в отличие от бензилцинкхлорида 3-хлорбензилцинкхлорид 18е взаимодействует более селективно даже при использовании его в количестве 2.1 эквивалента, но при этом с более низкой конверсией исходного дихлорпиридазина 8.

Умеренная конверсия, по-видимому, объясняется конкурирующим образованием продукта гомосочетания цинкорганического соединения (R'-R1) 21е (выход 26%).

В случае использования фенилэтинилцинкхлорида 18о образование аналогичного побочного продукта гомосочетания 1,Г-бута-1,3-диин-1,4-диилдибензена 21 о происходило даже с большим выходом и увеличение конверсии и выхода целевого продукта сопровождалось достаточно низкой селективностью.

1.2.2. Селективное нуклеофильное замещение в реакциях 3,6-дихлорпиридазина с цинкорганическими соединениями арильного типа.

Аналогичным образом были синтезированы З-замещенные-6-хлорпиридазины при использовании цинкорганических соединений арильного типа (Таблица 3): наблюдавшаяся конверсия была в целом выше, чем в случае использования реагентов бензильного типа, однако селективность несколько снизилась. При использовании цинкорганических соединений 18з-к, содержащих электронодонорные заместители в ароматическом ядре наблюдалось резкое увеличение выхода продуктов замещения по сравнению с фенилцинкхлоридом 18ж, в то время как селективность замещения не изменилась. Использование реагентов с электроноакцепторными заместителями 18л-н, наоборот, привело к небольшому снижению выхода по сравнению с фенилцинкхлоридом 18ж, и ощутимому снижению селективности.

Отдельно стоит отметить, что при попытке ввести в данную реакцию иара-этоксикарбонил-замещенпое цинкорганическое соединение 18л вместе с целевым продуктом монозамещения была получена сложная смесь продуктов, в которой доля продукта дизамещения была незначительна. При увеличении мольного соотношения RZnCI/8 выход целевого продукта уменьшился, несмотря на то что продукт дизамещения был зафиксирован в достаточно малом количестве. Очевидно, что причина ухудшения выхода в данном случае не связана с образованием продукта дизамещения, а является следствием дальнейшего взаимодействия образовавшегося продукта монозамещения и цинкорганического соединения с образованием одного из побочных продуктов. Также необходимо отметить, что во всех примерах с применением цинкорганических соединений арильного типа 18ж-н было зафиксировано образование значительных количеств (5-35%) продуктов гомосочетания (R'-R1) 21ж-н.

18 R1 Мольное соотношение 18:8 Выход 19, % Общий выход 19 + 20,% Мольное соотношение 19:20 Конверсия 8,%

Ж Ph 1.05:1 36 37 >98:2 49

ж Ph 1.6:1 66 72 92:8 89

3 2-СНЗО-С6Н4 1.4:1 79 87 91:9 >90

J 2-СНЗО-С6Н4 1.6:1 86 98 88:12 >90

и 4-СН30-С6Н4 1.5:1 67 70 97:3 >90

и 4-СН30-С6Н4 1.6:1 88 92 96:4 >90

к 4-С1-С6Н4 1.6:1 79 86 92:8 >90

л 4-СН3СН20(0)С-СбН4 1.05:1 61 61 >98:2 >90

л 4-СН3СН20(0)С-С6Н4 1.6:1 51 52 >98:2 >90

м 3-СНзСН20(0)С-СбН4 1.1:1 59 68 87:13 81

м 3-СНзСН20(0)С-С6Н4 1.6:1 62 81 77:23 >90

н 4-NC-C6H4 1.05:1 40 43 93:7 60

н 4-NC-C6H4 1.6:1 54 63 86:14 88

В результате изучения влияния условий на три параметра реакции - конверсию, выход целевого продукта и соотношение продуктов моно- и дизамещения, разработан общий метод селективного синтеза З-хлор-6-замещенных пиридазинов. Более наглядно эти результаты представлены на общем графике (наклон кривых зависит от использованного цинкорганического соединения), из которого видно, что до определенной области (в каждом из случаев точное ее расположение и размер индивидуален, в среднем от 1 до 2 экв.) увеличение мольного соотношения линейно увеличивает конверсию, лишь незначительно понижая селективность реакции, однако затем наступает момент, когда внесение дополнительного количества реагента уже слабо влияет на конверсию, хотя достаточно сильно увеличивает количество образующегося продукта дизамещения (Рис. 1).

Рис. 1. Зависимость конверсии исходного 2,3-дихлорпиридазина 8 и выхода продукта дизамещения 20 от мольного соотношения реагентов.

1.3. Синтез 3,6-дизамещенных пиридазинов.

Создание комбинаторных библиотек основано на синтезе набора соединений исходя из серии базовых структур. Литературный поиск возможности использования З-замещенных-6-хлорпиридазинов в реакциях Сузуки или Негиши не дал положительных результатов. Большое количество разнообразных соединений, которое можно синтезировать таким образом (только выборка, на которой производились исследования, позволяет получить порядка 200 новых соединений) привело к необходимости исследовать возможность проведения дальнейшего кросс-сочетания с участием продуктов монозамещения 19.

Реакции проводились в более жестких условиях по сравнению с замещением первого атома хлора (нагрев до 60 °С) и привели к целевым продуктам с высоким выходом (Таблица 4). Взаимодействие н-бутилцинкхлорида 18а с З-этилкарбоксилат-6-хлорпиридазином 19л также дало продукт одновременного замещения атома хлора и этильной эфирной группы бутильной группой. Очевидно, выход можно повысить, снизив температуру реакции.

5 мол % Рс1(РРИ3)4 ТГФ, 60 "С, 24 ч

р1 = р|п, ^ = РЬСН2

И' = 4-МеОС6Н4, № = РЬ Я;= 4-ЕЮ2СС6Н4, Г** = п-Ви

75-99%

Таблица 4. Синтез 3,6-дизамещенных пиридазинов 9ж,и,л.

9 и1 И2 Выход 9, %

ж РЬ С6Н5-СН2 90

н 4-СНзО-СбН, РЬ 99

л 4-СНзСН20(0)С-С6Н4 я-Ви 55+20

Таким образом, было продемонстрировано синтетическое значение предложенной методологии синтеза 3,6-дизамещенных пиридазинов как эффективного метода создания комбинаторных библиотек.

2. Селективный синтез 2-замещенных-З-хлорпиразинов.

2.1. Селективный синтез 2-замещенных-З-хлорпиразинов в реакции Негиши.

В рамках темы исследования большое практическое значение имело решение задачи введения дигалогензамещенных пиразинов в аналогичные реакции кросс-сочетания с цинкорганическими соединениями. Анализ литературных данных дал информацию лишь о частных и специфичных случаях использования реакций Сузуки и Стилла

(для монозамещения одного из атомов галогена в общем случае реакция Сузуки приводит к неселективному образованию смеси продуктов моно- и дизамещения). Наши попытки введения 2,3-дихлорпиразина в реакцию монозамещения с цинкорганическими соединениями также не увенчались успехом.

В тоже время в литературе известны примеры селективного введения С-нуклеофилов при использовании производных пиразина с разными атомами галогенов. Например, селективное монозамещение удалось реализовать в реакциях 2-фтор-З-хлорпиразина с некоторыми бороновыми кислотами, а также в реакции 2-иод-З-фторпиразина с фенилцинкхлоридом.

Поэтому было логично попробовать использовать в таком сочетании 2-иод-З-хлорпиразин 23, что позволило бы создать цельную картину применимости метода и показать синтетическую значимость таких реакций путем расширения круга используемых на всех стадиях данного сочетания компонентов.

2-Иод-З-хлорпиразин 23 был получен в две стадии с хорошим выходом по известной методике. В последующей реакции использовались цинкорганические соединения, полученные по методикам, аналогичным описанным в разделе 1.1.

[fN 1 LlTMp) (fY R'ZnX (fNyRl + (fNYR1

^"N^CI 2 ^ ^N^CI 5 мол % Pd(KaT), ТГФ +

22 23 18а,б,д-ж,и-м 24а,б,д-ж,и-м 25а,б,д-ж,и-м

67%

2.1.1. Селективное нуклеофильное замещение в реакциях 2-иод-З-хлорпиразина с цинкорганическими соединениями алкильного и бензильного типа.

и-Бутилцинкбромид 18а, дающий в реакциях с 3,6-дихлорлиридазином 8 целевые продукты монозамещения с высоким выходом, в реакции с 2-иод-З-хлорпиразином 23 в тех же условиях, против ожиданий, привел к очень низкой конверсии исходного субстрата (Таблица 5). Поэтому в синтезах с использованием соединения 18а были применены более жесткие условия и проведено варьирование палладиевых катализаторов. В результате оказалось, что изменение природы катализатора приводит либо к незначительному увеличению выхода при гораздо худшей селективности, либо практически не влияет на выход и селективность реакции. Наиболее препаративно значимые результаты были достигнуты в результате увеличения температуры. Аналогично, для циклопентилцинкхлорида 186 при повышенной температуре выход и селективность оказались хотя и ниже, чем для и-бугилцинкхлорида, но в допустимых пределах. Также была продемонстрирована возможность введения в реакцию цинкорганических соединений бензильного типа 18д,е.

Таким образом, показана возможность селективного монозамещения в реакциях 2-Иод-З-хлорпиразина 23 с цинкорганическими соединениями алкильного и бензильного типа. Использование избытка цинкорганического реагента и повышение температуры приводит к увеличению конверсии и повышает выход целевых продуктов.

Таблица 5. Синтез 2-замещенных-З-хлорпиразинов 24а,б,д,е

18 И' Мольное соотн. 18: 23 Р<1 кат. Выход 24, % Общий выход 24 + 25, % Мольное соотнош. 24:25 Конверсия 23, %

а л-Ви 1.05:1 20 ра(ррьз)4 7 7 >98:2 8

а л-Ви 2.0:1 20 Р<1(РРЬ3)4 29 30 97:3 67

а я-Ви 1.6:1 55 Рс1(РРЬз)4 49 51 97:3 >90

а п-Ви 1.6:1 20 Рс1(ОАс)2 31 32 97:3 78

Р(г-Ви)3

а п-Ви 1.6:1 20 БСЫРВ* 42 48 88:12 79

б С-С5Н9 1.6:1 20 ра(ррь3)4 7 7 >98:2 55

б С-С5Н9 2.0:1 55 ра(ррь3)4 35 37 96:4 >90

д С6Н5-СН2 1.6:1 20 Р(1(РРЬз)4 27 27 >98:2 31

д С6Н5-СН2 1.6:1 55 Р(1(РРЬз)4 66 67 >98:2 69

е 3-С1-С6Н4-СН2 2.0:1 55 РЙ(РРЬз)4 68 68 >98:2 72

аБСНРВ - 2-(Дициклогексилфосфино)дифенил

2.1.2. Селективное нуклеофильное замещение в реакциях 2-иод-З-хлорпиразина с цинкорганическими соединениями арильного типа.

Взаимодействие 2-иод-З-хлорпиразина 23 с цинкорганическими соединениями арильного типа 18ж,и-м протекает с высоким выходом, селективностью и конверсией исходных соединений даже при комнатной температуре (Таблица 6). Это было показано как на реагентах, содержащих электронодонорные (18н,к), так и электроноакцепторные (18л,м) заместители в ароматическом ядре. Примечательно, что как и в случае аналогичных реакций дигалогензамещенных пиразинов было зафиксировано образование заметных количеств (5-25%) продуктов гомосочетания (Я'-Я1) 21ж,и-м.

Таким образом, на основе полученных результатов предложен удобный метод синтеза 2-арил-З-хлорпиразинов.

Таблица 6. Синтез 2-замещенных-З-хлорпиразинов 24ж,и-м.

18 И' Мольное соотн. 18:23 ОС Р(1 кат. Выход 24, % Общий выход 24 + 25,% Мольное соотнош. 24:25 Конверсия 23, %

ж РЬ 1.6:1 20 Рс1(РРЬз)4 62 62 >98:2 67

и 4-СНзО-СбН» 1.05:1 20 Р<1(РРЬ3)4 57 57 >98:2 60

н 4-СН30-С6Н4 1.6:1 20 Рс1(РРЬз)4 94 95 >98:2 >90

к 4-С1-С6Н4 1.6:1 20 ра(ррьз)4 84 85 >98:2 86

л 4-ЕЮ2С-СбН4 1.7:1 20 Р<1(РРЬз)4 50 50 >98:2 56

и 3-ЕЮ2С-С6Н4 1.7:1 20 Р<1(РРЬз)4 81 81 >98:2 >90

В отличие от пиридазинов, для пиразинов возможность нуклеофильного замещения второго атома галогена в продуктах типа 24 изучена гораздо лучше. Так, удается вводить 2-замещенные-З-хлорпиразины в катализируемые комплексами палладия реакции с бороновыми кислотами, реактивами Гриньяра, а-литированными нитрилами и диалкилцинкорганическими соединениями. Таким образом, не было практической необходимости в проверке возможности введения полученных 2-замещенных-З-хлорпиразинов в последующие реакции кросс-сочетания.

2.2. Селективное нуклеофильное замещение в реакциях 2,3-дихлорпиразина с литиевыми производными кетонов, эфиров, амидов и нитрилов.

Начиная с 1997 года широкое распространение получили реакции прямого а-арилирования кетонов, сложных эфиров и нитрилов арилгалогенидами и арилтрифлатами в присутствии комплексов палладия. Основной вклад в разработку этих методов принадлежит группам Хартвига и Бухвальда. В тоже время аналогичные реакции с применением гетарилгалогенидов изучены в гораздо меньшей степени, и практически отсутствуют сведения о реакциях с дигалогенсодержащими гетероциклами.

В данной работе была показана возможность селективно и с количественными выходами синтезировать соединения типа треот-бутил(3-хлорпиразин-2-ил)ацетатов 29а, с применением катализаторов, аналогичных использованным в работах упомянутых групп. Однако более высокая активность 2,3-дихлорпиразина 26, по сравнению с неактивированными арилгалогенидами, в реакциях прямого нуклеофильного замещения (вмАг) позволяла предположить возможность осуществления реакций замещения с анионами карбонилсодержащих соединений и без участия палладиевых катализаторов. Таким образом, следующий этап работы был посвящен исследованию возможности введения енолятов сложных эфиров, кетонов и амидов, а также а-литированных нитрилов в реакции указанного типа; изучению селективности и границ применимости таких реакций. Исходные трст-бутиловые эфиры и диметиламиды были синтезированы по известным методикам взаимодействием трет-бутанола и диметиламина с хлорангидридами соответствующих карбоновых кислот.

2.2.1. Селективное нуклеофильное замещение в реакциях 2,3-дихлорпиразина с енолятами сложных эфиров.

В присутствии основания (гексаметилдисилазид лития, 1лНГуГО$) 28, но в отсутствие катализа комплексами палладия нам удалось провести ряд селективных реакций монозамещения в 2,3-дихлорпиразине с использованием енолятов сложных эфиров, что привело к образованию 2-замещенных 3-хлорпиразинов 29 (Таблица 7).

Было показано, что особенно эффективно монозамещение происходит при использовании трет-бутиловых эфиров 27а-г, несколько хуже с этиловыми эфирами 27д, и лишь с умеренным выходом - с метиловыми эфирами 27е,ж, что по-видимому связано с параллельно протекающими процессами конденсации по сложноэфирной группе. Небольшое уменьшение выходов наблюдается в реакции с эфирами, содержащими заместитель в а-положении, и значительное - при использовании а-дизамещенных сложных эфиров. При этом результаты не могли быть улучшены даже при увеличении температуры, так как конкурирующие процессы конденсации протекали с близкими скоростями.

N 01 „1 А кз 20-60 «С

| Т + к+ ШМС)3 т—I Л X я3

11мЛС| Т2 толуол

" Я

26 27 28 29

Таблица 7. Синтез эфирозамещенных-3-хлорпиразинов 29а-ж.

27 И" и2 л3 СС Время, ч. Выход 29, % Конверсия 26, %

а Н н ?-Ви 20 32 92 >90

б Н СНз ?-Ви 20 24 82 >90

в Н РЪ /-Ви 20 24 86 >90

г СНз СНз Г-Ви 20 24 26 68

г СН3 СНз /-Ви 60 24 17 >90

Д Н Н Е1 20 24 50 >90

е Н Н СНз 20 24 42 >90

ж Н СНз СНз 20 24 24 >90

2.2.2. Селе1Сгивное иуклеофильиое замещение в реакциях 2,3-ди\лорпиразина с

енолятами кетонов.

Аналогичные результаты были получены в реакциях 2,3-дихлорпиразина 26 с енолятами кетонов ЗОа-и (Таблица 8). Интересно, что при использовании а-незамещенных кетонов (как ароматических, так и гетероароматических) в результате реакции были выделены смеси кетонов 31 а,г-ж с их устойчивыми енольными формами, что было подтверждено данными спектров 'Н и 13С ЯМР, а также ЬС/Мв.

Было обнаружено, что, как и для синтезов с использованием а-замещенных сложных эфиров, введение заместителя в а-положение кетонов резко снижает скорость реакции. Однако, это легко преодолевается применением более жестких условий, а именно -повышением температуры. Для а,а-дизамещенных кетонов с целью увеличения конверсии исходного 2,3-дихлорпиразина 26 наряду с повышением температуры требуется также и большее время реакции. Более жесткие условия способствуют повышению выхода целевого

продукта и в случае использования не ароматических, а гетероароматических кетонов. Умеренный выход продукта монозамещения в реакции с ацетоном при высокой конверсии исходного 2,3-дихлорпиразина 26 объясняется образованием побочных продуктов конденсации.

гГ%""С1 1 20-60 °С |Г1%-'С10

11* т^3 +инмс)3 т—" 1 X X

^ V

26 30 28

Таблица 8. Синтез 2-кетозамещенных-З-хлорпиразинов 31а-и.

30 Я1 и3 Количество ЫНМВв, ечу. 1,°С Время, ч. Выход 31, % Конверсия 26, %

а Н н рь 2.3 20 24 62 81

б н Е1 рь 2.3 20 24 54 70

б н Е1 рь 4.0 20 24 60 80

б н Е1 рь 2.3 20 72 73 90

б н Е1 рь 2.3 60 17 88 93

б н Е1 рь 2.3 60 24 96 >90

в СНз СНз рь 2.3 20 24 2 <10

в СНз СНз рь 2.3 60 24 8 10

г н Н 4-Ру 2.3 60 24 51 71

Д н Н З-Ру 2.3 60 24 53 >90

е н Н 2-фурил 2.3 20 24 50 76

ж н Н 3-тиенил 2.3 60 24 61 >90

3 н СНз 2-тиенил 2.3 60 24 85 >90

и н Н СНз 2.3 20 24 21 90

2.2.3. Селективное иуклеофильное замещение в реакциях 2,3-дихлорпиразина с

енолятами амидов.

Нуклеофильное замещение в ряду диметиламидов 32а-в удалось провести с количественными выходами в мягких условиях, более того - не было зафиксировано даже следов образования продуктов дизамещения или каких-либо других побочных продукюв (Таблица 9).

(Г Vе' 1 и 2 20 °С , ,ЛгС10 I 1 + + 1|НМ0!3 --- I 1 1 о!

к Р1 Р2

26 32 28 к к

Таблица 9. Синтез амидозамещенных-3-хлорпиразинов ЗЗа-в.

32 И1 и2 Выход 33, % Конверсия 26, %

а Н СНз 92 >90

б СНз СНз 99 >90

в РЬ СНз 99 >90

2.2.4. Селективное нуклеофильное замещение в реакциях 2,3-дихлорпиразина с литиевыми производными нитрилов.

Несмотря на то, что реакции галогенсодержащих гетероциклических соединений с а-литированными нитрилами изучены достаточно хорошо, возможность использования в них гетарилдигалогенидов изучена только на примере дигалогензамещенных пиридинов. Таким образом, мы впервые рассмотрели проблему селективного монозамещения в реакциях алкилнитрилов с 2,3-дихлорпиразином 26.

Оказалось, что реакция протекает с высокими выходами даже при О °С (Таблица 10). В отличие от реакций с использованием кетонов и сложных эфиров, количественный выход продукта монозамещения наблюдался и в реакции с а,а-диалкилзамещенным нитрилом 34в. Более того, избыток нитрила приводит в некоторых случаях к образованию продуктов дизамещения. Таким образом, для селективного получения целевых продуктов целесообразно использовать эквимольные количества реагентов.

( Т + + инмоз т2°° • ( X >м

26 34 28 К (Г

Таблица 10. Синтез нитрилозамещенных-3-хлорпиразинов 35а-в.

34 R1 R2 Количество 34, eqv. t,°C Время, ч. Выход 35, % Конверсия 26, %

а Н Н 1.1 20 24 95 >90

а Н Н 1.1 -78 -> 0 10 80 >90

б Et Н 1.1 20 24 99 >90

в СН3 СНз 1.1 20 24 87/13 >90

в СН3 СНз 1.0 20 24 99 >90

3. Трансформации полученных 2-замещенных-З-хлорпиразинов.

3.1. Межмолекулярная циклизация 2-кетозамещенных 3-хлорпиразинов с аминами. Синтез алоизинов.

Достоверно установлено, что циклин-зависимые киназы (cyclin-dependent kinases, CDKs) вовлечены в контроль клеточного цикла, апоптоза, нейродегенерации, транскрипции и экзоцитоза. Таким образом, располагая ингибиторами этих ферментов, возможно разработать подходы для терапии некоторых тяжелых нейродегенеративных заболеваний. В 2003 году опубликованы данные по изучению биологической активности 6-фенил[5Я]пирроло[2,3-6]пиразинов 7. Как оказалось, эти соединения обладают столь высокой биологической активностью, что, в частности, их можно использовать и для

лечения болезни Альцгеймера, в результате чего авторы назвали их алоизинами (по имени Aloiz Alzheimer). Однако синтез этих структур оказался хотя и возможным, но его практичность была невысокой из-за низких выходов. Актуальность поиска эффективных методов синтеза алоизинов была подтверждена в 2004 году несколькими работами, в которых предлагались иные подходы, в том числе и через 2,3-дихлорпиразин 26. Однако они были не лишены ряда недостатков, в том числе и возможности легко и независимо вводить различные заместители во все точки дериватизации. В настоящей работе предложен новый подход к двустадийному синтезу алоизинов из легкодоступного 2,3-дихлорпиразина 26, ключевой стадией которого является обнаруженная возможность селективного нуклеофилыюго замещения одного из атомов хлора литиевыми производными сложных эфиров, кетонов, амидов и нитрилов.

В литературе известно немало примеров внутримолекулярной циклизации, в том числе есть и упоминание об одном примере внутримолекулярной циклизации близкого по структуре хиноксалина. Однако для него хорошо известна активность замещения атома галогена даже в мягких условиях, более того, авторы считают, что в случае хиноксалина при взаимодействии его с аминами и гидразинами первой стадией является замещение атома хлора, и уже затем циклизация с последующей дегидратацией.

Поэтому логично было предположить, что в случае пиразинов могут потребоваться более жесткие условия реакции. Реакция бензиламина 36а с кетоном 316, использованного в качестве модельного соединения в условиях для описанной в литературе подобной циклизации хиноксалинов, даже в течение длительного времени, привела к образованию продукта циклизации с весьма умеренным выходом (Таблица 11). Однако, как и ожидалось, более жесткие условия позволили поднять выход до количественного, при этом хорошо заметна зависимость выхода продуктов циклизации от времени реакции. Повышение температуры свыше 200 °С существенно ускоряет реакцию, однако возрастающий при этом вклад побочных процессов требует варьировать этот параметр с большой долей осторожности. Далее была показана возможность проводения циклизации не только с аминами бензильного типа 36а, но и с разнообразными аминами алкильного 36б-в, гидроксиалкильного 36г и арильного Збд типа, а также и с аммиаком 36е, приводящим к классическим алоизинам 7. Используемые в некоторых случаях каталитические количества шра-толуолсульфокислоты влияли на скорость реакции незначительным образом. Необходимо отметить, что все синтезированные в условиях этого подхода алоизины являются новыми, не описанными ранее соединениями.

140-190 "С

Зба-е

316 Га-е

Таблица 11. Синтез 5,6,7-тризамещенных-5#-пирроло[2,3-6]пиразинов (алоизинов) 7а-е.

36 И3 Растворитель Кол-во 36, ечу. Са1 1,°С Время, ч. Выход 7,% Конверсия 31, %

а СбНз-СНг бензол 3 р-ТвОН1 80 100 12 12

а С6Н5-СН2 толуол 2 р-ТвОН 110 48 51 68

а С6Н5-СН2 о-ксилол 3 р-ТэОН 145 48 94 >90

а С6Н5-СН2 о-ксилол 3 Р-ТБОН 145 72 99 >90

а С6Н5-СН2 36а 8 р-ТвОН 170 72 99 >90

б СН3СН2СН2 о-ксилол 3+3+3 р-ТвОН 145 72 68 70

б СН3СН2СН2 о-ксилол 3 р-ТэОН А2202 2 76 79

б СН3СН2СН2 о-ксилол 4 р-ТвОН А160 16 86 87

в (СН3)2СНСН2 о-ксилол 3+3+3 р-ТэОН 145 72 93 >90

г НОСН2СН2 о-ксилол 3 р-ТвОН 145 72 63 65

д 4-СН30-СбН4 о-ксилол 3 р-ТвОН 145 72 98 >90

д 4-СН30-С6Н4 о-ксилол 3 - 145 72 96 >90

д 4-СН30-С6Н4 о-ксилол 3 - \iW1453 24 86 >90

е Н о-ксилол 4 р-ТвОН А190 48 75 85

е Н о-ксилол 4 - А170 72 75 90

р-ТвОН1 - «ара-толуолсульфокислота, моногидрат. 2 А - реакция проводилась в автоклаве.

3М\¥ - реакция проводилась в условиях микроволнового облучения.

3.1.2. Межмолекулярная циклизация 2-кетозамещенных 3-хлорпиразинов с

гидразинами.

Как отмечено выше, синтез новых производных гетероциклических структур, сходных по строению с уже известными лекарственными препаратами, остается предметом постоянного интереса тонкого органического синтеза. Поэтому в работе была также изучена возможность синтеза соединений типа 38 и 39 путем взаимодействия кетона 316, использованного в качестве модели, с гидразинами 37а-г (Таблица 12).

Строение промежуточно образующихся интермедиатов 40 и конечных продуктов 39 подтверждено данными спектров ЯМР и ЬС/МЭ. Так, для соединения 39 наблюдается характерный сигнал СН-4 (дублет дублетов) в области 4.42^.56 ррт в спектрах 'Н ЯМР.

Необходимо отметить, что полученные результаты противоречат опубликованным данным для реакций аналогичных по строению хиноксалинов с гидразидами кислот, приводящих к соединениям, изомерным продукту 39.

Из данных таблицы 12 следует, что в мягких условиях, а также без кислотного катализа реакция циклизации идет медленно и прекращается на стадии образования интермедиата 40. Даже в условиях катализа из-за низкой реакционной способности интермедиата 40 для протекания циклизации требуются достаточно жесткие условия. Интересно отметить, что в случае использования монозамещенных гидразинов 376,в были выделены в основном продукты 39, а в случае незамещенного гидразина продукт 39 был минорным, и реакция вела в основном к образованию продукта 38, содержащего пятичленный цикл. В отличие от метилгидразина 37в, при использовании фенилгидразина 376 циклизация не протекала в отсутствие кислотного катализа. Для ацетильного производного гидразина 37г низкий выход продукта циклизации, по-видимому, объясняется разложением этого субстрата, при этом в качестве побочного продукта было получено с небольшим выходом соединение 38а.

Таблица 12. Взаимодействие 2-кетозамещенного-З-хлорпиразина 316 с гидразинами 37а-т.

37 И1 Раст-ль Кол-во 37, еч\. Саь 1,°С Время, ч. Выход 38, % Выход 39, % Выход 40, %

а Н н ЕЮН 6 - 78 72 - 14 68

а Н н л-ВиОН 4 - 117 24 - 18 -

а Н н ДМФА 4 К 2СОз 150 24 - - -

а н н о-ксилол 3 р- ТвОН1 А1602 72 63 35 -

а н н о-ксилол 3 - А180 72 32 14 -

б н РЬ о-ксилол 3 р-ТвОН 145 64 - 63 -

б н Р11 о-ксилол 3 - 145 72 - - 80

в н СНз о-ксилол 3 р-ТэОН А180 72 - 53 -

в н СНз о-ксилол 3 - А170 90 - 65 -

г н Ас о-ксилол 3 Р-ТБОН 145 48 29 - -

'р-ТяОН -иара-толуолсульфокислота, моногидрат. 2 А - реакция проводилась в автоклаве.

3.2. Межмолекулярная циклизация нитрил- и эфирпроизводных 3-хлорпиразина с аминами.

Для получения алоизинов, имеющих >Г- и О- заместители, была исследована возможность введения нитрила 356 и эфира 296 в реакцию циклизации с аминами. Реакция соединения 356 с изобутиламином (3 экв.) в ксилоле при 170 °С с последующей обработкой водной НС1 привела к образованию 2-аминозамещенного 2#-пирроло[2,3-6]пиразина 42 (выделен в виде гидрохлорида) с выходом 49% Предложенный механизм реакции предполагает замещение атома хлора на первой стадии. Это было подтверждено выделением интермедиата 41 в реакции, проводимой при 140 °С. Необходимо отметить, что попытки перевести гидрохлорид 42 в свободное основание не увенчались успехом вследствие быстрого окисления соединения 42 кислородом воздуха в гидроксипроизводное 43 (аналогичное окисление описано в литературе для 1,3-дизамещенных 2-индолинонов).

СЫ

356

/-ВиЖ,

-ж.

в в а 1

Е1 41

Е1 42

[О]

=Н а' он

Введение в аналогичную реакцию с изобутиламином трет-бутилового эфира 296 при 130 °С привело к образованию только продукта замещения 44. Нагрев реакционной массы до 170 °С не привел к образованию требуемого продукта циклизации, дав с высоким выходом лишь продукт деалкоксикарбонилирования 45.

-м-

Ме

296

СО,В1М

/-ВиЫН,

130 °с

„ын

.т

СО,В1М

170 °С

Ме

45, 56% на две стадии

Использование метилового эфира 29ж вместо 296, с целью предотвратить деалкоксикарбонилирование, привело к сложной смеси продуктов. Тем не менее, а-гидроксилактам 46 (в виде гидрохлорида) был зафиксирован в реакционной смеси после

ее обработки водной НС1 как основной продукт по данным спектров 'Н ЯМР и ГС/МЯ. что свидетельствует о том, что кислые условия не предотвращают окисление первоначально образующегося продукта циклизации кислородом воздуха. Продукт 46 был выделен в виде свободного основания с выходом 30%.

Ме ОН 46

К*. ,С1 /-ВиМН2

СО,Ме

170°С

Ме

29ж

' Ме

Ме

3.3. Внутримолекулярная циклизация 2-кетозамещенных 3-хлорпиразинов.

В ходе исследования реакций кетонов 31 была обнаружена возможность их легкой внутримолекулярной циклизации при кипячении с К2С03 в ДМФА (Таблица 13). Так, уже спустя три часа после начала реакции, с выходами близкими к количественным, были получены соответствующие близкие аналоги алоизинов - фуропиразины 47а,б,г»д, также являющиеся весьма ценной гетероциклической системой. Необходимо отметить, что образование небольших количеств продуктов 47 наблюдалось и в реакциях кетонов 31 с аминами и гидразинами.

140 °С г^'Ч--0 2

^ССУДМФА ' 'К

Таблица 13. Синтез 7-замещенных-6-арил(гетарил)фуро[2,3-6]пиразинов 47а,б,г,д.

31 & и2 Выход 47, %

я Н РЬ 97

б Ее РЬ 99

31 и1 я2 Выход 47, %

г Н 4-Ру 84

д Н З-Ру 83

Структурная идентификация всех полученных в работе соединений проводилась на основании совокупности данных спектров 'Н и 13С ЯМР; ИК, масс-, хромато-масс спектрометрии, ЬС/МБ, тонкослойной хроматографии, а также элементного анализа.

выводы

1. Впервые предложен и разработан препаративный метод синтеза 3,6-дизамещенных пиридазинов с независимым варьированием заместителей с использованием катализируемых комплексами палладия реакций кросс-сочетания 3,6-дихлорпиридазина с бензил-, арил- и апкилцинкорганическими соединениями.

2. Найден альтернативный подход к получению несимметрично-2,3-дизамещенных пиразинов в три стадии из доступного 2-хлорпиразина путем использования на ключевой стадии реакции Негиши. Изучены общность и ограничения данного замещения в случае использования 2-иод-З-хлорпиразина. Найдено, что реакции кросс-сочетания с арил-, бензил- и алкил- цинкорганическими соединениями в присутствии Рё(РРЬ3)4 приводят с высокой селективностью к продуктам монозамещения.

3. Впервые показана возможность получения широкого спектра дизамещенных производных пиразина путем селективного замещения одного атома галогена в 2,3-дихлорпиразине в реакциях с кетонами, сложными эфирами, нитрилами и амидами. Изучена возможность дальнейших трансформаций полученных соединений путем внутримолекулярной циклизации, либо межмолекулярной циклизации с рядом алифатических и ароматических аминов и гидразинов.

4 Впервые предложен и разработан альтернативный препаративный метод синтеза (как в условиях традиционного термического нагрева, так и с применением микроволновой технологии) [5//]пирроло[2,3-Ь]пиразинов (алоизинов), содержащих заместители в положении 5, 6 и 7, из доступного 2,3-дихлорпиразина.

5. По разработанной методологии синтезирована комбинаторная библиотека, составленная из новых органических соединений, содержащих в своем ядре пиразиновый или пиридазиновый фрагмент. Полученная комбинаторная библиотека сведена в базу структурных данных и передана для тестирования методами т ¡гИсо и в стандартных биологических системах для выявления и отбора веществ с антипролиферативной активностью.

Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях:

1. Chekmarev, D.S., Stepanov, А.Е., Kasatkin A.N. Highly selective mono-substitution in Pd-catalyzed cross-coupling reactions of 3,6-dichloropyridazine with organozinc compounds. // Tetrahedron Letters. - 2005. Vol. 46. - №. 8. - P. 1303-1305.

2. Chekmarev, D. S., Stepanov, A.E., Kasatkin A.N. Highly selective monosubstitution in cross-coupling reactions of 3,6-dichloropyridazine with organozinc compounds. // Abstract of the International Symposium on Advances in Synthetic, Combinatorial and Medicinal Chemistry (ASCMC). - Moscow, Russia. - 2004. - P-212.

3. Чекмарев Д. С., Степанов А.Е., Касаткин А.Н. Селективный синтез 2,3-дизамещенных пиразинов. // III Московский Международный конгресс «Биотехнология: состояние и перспективы развития». - Москва - 2005. - Тезисы докладов. - С. 154-155.

4. Chekmarev, D. S., Stepanov, А. Е., Kasatkin А.N. Highly selective monosubstitution in synthesis of 3,6-disubstituted pyridazines and 2,3-disubstituted pyrazines. // Abstract of The International Symposium: "Advances in Science for Drug Discovery" (ASDD). - Moscow, Russia. -2005,- P. C-31.

5 Чекмарев Д.С., Степанов A.E., Касаткин А.Н. Новый альтернативный метод синтеза алоизинов, нового семейства CDK/GSK-3 ингибиторов. // Московская Международная конференция «Биотехнология и медицина». - Москва. - 2006. - Тезисы докладов. -С. 195-196.

6. Чекмарев Д. С., Степанов А. Е., Касаткин А. Н. Селективное нуклеофильное замещение в 2,3-дихлорпиразине как ключевая стадия в синтезе алоизинов. // II Молодежная конференция ИОХ РАН. - Москва. - 2006. - Тезисы докладов. - С. 196-198.

7. Chekmarev, D. S., Stepanov, А.Е., Kasatkin A.N. Highly selective substitutions in 2,3-dichloropyrazine. A novel general approach to aloisines. // Abstract of the Seventh Tetrahedron Symposium. - Kyoto, Japan. - 2006. - P. 105.

Заказ № 266/05/06 Подписано в печать 22 05 2006 Тираж 100 экз. Уел пл. 1

^ ООО "Цифровичок", тел (495) 797-75-76, (495) 778-22-20 \ *.. :>/ www.cfr.ru; е-таИ: ш/оЩс/г. ги

\ V w у 0 t

" /s~00 $

»15 0 0 9

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Чекмарев, Дмитрий Сергеевич

Список используемых сокращений.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. РЕАКЦИИ ИУКЛЕОФИЛЬИОГО ЗАМЕЩЕНИЯ В ШЕСТИЧЛЕННЫХ АЗОТСОДЕРЖАЩИХ ГЕТЕРОЦИКЛАХ (аналитический обзор литературы).

1.1. Предпосылки и задачи исследования.

1.1.1. Общий обзор соединений, содержащих пиразиновые либо пиридазиновые фрагменты.

1.1.2. Синтез и свойства замещенных [5Я]пирроло[2,3-6]пиразинов (алоизинов).

1.2. Реакция Негиши: реагенты, условия и механизм.

1.2.1. Фосфиновые комплексы палладия.

1.2.2. Цинкорганические соединения.

1.3. Обзор реакций селективного нуклеофильного замещения в шестичленных азотсодержащих гетероциклах.

1.3.1. Реакции селективного нуклеофильного замещения в пиридинах.

1.3.2. Реакции селективного нуклеофильного замещения в пиразинах.

1.3.3. Реакции селективного нуклеофильного замещения в пиримидинах.

1.3.4. Реакции селективного нуклеофильного замещения в пиридазинах.

1.4. Реакции нуклеофильного замещения арил- и гетарилгалогенидов с литиевыми производными кетонов, эфиров, амидов и нитрилов.

ГЛАВА 2. СИНТЕЗ И ПРЕВРАЩЕНИЯ З,6-ДИЗАМЕЩЕННЫХ ПИРИДАЗИНОВ И 2,3-ДИЗАМЕЩЕННЫХ ПИРАЗИНОВ обсуждение результатов).

2.1. Селективный синтез 3,6-дизамещенных пиридазинов.

2.1.1. Синтез исходных цинкорганических соединений.

2.1.2. Селективный синтез монозамещенных хлорпиридазинов из 3,6-дихлорпиридазина.

2.1.2.1. Селективное нуклеофильное замещение в реакциях

3,6-дихлорпиридазина с цинкорганическими соединениями алкильного, алкинильного и бензильного типа.

2.1.2.2. Селективное нуклеофилыюе замещение в реакциях

3,6-дихлорпиридазина с цинкорганическими соединениями ар ильного типа.

2.1.3. Синтез 3,6-дизамещенных пиридазинов.

2.2. Селективный синтез 2-замещенных-З-хлорпиразинов.

2.2.1. Селективный синтез 2-замещенных-З-хлорпиразинов в реакции

Негиши.

2.2.1.1. Селективное нуклеофилыюе замещение в реакциях 2-иод-З-хлорпиразина с цинкорганическими соединениями алкилыюго и бензилыюго типа.

2.2.1.2. Селективное нуклеофилыюе замещение в реакциях 2-иод-З-хлорпиразина с цинкорганическими соединениями арилыюго типа.

2.2.2. Селективное нуклеофилыюе замещение в реакциях 2,3-дихлорпиразина с литиевыми производными кетонов, эфиров, амидов и нитрилов.

2.2.2.1. Селективное нуклеофилыюе замещение в реакциях 2,3-дихлорпиразина с енолятами сложных эфиров.

2.2.2.2. Селективное нуклеофильное замещение в реакциях 2,3-дихлорпиразина с енолятами кетонов.

2.2.2.3. Селективное нуклеофильное замещение в реакциях 2,3-дихлорпиразина с енолятами амидов.

2.2.2.4. Селективное нуклеофилыюе замещение в реакциях 2,3-дихлорпиразина с литиевыми производными нитрилов.

2.3. Трансформации полученных 2-замещенных-З-хлорпиразинов.

2.3.1. Межмолекулярная циклизация 2-кетозамещенных 3-хлорпиразинов с аминами. Синтез алоизинов.

2.3.2. Межмолекулярная циклизация 2-кетозамещенных 3-хлорпиразинов с гидразинами.

2.3.3. Межмолекулярная циклизация нитрил- и эфирпроизводных 3-хлорпиразина с аминами.

2.3.4. Внутримолекулярная циклизация 2-кетозамещенных-3-хлорпиразинов.

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

3.1. Селективный синтез 3,6-дизамещенных пиридазинов.

3.1.1. Селективный синтез монозамещенных хлорпиридазинов из 3,6-дихлорпиридазина.

3.1.1.1. Селективное нуклеофильное замещение в реакциях 3,6-дихлорпиридазина с цинкорганическими соединениями алкильного и бензильного типа.

3.1.1.2. Селективное нуклеофильное замещение в реакциях 3,6-дихлорпиридазина с цинкорганическими соединениями арилыюго и алкинилыюго типа.

3.1.2. Синтез 3,6-дизамещенных пиридазинов из монозамещенных хлорпиридазинов.

3.2. Селективный синтез 2-замещенных-З-хлорпиразинов.

3.2.1. Селективный синтез 2-замещенных-З-хлорпиразинов в реакции Негиши.

3.2.1.1. Селективное нуклеофильное замещение в реакциях 2-иод-З-хлорпиразина с цинкорганическими соединениями алкильного и бензильного типа.

3.2.1.2. Селективное нуклеофильное замещение в реакциях 2-иод-З-хлорпиразина с цинкорганическими соединениями арилыюго типа.

3.2.2. Селективное нуклеофильное замещение в реакциях 2,3-дихлорпиразина с литиевыми производными эфиров, кетонов, амидов и нитрилов.

3.2.2.1. Селективное нуклеофильное замещение в реакциях 2,3-дихлорпиразина с енолятами сложных эфиров.

3.2.2.2. Селективное нуклеофильное замещение в реакциях 2,3-дихлорпиразина с енолятами кетонов.

3.2.2.3. Селективное нуклеофильное замещение в реакциях 2,3-дихлорпиразина с енолятами амидов.

3.2.2.4. Селективное нуклеофильное замещение в реакциях 2,3-дихлорпиразина с литиевыми производными нитрилов.

3.3. Трансформации полученных 2-замещенных-З-хлорпиразинов.

3.3.1. Межмолекулярная циклизация 2-кетозамещенных

З-хлорпиразинов с аминами. Синтез алоизинов.

3.3.2. Межмолекулярная циклизация 2-кетозамещенных З-хлорпиразинов с гидразинами.

3.3.3. Межмолекулярная циклизация нитрил- и эфирпроизводных 3-хлорпиразина с аминами.

3.3.4. Внутримолекулярная циклизация 2-кетозамещенных-З-хлорпиразинов.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертация по химии, на тему "Селективное нуклеофильное замещение в ряду дигалогенпроизводных пиразина и пиридазина"

Синтетические и структурно-функциональные исследования шестичленных азотсодержащих гетероциклических соединений являются перспективными и быстроразвивающимися направлениями химии гетероциклов, связанными с поиском и созданием новых лекарственных и диагностических препаратов. Это подтверждается тем фактом, что более 50% всех работ, опубликованных в последние годы в области органической или биоорганической химии, так или иначе связаны с разработкой методов синтеза и изучением свойств этого класса соединений. Особое место в ряду шестичленных гетероциклов занимают производные пиразина и пиридазина, многие представители которых обладают различными видами биологической активности и на основе которых созданы медицинские препараты - антидепрессанты, противовирусные, противораковые средства и др. Недавно опубликованные работы свидетельствуют об их способности блокировать действие циклин-зависимых киназ (cyclin-dependent kinases, CDKs) -ферментов, регулирующих клеточный цикл, апоптоз, нейрональную функцию, транскрипцию и экзоцитоз. Эти свойства гетероциклических соединений могут быть использованы при конструировании новых высокоэффективных препаратов для лечения тяжелых нейродегенеративных заболеваний.

Таким образом, целью работы являлось исследование методов синтеза N-содержащих гетероциклических систем, ключевая стадия которых состоит в селективном нуклеофильном замещении в дигалогенпроизводных пиразина и пиридазина, в том числе и с использованием катализируемых комплексами палладия реакций, с последующим выходом к соединениям с потенциальной биологической активностью и синтезу соответствующих комбинаторных библиотек.

В рамках этой цели основными задачами данной работы были:

• поиск возможных путей превращения полученных соединений.

Изучена возможность использования 2-иод-З-хлорпиразина в реакции Негиши. Найдено, что реакции кросс-сочетания с арил-, бензил- и алкилцинкорганическими соединениями в присутствии Pd(PPh3)4 приводят с высокой селективностью к продуктам монозамещения. Таким образом, этот альтернативный подход дает возможность легко получать несимметричные 2,3-дизамещенные пиразины в три стадии из коммерчески доступного 2-хлорпиразина.

Предложен и разработан альтернативный препаративный метод синтеза (как в условиях традиционного термического нагрева, так и с применением микроволновой технологии) [5Я]пирроло[2,3-6]пиразииов (алоизинов), содержащих заместители в положениях 5, 6 и 7, из коммерчески доступного 2,3-дихлорпиразина. Практическая ценность работы. Предложены и разработаны новые препаративные методы получения пиразин- и пиридазинсодержащих гетероциклических систем из легкодоступных, в том числе и продажных исходных соединений. В результате проведенных исследований осуществлен синтез комбинаторной библиотеки, составленной из новых органических соединений, содержащих в своем ядре пиразиновый или пиридазиновый фрагмент и переданной на биологические испытания для выявления и отбора веществ с антипролиферативной активностью.

Работа является частью научных исследований, проводимых на кафедре биотехнологии МИТХТ им. М. В. Ломоносова в рамках госбюджетной темы № 1Б-5-856 «Синтез новых фармакологически активных веществ, изучение их биологических свойств и методов направленного транспорта с целью создания противоопухолевых, противовирусных, антипаркинсонических средств», а также по грантам президента РФ по поддержке ведущих научных школ № НШ-2329.2003.4 и №РИ-112/001/609.

Апробация работы. Основные положения и результаты диссертационной работы были представлены на Международном симпозиуме «Достижения в синтетической, комбинаторной и медицинской химии» (ASCMC, Москва, 2004); на Ш-м Московском Международном конгрессе «Биотехнология: состояние и перспективы развития» (Москва, 2005); на Международном симпозиуме по методам поиска новых лекарств (ASDD, Москва - Санкт-Петербург, 2005); на Московской Международной конференции «Биотехнология и медицина» (Москва, 2006); на II Молодежной конференции ИОХ РАН (Москва, 2006); на 7-ом симпозиуме «Тетраэдроп» (The Seventh Tetrahedron Symposium, Kyoto, Япония, 2006). По теме диссертационной работы опубликовано 7 печатных работ, в том числе 1 статья и 6 тезисов докладов в сборниках Научных Международных конференций. Еще 1 статья находится в печати в журнале «Tetrahedron».

Заключение диссертации по теме "Биоорганическая химия"

ВЫВОДЫ

1. Впервые предложен и разработан препаративный метод синтеза 3,6-дизамещенных пиридазинов с независимым варьированием заместителей с использованием катализируемых комплексами палладия реакций кросс-сочетания 3,6-дихлорпиридазина с бензил-, арил- и алкилцинкорганическими соединениями.

2. Найден альтернативный подход к получению несимметрично-2,3-дизамещенных пиразинов в три стадии из доступного 2-хлорпиразина путем использования на ключевой стадии реакции Негиши. Изучены общность и ограничения данного замещения в случае использования 2-иод-З-хлорпиразина. Найдено, что реакции кросс-сочетания с арил-, бензил- и алкил- цинкорганическими соединениями в присутствии Pd(PPh3)4 приводят с высокой селективностью к продуктам монозамещения.

4. Впервые предложен и разработан альтернативный препаративный метод синтеза (как в условиях традиционного термического нагрева, так и с применением микроволновой технологии) [5//]пирроло[2,3-6]пиразинов (алоизинов), содержащих заместители в положении 5, 6 и 7, из доступного 2,3-дихлорпиразина.

5. По разработанной методологии синтезирована комбинаторная библиотека, составленная из новых органических соединений, содержащих в своем ядре пиразиновый или пиридазиновый фрагмент. Полученная комбинаторная библиотека сведена в базу структурных данных и передана для тестирования методами in silico и в стандартных биологических системах для выявления и отбора веществ с антипролиферативной активностью.

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Чекмарев, Дмитрий Сергеевич, Москва

1. Cavill, G. W. К.; Houghton, E. Some pyrazine derivatives from the Argentine ant, Iridomyrmex humilis II Aust. J. Chem. 1974, 27, 879-889.

2. Attygalle, А. В.; Morgan, E.D. Identification of trail pheromone of the ant Tetramorium caespitum L. (Hymenoptera: Myrmicinae) // J. Chem. Ecol. 1984, 10, 1453-1468.

3. Deki, M.; Yoshimura, M. Studies on the volatile components of peated malt. III. Identification of acidic and basic components // Chem. Pharm. Bull. 1974, 22, 1760-1764.

4. Goldman, I. M.; Seibl, J.; Flament, I.; Gautschi, F.; Winter, M.; Willhalm, В.; Stoll, M. Research on the aromas. On the aroma of coffee. II. Pyrazines and pyridines И Helv. Chim. Acta 1967, 50, 694-705.

5. Flament, I., Willhalm, В., Stool, M. Recherche sur les aromes. Sur l'arome du cacao. III. II Helv. Chim. Acta 1967, 50, 2233-2243.

6. Forrest, H. S.; Mitchell H. K. Pteridines from drosophila. III. Isolation and identification of three more pteridines II J. Am. Chem. Soc. 1955,4865-4869.

7. Toriizuka, K.; Nishiyama, P.; Adachi, I.; Kawashiri, N.; Ueno, M; Terasawa, K.; Horikoshi, I. Isolation of a platelet aggregation inhibitor from Angelicae radix // Chem. Pharm. Bull. 1986, 34, 5011-5015.

8. Shaaban, M.; Maskey, R. P.; Wagner-Dobler, I.; Laatsch, H. Marine Bacteria, XIV: Pharacine, a Natural p-Cyclophane and other new Indol Derivatives from Cytophaga sp. Strain AM 13.1 II J. Nat. Prod. 2002, 65, 1660-1663.

9. Bussolari, J. C.; Ramesh, K.; Stoeckler, J. D.; Chen, S.-F.; Panzica, R. P. Synthesis and biological evaluation of N4-substituted imidazo- and v-triazolo4,5-</.pyridazine nucleosides II J. Med. Chem. 1993, 36,4113-4120.

10. Yamada, Т.; Nobuhara, Y.; Shimamura, H.; Yoshihara, K.; Yamaguchi, A.; Ohki, M. Studies on new antiulcer agents. I. Synthesis and antisecretory activity of pyridazine derivatives // Chem. Pharm. Bull. 1981, 29, 3433-3439.

11. Easmon, J.; Heinisch, G.; Holzer, W.; Rosenwirth, B. Pyridazines. 63. Novel thiosemicarbazones derived from formyl- and acyldiazines: synthesis, effects on cell proliferation, and synergism with antiviral agents // J. Med. Chem. 1992, 35, 3288-3296.

12. Hopkins, C. R.; Collar N. 6-Substituted-5#-pyrrolo2,3-Z?.pyrazines via palladium-catalyzed heteroannulation from iV-(3-chloropyrazin-2-yl)-methanesulfonamide and alkynes // Tetrahedron Lett. 2004, 45, 8087-8090.

13. Hopkins, C. R.; Collar N. An improved method for the synthesis of 6-substituted-5#-pyrrolo2,3-Z>.pyrazines via palladium-catalyzed heteroannulation using microwave heating // Tetrahedron Lett. 2004, 45, 86318633.

14. Vierfond, J. M.; Mettey, Y.; Mascrier-Demagny, L.; Miocque, M. Cyclisation par amination intramoleculaire dans la serie de la pyrazine // Tetrahedron Lett. 1981, 22, 1219-1222.

15. Davis, M. L.; Wakefield, B. J.; Wardell, J. A. Reactions of p-(Lithiomethyl)azines with nitriles as a route to pyrrolo-pyridines, -quinolines, -pyrazines, -quinoxalines and -pyrimidines // Tetrahedron 1992, 48, 939-952.

16. Mapelli, M.; Massimiliano, L.; Grovace, C.; Seeliger, M. A.; Tsai, L.-H.; Meijer, L.; Musacchio, A. Mechanism of CDK5/p25 binding by CDK inhibitors // J. Med. Chem. 2005, 48, 671-679.

17. Lather, V.; Madan, A. K. Application of graph theory: topological models for prediction of CDK-1 inhibitory activity of aloisines // Croat. Chem. Acta 2005, 78, 55-61.

18. Zeng, M.; Jiang, Y.; Zhang, В.; Zheng, K.; Zhang, N.; Yu, Q. 3D QSAR studies on GSK-3 inhibition by aloisines ll'Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005,15, 395-399.

19. Машковский, M. Д. Лекарственные средства // 14 изд.; M.: Новая Волна, 2001, т. 1, стр. 394-395.

20. Cherkez, S.; Herzig, J.; Yellin, H. Synthesis, saludiuretic, and antihypertensive activity of 6,7-disubstituted Ц2Н)- and 3,4-Dihydro-l(2#)-phthalazinones // J. Med. Chem. 1986, 29, 947-959.

21. Машковский, M. Д. Лекарственные средства // 14 изд.; M.: Новая Волна, 2001, т. 1, стр. 485-486.

22. Hester, J. В.; Ludens, J. Н.; Emmert, D. E.; West, В. E.; l-(2-Aminoethyl)-6-aryl-4Я-l,2,4.triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepines with diuretic and natriuretic activity // J. Med. Chem. 1989, 32, 1157-1163.

23. Goya, P.; Paez, J. A.; Alkorta, I.; Carrasco, E.; Grau, M.; Anton, F.; Julia, S.; Martinez-Ripoll, M. N-substituted pyrazino2,3-c.[l,2,6]thiadiazine 2,2-dioxides. A new class of diuretics II J. Med. Chem. 1992, 35, 3977-3983.

24. Машковский, M. Д. Лекарственные средства // 14 изд.; M.: Новая Волна, 2001, т. 2, стр. 310-311.

25. Wachter, G. A.; Davis, М. С.; Martin, A. R.; Franzblau, S. G. Antimycobacterial activity of substituted isosteres of pyridine- and pyrazinecarboxylic acids // J. Med. Chem. 1998, 41, 2436-2438.

26. Машковский, M. Д. Лекарственные средства // 14 изд.; M.: Новая Волна, 2001, т. 2, стр. 279-282.

27. Машковский, М. Д. Лекарственные средства // 14 изд.; М.: Новая Волна, 2001, т. 2, стр. 82-83.

28. Машковский, М. Д. Лекарственные средства // 14 изд.; М.: Новая Волна, 2001, т. 2, стр. 422-423.

29. Химическая энциклопедия, под ред. И. JI. Кнунянца // М.: Научное издательство «Большая российская энциклопедия», 1992, т. 3, стр. 440-441.

30. Химическая энциклопедия, под ред. И. JI. Кнунянца // М.: Научное издательство «Большая российская энциклопедия», 1992, т. 3, стр. 570-571.

31. Rutherford, J. L.; Rainka, M. P.; Buchwald, S. L. An annulative approach to highly substituted indoles: unusual effect of phenolic additives on the success of the arylation of ketone enolates II J. Am. Chem. Soc. 2002,124, 15168-15169.

32. Negishi, E.-i. Palladium- or nickel-catalyzed cross coupling. A new selective method for carbon-carbon bond formation // Acc.Chem. Res. 1982,15, 340-348.

33. Li, J. J., Gribble, G. W. B: Palladium in heterocyclic chemistry: a guide for the synthetic chemist; Pergamon Press: Oxford, 2002,4-6.

34. Negishi, E.-i.; Matsushita, H. ; Kobayashi, M. ; Rand, C. L. A convenient synthesis of unsymmetrical bibenzyls, homoallylarenes, and homopropargylarenes via palladium-catalyzed cross-coupling // Tetrahedron Lett. 1983,24, 3823-3824.

35. Erdik, E. Transition metal catalyzed reactions of organozinc reagents // Tetrahedron, 1992, 44, 9577-9648.

36. Knochel, P.; Singer, R. D. Preparation and reactions of polyfunctionai organozinc reagents in organic synthesis // Chem. Rev., 1993, 93, 2117-2188.

37. Negishi, E.-i.; Luo, F.-T.; Frisbee, R.; Matsushita, H. A regiospecific synthesis of carbosubstituted heteroaromatic derivatives via palladium-catalyzed cross-coupling // Tetrahedron Lett. 1983,24, 3823-3824.

38. Knochel, P.; Yeh, M. C. P.; Berk, S. C.; Talbert J. Synthesis and reactivity toward acyl chlorides and enones of the new highly functionalized copper reagents RCu (CN) Znl HJ. Org. Chem., 1988, 53, 2390-2392.

39. Majid, T. N.; Knochel, P. A new preparation of highly functionalized aromatic and heteroaromatic zinc and copper organometallics // Tetrahedron Lett. 1990, 31, 4413-4416.

40. Jubert, C.; Knochel, P. Preparation of polyfunctionai nitro olefins and nitroalkanes using the copper-zinc reagents RCu(CN)ZnI // J. Org. Chem. 1992, 57, 54315438.

41. Yeh, M. C. P.; Knochel, P.; Santa, L. E. The reaction of the highly functionalized copper reagents RCu(CN)ZnI.BF3 with aldehydes // Tetrahedron Lett. 1988, 29, 3887.

42. Rozema, M. J.; AchyuthaRao, S.; Knochel, P. Preparation of functionalized dialkylzinc reagents via an iodine-zinc exchange reaction. Highly enantioselective synthesis of functionalized secondary alcohols II J. Org. Chem. 1992, 57, 1956— 1958.

43. Chen, H. G.; Hoechstetter, C.; Knochel, P. Mixed copper, zinc 2-amino benzylic organometallics as efficient reagents for the synthesis of heterocycles // Tetrahedron Lett. 1989, 30. 4795-4798.

44. Knoess, H. P.; Furlong, M. Т.; Rozema, M. J.; Knochel, P. Preparation and reactions of zinc and copper organometallics bearing acidic hydrogens // J. Org. Chem. 1991, 56, 5974-5978.

45. AchyuthaRao, S.; Tucker, С. E.; Knochel, P. Preparation of functionalized zinc and copper organometallics containing sulfur functionalities at the alpha or gamma position // Tetrahedron Lett. 1990, 31, 7575-7578.

46. AchyuthaRao, S.; Chou, T.-S.; Schipor, I.; Knochel, P. Preparation and reactivity of polyfunctionai zinc and copper organometallics bearing sulfur functionalities // Tetrahedron 1992, 48, 2025-2043.

47. Knochel, P.; Janikaram Rao, C. Preparation and reactivity of functionalized alkenyl-zinc, -copper, and -chromium organometallics // Tetrahedron 1993, 49, 29-48.

48. Chen, H. G.; Gage, J. L.; Barrett, S. D.; Knochel, P. SN2' Substitutions of 1,3-dichloropropenes with the functionalized copper-zinc reagents RCu(CN)ZnX // Tetrahedron Lett. 1990, 31, 1829-1832.

49. Retherford, C.; Chou, T.-S.; Schelkun, R. M.; Knochel, P. Preparation and reactivity of P-zinc and copper phosphonates // Tetrahedron Lett. 1990, 31, 1833— 1836.

50. Yeh, M. C. P.; Knochel, P. 2-Cyanoethylzinc Iodide: A new reagent with reactivity umpolung // Tetrahedron Lett. 1988, 29, 2395-2396.

51. Li, J. J., Gribble, G. W. In Palladium in heterocyclic chemistry: a guide for the synthetic chemist; Pergamon Press: Oxford, 2002, pp 186-191.

52. Negishi, E.-i. In Handbook of organopalladium chemistry for organic synthesis; John Wiley & Sons:New York, 2002; Vol. 1, pp 229-249.

53. King, A. O.; Negishi, E.-i. A general synthesis of terminal and internal arylalkynes by the palladium-catalyzed reaction of alkynylzinc reagents with aryl halides II J. Org. Chem., 1978, 43, 358-360.

54. Turner, R. M.; Ley, S.V.;Lindell, S. D. Synthesis of 4-substituted imidazoles via 4-metallo imidazole intermediates // Synlett 1993,10, 748-750.

55. Erdik, E. Use of activation methods for organozinc reagents // Tetrahedron, 1987, 43, 2203-2212.

56. Prasad, A. S. В.; Stevenson, Т. M.; Citineni, J. R.; Nyzam, V.; Knochel, P. Preparation and reactions of new zincated nitrogen-containing heterocycles // Tetrahedron, 1997, 53, 7237-7254.

57. Simkovsky, N. M.; Ermann, M.; Roberts, S. M.; Parry, D.M; Baxter, A. D. Some regioselective cross-coupling reactions of halopyridines and halopyrimidines // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 2002, 1847-1849.

58. Flynn, В. L.; Flynn, G. P.; Hamel, E.; Jung, M. K. The synthesis and tubulin binding activity of thiophene-based analogues of combretastatin A-4 // Bioorg. & Med. Chem. Lett. 2001,11, 2341-2343.

59. Trecourt, F.; Gervais, В.; Mallet, M.; Queguiner, G. First synthesis of Caerulomycin С // J. Org. Chem. 1996, 61, 1673-1676.

60. Trecourt, F.; Gervais, В.; Mongin, O.; Le Gal, C.; Mongin, F.; Queguiner, G. First syntheses of Caerulomycin E and Collismycins A and C. A new synthesis of Caerulomycin A // J. Org. Chem. 1998, 63, 2892-2897.

61. Cruskie, M. P.; Zolteweiez, J. A.; Abboud, K. A. Revised structure and convergent synthesis of Nemertelline, the neurotoxic quaterpyridine isolated from the Hoplonemertine sea worm// J. Org. Chem. 1995, 60, 7491-7495.

62. Gronowitz, S.; Bjork, P.; Malm, J.; Hornfeldt, A.-B. The effect of some additives on the Stille Pd°-catalyzed cross-coupling reaction // J. Organomet. Chem. 1993, 460, 127-129.

63. Minato, A.; Tamao, K.; Hayashi, Т.; Suzuki, K.; Kumada, M. Selective mono-alkylation and arylation of aromatic dihalides by palladium-catalyzed cross-coupling with the grignard and organozinc reagents // Tetrahedron Lett. 1980, 21, 845-848.

64. Miyaura, N.; Suzuki, A. Palladium-catalyzed cross-coupling reactions of organoboron compounds // Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483.

65. Mello, J. V.; Finney, N. S. Convenient synthesis and transformation of 2,6-dichloro-4-iodopyridine // Org. Lett. 2001, 3, 4263-4265.

66. Benaglia, M.; Ponzini, F.; Woods, G. R.; Siegel, J. S. Synthesis of oligopyridines and their metal complexes as precursors to topological stereoisomers // Org. Lett., 2001, 3, 967-969.

67. Rocca, P.; Marsais, F.; Godard, A.; Queguiner, G. Connection between metalation and cross-coupling strategies. A new convergent route to azacarbazoles // Tetrahedron 1993, 49, 49-64.

68. Baxter, P. N. W. A synthesis of conjugatively bridged bis- and tris-5-(2,2'-bipyridines): multitopic metal ion-binding modules for supramolecular nanoengineering // J. Org. Chem. 2000,65, 1257-1272.

69. Wolfe, J. P.; Tomori, H.; Sadighi, J. P.; Yin, J.; Buchwald, S. L. Simple, efficient catalyst system for the palladium-catalyzed amination of aryl chlorides, bromides, and triflates // J. Org. Chem. 2000, 65, 1158-1174.

70. Wagaw, S.; Buchwald, S. L. The synthesis of aminopyridines: a method employing palladium-catalyzed carbon-nitrogen bond formation // J. Org. Chem. 1996, 61, 7240-7241.

71. Wolfe, J. P.; Wagaw, S.; Buchwald, S. L. An improved catalyst system for aromatic carbon-nitrogen bond formation: the possible involvement of bis(phosphine) palladium complexes as key intermediates // J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 7215-7216.

72. Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L. Scope and limitations of the Pd/BINAP-catalyzed amination of aryl bromides II J. Org. Chem. 2000, 65, 1144-1157.

73. АН M. H.; Buchwald S. L.; An improved method for the palladium-catalyzed amination of aryl iodides // J. Org. Chem. 2001, 66, 2560-2565.

74. Harris, M. C.; Geis, O.; Buchwald S. L. Sequential N-aiylation of primary amines as a route to alkyldiarylamines II J. Org. Chem., 1999, 64, 6019-6022.

75. Yang, В. H.; Buchwald, S. L. Palladium-catalyzed amination of aryl halides and sulfonates // J. Organomet. Chem. 1999, 576, 125-146.

76. Driver, M. S.; Hartwig, J. F. A second-generation catalyst for aryl halide amination: mixed secondary amines from aryl halides and primary amines catalyzed by (DPPF)PdCl2 // J. Am. Chem. Soc. 1996,118, 7217-7218.

77. Hartwig, J. F. Palladium-catalyzed amination of aryl halides: mechanism and rational catalyst design // Synlett, 1997, 329-340.

78. Driver, M. S.; Hartwig, J. F. Carbon-nitrogen-bond-forming reductive elimination of arylamines from palladium(ii) phosphine complexes II J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 8232-8245.

79. Kataoka, N.; Shelby, Q.; Stambuli, J. P.; Hartwig, J. F. Air stable, sterically hindered ferrocenyl dialkylphosphines for palladium-catalyzed C-C, C-N, and CO bond-forming cross-couplings // J. Org. Chem. 2002, 67, 5553-5566.

80. Hartwig, J. F. Transition metal catalyzed synthesis of arylamines and aryl ethers from aryl halides and triflates: scope and mechanism // Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 2046-2067.

81. March, J. In Advanced organic chemistry: reactions, mechanisms and structure. 4th edition, 1992, pp. 641-642.

82. Lindley, J. Copper assisted nucleophilic substitution of aryl halogen // Tetrahedron, 1984, 40, 1433-1456.

83. Jonckers, Т. H. M.; Maes, B. U. W.; Lemiere, G. L. F.; Dommisse, R. Selective palladium-catalyzed aminations on dichloropyridines // Tetrahedron 2001, 57, 7027-7034.

84. Old, D. W.; Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L. A highly active catalyst for palladium-catalyzed cross-coupling reactions: room-temperature Suzuki couplings and amination of unactivated aryl chlorides // J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 97229723.

85. Marcoux, J.-F.; Wagaw, S.; Buchwald, S. L. Palladium-catalyzed amination of aryl bromides: use of phosphinoether ligands for the efficient coupling of acyclic secondary amines // J. Org. Chem. 1997, 62, 1568 1569.

86. Connon, S. J.; Hegarty; A. F. Substituted 3,4-pyridynes: clean cycloadditions // J. Chem. Soc., Per kin Trans. 1, 2000, 1245-1249.

87. Shelby, Q.; Kataoka, N.; Mann, G.; Hartwig, J. Unusual in situ ligand modification to generate a catalyst for room temperature aromatic C-0 bond formation // J. Am. Chem. Soc. 2000,122, 10718-10719.

88. Watanabe, M.; Nishiyama, M.; Koie, Y. Palladium/P(t-Bu)3-catalyzed synthesis of aryl t-butyl ethers and application to the first synthesis of 4-chlorobenzofuran // Tetrahedron Lett., 1999, 40, 8837-8840.

89. Palucki, M.; Wolfe, J. P.; Buchwald, S. L. Palladium-catalyzed intermolecular carbon-oxygen bond formation: a new synthesis of aryl ethers // J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 3395-3396.

90. Testaferri, L.; Tiecco, M.; Tingoli, M.; Bartoli, D.; Massoli, A. The reactions of some halogenated pyridines with methoxide and methanethiolate ions in dimethylformamide // Tetrahedron 1985, 41, 1373-1384.

91. Murata, N.; Sugihara, Т.; Kondo, Y.; Sakamoto. Synthesis of functionalized heteroaromatics: application to formal total synthesis of Camptothecin // Synlett 1997, 298-300.

92. Curran, D. P.; Liu, H.; Josien, H.; Ко, S.-B.; Tandem radical reactions of isonitriles with 2-pyridonyl and other aryl radicals: scope and limitations, and first generation synthesis of (+/-)-Camptothecin // Tetrahedron; 1996, 52 1138511404.

93. Testaferri, L.; Tiecco, M.; Tingoli, M.; Bartoli, D.; Massoli, A. The reactions of some halogenated pyridines with methoxide and methanethiolate ions in dimethylformamide // Tetrahedron, 1985, 41, 1373-1384.

94. Yue, W. S.; Li, J. J. A concise synthesis of all four possible benzo4,5.furopyridines via palladium-mediated reactions // Org. Lett., 2002, 4, 2201-2203.

95. Maes, B. U. W.; Loones, К. T. J.; Jonckers, Т. H. M.; Lemiere, G. L. F.; Dommisse, R. A.; Haemers A. Selective palladium-catalyzed aminations on 2-chloro-3-iodo- and 2-chloro-5-iodopyridine // Synlett 2002, 1995-1998.

96. Schopfer, U.; Schlapbach, A. A General Palladium-Catalysed Synthesis of Aromatic and Heteroaromatic Thioethers // Tetrahedron 2001, 57, 3069-3073.

97. Furukawa, N.; Ogawa, S.; Kawai, Т.; Oae, S. Selective ipso-substitution in pyridine ring and its application for the synthesis of macrocycles containing both oxa- and thia-bridges // Tetrahedron Lett. 1983, 24, 3243-3246.

98. Tiecco, M.; Tingoli, M.; Testaferri, L.; Bartoli, D.; Chianelli, D.Synthesis of bis(alkylthio)bipyridyls by nickel mediated homo coupling of halogenopyridyl alkyl sulphides // Tetrahedron 1989, 45, 2857-2868.

99. Pavia, M. R.; Taylor, C. P.; Lobbestael, S. J. 6-Alkyl-N,N-disubstituted-2-pyridinamines as anticonvulsant agents // J. Med. Chem., 1989, 32, 1237-1242.

100. Chambers, R. D.; Hall, C. W.; Hutchinson, J.; Millar, R. W. Polyhalogenated heterocyclic compounds. Part 42.1 Fluorinated nitrogen heterocycles with unusual substitution patterns II J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1998,10, 1705-1714.

101. Ali, N. M.; McKillop, A.; Mitchell, M. В.; Rebelo, R. A.; Walbank, P. J. Palladium-catalysed cross-coupling reactions of arylboronic acids with .pi.-deficient heteroaryl chlorides // Tetrahedron 1992, 48, 8117-8126.

102. Milne, J. E.; Buchwald, S. L. An extremely active catalyst for the Negishi cross-coupling reaction // J. Am. Chem. Soc. 2004,126, 13028-13032.

103. Shultheiss, N.; Bosch, E. Facile synthesis of diarylpyrazines using Suzuki coupling of dichloropyrazines with aryl boronic acids // Heterocycles 2003, 60, 1891-1897.

104. Turck, A.; Pie, N.; Dognon, D.; Harmoy, C.; Queguiner, G. A new route to arglecin by metalation and cross coupling of pyrazines. Metalation of diazines. XIIII J. Heterocycl. Chem. 1994, 31, 1449-1453.

105. Ames, D. E., Brohi, M. I. Alkenyl- and dialkynyl-quinoxalines. Synthesis of condensed quinoxalines // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1980, 1384-1389.

106. Chapdelaine, M. J.; Warwick, P. J.; Shaw, A. An efficient method for preparation of 3,5-diamino-6-chloropyrazin-2-yl alkyl ketones using a novel acetylene hydration method // J. Org. Chem. 1989, 54, 1218-1221.

107. Garg, N. K.; Sarpong, R.; Stoltz, В. M. The first total synthesis of Dragmacicin D II J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 13179-13184.

108. Arrowsmith, J. E.; Campbell, S. F.; Cross, P. E.; Burges, R. A.; Gardiner, D. G. Long acting dihydropyridine calcium antagonists. 2. 2-2-Aminoheterocycloethoxy.methyl derivatives // J. Med. Chem. 1989, 32, 562-568.

109. Lumma, W. C.; Randall, W. C.; Cresson, E. L.; Huff, J. R.; Hartman, R. D.; Lyon, T. F. Piperazinylimidazol,2-o;.pyrazines with selective affinity for in vitro .alpha.-adrenergic receptor subtypes // J. Med. Chem. 1983, 26, 357-363.

110. Ding, S.; Gray, N. S.; Wu, X.; Ding, Q.; Schultz, P. G. A combinatorial scaffold approach toward kinase-directed heterocycle libraries // J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 1594-1596.

111. Hutchings, M. G.; Meyrick, В. H.; Nelson, A. J. Colour and constitution of azo compounds derived from diaminoazines // Tetrahedron 1984, 40, 5081-5088.

112. Jiang, В.; Yang, C.-G. Synthesis of indolylpyrimidines via cross-coupling of indolylboronic acid with chloropyrimidines: facile synthesis of Meridianin D // Heterocycles, 2000, 53, 1489-1498.

113. Sandosham, J.; Undheim, K.; Rise, F. Regioselective substitution in triflyloxypyrimidines and chloropyrimidines using zinc and tin reagents // Heterocycles, 1993, 35, 235-244.

114. Solberg, J.; Undheim, K. Regiochemistry in Pd-catalysed organotin reactions with halopyrimidines // Acta Chemica Scandinavica, 1989, 62-68.

115. Langli, G.; Gundersen, L.-L.; Rise, F. Regiochemistry in Stille coupling of 2,6-dihalopurines // Tetrahedron 1996, 52, 5625-5638.

116. Носек, М.; Votruba, I.; Dvora'kova', H. Synthesis of carba-analogues of Myoseverin by regioselective cross-coupling reactions of 2,6-dichloro-9-isopropylpurine// Tetrahedron 2003, 59, 607-611.

117. Gundersen, L.-L.; Langli, G.; Rise, F. Regioselective Pd-mediated coupling between 2,6-dichloropurines and organometallic reagents // Tetrahedron lett., 1995, 36, 1945-1948.

118. Gong, Y.; Pauls, H. W. A Convenient synthesis of heteroaryl benzoic acids via Suzuki reaction // Synlett, 2000, 6, 829-831.

119. Campbell, S. F.; Hardstone, J. D.; Palmer M. J. 2,4-Diamino-6,7-dimethoxyquinoline derivatives as cui-adrenoceptor antagonists and antihypertensive agents // J. Med. Chem., 1988, 31, 1031-1035.

120. Cuccia, L. A.; Ruiz, E.; Lehn, J.-M.; Homo, J.-C.; Schmutz, M. Helical self-organization and hierarchical self-assembly of an oligoheterocyclic pyridine-pyridazine strand into extended supramolecular fibers // Chem. Eur. J. 2002, 8, 3448-3457.

121. Parrot, I.; Rival, Y.; Wermuth, C.G. Synthesis of substituted 3-amino-6-arylpyridazines via Suzuki reaction // Synthesis 1999, 7, 1163-1168.

122. Kropf, M.; Duerr, H.; Collet, Preparation of new octopus shaped homoleptic and heteroleptic ruthenium(ii)-bisdiazine complexes // C. Synthesis 1996; 5, 609-613.

123. Boger, D. L., Coleman, R. S. Intramolecular Diels-Alder reactions of 1,2-diazines: general indoline synthesis. Studies on the preparation of the central and right-hand segment of CC-1065 И J. Org. Chem. 1984, 49, 2240-2245.

124. Corey, E. J.; Noe, M. C.; Guzman-Perez, A. Kinetic resolution by enantioselective dihydroxylation of secondary allylic 4-methoxybenzoate esters using a mechanistically designed cinchona alkaloid catalyst // J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 10817-10824.

125. Turck, A.; Pie, N.; Ndzi, В.; Queguiner, G.; Haider, N.; Schuller, H.; Heinisch, G. On the metalation of 3-substituted and 3,6-disubstituted pyridazines // Tetrahedron 1993, 49, 599-606.

126. Parrot, I.; Wermuth, C. G.; Hibert, M. Resin-bound thiophenols as SNAr-labile linkers: Application to the solid phase synthesis of aminopyridazines // Tetrahedron Lett. 1999, 40, 7975-7978.

127. Raboisson, P.; Mekonnen, В.; Peet, N. P. Efficient preparation of imidazol,2-b.pyridazines under Swern oxidative conditions // Tetrahedron Lett. 2003, 44, 2919-2921.

128. Eldrup, А. В.; Dahl, O.; Nielsen P.E. A novel peptide nucleic acid monomer for recognition of thymine in triple-helix structures // J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 11116-11117.

129. Steiner, G.; Gries, J.; Lenke, D. Synthesis and antihypertensive activity of new 6-heteroaryl-3-hydrazinopyridazine derivatives // J. Med. Chem. 1981, 24, 59-63.

130. Moradi, W. A.; Buchwald, S. L. Palladium-catalyzed a-arylation of esters J. Am. Chem. Soc. 2001,123, 7996-8002.

131. Lee, S.; Beare, N. A.; Hartwig, J. F. Palladium-catalyzed a-arylation of esters and protected amino acids II J. Am. Chem. Soc. 2001,123, 8410-8411.

132. Jorgensen, M.; Lee, S.; Liu, X.; Wolkowski, J. P.; Hartwig, J. F. Efficient synthesis of a-aryl esters by room-temperature palladium-catalyzed coupling of aiyl halides with ester enolates // J. Am. Chem. Soc. 2002,124, 12557-12565.

133. Hama, Т.; Liu, X.; Culkin, D. A.; Hartwig, J. F. Palladium-catalyzed a-arylation of esters and amides under more neutral conditions // J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 11176-11177.

134. Muratake, H.; Natsume, M. Palladium-catalyzed intramolecular a-arylation of aliphatic ketones // Tetrahedron Lett. 1997, 38, 7581-7582.

135. Palucki, M.; Buchwald, S. L. Palladium-catalyzed a-arylations of ketones II J. Am. Chem. Soc. 1997,119, 11108-11109.

136. Hamann, В. C.; Hartwig, J. F. Palladium-catalyzed direct a-arylation of ketones. Rate acceleration by sterically hindered chelating ligands and reductive elimination from a transition metal enolate complex // J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 12382-12383.

137. Ahman, J.; Wolfe, J. P.; Troutman, M. V.; Palucki, M.; Buchwald, S. L. Asymmetric arylation of ketone enolates // J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 19181919.

138. Terao, Y.; Satoh, Т.; Miura, M.; Nomura, M. Palladium-catalyzed annulation reaction of o-bromobenzaldehydes with carbonyl compounds to produce naphthol and/or naphthalene derivatives // Tetrahedron 2000, 56, 1315-1320.

139. Hamada, Т.; Chieffi, A.; Ahman, J.; Buchwald, S. L. An improved catalyst for the asymmetric arylation of ketone enolates // J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 12611268.

140. Churruca, F.; SanMartin, R.; Carril, M.; Tellitu, I.; Dominguez, E. Towards a facile synthesis of triarylethanones: palladium-catalyzed arylation of ketone enolates under homogeneous and heterogeneous conditions // Tetrahedron 2004, 60,2393-2408.

141. Navarro, O.; Marion, N.; Scott, N. M.; Gonzalez, J.; Amoroso, D.; Bell, A.; Nolan, S. P. Synthesis of novel (NHC)Pd(acac)Cl complexes (acac=acetylacetonate) and their activity in cross-coupling reactions // Tetrahedron 2005, 61, 9716-9722.

142. Diedrichs, N.; Ragot, J. P.; Thede, K. A highly efficient synthesis of rocaglaols by a novel a-arylation of ketones // Eur. J. Org. Chem. 2005, 9, 1731-1735.

143. Kawatsura, M.; Hartwig, J. F. Simple, highly active palladium catalysts for ketone and malonate arylation: dissecting the importance of chelation and steric hindrance // J. Am. Chem. Soc. 1999,121, 1473-1478.

144. Fox, J. M.; Huang, X.; Chieffi, A.; Buchwald, S. L. Highly active and selective catalysts for the formation of a-arylketones // J. Am. Chem. Soc. 2000,122, 1360— 1370.

145. Terao, Y.; Fukuoka, Y.; Satoh, Т.; Miura, M.; Nomura, M. Palladium-catalyzed a-arylation of aldehydes with aryl bromides // Tetrahedron Lett. 2002, 43, 101— 104.

146. Beare, N. A.; Hartwig, J. F. Palladium-catalyzed arylation of malonates and cyanoesters using sterically hindered trialkyl- and ferrocenyldialkylphosphine ligands II J. Org. Chem. 2002, 67, 541-555.

147. Zeevaart, J. G.; Parkinson, C. J.; de Koning, С. B. Palladium-catalysed arylation of acetoacetate esters to yield 2-arylacetic acid esters // Tetrahedron Lett. 2004, 45,4261-4264.

148. Mitin, A. V.; Kashin, A. N.; Beletskaya, I. P. Role of base in palladium-catalyzed arylation of carbanions// J. Organomet. Chem. 2004, 689, 1085-1090.

149. Culkin, D. A.; Hartwig, J. F. Synthesis, characterization, and reactivity of arylpalladium cyanoalkyl complexes: selection of catalysts for the a-arylation of nitriles II J. Am. Chem. Soc. 2002,124, 9330-9331.

150. You, J.; Verkade, J. G. P(/-BuNCH2CH2)3N: An efficient ligand for the direct a-arylation of nitriles with aiyl bromides II J. Org. Chem. 2003, 68, 8003-8007.

151. Shaughnessy, К. H.; Hamann, В. C.; Hartwig, J. F. Palladium-catalyzed inter- and intramolecular a-aiylation of amides. Application of intramolecular amide arylation to the synthesis of oxindoles // J. Org. Chem. 1998, 63, 6546-6553.

152. Kashin, A. N.; Mitin, A. V.; Beletskaya, I. P.; Wife, R. Palladium-catalyzed arylation of sulfonyl CH-acids // Tetrahedron Lett. 2002, 43, 2539-2542.

153. Baudoux, J.; Blake, A. J.; Simpkins, N. S. Rapid access to the welwitindolinone alkaloid skeleton by cyclization of indolecarboxaldehyde substituted cyclohexanones // Org. Lett. 2005, 7, 4087^089.

154. Caron, S.; Vazquez, E.; Wojcik, J. M. Preparation of tertiary benzylic nitriles from aryl fluorides// J. Am. Chem. Soc. 2000,122, 712-713.

155. Carver, D. R.; Komin, A. P.; Hubbard, J. S.; Wolfe, J. F. SRN1 mechanism in heteroaromatic nucleophilic substitution. Reactions involving halogenated pyrimidines, pyridazines, and pyrazines // J. Org. Chem. 1981, 46, 294-299.

156. Klapars, A.; Waldman, J. H.;Campos, K. R.; Jensen, M. S.; McLaughlin, M.; Chung, J. Y. L.; Cvetovich, R. J.; Chen, C.-y. Mild and practical method for the -arylation of nitriles with heteroaryl halides // J. Org. Chem. 2005, 70, 1018610189.

157. Dennin, F.; Blondeau, D.; Sliwa, H. Synthesis of derivatives of pyrazinol,2-a.pyrimidin-4-ones // J. Heterocycl. Chem. 1990, 27, 1639-1643.

158. Zhu, J.; Wong, H.; Zhang, Z.; Yin, Z.; Kadow, J. F.; Meanwell, N. A.; Wang, T. Malononitrile as a carbonyl synthon: a one-pot preparation of heteroaryl amide via a SNAr-oxidation-displacement strategy // Tetrahedron Lett. 2004, 45, 59095912.

159. Zhu, J.; Wong, H.; Zhang, Z.; Yin, Z.; Kadow, J. F.; Meanwell, N. A.; Wang, Т. A one-pot synthesis of nitrogen-containing heteroaryl a-keto amides from heteroaryl halides // Tetrahedron Lett. 2005, 46, 3587-3590.

160. Litvinenko, S. V.; Volovenko, Yu. M.; Savich, V. I.; Babichev, F. S. Synthesis of condensed azaheterocycles derived from 2,3-dichloropyrazine // Chem. Heterocycl. Compd. 1992, 28, 93-97.

161. Turck, A.; Pie, N.; Lepretre-Gaquere, A.; Queguiner, G. Organozinc derivatives of diazines, metalation of diazines XXIII // Heterocycles 1998, 49, 205-214.

162. Turck, A.; Mojovic, L.; Queguiner, G. A new route to 2,3-disubstituted pyrazines; regioselective metalation ot cbXovopyvazmQ I I Synthesis 1988,11, 881-884.

163. Rathke, M. W.; Sullivan, D. F. Isolation and characterization of lithio tert-butyl acetate, a stable ester enolate II J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 3050-3051.

164. Hampton, K. G.; Harris, Т. M.; Hauser, C. R. Metallic ion effect in mono- vs. dialkylation of dipotassio acetylacetone with alkyl halides // J. Org. Chem. 1963, 28, 1946-1948.

165. Schlosser, M. В Organometallics in Synthesis: A Manual; Schlosser, M., Ed.; Wiley; Chichester, 1994; Chapter 1.

166. El-Deen, I. M.; Mahmoud, F. F. Synthesis and chemical behavior of 2-chloro-3-(2'-thienoylmethyl)quinoxaline towards some nucleophilic reagents // Phosphorus, Sulfur and Silicon, 2000,165, 205-212.

167. Abou-Gharbia, M.; Ketcha, D. M.; Zacharias, D. E.; Swern, D. Reactions of ketenes with sulfilimines. Synthetic routes to oxazolinones and indolinones // J. Org. Chem. 1985, 50, 2224-2228.

168. Srinivasan, Т. N.; Rao, К. M.; Satur, P.B. Chlorosulfonyl isocyanate: an unusual chlorinating agent //Synth. Commun.1986,16, 543-546.

169. Goodman, A. J.; Stanforth, S. P.; Tarbit, B. Desymmetrization of dichloroazaheterocycles // Tetrahedron 1999, 55, 15067-15070.

170. Mongin, F.; Mojovic, L.; Guillamet, В.; Trecourt, F.; Queguiner G. Cross-coupling reactions of phenylmagnesium halides with fluoroazines and fluorodiazines// J. Org. Chem. 2002, 67, 8991-8994.