Синтетические трансформации глицирризиновой кислоты тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ



о

Г,/ РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК

УФИМСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ

На правах рукописи

СЕРДЮК НАТАЛЬЯ ГЕННАДИЕВНА

СИНТЕТИЧЕСКИЕ ТРАНСФОРМАЦИИ ГЛИЦИРРИЗИНОВОЙ КИСЛОТЫ.

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Уфа-1995~

Работа выполнена в Институте органической химии Уфимского научи центра Российской Академии наук.

Научные руководители: академик РАН

Г.А. Толстяков

кандидат химических наук, старший научный сотрудник Л А. Балтина

Официальные оппоненты:

доктор химических наук,

профессор

КВ. Пасхушснко

кандидат химических наук, старший научный сотрудник Р.Р. Ахмегвалеев

Ведущая организация:

Башкирский государственный университет

Защита диссертации состоится 15 декабря 1995 года в 14^ ч на заседании специализированного совета К 002.14.01 в Институте органической химии УНЦ РАН, по адресу: 450054, Башкортостан, г.Уфа, проспект Октября, 71, зал заседаний.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке УНЦ РА!

Автореферат разослан

.1995 года.

Ученый секретарь специализированного совета кандидат химических наук

Валеев Ф.А.

ОБШАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы, Разработка новых высокоэффективных лекарственных средств противовоспалительного, противоязвенного, иммуностиыу-тирующего и антивирусного действия на основе доступного природного ;ырья является одной из важнейших проблем современной органической химии и фармакологии. Перспективными соединениями в этой плане зарекомендовали себя производные тритерпенового гликозида - ппщирризиновой кислоты (ГК), являющейся основный компонентом экстракта солодки голой и уральской (Glycyirhizae glabra и Gl.uraJensis), широко распространенной в азиатской части России и СНГ.

Ряд производных гликозида и ее агзшкона - гпицирретовой кислоты уже нашли применение за рубежом в качестве противовоспалительных, противоязвенных и антивирусных средств. Отечественных же препаратов из гликозида практически нет, за исключением аитифлогистика гаицирама. В настоящее время, лекарственные препараты природного происхождения приобретают все больший вес в практической медицине: Причем часто трансформированные природные соединения по активности значительно превосходят нативные вещества. Поэтому проведение синтетических трансформаций ГК с цепью поноса новых физиологически активных производных, представляющих интерес для медицины, является важной и актуальной задачей.

Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Института органической химии УНЦ РАН по темам "Синтез низкомолекулярных биорегуляторов" (Nb гос. регистрации 01.85.0 050108), "Разработка эффективных путей и методов полного синтеза природных соединений и их аналогов с практически важной биологической активностью" гос. регистрации 01.90.0 011565). Цель работы:

1) проведение синтетических трансформаций ппщирризиновой кислоты -основного ингредиента корня солодки;

2) синтез новых физиологически активных производных ГК, обладающих комплексом ценных для медицины'свойств;

3) синтез новых тркюрпеновых гликозидов - аналогов ГК;

4) разработка технологичного способа получения препарата иитяшин.

Научная новизна. Работа представляет собой одно из первых в науч ной литературе исследовании в области синтетических трансформаций слож ных полифункционапьных молекул - тритерпеновьк гликозидов.

Проведены трансформации ГК по карбоксильным группам, в резулыа те хоторш получены галогенкетонные, кегоаминные, ацетоксихетсшьные i N-ацетилаиинотиазольные производные.

Разработан метод селективного введения аыинной функции в углевод ные фрагменты ГК. Впервые осуществлен синтез тритерпенового аминоглн козида, содержащего б-амино-б-дезокси-Д-гпюкопиранозильные звенья.

Предложен общий подход к синтезу тритерпеновьк 4-дезокси-4 нитрогликолидов, основанный на окислительном расщеплении углеводной цепи и циклизации образующихся альдегидов с нитрометаном.

Проведены восстановительные превращения ГК, позволившие получить производные с измененной структурой агпикона и углеводной цепи. Найдены условия для селективного восстановления карбоксильных групп углеводной части молекулы ГК.

Синтезированы новые эфиры ПС, разработаны методы селективного и полного ацилирования гидроксильных групп углеводной части гпикозида.

Проведена корреляция между структурными изменениями в молекуле ГК и химическими сдвигами в спектрах ЯМР 13С ее производных.

Практическая значимость. Синтезировано и охарактеризовано 50 новых производных ПС, среди которых выявлены вещества с высокой противовоспалительной (ПВ) и противоязвенной. (ПЯ) активностью, имеющие ряд преимуществ пд>ед известными фармакологическими и структурными аналогами. ,

Разработан технологичный способ получения субстанции препарата нипхизин - нового ингибитора вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), прошедший успешную апробацию в условиях опытного производства института. Выпущены опытные партии субстанции н лекарственной формы (таблетки) для клинических испытаний.

Предложены новые способы выделения и очистки гликознда из промышленного сырья (экстракта солодки и глицирама), получены опытные партии ГК с содержанием 85-90% основного вещества.

Апробация работы. Результаты исследований доложены на IV Всесоюзном симпозиуме "Изучение и использование солодки в народном хозяйстве" (Алма-Ата, 1991г.)

Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 статей, тезисы докладов на конференции, получено 2 положительных решения на выдачу патентов РФ.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 170 стр. машинописного текста и состоит из введения, литературного обзора, посвященного шицирретовой кислоте н ее синтетическим трансформациям, обсуждения результатов, фармакологической и экспериментальной частей, выводов, содержит 9 схем и 12 таблиц. Список цитируемой литературы состоит из 216 наименований. В приложения включены акты и заключения по фармакологическим свойствам новых производных ГК, спектры ЯМР 13С и 'Н.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Лекарственные препараты природного происхождения приобретают все больший вес в практической медицине. Большой интерес в этом отношении представляют производные тритерпенового гликозида гаицирризиновой кислоты (1) - основного биологически активного компонента экстракта корней солодки голой и уральской (Glycyrrhizae glabra и Gt.uralensis), широко распространенных в азиатской части России и СНГ.

г ¿Н

Проведены синтетические трансформации ГК, в результате которы; найдены подходы к модификации тритерпеновых глихозидов с сохранение! природных глнхозидных связей и получены новые биологически активны« соединения, представляющие интерес доя медицины.

К Выделение и очистка ггоширризиновой кислоты

В настоящее время доступный сырьем для получения глициррюиновоЗ кислоты (ГК) являются промышленные экстракты солодкового корня, выпускаемые Уральским заводом.

Предложена схема выделения гпнциррнзяновой кислоты (ГК) (1) из сухого экстракта корня солодки с содержанием ГК 26-28%, позволяющая получать плис со ид с содержанием 85-89% с выходом 42-45% (схема 1).

Схема I

1%Н£04,98-100°С г=г-

г 4_ Пицирризтювая

Выход 42-45%, содержание основного вещества 85-89% по данным ВЭЖХ (ODS колонка цгБондапак С-18, подвижная фаза IfcO-CHjCN-MeOH-АЮН=44:35:20:1, об.%, детектор УФ, X 245 им).

Разработаны способы получения ГК из фармакопейного глнцнрама (ВФС 42-419-75) (схема 2).

По схеме 2 получают ганхозид 89-92% чистоты, соответствующий предварительным нормативно-техническим требованиям. По данной схеме на базе опытного производства института наработана опытная партия ГК (-10 кг).

5

Схема2

Гднцвраы 1.1.5% Н^С^ Технический 1. КОН/МеОН

глисоднд 2. КОН/ЕЮН

ЗК-соль ПС СН^ООН 1К-ооль ГК

98-100°С

Выход 67-79%.

1.1.5% Н^С^ 98-102°С

2. СНС1

3

Гшщвррвзжнойая кислота

[0^+5^+40°

(МеОН. ЕЮН)

2. Изомеризация гпицирризиновой кислоты.

ПС (1) и ее агпикон имеют две стереоизомерные формы: 18р- (цис) и 18а-(гранс) (2).

СООН

СООН -СН,

Н

18р-изомер ГК (Р-ГК) (1) выделяют из корней солодки голой и уральской. а-ГК отличается от цис-ГК (1) лучшей растворимостью в воде и не образует гелей в водных растворах.

Проведена изомеризация р-ГК (1) с контролем ВЭЖХ (ООБ-холонка, р-Бондапак СИ, подвижная фаза: фосфатный буфер (рН 6,27)-ацетонитрил-диоксан: 210:15:10; дегектор-УФ, Я. 254 ны).

При изомеризации в 2Ы растворе КОН максимальная степень изоиери-зацян достипга 56% через 12 ч. При проведении реакции в органических рас-

б

творитеяях в присутствии Ж раствора КОН удалось поднять степень изомеризации до 80% (табл.!).

Изомеризация 186-ГК и 18а-ГК

' Таблица!.

Условия реакции Смесь изоме- Содержание

п/п (кипячение 12ч) ров, % а-изомера

(р-ГК+а-ПС) в смет, %

1. 18Р-ГК в 2Ы растворе КОН 61 55-60

2. 18Р-ГК в 2Ы растворе КОН 58 60-65

в 50% водном диоксане

3. 18Э-ПС в 2Ы растворе КОН 59 75-80

в 50% водном пиридине

При метилировании 18а-Г*К диазомстаиом в метаноле получен ЗМе-эфир (3), содержащий -75% !8а-изомсра, из которого приготовлен пента-О-аДегат (4), содержащий ~20% примеси [З-изомера. Сигнал С'®, положение которого зависит от конфигурации молекулы ГК смещается в спектре ЯМР 1гС эфиров 18а-ГК на 8,2 мл в более сильное поле по сравнению с соответствующими производными Ш^-изомера. Для агликоновой части спектров характерны различия в сигналах С28, С22 и С16.

3. Трансформации пхицирризияовой кислоты

Проведены модификации р-ПС по карбоксильный и гндроксильным группам с сохранением структуры гаикознда и трансформации углеводной и агликоновон части молекулы ГК, ведущие к образованию новых пшкозид-ных аналогов ГК.

3.1. Синтез новых эФиров ггмиирризияовон кислоты

Осуществлен синтез новых сложных эфиров р-ГК (5-7,11) путем обработки ганкозида алкилгалогенидом в среде ДМСО в присутствии КОН.

Схема 3

ХЮЛ

<$)К!=Н,К=Ви (фЕ^Н.^АИ (7)1^=11,11=8x1 (5}Е'=АС, Я=Ви

(9)Е1=Ас,Я=АП

(10) Я'=Ас,Е=В21 (П)Я,=К=А11

ок

Строение соединений подтверждено спектральными методами (ИК, ЯМР 13С и 'Н) и получением ацетатов (8-9). При алкилнровании ГК избытком СН2=СН-СНгВг в смеси растворителей (ДМСО-ацегон-СНга-ЕЮН) в присутствии 5% раствора ЫаОН (С^Н^КВг получили октааллиловый эфир ГК (П) с выходом 40%.

3.2. Синтез новых аниязтор глидиррязиновой кислоты

Синтезированы новые сложные эфиры ГК путем ацилирования ОН-групп углеводной частя молекулы ГК и ее производных (ЗМе-эфира, ЗК, ЗЫа- и ЫН^-солей) хлорангидридани ароматических кислот. В зависимости

У 8

от условий проведения реакции и ацетилирующнх агентов наблюдалось образование либо полных, либо ди- или тризамещенных эфиров ГК и ее ЗМе-эфира (12). ;

В спектрах ЛМР 15С ди-О-ацилатов (13) и (14) наблюдается диамагнитное смещение атомов С2* и С3" второго гпюкуронового фрагмента, что говорит в пользу расположения замещающих групп при атомах С2" и С3'.

Схема 4

COR

(11) R-R =OMe,R*=H у—<-CHj

a«R=Rl=OMe.R2«

<H)R=R.,=OH, R2=.OjN

NOj CHJ

CONO,

09 R=n'=OH, R2« N^)-CO-íOjN -..COR

(Ц) R»R '»СНД^ ^QH . , lV

-СО— j^Q

aJ)R=R'=CSí,R2= (Сууосош 3"c»2

-^co-

сок

,1—0

OCOMe

(21) R=R 'мЗН, R2=HjCO-^^^)-CH=CH-CO-

Селективное ацилирование двух ОН-групп углеводной части гликозида наблюдалось при реакции ПС с хлорангадридами 2,4-динитробензойной и изоннкогановой кислотами с образованием (15) и (16) в смеси пирндина-триэтиланина (Е(зЫ) или тркбугиламина (ВтЫ) при комнатной температуре. При обработке ЗК-соли ПС хлорангцдридом ацетилсалициловой кислоты при 50-60°С получили трн-0-замещенный эфир (17) (95%).

3.3. Сиртез новых-производных пентаацепм-гтщирризиновой кислоты

Осуществлена схема превращений пента-О-ацил ПС (21) с введением даазокегонных групп по СООН-функцням молекулы с целью получения ге-теро-производных ПС (схема 5). Взаимодействие трихлорангидрида (22) с избытком СН2Ы2 в среде бензола-эфира при -10-15°С происходите образованием диазокегона (23), а при 0°С и комнатной температуре - с образованием продукта перегруппировки (24), содержащей тольхо одну СНИг-труппу (ИК, 2130 сн1). при обработке которого НВг получен ыоноброшсегон (27). Диазо-кетон (23) превращали в галогенксгоны (25) и (26) (НС1 или НВг в бензоле, (выход 48-50%). При нагревании (23) с 1% МаОАс в СН1СООН получен ацетат кетола (28) (55%), в спектре ЯМР ,3С которого появляются дополнительные сигналы СНг боковых цепей (64-65 м.д.). Галогенкетоны (25, 26) взаиио-действуют с тиоыочевиной и образуют 2-Н-Ас-аыинотиазольное производное ПС (30). (УФ, Аыах 242, 250, 300 ни; ЯМР 13С, с, ы.д.: 140,99 и 127-128, С=КТ, С=С).

3.4. Синтез 3-0-[В-6'-лезоксн-б'-акино-Р-глюкоттяназил(1->2)-В-б"-дезоксн-6"-амнно-Е)-гшокоп1фаноаид)(ЗВ.20р)-11 -охсо-20-мегокси-

карбонило-леан- 12-т-З-илд

Осуществлено селективное введение МНг функций в углеводную часть молекулы гяикозпда (схема 6) с получением нового тритерпенового 6-дезокси-б-аниногликозида. При селективном восстановлении сложно-эфирных групп углеводной части ЗМе-эфнра (12) ЫаВШ (КВШ) в водном метаноле получали Д-гпюкопиранозидный аналог ПС (31) (60-63%) , из которого получен ацетат (32). В спектре ЯМР ,3С полученного гликозида присуг-

Схема $

ствуюг сигналы ушеродов С=О и СНз карбоыетоксн-группы апшхона (178, . 78 и 52,39 м.д.).

Региосетективное мезилирование глнхозида (31) CH3SO2CI в Ру при 0°С проходило с образованней бнс-(6\б"-0-мезилага) (33), выход (60%), который подвергали нуклеофнльному замещению NaNj в ДМФА при б5-75°С, получая диазид (34) (57%), при восстановлении которого Нг в присутствии 10% Pd/c образуется б-дезокси-б-амино-тпикозид (35), выделенный в виде ацетата (36) (85%) (ИК, 1570 см1, NHAc).

Схема 6

3.5. Синтез тритсрпевовых 4-дезокси-4-нктро-пдосозидов

Осуществлен синтез 4-доокси-4-нитро-гликозидных аналогов ГК путем окислительного расщепления углеводной части ЗМе эфира ГК (12) NaJC>4 в

водном ацетоне с последующей циклизацией образующихся альдегидов с нитрометанои в ыеганольном растворе ЫаОМе (схема 7).

Окисление ЗМе-эфира (12) избытком ЫаЮ4 в течение 24 ч проходило с расщеплением шикозидных связей с образованием диальдегида (37), проса-погеннна (38) и агликона (40). При конденсации диальдегида (37) с СНзКОз при 0°С получен 4-дезокси-4-нитрогпикозид (41), выделенный хроматографией с выходом 17,7%, в спектре ЯМР 13С которого появляется дополнительный сигнал при 90,3 м.д. (С-ЫОг).

При окислении ЗМе-эфира (12) N3104 с контролен по ТСХ (5ч) получили тетраальдегид (42), который конденсировался с СНэЛОг образуя дн-нитрогхшкозид (43), выделенный кх в виде смеси днасгереокзоиеров с общим выходом 38%. Экранирующее влияние ИОг-групп отражается в сдвиге сигналов С4'и С 4° Й спектре ЯМР 13С в болег слабое поле (89,6 и 88,5 мл) по сравнению со спектром исходного ЗМе-эфира (12).

Схема 7

СООМе

СООМе

но

МеООС

о.

НС НС-^(37)

О0

24,

НО^-( (12)

ОН

о I он

кзтш, о«>я=н

СООМе'

НаЛО^ 5ч

/-О скК'

ок.

СООМе

СООМе

СВ^КОу^ОМе

СООМе |

ад

О-Я1

СООМеО —/ ^

(43>Я=Н <«>Я=Ас

ОН.

=И-оксо-1£?-

-. ож»я-]2-ея-20-

ОБ ютожсихарбонид-1 Зр-оя

3.6. Восстановление пмшгоризиновой кислоты

При восстановлении ß-ГК избытком NaBHi в смеси ТГФ-IN раствора КОН при 100°С получен р-Д-Glcp (1->2>р-Д-С1ср-олеан-диен-9(11), 12(l3)-3ß-ола (45), выделенный в виде перацегата (46) и ЗО-О-мспшового эфира (47) с выходами 81% и 85%, соответственно (схема 8). Структура шикозвдов подтверждена спектральными методами (ИК: 1760-1780 см1, ОАс; УФ, Ямах 281нм). Спектры ЯМР *Н пшкозидов (46) и (47) содержат сигналы 7-мя СНзСО-групп (~2 м.д.) и 2-х олефиновых протонов (5,6 н 5,7 м.д.). В спектре ЯМР 1}С перацегата (46) присутствуют частоты =С-атоыов аглнкона (154,6; ¡45,8; 121,5; 115,6 мл) и СНЮН-групп углеводной части (63,7 и 64,0 м.д.). Сигнал 3-О-СООН группы агликона обнаруживается при 183,2 м д. в спехтре пикозида (46) и 177,7 м.д. у метилового эфира (47).

Схема 8.

.14

Р-ГК восстанавливается избытком 1ЛА1Н4 в ТГФ в мягких условиях (20-22°С) до р-Д-пткоииранозил(1->2)-Р-Д-П1юкопиранозидов-олегйз-яиен-Г 1(12), 13(18)-3р,30-ди0ла (48) и -олеан-диен-9 (10), 12(13)-3р,30-да0ла (49). Гликозид (48) выделен из смеси продуктов реакции хроматографией с выходом 63% и охарактеризован в виде ацетата (50) Мо20 -45°. УФ-спектр, Дни 242, 250 н 259 ни (гетероаннуляркый диен). Для спектра ЯМР ,3С циеиа (50) характерны сигналы олефиновых С-атомов (136,2; 134,6; 126,1; 125,5 м.д) и СНгОН-групп ("62 ы.д.)

4. Разработка технологичного способа получения субстанции препарата нипшзин

Нигпизин - пента-О-никотинат гпнцирризиновой кислоты - новое синтетическое малотоксичное производное пшциррнзиновой кислоты, рекомендованное фармакологами БГМИ (д.м.н. Насыров Х.М.) в качестве противовоспалительного средства. Препарат прошел клинические испытания в качестве средства для печения ревматоидных артритов.

Схема 9.

Ниглизин обладает высокой ннгибирующей активностью в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и превосходит по антивирусной ак-

тивности азндотимидин (АЗТ) - известное анти-СПИД средство. Препарат рекомендован для клинической апробации в качестве ингибитора ВИЧ (д.м.н. Покровский А.П.)

Разработан технологичный способ получения субстанции нигпизина из промышленного сырья - глицирама (ГМ) (ВФС 42-419-75) или ЗК-соли ПС путем ацилирования хлоргндратом хлорангидрида никотиновой кислоты (ХХНК) в среде трибутиламина при 75-80°С в течение -4 ч при мольном соотношении реагентов 1 м / ХХНК = 1 / 7,4-7,6 с последующей регенерацией растворителя (выход 82-85%) (схема 9).

Способ прошел успешную 'апробацию на опытной установке. Выпущена опытная партия препарата (субстанции и таблеток) для клинических испытаний.

5. Фармакологические свойства производных тлипирризиновой кислоты.

Токсико-фармахологические свойства новых производных ПС были изучены в лаборатории новых лекарственных средств и НПО "Вектор" (г.Новосибирск). .

На основании Постановления Госкомитета стандартов СМ от 20.03.1976 № 579 все исследования производных ГК относятся к Ш-ГУ классу мапоопасиых веществ (ЦЭя) 3000-6000 мгЛсг).

Противовоспалительная и противоязвенная активность

Противовоспалительное (ПВ) действие новых эфиров ГК изучено иа каррагенияовой и формалиновой моделях воспаления в сравнении с ортофе-нои, ГК и ииглизином. Показано, что все исследованные соединения обладают высокой ПВ активностью в дозе 50 иг/кг, аналогичной действию орто-фена и ГК и более выраженной, чем у нипгазина.

Мегохсикоричный эфир ГК (20) превосходит по активности ГК и ниг-лизин и проявляет ПВ действие, аналогичное ортофену в дозах 10 и 25 ыг/кг.

Высокая ПВ активность ряда производных сочетается с противоязвеи- • ным (ПЯ) действием, что выгодно отличает эти соединения от известных ан-тифлогистихов. Так, ацилаты ГК (!, 2,3, 4) предохраняют слизистую оболочку желудка крыс от изъязвления при введении в дозах 100 мг/кг эффективнее

■v/--1

цииетидина и карбеноксолона - известного ПЯ -средства, выпускаемого рядом зарубежных фирм.

Анти-ВИЧ активность препарата ниглизин.

В отеле культивирования и диагностики регровирусов НПО "Вектор" проведена оценка анти-ВИЧ активности препарата ниглизин (пента-О-никотината ГК) in vitro (д.м.н. Покровский А.Г., к.б.н. Плясунова OA). Установлено, что ниглизин эффективно ингибируег репродукцию ВИЧ-I и ВИЧ-2 в культуре клеток МТ-4; (92-97%). Препарат оказался активнее р-ГК и азндотимидина (АЗТ) как ингибитор ВИЧ-! на модели хронической инфекции. В отличие от АЗТ ниглизин нетоксичен для клеток и рекомендован в качестве ингибитора ВИЧ для клинической апробации.

Выводы.

1. Проведены синтетические трансформации тритерпенового гликозида птицирризиновой кислоты, в результате которых найдены подходы к модификации трнтерпеновых гликозидов с сохранением природных шикозидных связей и получены новые физиологически активные соединения, представляющие интерес для медицины. .

2. Получены новые сложные эфиры ПС. Предложены методы селективного полного ацилирования гидрооксильных трупп углеводной части молекулы ГК хлорангндридами ароматических и биоактивных кислот.

3. Проведены трансформации пента-О-ацепшпшцирризиновой кислоты по карбоксильным группам с введением диазокегонных групп по карбоксильным функция и молекулы гликозида с целью наращивания боковых цепей. Осуществлен синтез производных ПС, содержащих галоген (хлор, бром), кегонные, ацетоксикетольные, кетоаминные н 2№ацепшамино1иазольные фрагменты. *

4. Предложен метод селективного введения аминной функции в углеводную часть гликозида. Синтезирован новый третерпеновый аминоптко-зид, содержащий б-дезокси-б-амино-Д-глюкопиранозильные звенья.

5. Разработан подход к синтезу трнтерпеновых 4-дезокси-4-нитрогликозидов, основанный на окислительном расщеплении углеводной

части молекулы глихозида и последующей циклизации образующихся альдегидов с нитромеганом.

6. Исследовано восстановление гаицирризиновой кислоты и ее производных с помощью NaBHi (КВН4) и L1AJH4. Показано, что состав продуктов реакции изменяется в зависимости от условий реакции. Найдены условия для селективного восстановления СООН н (СООСНз)-групп углеводной цепи и 11 -кего-группы апихона.

7. Предложены новые способы получения чистой ГК (85-95%) из промышленного сырья (экстракта солодки и фармакопейного пшцнрама). Получена опытная партия пшкозида на опытной установке.

8. Разработан новый технологичный способ получения субстанции препарата ниганзин (пеяга-О-никотината ГК) го фармакопейного глицирама, прошедший успешную апробацию в условиях опытного производства института. Выпущена опытная партия субстанции лекарственной формы (таблетки) для клинических испытаний.

9. Фармакологические испытания новых производных ГК (ацилатов), показали, что данные соединения обладают высокой противовоспалительной (ПВ) активностью; не.уступающей активности ортофена, сочетающейся с выраженным противоязвенным действием и низкой токсичностью.

Препарат, ниглизин рекомендован НПО "Вектор" в качестве ингибитора ВИЧ.

Основные результаты диссертации изложены в следующих изданиях:

1. ЛЛ. Балтина, Н.Г. Сердюк, ГА Толстиков. Трансформации гаицирризиновой кислоты. V. Синтез гомопро изводи ых пента-О-ацегил-пгацирризиновойкислоты, //ж. общ. химии.-1993.-Т.63, №9.-С. 2131-2139.

2. Л.А. Болтина, Н.Г. Сердюк, JI.B. Краснова, P.M. Кондратенко, Г.А. Толстиков. Получение гаицирризиновой кислоты из экстракта солодки. // Хим-фарм. ж.-1994.-№ 9.-С 51-54.

3. ЛЛ. Балтина, Н.Г. Сердюк, P.M. Кондратенко, ГА. Толстиков, Е.В. Васильева. Трансформации гаицирризиновой кислоты К*. Синтез новых ацилатов. //Ж. общ. хнмии.-1994.-Т. 64, № I2.-C. 2040-2047.

4. Л.А. Балтина, Н.Г. Сердюк, Е.В. Васильева, Л.В. Слирнхян, Г.А. Толстиков. Трансформации гаицирризиновой кислоты X*. Синтез новых эфиров. //Ж. орг. химии.-1994.-Г. 30, Вып. 11.-С. 1622-1626.

5. Л.А. Балтика, Н.Г. Сердюк, Г.А. Толстяков. Трансформации пш-цирркзиновой кислоты X*. Введение шпрохрупп в углеводную часть. // Ж. общ. химии,-1995.-Т. 65, № 5.-С. 865-869.

6. Заявка № 5047803/04. Л.А. Балтина, H.A. Сомов, Н.Г. Сердюк, ГЛ. Толсгиков "Способ получения пента-О-ннкотиаата гпициррнзиновой кислоты". - Решение о выдаче патента от 10.02.95г,

7. Заявка № 93040899/04. Л.А. Балгийа, H.A. Сомов, Н.Г. Сердюк, Ю.И. Мурннов, О.Б. Флехгер, Л.В. Краснова, Г.А. Толстяков "Способ получения шицирризиновой кислоты". - Решение о выдаче патента от 20.09.95r.

8. Л.А. Балтина, Н.Г. Сердюк, H.A. Сомов, Ю.И. Муринов, Г,А. Топотков. Получение чистой пшцнрризиновой кислоты из глицирама и технического экстракта. // Тезисы докладов IV Всесоюзного симпозиума по изучению и использованию солодки в народном хозяйстве СССР. • 1991. - Алма-Ата. - Гьшын. - С. 140.

Соискатель

Н.Г. Сердюк.