Синтетические трансформации пеуцеданина тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи 4847959

ЛИПЕЕВА АЛЛА ВИКТОРОВНА

СИНТЕТИЧЕСКИЕ ТРАНСФОРМАЦИИ ПЕУЦЕДАНИНА

02.00.03 - Органическая химия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

2 6 МАЙ 2011

Новосибирск - 2011

4847959

Работа выполнена в Учреждении Российской академии наук Новосибирском институте органической химии им. H.H. Ворожцова СО РАН

Научный руководитель:

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор Шульц Эльвира Эдуардовна

доктор химических наук, профессор Василевский Сергей Францевич

кандидат химических наук, старший научный сотрудник Тормышев Виктор Михайлович

Ведущая организация: Учреждение Российской академии наук

Институт органической химии Уфимского научного центра РАН

Защита состоится « 17 » июня 2011 года в 930 на заседании диссертационного совета Д 003.049.01 в Новосибирском институте органической химии им. H.H. Ворожцова СО РАН по адресу 630090, г. Новосибирск, проспект Академика Лаврентьева, 9.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Учреждения Российской академии наук Новосибирского института органической химии им. H.H. Ворожцова СО РАН.

Автореферат разослан (k/S » мая 20 И года

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор химических наук

/2,—j?

Т.Д. Петрова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. Проведение направленных синтетических трансформаций доступных вешеств растительного происхождения с целью создания новых фармакологически перспективных соединений и реагентов для биохимических исследований представляет собой активно развивающееся направление тонкого органического синтеза и медицинской химии. Доступными метаболитами растений семейства Зонтичных являются линейные фурокумарины (псоралены). Эти соединения нашли применение в РиУА-терапии, а также явились основой для получения эффективных препаратов для лечения витилиго, псориаза и дерматомикозов. Активное использование псораленов привело к выявлению ряда серьезных побочных эффектов. Изучение синтетических псораленов позволило получить ценные данные о значительной зависимости фармакологических свойств (фототоксических, цитотоксических, противоопухолевых и противовирусных) линейных фурокумаринов от положения и природы заместителей. В последнее время получили развитие исследования, направленные на разработку методов направленной структурной модификации доступных фурокумаринов. К числу таких соединений относится пеуцеданин. Проведенные структурные трансформации пеуцеданина включают получение некоторых 2-аминопроизводных ореозелона и превращения 3-кетоксимов ореозелона, а также трансформации с расщеплением фуранового цикла. Превращения пеуцеданина путем направленного введения заместителей с сохранением линейной фурокумариновой структуры до сих пор не были изучены, а синтетические подходы к соединениям, содержащим разнообразные заместители при атомах С(2), С(3) и С(9) не исследовались. Поэтому изучение направленных превращений пеуцеданина с помощью современных синтетических методов для получения новых производных линейных фурокумаринов, сочетающих значительную биологическую активность с пониженной токсичностью, представляет актуальную и практически важную задачу.

Цель работы. Изучение направленных модификаций линейного фурокумарина пеуцеданина с использования современных синтетических методов. Научная новизна и практическая значимость работы. Осуществлен синтез новых производных пеуцеданина, содержащих разнообразные заместители в фурановом цикле и при атоме С(9). Получен 2-(1,3-дибромпропан-2-илиден)ореозелон и исследовано его поведение в реакции аминирования. Синтезированы разнообразные 2-(1,3-бисамино-2-илиден)ореозелона, а также макроциклические производные 2-илиденореозелона. Найдена эффективная

каталитическая система - Pd(OAc)rBINAP для проведения аминирования названного аляильного дибромида. Впервые исследована реакция Хека трифлата ореозелона с различными терминальными алкеиами. Показана высокая активность N-винилгетаренов в реакции Хека с трифлатом ореозелона. Выявлена зависимость выхода продуктов реакции от природы каталитической системы и структуры терминального алкена. Установлено, что использование диацетата палладия и трис(о-толил)фосфина является предпочтительным для образования продуктов реакции кросс-сочетания. Исследовано Pd-катализируемое аминирование трифлата ореозелона. Впервые синтезирован ряд 3-аминофурокумаринов, в том числе, содержащих фрагменты кислот пеницилланового и цефалоспоранового ряда. Показано, что выход продуктов каталитического аминирования трифлата ореозелона анилинами, аминохинолинами и аминоизохинолинами существенного зависит от электронных эффектов заместителей в ароматическом цикле. Предложена эффективная методика синтеза З-арил-2-изопропилфурокумаринов с применением катализируемой реакции Сузуки-Мияура между 3-трифлорметансульфонатом пеуцеданина и арил(гетероарил)борными кислотами. Совместно с сотрудниками лаборатории противовирусной защиты Института микробиологии и вирусологии МЗ РК выявлены соединения, обладающие высоким уровнем вирусингибирующего действия в отношении вируса гриппа птиц и вирулицидной активностью в отношении ряда штаммов вирусов. Среди новых производных ореозелона обнаружены соединения, обладающие значительной цитотоксической активностью по отношению к опухолевым клеткам человека. Апробация работы. Результаты диссертационной работы доложены и обсуждены на Российских и Международных научных конференциях «Органическая химия для медицины» (Черноголовка, 2008 г.), «Химия и медицина, Орхимед 2009» (Уфа, 2009 г.), 2nd Annual Russian-Korea Conference on "Current issues of natural products chemistry and biotechnology" (Новосибирск, 2010 г.), XIII Молодежной школы-конференции «Актуальные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2010 г.), на Международной конференции "Актуальные проблемы химии природных соединений" (Ташкент 2010 г.), а также на всероссийском молодежном научно-техническом форуме СибХИТ-2009 «Сибирь - химия, инновации, технологии» (Новосибирск, 2009 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, в том числе 3 статьи и материалы докладов на 6 конференциях.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 167 страницах машинописного текста и состоит из введения, литературного обзора на тему

«Линейные фурокумарины: нахождение в растениях семейства Apiaceae, некоторые превращения, получение и биологическая активность», обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка цитируемой литературы (235 наименований) и приложения. Работа содержит 64 схемы. 17 таблиц и 11 рисунков.

Работа выполнялась в соответствии с планом научно-исследовательских работ Учреждения Российской академии наук Новосибирского института органической химии им. H.H. Ворожцова СО РАН по приоритетному направлению Программы фундаментальных научных исследований 5.6 "Химические проблемы создания фармакологически активных веществ нового поколения", при частичной финансовой поддержке интеграционного проекта СО РАН, выполняемого совместно со сторонними организациями (проект № 78), Программы фундаментальных исследований ОХНМ РАН («Медицинская и биомолскулярная химия» проект № 5.9.2), грантов РФФИ (№08-03-00340 и 10-03-93162-Монг_а) и грантов Президента Российской Федерации для Государственной поддержки ведущих научных школ (№ НШ-4861.2008.3, НШ-7005.2010.03).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Объектом исследования является доступный природный фурокумарин пеуцеданин J, который выделяли экстракцией сухих корней горичника Морисона Peucedanum morisonii Bess, трет-бутилметиловым эфиром. Экстракт содержал в качестве основного соединения пеуцеданин. Последующую очистку проводили колоночной хроматографией на силикагеле и перекристаллизацией из эфира.

1. Аминометилирование пеуцеданина Аминометилирование пеуцеданина 1 в классических условиях реакции Манниха [Me2NH, (СН20)„, водн. АсОН, 100°С] не привело к образованию продуктов при длительном кипячении, исходный пеуцеданин был выделен с выходом 90%. Реакция пеуцеданина 1 с метилениминиевой солью, образующейся in situ из бис(диметиламино)метана и хлористого ацетила, протекает с образованием 2-(диметиламинометил)ореозелона 2 (выход 66%) (схема 1). Пространственное строение 2-изопропил-2-[(диметиламино)метил]-2#-фуро[3,2-¿]хромен-3,7-диона 2 подтверждено данными РСА (рисунок 1).

Схема 1

Известно, что аминометилирование фемольмых соединений успешно протекает при реакции с бис(диметиламино)метаном 3 а присутствии формальдегида при кипячении в метаноле. Проведение аминометилирования пеуцеданина 1 при кипячении с бис(диметиламино)метаном 3 (0.6 экв.) в растворе метанола привело к образованию 9-(диметиламинометил)пеуцеданина 4 (выход 68%). Соединение 4 образуется также при нагревании пеуцеданина 1 с избытком диметиламина (0.6 зкв.) и формальдегида (генерирование аминомстилирующего реагента in situ) протекает гладко с образованием соединения 4 (выход 80%). При аминометилировании пеуцеданина 1 с помощью N-метилпиперазина и формальдегида или N-Boc-пиперазина и формальдегида при кипячении в метаноле образуются 9-(М'-К-пиперазиноаминометил)фурокумарины 7 или 8 с выходом 76 и 83% соответственно (схема 2).

Схема 2

НзСО,

СН20, NH(CH3)2. МеОН, 65°С

R—N NH \_/

сн2о

МеОН, 65°С

Я = СН3 (5, 7); СО,С(СН,Ь <6,8).

Попытка проведения аминометилирования фурокумарина ореозелона 9 с помощью бисаминаЗ или агентов, полученных из формальдегида и диметиламина или аминов 5, 6 в найденных условиях не привела к успеху. Соединение 10 получали с умеренным выходом (46%) путем гидролиза фурокумарина 7 под действием соляной кислоты в метаноле по методике, описанной для гидролиза пеуцеданина (схема 3).

Схема 3

5 + СН20, О

МеОН, 65°С

НС1, МеОН, 12 ч

2. Синтез азотсодержащих производных ореозелона

Известно, что бромирование пеуцеданина 1 бромом в хлороформе приводит к образованию бромореозелона 11. Нами установлено, что бромореозелон 11 является единственным продуктом бромирования пеуцеданина бромом в муравьиной кислоте (выход 98%), диоксандибромидом (РОВ) в СС14

(выход 94-98%), М-бромсукцини.чидом в СС14 (выход 97-98%) и дихлорброматом пиридиния (РуНВгСЬ) в метаноле (выход 94%). Схема 4 О

О

И

Реагенты: а) Вг2-НС02Н; Ь) ЫВ5-ССи с) РуНВгСЬ-МеОН; с1) [ЮВ-ССЬ

Введение азотистых функций в молекулу псоралена приводит к изменению фототоксичности, а в ряде случаев к увеличению фотоантипролиферативной активности. Кроме того, в ряду аминозамещенных фурокумаринов ведётся активный поиск селективных ингибиторов моноаминоксидазы МАО-1 и антидепрессантов. Нами исследовано взаимодействие 2-бромореозелона 11 с различными аминами. Реакцию бромида 11с пирролидином 12 и (5)-пролинолом 13 проводили при выдерживании смеси компонентов в хлороформе или ДМФА, а также в условиях межфазного катализа (органическая фаза - этилацетат или хлористый метилен, катализатор ТЭБАХ с промотированием катализа спиртом. В результате реакции выделяли продукт нуклеофильного замещения атома брома -соединения 14, 15 (выход 34-42%) и известный 2-(1-метилэтилиден)ореозелон 16 -продукт отщепления НВг от исходного бромида 11 (схема 5). Проведение реакции пирролидина с 2-бромореозелоном 11 в ДМФА приводит к увеличению выхода продукта замещения - 2-изопропил-2-(пирролидин-)-ил)-2Н-фуро[3,2-^]хромен-3,7-диона 14. Реакция алкалоида анабазина 17 с 2-бромореозелоном 11 во всех условиях отличается более высоким выходом индивидуального продукта замещения - 2-изопропил-2-[(5)-2-(пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил]-2Н-фуро[3,2-§]-хромен-3,7-диона 18 (61-65%). Взаимодействие 2-бромореозелона 11 с 4-замещенными пиперазинами 5,19-24 отличаются меньшим выходом 2-изопропил-2-(4-Я-пиперазин-1-ил)-2Н-фуро[3,2-£]хромен-3,7-дионов 25-31 (18-48%). На примере реакции М-(2-аминоэтил)-пиперазина 19 с бромореозелоном 11 показано, что проведение реакции в условиях межфазного катализа приводит к увеличению выхода продукта замещения 26. Сравнивая результаты реакции арилпиперазинов 20-24 с бромидом 11, следует отметить, что наибольший выход продуктов замещения наблюдается в реакции бромида II с М-(4-нитрофенил)- и N-(4-метоксифенил)пиперазинами 21, 22. Реакцию 2-бромореозелона 11 с алкалоидами (-)-эфедрином 32 и (+)-псевдоэфедрином 33 проводили в условиях межфазного катализа, применяя в качестве органической фазы этилацетат и хлористый

1

метилен. Применеиие последнего позволило увеличить выход продуктов 34. 35 (схема 5). Выходы продуктов реакции приведены в таблице 1. С целью получения гибридных структур, сочетающих кумариновый и цефалоспорановый фрагменты, нами исследовано взаимодействие бромореозелона II с 7-аминодезацетокси-цефалоспорановой кислотой 36. Соединение 37 было выделено с выходом 65%: образования побочного продукта 16 зафиксировано не было (схема 6).

Схема 5

>>Ьоа

16

5,19-24

-Я-=Н(12, 14); СЦ.1ОН(13,15);СН1(5,25);-К1йСН2СНг(19126); 27)-

4-да2С6Н4 (21,28); 4-МеОС6Н4 (22,29); 2-МеОС<,Н4 (23,30); 2-Ме-3-МеС6Н3 (24,31).

- 11

РЬ

ih.J-.oh МеНЫ'Т^Ч

Мё 33

и

Условия реакции: 1 - СНСЬ, 20°С, 16 ч; и- ДМФА, 20°С, 8 ч; ш - ЭА-40%-ный КОН, ТЭБАХ-ЕЮН, 20°С. 8 ч, ¡V - СН2С12-40%-ный КОН, ТЭБАХ-ЕЮН, 20°С, 8 ч

н н

Схема 6

ЭА-40%-ный КОН, ТЭБАХ-ЕЮН, 20°С, 8 ч

II +

соон

О^ о

35 а соон

Таким образом, реакцией 2-бромореозелона с различными аминами получены новые азотсодержащие производные ореозелона с выходами 18 - 65%.

Таблица I. Взаимодействие 2-бромореозелона 11с аминами

№ Амин Условия Продукты (выход в %) № Амин Условия Продукты (выход в %)

I (12) (¡) 14(38) 16(5!) Ii (19) (К) 26(18) 16(56)

2 (12) (К) 14 (42) 16(49) 12 (19) (ш) 26 (27} 16(58)

3 (12) (««) 14 (34) 16(50) 13 (20) (И!) 27 (34; 16(54)

4 (13) (i) 15 (36) 16(51) 14 (21) (¡И) 28 (48)1 16(40)

5 (13) (in) 15 (36) 16 (52) 15 (22) (ш) 29 (46) 16(48)

6 (17) (i) 18 (64) 16(24) 16 (23) (,п) 30 (37) 16 (59)

7 (17) (") 18(61) 16(25) 17 (24) (.и) 31 (34) 16(60)

8 (17) (iii) 18(65) 16(27) 18 (32) (¡V) 34 (41) 16(48)

9 (5) (¡) 25(33) 16(41) 19 (33) (IV) 35 (40) 16(50)

10 (5) (ii) 25 (30) 16(57)

3. Получение 2-(1,3-дибромпропан-2-илиден)ореозелона и его реакции с

аминами

Бромирование 2-бромореозелона 11 действием N138 (3 экв) в присутствии перекиси бензоила в СС14 приводит к образованию 2-(1,3-дибромпропан-2-илиден)ореозелона 38 (выход 73%). Дибромид 38 образуется также при бромировании известного 2-(1-метилэтилиден)-7Я-фуро[3,2-§][1]бензопиран-3,7-диона 16 в указанных условиях (выход 51%) (схема 7). Очевидно, перекись бензоила способствует протеканию реакций дегидробромирования 2-бромореозелона и последующего аллильного бромирования.

Схема 7

О О

38 16

Реагенты, е) К'В5-(Р11СО-)А СС14.

Нами исследовано взаимодействие дибромпроизводного ореозелона 38 с аминами. Взаимодействие дибромореозелона 38 с тирамином 39 при кипячении смеси компонентов в ТГФ в присутствии гидрида натрия (2.5 экв.) приводит к диаминопроизводному 40 (выход 61%) (схема 8). В этих же условиях дибромкумарин 38 реагирует со спермином 41 (2 экв.) с образованием макроциклического производного фурокумарина 42 в качестве основного продукта реакции. Соединение получили с выходом 51% после колоночной хроматографии на окиси алюминия. Дополнительно выделили соединение 16 (15%). Еще больший выход 2-(1-метилэтилиден)ореозелона 16 (23%) наблюдался

при взаимодействии дибромида 38 с морфолином 43. Целевой продукт 44 при этом выделяли с выходом 36%. Взаимодействие дибромида 38 с ¿-валинолом 45а привело к продукту аминирования 46а (выход 52%). Низкий выход ряда целевых соединений и использование в реакции более чем двухкратного избытка гидрида натрия, а также, как следствие, образование значительного количества продуктов осмоления в этой реакции, за счет, по-видимому, прокающего в условиях реакции раскрытия пиранового цикла, привело к необходимости поиска наиболее подходящих условий взаимодействия дибромида 38 с аминами.

Схема 8

41 Н н 42

3.1. Катализируемое комплексами палладия аминирование 2-(1гЗ-Дибромпропан-2-илиден)ореозелона

Нами исследована возможность получения диаминозамещенных фурокумаринов с помощью палладий-катализируемого аминирования дибромида 38. Подбор условий реакции проводили на примере аминирования дибромида 38 Ь-валинолом 45а (схема 9). Первоначально реакцию проводили с использованием каталитической системы РсЗ(с1Ьа)2/ВГМАР (8/9 мол%), основание трет-бутилат натрия, растворитель диоксан. При этом целевой продукт аминирования 46а получали с низким выходом (23%). В качестве основного продукта выделяли продукт восстановления дибромида 38 - 2-(1-метилэтилиден)ореозелон 16 (выход 52%). При уменьшении количеств катализатора и лиганда (1/3 мол%) и проведении реакции при кипячении в толуоле соединение 46а получили с выходом 25%.

Замена Pd(dba)2 на Pd2(dba)3 не привела к существенному изменению результата реакции [выход соединения 46а при этом составил 18%].

Аминирование дибромида 38 ¿-валинолом 45а в присутствии каталитической системы Pd(OAc)2)/(0-Tol)3P (2/8 мол%) и основания Et3N (1.3 экв.) в ДМФА, позволило повысить выход продукта 46а до 45%. При этом соединение 16 образовалось с выходом не более 10%. Использование BINAP в качестве лиганда оказалось более эффективным; оптимальное соотношение Pd(OAc)2/BINAP составило (4/8 мол%). Продукт аминирования 4бя был выделен с выходом 72%. Применение указанной каталитической системы к аминированию дигидрофурокумарина 38 D-валинолом 456 привело, к образованию соединения 466 (выход 64%). Взаимодействие соединения 38 с /.-валинолом 45а на каталитической системе Pd(OAc)2/Xantphos (2/8 мол%) приводит к снижению выхода продукта аминирования 46а (30%) и увеличению выхода соединения 16 (44%). Как видно, реакция дибромфурокумарина 38 с L и D-валинолом в присутствии каталитической системы Pd(OAc)2/BINAP и основания Et3N (1.3 экв.) в ДМФА приводит к образованию продуктов аминирования с более высоким выходом.

Схема9

\ 'Гон

»"2 СНз \ _ 9,

38

Pd/L (¡-vi)

сн3

Н-с

45а / >—он 4ба 16

nh2 сн Pd(OAc)2/BINAP, но. X/ 3 Et-N, ДМФА (v)

38 +

СНз

456

466

Реагенты и условия: [ - Р(ЦёЬа)2, В1ЫАР, ьВиОМа, диоксан, 100°С; и - РсЦсШаЬ, ВШАР, г-ВиОЫа, толуол, 80°С; ш - Рй2(дЬа)з, В1ИАР, /-ВиСЖа, толуол, 80°С; ¡V - 1М(ОЛс)2, (о-То1),Р, ЕиН ДМФА,ПО "С; V - 1М(ОАс)2, ВШАР, ЕШ, ДМФА, 110 °С; VI - Рс1(ОАс)2, ХатрЫв, ЕЬ.Ы, ДМФА,110 °С.

Аминирование дибромкумарина 38 действием метилового эфира Ь-фенилаланина 47 в присутствии каталитической системы Pd(OAc)2/BINAP и триэтиламина в ДМФА гладко приводит к образованию оптически активного производного кумарина 48 (выход 66%). При взаимодействии соединения 38 с 2-аминобутановой кислотой 49 в присутствии Pd(OAc)2)/(o-Tol}_1P (2/8 мол%) образуется 2,2-бис( 1 -карбокси-етор-бугиламинопропан-2-илиден)фурокумарин 50 с выходом 48% (схема 10).

Схема Ю

38 + Р*

о

"'ОМе

Рс1/1, (v)

ЫНг

47 О

рлг (¡V)

38 ' Ме' у "ОН ЫН2

49

Условия- ¡v- Р<1(ОАс)2,(о-То1)]Р,Е^И, ДМФЛЛЮТ.;у-Р<1(ОАс)2, ВШАР, ЕЬМ, ДМФА.110°С.

Взаимодействие дибромида 38 с замешенными анилинами - 4-фторанилином 51а, 2-пиперидиноанилином 516 и 3,4,5-диметоксианилином 51в в ДМФА в присутствии каталитической системы Рс1(ОАс)2/ВГЫАР (4/8 мол%) и триэтиламина приводит к образованию кумарино-бис-анилинов 52а-в, выделенных с выходом 48-54% (схема 11).

Схема 11

„э *

52а-в

38

V/"

38 ♦ МГОАсЬЛШАР

>=/ Е13Ы, ДМФА. 110 °С ж

* 51а-в -л /;

„ = Г (51а152а); Я'= (СН2)5К ^Ч*3" Я4 = Н (516,526); Я'=Н, И2=К3= Я3 - ОСН3 (51в, 52в)

«-/Л РЧ(0АсУ(0-Т01Ь£ Ол

^ Е13Ы, ДМФА, ПОТ ^ + 16

X N

5,43 \_У

О О

X = О (43, 44); ЫСН3 (5, 53) 44,53

Реакция циклических вторичных аминов [морфолина 43 и Ы-метилпиперазина 5] с дибромидом 38 характеризуется меньшими выходами продуктов аминирования (схема 10). Реакцию проводили с использованием каталитической системы Рс1(ОАс)2)/(о-То1)3Р (2/8 мол%). Выход продуктов аминирования 44, 53 составил 22% и 34% соответственно. Попытка увеличения количества

катализатора (4/8 мол%), а также добавление морфолииа через 30 мин после смешения кумарина, катализатора и основания не приводило к увеличению выхода аминопроизводных кумаринов 44, 53. Дополнительно в каждом случае получали соединение 16 (выход 32-42%).

Легко протекает аминирование дибромида 38 линейными аминами -этаноламином 54а, пропаноламином 546 или эгилендиамином 54в (схема 12), в результате образуются соединения 55а-в с выходами 36-42%.

Схема 12

Р<1(ОАС)2/Ь. мн2 ДМФА, 110 °С " "

38

54а-в

лл О

К ну-; \

Я ны— 4 ' /уЛ*

55я-в

Я = ОН (54а, 55а); СН2ОН (546,556); ЫН2 (54в, 55в)

Взаимодействие дибромида 38 со спермином 41, гексаметилендиамином 56, спермидином 58 в ДМФА в присутствии М(ОАс)2ДШАР (4/8 мол%) и Е^ в качестве основания при нагревании до 110°С в течение 6 ч привело к макроциклическим соединениям 42, 57, 59а,б в виде смеси (Е) и (г)-изомеров (выход 55%) с выходами 55-58% (схема 13).

Схема 13 н

38 + Ш,(СН2)6Ш2 56

рал, о, V,

+ 16

38

41

Рс1/Ь (¡,у)

42

58

РС1(ОАС)2/ВШАР Е13!Ч ДМФА, ПО "С

38 +

И V нм-^ООО^о

59а

596

Реагенты и условия: 1 - Р<1(<1Ьа)2, ВШАР, /-ВиОМа. даоксан, 100°С; V - Рс1(ОАс)2, BiNAP, Е^К, ДМФА, 110 °С; VI - Рс1(ОАс),, ХатрЫк, Е1,Ы. ДМФА,! 10 "С.

Аминирование соединения 38 дитиалиамином 60 с помощью каталитической системы РсКОАс)2/ЕИМАР (4/8 мол%) приводило к макроциклическому соединению 61 (выход 44%). Взаимодействие соединения 38 с диамином 60 в присутствии каталитической системы РсЦсИэа^/ВГЫАР (8/9 мол%)-основание ?-ВиО№ (условия ¡) привело к образованию целевого продукта аминирования 61 с выходом 28%. Ациклические полиаминозамешенные производные кумаринов не были зафиксированы в качестве продуктов реакции ни в одном из примеров аминирования дибромкумарина 38 с ди(полиаминами) 41, 56, 58,60 (схема 14).

Реагенты и условия: I - Рс1(ёЬа)2, ВПЧАР, /-ВиО№, диоксан, 100°С; V - Рё(ОАс)2, В ШАР, ЙзК ДМФА, 110 °С.

Таким образом, предложены методы синтеза разнообразных 2-бис-(аминопропан-2-илиден)замещенных производных ореозелона, а также макроциклических азот- и серосодержащих производных фурокумаринов.

Для получения фурокумаринов, содержащих функционализированные олефиновые заместители в фурановом цикле, нами предлагается подход, основанный на реакции Хека трифлата ореозелона 62 с различными терминальными алкенами. Трифлат ореозелона 62 легко образуется при взаимодействии ореозелона 9 с ангидридом трифторметансульфокислоты в присутствии оснований (схема 15). Строение соединения 62 подтверждено данными РСА (рис. 2).

Схема 14

38 +

Н

61

4. Превращения трифлата ореозелона 4.1. Синтез производных 3-вннилфурокумаринов

Схема 15

о,

тго

Рис. 2.

Реакцию трифлата ореозелона 62 с машакрилатом 63 проводили с использованием каталитической системы Рс1(ОЛс),/(о-1о1)3Р (2/8 мол%) хорошо зарекомендовавшей себя в реакции кросс-сочетания функционально замещенных бромидов с акрилатами (основание триэтиламин, растворитель ДМФА). При этом метиловый эфир фурокумарин-3-акриловой кислоты 64 получали с низким выходом (менее 15%). Использование трис(от/?е/?г-бутил)фосфина в качестве лиганда оказалось более эффективным; оптимальное соотношение Рс1(ОАс)2/((-Ви)3Р составило (2/8 мол%). Необходимо отметить, что исходное соединение ни в одном случае выделено не было. При конденсации трифлата фурокумарина 62 со стиролом 65 или винилгетаренами [2-винилпиридином 66 и 5-винил-2-метилпиридином 67] в ДМФА [П5°С, Рс1(ОДс)2/(о-(о1),Р (2/8 мол%)] в качестве продуктов реакции получены (£)-2-изопропил-3-стирил- 68 и (£)-2-изопропил-[2-(пиридинил)винил]-7Я-фуро[3,2-£]хромены 69, 70 (выходы 40 и 38%).

Схема 16

Ме02С

О О

64

68

Реагенты и условия: i - Pd(OAc),, (o-ToI)3P, Et3N. ДМФА, 115 °С; ii - Pd(OAc)2, (í-Bu)3P, Et3N, ДМФА, 115 °C; iii - Pd(OAc)2, BINAP, Et3N, ДМФА, 115 °C; iv -Pd(dba)2, (o-Tol)3P, Et3N, ДМФА, 115 °C; v- Pd(dba)2, BINAP, Et3N, ДМФА, 115°C; vi - Pd(dba)2, BINAP, f-BuONa, диоксан, 100°C.

В связи с интересом, проявляемым к аза-аннелированным по фурановому циклу псораленам, нами исследована реакция Хека трифлата фурокумарина 62 с М-винилзамещенными гетероциклическими соединениями: 1-винил-1,2,4-триазолом 71 и 1-винил-2-фенилпирролом 72 (схема 17)*. Конденсацией трифлата

* Автор выражает благодарность академику Б.А. Трофимову (ИрИХ СО РАН) за представленные образцы 1-винил-1,2,4-триазола и 1-винил-2-фенилпиррола.

62 с 1-випил-1,2,4-триазолом 72 в присутствии каталитической системы Рс1(ОАс)2/(сИоО;Р (2/8 мол%) получали (£)-3-(триазол-1-илвинил)фурокумарин 73 с выходом 48%. При взаимодействии трифлата 62 с 1-винил-2-фенилпирролом 72 в описанных условиях в качестве продукта реакции выделяли замещенный (£)-3-(2-фенилпиррол-1-илвинил)фурокумарин 74 (выход 42%).

Условия: / - РсЦОАс)2, (о-То1)3Р, Е^Ы, ДМФА, 115 °С; И - Рй(ОАс),, В1ЫАР, Е^Ы, ДМФА, 115 "С; /;;- Р<1(ОАс)2, (/-Ви)3Р, Е^Ы, ДМФА, 115 °С; /V- Рс1(РРЬз)2С1з, Е^, ДМФА, 125°С.

Таким образом, получен трифлат ореозелона и исследовано его поведение в реакции Хека с различными алкенами. Выход продуктов реакции Хека зависит от природы каталитической системы и структуры олефина. Более предпочтительными являются каталитические системы, в которых источником палладия является ацетат палладия. Получен ряд замещенных по атому С3 производных фурокумарина ореозелона 9.

Доступность трифлата ореозелона 62 обусловила наш интерес в исследовании его аминирования с целью введения аминофункции в положение С'3 фурокумаринов. Мы исследовали аминирование трифлата ореозелона 62 различными анилинами 75а-м. При этом внимание уделялось введению в реакцию замещенных анилинов, содержащих пиперидино- (756,м), фтор- (75г-з) и трифторметильные (75д-м) заместители в молекуле. Подбор условий реакции проводили на примере аминирования трифлата ореозелона 62 2-пиперидиноанилином 756 (схема 18). В качестве источника палладия использовали Рё(ОАс)2; в качестве лигандов - ВШАР, (о-То1)зР. ХатрЬоз,1-Ви3Р.

Результаты аминирования трифлата (62) анилинами (75а-м) в найденных условиях приведены в таблице 2. Как видно, выход продукта аминирования зависит от структуры анилина (электронных эффектов заместителей, содержащихся в ароматическом кольце). Так, наибольший выход целевого соединения (74%) получен

Схема 17

73

74

4.2. Аминирование трифлата ореозелона

при введении в реакцию замешенного анилина (75к), содержащего в шра-положении тиометилшую группу, при этом реакция аминирования протекала в течение 4 ч, тогда как в остальных случаях время варьировалось от 5 до 7 ч.

R1 = R2 = R3 = R4 = R5 = Н (75а, 76а); R1 = N(CH2)5, R2 = R3 = R4 = Н (756, 766), R2 = С), R1 = R3 = R4 = R5 = Н (75в,76в); R2 = F, R1 = R3 = R4= R5= Н (75r, 76г); R1 = F, R2 = R3 = R4= Н; R5 = CF3 (75д, 76д); R1 = CF3, R2 - R3 = R5= Н, R4 ='F (75е, 76е); R1 = CF3, R2 = R4 = R5 = Н, R3 = F (75ж, 76ж); R2 = CF3, R3 =F, R1 = R4 = Rs =H (75з, 76з); R2 = CF3, R3 = CH7, R' = R4 = R5 =H (75и, 76и); R2 = CF3, R3 = SCH3, R1 = R4 = R5 =H (75к, 76k); R1 = морфолино, R4 = CF3, R2 =R3 = R5 = H (75л, 76л); R1 = N(CH2)5, R2 = R3 = R4 =H, R5 = CF3 (75м, 76m).

Реагенты u условия: a - Pd(OAc)2, BINAP, Et3N, ДМФА; б - Pd(OAc)2s (o-Tol)3P, Et3N, ДМФА; в - Pd(OAc)2. /-Bu3P, Et3N, ДМФА; г - Pd(OAc)2, BINAP, NEt3, MeCN; д - Pd(OAc)2, BINAP, Cs2C03, толуол; e - Pd(OAc)2, Xantphos, Е^НДМФА.

При взаимодействии трифлата ореозелона 62 с 6-аминохинолином 77, 8-аминохинолином 78 или 5-аминоизохинолином 79 в ДМФА в присутствии каталитической системы Pd(OAc)2/BINAP и триэтиламина нами были получены соответствующие замещенные фурокумарины 80-82 с выходом 45, 32 и 48% соответственно (схема 19).

Схема 18

7ба-м

Таблица 2. Синтез 3-ариламинофурокумаринов (76а-м) аминированием трифлата ореозелона (62)

№ п.п. Анилин Условия р-ции Время р-ции, ч Продукт-реакции Выход,%

1 (75а) а 6 (76а) 62

2 (756) а-е 6 (76а) 64

3 (75в) а 6 (76в) 58

4 (75г) а 6 (76г) 55

5 (75д) а 7 (76д) 28

6 (75е) а 6 (76е) 37

7 (75ж) а 7 (76ж) 31

8 (75з) а 6 (76з) 48

9 (75и) а 5 (76и) 66

10 (75к) а 4 (76к) 74

11 (75л) а 6 (76л) 45

12 (75м) а 6 (76м) 49

Схема 19

NN.

/ о-'Ч/Ч^о

а - Р<1(ОАс)2, ВГЫАР, Е131М, ДМФА 82

Взаимодействие циклических вторичных аминов, в частности, анабазина 17 и М'-замещенных пиперазинов 5,6 с трифлатом ореозелона 62 характеризуется высокими выходами продуктов аминирования. Взаимодействие трифлата 62 с

алкалоидом анабазином 17 в ДМФА приводит к соединению 83 (выход 68 и 53%) в присутствии каталитической сиегемы Р11(ОАс)2/В1МАР или Рс1(ОАс);/ХатрЬо$ соответственно (схема 20).

Схема 20

62

nn м-я

5,6

а, б. в

Н \

83

О "■"О 84,85

Я = Вое (84), СН3 (85) Реагенты и условия: а - Рс)(ОАс)2, ВШАР, ЕьК ДМФА; б- Рс1(ОАс)г, (<?-То1)3Р, ЕьЫ, ДМФА; в - Р(1(ОАс)2, /-Ви,Р, ЕьЫ, ДМФА.

С целью получения аналогов лактамных антибиотиков, содержащих фрагмент фурокумарина, нами исследовано алшнирование трифлата ореозелона 62 аминами пенамового и ценамового типов. Взаимодействие трифлата ореозелона 62 с 6-аминопенициллановой кислотой 86 или её метиловым эфиром 87 в ДМФА в присутствии каталитической системы Р(3(ОАс)2/ВШАР (4/8 мол%) и триэтиламина приводит к образованию фурокумаринов 88, 89, содержащих пениииллановый фрагмент (выход 48-66%) (схема 21). Аминирование трифлата 62 7-аминоцефалоспорановой 90 или 7-аминодезацетоксицефалоспорановой 36 кислотами, а также метиловым эфиром 7-аминодезацетоксицефалоспорановой кислоты 91 в указанных условиях приводит к кумариноцефалоспоранам (92-94) с выходом 36-42% (схема 21).

Схема 21

н н Ь н

-снг __

-Н а, б

соои

86, 87 88, 89

62

62

соок

92-94

Я = Н (86, 88); СН^ (87,89),

Я = Н, Я1 = СН20С(0)СН3 (90, 92); Я = Н, Я'= СН3 (36 ,93), Я = Я'= СН3 (91, 94). Реагенты и условия: а - Р<1(ОЛс)2/ВПч1АР, Е^К ДМФА; 6 - Ра(ОАс)2/(о-То1):,Р, Е^Ы, ДМФА.

4.3. Синтез 3-арил(гетарил)фурокумаринов реакцией Сузуки трифлата ореозелона

С целью получения фурокумаринов, содержащих ароматические или гетероароматические заместители в положении С3. исследовалась каталитическая реакция Сузуки-Мияура трифлата ореозелона 62 с арил(гетарил)борными кислотами. Подбор условий реакции проводили на примере взаимодействия трифлата ореозелона 62 с о-толилборной кислотой 95 (схема 22). При приведении реакции в анетонитриле и использовании в качестве катализатора комплекса Рс1С12(с1рр1), содержащего бидентатный лиганд 1,1 '-бис(дифенилфосфино)-ферроцен (с1рр(), и основания К3РО4 наблюдается значительное осмоление реакционной смеси; продукт арилирования фурокумарина 96 удалось выделить с выходом 35%. Реакция оказалась чувствительной к основанию. Использование поташа в качестве основания позволило получить целевой продукт 96 с выходом 68%. Известно, что добавление аммониевых солей инициирует реакцию кросс-сочетания арилборньгх кислот. Проведение реакции трифлата ореозелона 62 и о-толилборной кислоты 95 в присутствии Ви4Ы+Вг" (10%) приводит к сокращению времени реакции до 4.5 ч и увеличению выхода соединения 96 до 75%. Замена основания на ЫЕ^ не привела к успеху; выход арилфурокумарина 96 составил 55% [дополнительно выделили трифлат 62, (22%)]. Проведение реакции в диоксане в присутствии широко применяемого в сочетании Сузуки комплекса Рс1(РРЬз)4 ¡использование монодентатного лиганда (РРЬ)3] не оказывает существенного влияния на протекание реакции; соединение 96 выделили с выходом 70%.

Схема 22

т,0ч . ^ .в(0нь т

><ХХХ ■

62 95

Реагенты и условия: а-РсГСЬ^ррО, К-,Р04, МеШ; б - Рс1С1г(<1рр0, К2С03 .

МеСЫ; в - РаС12((1ррО, К:С03, МеСЫ, ВщЬГВг.; г - Рс1С12(<)рр0, ЙзЫ, МсСЫ, д - Рс1СРРЬ3)4, К2С03, диоксан, Вщ^Вг".

В найденных оптимальных условиях (5 моль% Рс1С1г(с1рр1\), 3 зкв. основания К2С03, 0.1 экв. Ви4М+Вг", ацетонитрил] были осуществлены реакции кросс-сочетания между трифлатом 62 и 2-хлор-5-трифторметилфенилборной кислотой 97, а также 2-аминофенилборной кислотой 98. Продукты арилирования 99, 100 выделяли с выходом 71-72% (схема 23). Для соединения 100 получали соответствующее ацетиламинопроизводное 101. Взаимодействие трифлата ореозелона 62 с 2-фуранборной 102 или 3-фуранборной кислотой 103 привело к образованию соответствующих 2-изопропил-3-(фуран-2-ил)-104 или 2-изопропил-

96

3-(фуран-3-ил)-псораленов 105 с выходом 58 и 67% соответственно. Введение в реакцию кросс-сочетания индол-5-борной кислоты 106 позволило синтезировать производное псоралена 107. содержащее индольный фрагмент (выход 42%). Проведение реакции в присутствии комплекса Pd(PPh3)4 в диоксане с повышением температуры до 100° С не привело к увеличению выхода соединения 107 (35%). Таким образом, реакция кросс-сочетания по Сузуки трифлата ореозелона с арил(гетарил)замещенными борными кислотами в присутствии комплексов палладия с моно- или бидентатными лигандами представляет удобный метод синтеза 3-арил(гетарил)замещенных фурокумаринов.

R1 =С1, R2 = CF3 (97, 99); R1 = NH2, R2 = Н (98,100); R1 = NHAc, R2 = H (101); a) PdClj(dppf), K2C03, Bu4N+Br', MeCN, 80°C; б Pd(PPh3)4, K2C03, Bu4N+Br", диоксан, 100°C.

5. Фармакологические свойства полученных производных пеуиеданнна В лаборатории противовирусной защиты Института микробиологии и вирусологии РК получены данные по противовирусной активности азотсодержащих производных ореозелона 25, 27, 34, 35 на модели вируса гриппа птиц (штамм A/FPV/Rostock/34) и ВБН (штамм АРМУ-1/chicken/La Sota/46). Соединения 25 и 27 полностью ингибировали размножение обоих вирусов в концентрации 100 мкМ. Соединение 25 полностью ингибирует вирус гриппа птиц в концентрации 20 мкМ; в концентрация 5 мкМ исследуемое соединение вызывает ингибирование вируса APMV-1 на 40 %, а вируса A/FPV - на 80 %.

На кафедре фундаментальной медицины НГУ исследована цитотоксичность ряда фурокумаринов на моделях опухолевых клеток СЕМ-13 и U-937. Пеуцеданин 1 проявляет слабую цитотоксическую активность in vitro на обоих типах опухолевых клеток (ССЮ50 составляет 151-193 мкМ). Модификация фурокумаринов с введением азотистых функций приводит к увеличению иитотоксичности по отношению к опухолевым клеткам человека. Так,

Схема Z3

106

107

производное ореозелона 28, содержащее пиперазиновый заместитель в положении С(2), проявило значительно большую цитотоксичность (ССГО50-22-24 мкМ).

В лаборатории фармакологических исследований НИОХ СО РАН получены данные по действию 2-аминопроизводных ореозелона на ЦНС (модель «двигательная активность») и («хлоралгидратный сон»). По данным проведённых опытов в тесте «открытое поле» (общая двигательная активность, двигательная активность в сек., неподвижность, дистанция движений, скорость движения, количество исследуемых отверстий, время исследовательских реакций, вертикальные стойки) установлено, что введение аминофурокумаринов 28 и 29 приводит к увеличению двигательной активности животных. Соединение 40 проявило седативное действие на модели хлоралгидратового сна.

ВЫВОДЫ

1. Разработаны методы получения широкого круга замещенных по фурановому

циклу производных линейного фурокумарина пеуцеданина на основе Р<1-катализируемых превращений его доступных производных.

2. Впервые проведено каталитическое аминирование 2-(1,3-дибромпропан-2-

илкден)ореозелона с участием различных аминов. Показано, что каталитическая система Р£)(ОАс)2/ВШАР является предпочтительной для образования продуктов аминирования. При взаимодействии указанного дибромида с линейными ди- и полиаминами получены ди- и полиазамакроциклические производные ореозелона.

3. Предложен оригинальный и удобный способ синтеза (£)-З-винил-2-изопропилпсоралена, основанный на реакции Хека 3-трифторметансульфоната ореозелона с различными терминальными алкенами.

4. Впервые исследовано поведение трифлата ореозелона в реакции каталитического аминирования. Получены данные по влиянию структуры реагирующих компонентов и условий реакции на выход продуктов. Показана высокая активность трифлата ореозелона в реакции с вторичными циклическими аминами. Выявлена активность аминозамещенных кислот пеницилланового и цефалоспоранового рядов в реакции каталитического аминирования. Найдено, что выход продуктов Р(3-катализируемого аминирования трифлата ореозелона различными анилинами зависит от электронных эффектов заместителей в ароматическом цикле.

5. Предложена эффективная методика синтеза 3-арил(гетарил)-2-изопропилпсораленов на основе каталитической реакции Сузуки-Мияура между 3-трифторметансульфонатом ореозелона и арил(гетарил)борными кислотами.

6. Впервые исследована реакция Манниха пеуцеданина. Найдены условия

введения аминометильного заместителя в положение С-(9) фурокумаринового остова.

7. Получены данные по взаимосвязи «структура-цитотоксическая активность» некоторых азотсодержащих производных фурокумаринов. Выявлены соединения, обладающие выраженной противовирусной активностью на моделях вируса гриппа птиц.

Основные результаты опубликованы в следующих сообщениях:

1. Липеева A.B., Шульц Э.Э., Шакиров ММ, Толстиков Г.А. Исследование

растительных кумаринов. Сообщение 4. Синтез азотсодержащих производных ореозелона. // ХПС. - 2009. - № 3. - С. 289-294.

2. Липеева A.B., Шульц Э.Э., Шакиров М.М, Толстиков Г.А. Исследование

растительных кумаринов. Сообщение 5. Катализируемое комплексами палладия аминирование 2-(1,3-дибромпропан-2-илиден)ореозелона. //ЖОрХ. - 2010.-Т. 46.-Вып. 12.-С. 1845-1854.

3. Липеева A.B., Шульц Э.Э., Морозова Е.А., Толсггикова Т.Г., Толстиков Г.А.

Синтез и исследование фармакологической активности азотсодержащих производных ореозелона. // Химия в интересах устойчивого развития - 2010. -Т. 18.-Ж>4-С. 461-468. Основные результаты диссертации доложены на следующих конференциях:

4. Липеева A.B., Шульц Э.Э., Толстиков Г.А. Синтез некоторых азотсодержащих

производных ореозелона. // Тезисы докладов научной конференции "Органическая химия для медицины". - 2008 - Черноголовка - С. 147.

5. Липеева A.B., Шульц Э.Э., Толстиков Г.А. Синтез и превращения 2-(1,3-

дибромпронан-2-илиден)-2Н-фуро[3,2-£][1]-бензопиран-3,7-диона. // Тезисы докладов VII Всероссийской конференции с молодежной научной школой «Химия и медицина, 0рхимед-2009» - Уфа. - 2009. - С. 206-207.

6. Липеева A.B., Шульц Э.Э., Толстиков Г.А. Модификация структуры растительных фурокумаринов с помощью реакций кросс-сочетания и каталитического аминирования. // Тезисы докладов Всероссийского молодежного научно-техничекого форума СибХИТ-2009. - Новосибирск. 2009. - С. 90-92.

7. Lipeeva A.V., Shults Е.Е., Tolstikov G.A.. Palladuim-catalyzed amination in the

synthesis of diamino furocoumarin derivatives. // Book of Abstracts of the 2nd Annual Russian-Korean Conference "Current issues of natural products chemistry and biotechnology"- Novosibirsk.-2010.-P. 91.

8. Липеева A.B., Шульц Э.Э., Толстиков Г.А.. Синтез 3-замещенных фурокумаринов. // Тезисы докладов XIII Молодежной школы-конференции "Актуальные проблемы органической химии". Новосибирск - 2010. -С. 54.

9. Липеева A.B., Шульц Э.Э., Толстиков Г.А. Катализируемое соединениями

палладия аминирование трифлата ореозелона. // Тезисы докладов Международной конференции "Актуальные проблемы химии природных соединений"-Ташкент - 2010. - С. 21.

!

-;0

Формат бумаги 60x84 1/16. Объем 1 печ. л. Тираж 110 экз.

Отпечатано на ротапринте Учреждения Российской академии наук Новосибирского института органической химии им. Н.Н. Ворожиова СО РАН

630090, Новосибирск, просп. академика Лаврентьева, 9.

Список сокращений

Введение

Глава 1. Линейные фурокумарины: нахождение в растениях семейства 8 Ар1асеае, некоторые превращения, получение и биологическая активность (литературный обзор)

1.1 Введение

1.2 Природные линейные фурокумарины

1.3 Синтетические трансформации линейных фурокумаринов

1.3.1 Фотохимические превращения фурокумаринов

1.3.2 Окислительные превращения фурокумаринов

1.3.3 Гидрирование фурокумаринов

1.3.4 Электрофильное замещение в фурокумаринах

1.3.5 Модификация фурокумаринов по положениям С4 и С

1.4 Синтез полициклических производных псоралена

1.4.1 Конденсированные по пирановому циклу линейные фурокумарины

1.4.2 Конденсированные по фурановому циклу производные псоралена

1.4.3 Гетероаннелированные производные псоралена

1.5 Подходы к синтезу замещенных фурокумаринов

Проведение направленных синтетических трансформаций доступных веществ растительного происхождения с целью создания новых фармакологически перспективных соединений и реагентов для биохимических исследований представляет собой активно развивающееся направление тонкого органического синтеза и медицинской химии. Доступными метаболитами растений семейства Зонтичные являются линейные фурокумарины. Эти соединения нашли применение в медицине в качестве активных агентов в PUVA-терапии, а также служат основой для получения эффективных препаратов для лечения витилиго, псориаза и дерматомикозов. Основное фармакологическое действие этих соединений заключается в их фотосенсибилизирующей активности в присутствии ультрафиолетового излучения (310-400 нм). На основе природных и синтетических линейных фурокумаринов в разное время созданы препараты, применяемые в медицине: «Оксорален-Ультра», «Триоксален» (в США) (действующие вещества - 8-метоксипсорален и псорален), «Пувален», «Оксорален» (действующее вещество - ксантотоксин) (ICN Galenika A.D.), «Анмарин» и «Аммифурин» (в СССР) (действующие вещества - 2-изопропенил-2,3-дигидропсорален, 2-изопропилпсорален и изопимпинеллин, бергаптен, ксантотоксин). Активное использование препаратов привело к выявлению ряда серьезных побочных эффектов. С использованием методов классической органической химии выполнены превращения фурокумаринов с введением разнообразных заместителей при атомах С-(4) и С-(9), получены аннелированные по фурановому и дигидропирановому фрагментам молекулы. Проведенные превращения привели к получению агентов, лишенных ряда побочных эффектов и обладающих дополнительными фармакологическими свойствами. Эти исследования позволили получить новые данные, характеризующие зависимость между строением линейных фурокумаринов и их действием. Однако, используемые синтетические методы для превращений фурокумаринов весьма ограничены, что обусловлено склонностью этих соединений к реакциям раскрытия циклов. В связи с этим, развитие методов модификации доступных фурокумаринов с сохранением остова представляет актуальную и важную задачу.

Целью настоящей работы является изучение направленных модификаций линейного фурокумарина пеуцеданина для введения разнообразных заместителей с использования современных синтетических методов.

В процессе выполнения работы осуществлен синтез новых производных пеуцеданина, содержащих разнообразные заместители в фурановом цикле и при атоме

С(9). Получен 2-(1,3-Дибромпропан-2-илиден)ореозелон и исследовано его поведение в реакции каталитического аминирования. Синтезированы разнообразные 2-(1,3-бисамино

2-илиден)ореозелона, а также макроциклических производных 2-илиденореозелона. Найдена эффективная каталитическая система - ацетат палладия-BINAP для проведения аминирования названного аллильного дибромида. Впервые исследована реакция Хека трифлата ореозелона с различными терминальными алкенами. Показана высокая активность N-винилгетаренов в реакции Хека с трифлатом ореозелона. Выявлена зависимость выхода продуктов реакции от природы каталитической системы и структуры терминального алкена. Установлено, что использование диацетата палладия и трис-(о-толил)фосфина является предпочтительным для образования продуктов реакции кросс-сочетания. Исследовано Pd-катализируемое аминирование трифлата ореозелона. Впервые синтезирован ряд 3-аминофурокумаринов, в том числе, содержащих фрагменты кислот пеницилланового и цефалоспоранового ряда. Показано, что выход продуктов каталитического аминирования трифлата ореозелона анилинами, аминохинолинами и аминоизохинолинами существенного зависит от электронных эффектов заместителей в ароматическом цикле. Предложена эффективная методика синтеза З-арил-2-изопропилфурокумаринов с применением катализируемой реакции Сузуки-Мияура между

3-трифлорметансульфолатом пеуцеданина и арил(гетероарил)борными кислотами.

1 п

Методами ИК, УФ, ЯМР 'Н и С спектроскопии охарактеризовано строение всех впервые полученных веществ и установлена стерическая направленность изучаемых реакций. Методом РСА определены геометрия и структурные параметры 2-изопропил-2-[(диметиламино)метил]-2Я-фуро[3,2-^]хромен-3,7-диона и трифлата ореозелона.

Совместно с сотрудниками лаборатории фармакологических исследований НИОХ, изучивших фармакологические свойства новых производных фурокумаринов, определена ЦНС-активность и выделено несколько перспективных соединений. Совместно с сотрудниками лаборатории противовирусной защиты МЗ Республики Казахстан выявлены соединения, обладающие не только высоким уровнем вирусингибирующего действия в отношении вируса гриппа птиц, но и вирулицидной активностью в отношении ряда штаммов вирусов. Среди новых производных ореозелона обнаружены соединения, обладающие значительной цитотоксической активностью по отношению к опухолевым клеткам человека.

Работа выполнялась в соответствии с планом научно-исследовательских работ Учреждения Российской академии наук Новосибирского института органической химии им. H.H. Ворожцова СО РАН по приоритетному направлению Программы фундаментальных научных исследований 5.6 "Химические проблемы создания фармакологически активных веществ нового поколения", при частичной финансовой 6 поддержке интеграционного проекта СО РАН, выполняемого совместно со сторонними организациями (проект № 78 "Научные основы создания и разработка лекарственных препаратов природного и синтетического происхождения", Программы фундаментальных исследований ОХНМ РАН «Медицинская и биомолекулярная химия» проект № 5.9.2), грантов РФФИ (№08-03-00340 и№ 10-03-93162-Монга) и грантов Президента Российской Федерации для Государственной поддержки ведущих научных школ (№ НШ-1589.2006.3, НШ-4861.2008.3, НШ-7005.2010.03).

Автор выражает глубокую благодарность академику Толстикову Генриху Александровичу за ценные советы в процессе проведения работы и возможность выполнения работы в рамках руководимой им научной школы.

Автор выражает благодарность зав. лабораторией физических методов исследований к.х.н. В.И. Маматюку; сотрудникам группы ЯМР: Шакирову М.М. за съемку и помощь в расшифровке спектров различных типов протон-протонной и углерод-протонной корреляционной спектроскопии, сотрудникам лаборатории за съемку рутинных спектров ЯМР; за съемку масс-, ИК- и УФ-спектров; к.х.н. Багрянской И.Ю., проводившей реитгеноструктурный анализ; зав. лабораторией микроанализа д.х.н. Фадеевой В.П. и сотрудникам за проведение анализов; зав. лабораторией фармакологических исследований д.б.н. Толстиковой Т.Г. и сотрудникам за исследование фармакологических свойств некоторых полученных соединений.

Самую глубокую благодарность автор выражает своему научному руководителю, доктору химических наук, профессору Шульц Эльвире Эдуардовне за бесценную моральную поддержку в начальный период обучения в аспирантуре НИОХ СО РАН, за предложенную интересную и актуальную тему исследования, за чуткое руководство работой. Также автор выражает благодарность дружному коллективу лаборатории медицинской химии за помощь и поддержку во время проведения исследований.

Выводы

1. Разработаны методы получения широкого круга замещенных по1 фурановому циклу производных линейного фурокумарина пеуцеданина на основе Рё-катализируемых превращений его доступных производных.

2. Впервые проведено каталитическое аминирование 2-(1,3-дибромпропан-2-илиден)ореозелона с участием различных аминов. Показано, что каталитическая система Рс1(ОАс)2/ВП\тАР является предпочтительной для образования продуктов аминирования. При взаимодействии указанного дибромида с линейными ди- и полиаминами получены ди- и полиазамакроциклические производные орсозелона.

3. Предложен оригинальный и удобный способ синтеза (£)-3-винил-2-изопропилпсоралена, основанный на реакции Хека 3-трифторметансульфоната ореозелона с различными терминальными алкенами.

4. Впервые исследовано поведение трифлата ореозелона в реакции каталитического аминирования. Получены данные по влиянию структуры реагирующих компонентов и условий реакции на выход продуктов. Показана высокая активность трифлата ореозелона в реакции с вторичными циклическими аминами. Выявлена активность аминозамещенных кислот пеницилланового и цефалоспоранового рядов в реакции каталитического аминирования. Найдено, что выход продуктов Рс1-катализируемого аминирования трифлата ореозелона различными анилинами зависит от электронных эффектов заместителей в ароматическом цикле.

5. Предложена эффективная методика синтеза 3-арил(гетарил)-2-изопропилпсораленов на основе каталитической реакции Сузуки-Мияура между 3-трифторметансульфонатом ореозелона и арил(гетарил)борными кислотами.

6. Впервые исследована реакция Манниха пеуцеданина. Найдены условия введения аминометильного заместителя в положение С-(9) фурокумаринового остова.

7. Получены данные по взаимосвязи «структура-цитотоксическая активность» некоторых азотсодержащих производных фурокумаринов. Выявлены соединения, обладающие выраженной противовирусной активностью на моделях вируса гриппа птиц.

1. Murray R.D.H. The naturally Oecuring Coumarins. Progress in the Chemistry of Organic Natural Products.//Springer-Verbag.Wien.-2002.-Vol.83.-P.673.(CA, 2002,V.137, 78772).

2. Малышева А.И., Терешкова Т.А. Флора Сибири. Новосибирск: Наука, 1996.

3. Маликов В.М., Саидходжаев А.И. Кумарины. Растения, структура, свойства.//ХПС, -1998 -№3,-С. 304-432.

4. Маликов В.М., Саидходжаев А.И. Кумарины. Растения, структура, свойства.//ХПС, -1998 №4.-С. 560-593.

5. Okamoto Т., Kobayashi Т., Yoshida S. Chemical aspects of coumarin compounds for the prevention of hepatocellular carcinomas.//Curr. Med. Chem. 2005 - №5 - P. 47-51.

6. Kimura Y., Ohminami H., Arichi II., Okuda H., Baba K., Kozawa M., Arichi S. Effects of various coumarins from roots of Angelica dahurica on actions of adrenaline, ACTH and insulin in fat cells.//Planta. Med. 1982 - Vol. 45. - P. 183-187.

7. Cai J-N., Basnet P., Wang Z-T., Komatsu K., Xu L-S., Tani T. Coumarins from the Fruits of Cnidium monnieri.//J. Nat. Prod. 2000 - Vol.63 - P. 485-488.

8. Gopalakrishna E., Watson W., Bittner M., Silva M. Isopimpinellin, a furocoumarin.//J. of Chem. Crystallography 1977 - №7 - P. 107-114.

9. Nigg H., Strandberg J., Beier R., Petersen H.D., Harrison J. Furocoumarins in Florida celery varieties increased by fungicide treatment.//.!. Agric. Food Chem. 1997 - Vol. 45 -P. 1430-1436.

10. Kilic C.S., Okada Y., Coskun M., Okuyama T. New furocoumarins isolated from the roots of Ferulago isaurica pesmen growing in Turkey.// Heterocycles 2006 - Vol. 69 - P. 481485.

11. Шульц Э.Э., Петрова Т.Н., Шакиров М.М. Кумарины корней горичника Морисона (Peucedanum morisonii Bess.y/Химия в интересах устойчивого развития. 2003. -№11. - С.683-688.

12. Ryu S.Y., Kou N.Y., Choi H.S., Ryu Н„ Kim T.S, Kim K.M. Cnidicin, a coumarin, from the root of Angelica koreana, inhibits the degranukation of mast cell and the NO generation in RAW 264.7 cell.//Planta. Med. 2001 - Vol.67 - P. 172-174.

13. Wang C-C., Lai J-E., Chen L-G., Yen K-Y., Yang L-L. Inducible nitric oxide synthase inhibitors of Chinese herbs. Naturally occurring furanocoumarins.//Bioorg. Med. Chem. -2000 №8 - P. 2701-2707.

14. Oh H„ Lee PI-S., Kim T., Chai K-Y., Chung H-T., Kwon T-O., Jun J-Y., Jeong O-S., Kim Y-C., Yun Y-G. Furocoumarins from Angelica dahurica with heparoprotective activity on tacrine-induced cytotoxity in Hep G2 cells.// Planta Med. 2002 - №68 - 463 - 467.

15. Thastrup O., Lemmich J. Furocoumarin glucosides of Angelica archangelica subspecies Litoralis.//Phytochemistry 1983 - Vol. 22 - №9 - P. 2035-2037.

16. Zhou P., Takaishi Y., Duan H., Chen B., Honda G., Itoh M., Takeda Y., Konzhimatov O. Lee K-H. Coumarins and bicoumarin from Ferula sumbul: anti-HIV activity and inhibition of cytokine release.//Phytochemystry 2000 - №53 - P. 689-697.

17. Zhao X., Feng X., Jia X., Wang M., Shan Y., Dong Y. New coumarin glucoside from Angelica dahurica.//Chemistry of natural compounds 2007 - Vol. 43 - P. 399-401.

18. Kwon S., Kim C. Coumarin glycosides from the roots of Angelica dahurica.// Saengyak Hakhoechi- 1992-No 23 P. 221-224. (CA, 1993, 119, 146436)

19. Tada Y., Shikishima Y., Takaishi Y., Shibata II., Higuti T., Honda G., Ito M., Takeda Y., Kodzhimatov O., Ashurmetov O., Ohmoto Y. Coumarins and y-pyrone derivatives from

20. Prangos Pabularia: antibacterial activity and inhibition of cytokine release.// Phytochemistry. 2002 - №59 - p. 649-654.

21. Jimenez B., Grande M., Anaya J., Torres P., Grande M. Coumarins from Ferulago capillaris and F. Brachyloba.//Phytochem. 2000 - Vol. 53 - P. 1025-1031.

22. Hiermann A., Schantl D., Schubert-Zsilavecz M., Reiner J. Coumarins from Peucedanum ostruthium.// Phytochem. 1996 - Vol. 43 - P. 881-883.

23. Guz N., Lorenz P., Stermitz F. New coumarins from Harbouria trachypleura: isolation and synthesis.//Tetrahedron Lett. 2001 - Vol. 42 - P. 6491-6494.

24. Kozawa M., Fukumoto M., Matsuyama Y., Baba K. Chemical studies on the constituents of the Chinese drug "Quiang Huo".//Chem. Pharm. Bull 1983 - Vol. 31 - P. 2712-2717.

25. Okuayama E., Nishimura S., Ohmori S., Ozaki Y., Satake M., Yamazaki M. Analgetic component of Notopterygium incium ting.//Chem. Pharm. Bull. 1993 - Vol. 41 - P. 926 -929.

26. Wu S-B., Zhao Y., Fan H., Hu Y-H., Hamann M., Peng J-N., Starks C., O'Neil-Johnson M., Hu J-F. New guaiane sesquiterpenes and furacoumarins from Notopterygium incium.// Planta. Med.-2008-Vol. 74-P. 1812-1817.

27. Santana L., Uriarte E., Roleira F., Milhazes N., Borges F. Furocoumarins in medicinal chemistry. Synthesis, natural occurrence and biological activiny.//Curr. Med. Chem. -2004-No 11 P. 3239-3261.

28. Kim Y-K., Kim Y-S., Ryu S. Antiproliferative effect of furanocoumarins from the root of Angelica dahurica on cultured human tumor cell lines.//Phytother. Res. — 2007 — Vol. 21 — P. 288-290.

29. Marquez N., Sancho R., Ballero M., Bremner P., Appendino G., Fiebich В., Heinrich M., Munoz E. Imperatorin inhibits T-cell proliferation by targeting yhe transcription factor NFAT.//Planta. Med. 2004 - Vol. 70 - P. 1016-1021.

30. Kimura Y., Okuda H. Histamine-release effectors from Angelica dahurica var. Dahurica root.// J. Nat. Prod. 1997 - Vol. 60 - P. 249-251.

31. Wu S-B., Pang F., Wen Y., Zhang H-F., Zhao Z., Hu J-F. Antiproliferative and apoptotic activities of linear furocoumarins from Notopterygium incnsum on cancer cell lines.//Planta Med. 2010 - V.76 - P. 82-85.

32. Cesar Т., Manthey J., Myung K. Minor furocoumarins and coumarins in grapefruit peel oil as inhibitors of human cytochrome P450 3A4.//J. Nat. Prod. 2009 - Vol. 72 - P. 17021704.

33. Мухамедова X.C., Акрамов C.T., Юнусов С.Ю. Строение прангосина.//ХПС 1966 -№3 - С. 117-119.

34. Никонов Г.К., Ивашенко А.А. Химическое изучение горичника Морисона.//ЖОХ -1963 №33 - С. 2740 - 2744.

35. Colombain М., Goll V., Muyard F., Girard С., Bevalot F., Richert L. A bioassay using the human hepatoblastoma cell line HepG2 for detecting phototoxicity of furocoumarins.//Planta. Med. 2001 - Vol. 67 - P. 644-646.

36. Вермель E.M., Кругляк C.A. Изучение и использование лекарственных растительных ресурсов СССР. Л. : Медицина, 1964, с. 324 — 328.

37. Jones J., Diamond М. A cellular conformation-based screen for androgen receptor inhibitors.//ACS Chem. Biol. 2008 - Vol.3 - No7 - P. 412-418.

38. Chen I-S., Chang C-T., Sheen W-S., Teng C-M., Tsai I-L., Duh C-Y., Ко F-N. Coumarins and antiplatelet acgetion constituents from Formosan Peucedanum Japonicum.//Phytochem. 1996 - Vol. 41 - No 2 - P. 525-530.

39. Kang S-Y., Kim Y.C. Neuroprotective coumarins from the root of Angelica gigas: structure-activity relationships.//Arch. Pharm. Res. 2007 - Vol. 30 - No 11 - P. 13681373.

40. Sasaki H., Taguchi H., Endo T., Yosioka I. The constituents of Ledebouriella sasaloides Wolf. Structures of three new chromones.//Chem. Pharm. Bull. 1982 - Vol. 30 - P. 3555-3562.

41. Tovar-Miranda R., Cortes-Garsia R., Santos-Sanchez N., Joseph-Nathan P. Isolatoin, total synthesis and relative stereochemistry of a dihydrofurocoumarin from Dorstenia contrajerva.//J. Nat. Prod. 1998 - Vol. 61 - P. 1216-1220/

42. Rao G., Sun H., Lin Z., Nie F. Chemical studies of traditional Chinese medicure Qian-Hu.//Tianran Chanwu Yanjiu Yu Kaifa- 1993 No 5 - P. 1-17. (CA, 1994, 121, 53896)

43. Liu R., Sun Q., Shi Y., Kong L. Isolation and purification of coumarin compounds from the root of Peucedanum decursivum Maxim by high-speed counter-current chromatography.//J. of Cromatography A 2005 - Vol. 1076 - P. 127-132.

44. Ozipek M., Calis I., Okuyama T., Okada Y. A dihydrofurocoumarin glucoside from Angelica sylvestris.//Hacettepe Univ. Eczaulik. Fak. Derg. 1998 - No 18 - P. 15-18 (CA, 130, 1999, 335296).

45. Kong L., Yao N. Coumarin-glycoside and ferulate from Peucedanum decursivum.//Chinese Chem. Lett. 2000 - Vol. 11 - No 4 - P. 315-318

46. Lemmich J. Monoterpene, chromone and coumarin glucosides of Diplolophium buchananii.//Phytochem. 1995 - Vol. 38 - P. 427-432.

47. Thastnup O., Fjalland B., Lemmich J. Coronary vasodilatory, spasmolytic and cAMP-phosphodiesterase inhibitory properties of dihydropyranocoumarins and dihydrofuranocoumarins.// Acta Pharmacol. Toxicol. 1983. - Vol. 52. - P. 246-253

48. Kang S.Y., Lee k.Y., Sung H.S. Coumarines isolated from Angelica gigas inhibit acetylcholinesterase: structure-activity relationships.// J. Nat. Prod. 2001. Vol. 64. - P. 683-685.

49. Stanjek V., Miksch M., Lueer P., Matern U., Boland W. Biosynthesis of psoralen: mechanism of cytochrome P450 catalyzed oxidative bond cleavage.// Angew. Chem. Int. Ed. 1999. - Vol. 38. - P. 400-402.

50. Craw M., Bensasson R.V., Ronfard-Haret J.C., Sa e Melo M.T., Truscott T.G. Some photophysical properties of 3-carbethoxypsoralen, 8-methoxypsoralen and 5-methoxypsoralen triplet states. // Photochem. Photobiol. 1983 - Vol. 37. - No 6. - P. 611-615.

51. Okamoto A., Tanabe K., Saito I. Synthesis and Properties of Peptide Nucleic Acids Containing a Psoralen Unit // Org. Lett. 2001 - Vol. 3. - No 6. - P. 925-927.

52. Hansen J.B., Buchardt O. 5-Aminomethyl-8-methoxypsoralen // Tetrahedron Lett. -1981,-Vol. 22.-No 19.-P. 1847-1848.

53. Cesar T.B., Manthey J.A., Myung K. Minor Furanocoumarins and Coumarins in Grapefruit Peel Oil as Inhibitors of Human Cytochrome P450 3A4. // J. Nat. Prod. 2009. - Vol. 72.-No 9.-P. 1702-1704.

54. Straub K., Kanne D., Hearst J., Rapoport II. Isolation and characterization of pyrimidine-psoralen photoadducts from DNA.//JACS 1981 - Vol.103 - P.2347-2355.

55. Kanne D., Straub K., Hearst J., Rapoport H. Isolation and characterization of pyrimidine-psoralen-pyrimidine photoadducts from DNA.// JACS 1982 - Vol.104 - P.6754-6764.

56. Kanne D., Rapoport H., Hearst J. 8-Methoxypsoralen-nucleic acid photoreaction. Effect of methyl substitution on pyrone vs. furan photoaddition.//J. Med. Chem. 1984 - Vol.27 - P. 531-534

57. Franot C., Benezra C., Lepoittevin J.-P. Synthesis and interaction studies of I3C labeled1.^lactone derivatives with a model protein using C NMR // Bioorg. Med. Chem. 1993. -Vol. 1. - No. 5.-P. 389-397.

58. Ropp S., Guy J., Berl V., Bischoff P., Lepoittevin J.-P.// Synthesis and photocytotoxicactivity of new a-methylene-Y-butyrolactone-psoralen heterodimers // Bioorg. Med. Chem.-2004.-Vol. 12.-No. 13.- P. 3619-3625.

59. Gimenez-Arnau E., Bussey C., Lepoittevin J.-P. Synthesis and Photoreaction of a-Methylene-y-Butyrolactone-Psoralen Heterodimers //Photochem. Photobiol. 1997 -Vol.65-P. 316-322.

60. Edelson R.L. Photopheresis: present and future aspects.//J. Photochem. Photobiol. 1991 -Vol.10.-P. 165-174.

61. Kobertz W.R., Essigmann J.M. Total synthesis of a cis-syn 2-carbomethoxypsoralen furan-side thymidine monoadduct //J. Amer. Chem. Soc. 1996 - Vol.118. - P. 7101-7110.

62. Kobertz W.R., Essigmann J.M.//An Efficient Synthesis of a Furan-Side Furocoumarin Thymidine MonoadductWJ. Org. Chem. 1997 - Vol. 62. - P. 2630-2632.

63. Korner P. 3-Alkyl- and 3-aryl-(7-oxo-7H-furo3,2-g.chromen-5-yl)alkanoic acids as inhibitors of leukotriene B4 biosynthesis.//Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 2003 - Vol. 336-P. 273-284.

64. Krauch G., Farid S. Photo-cycloadditionen mit furocoumarinen und furochromenen.//Chem.Ber. 1967 - Vol. 100 - P.1685-1692

65. Gervais J., Boens N., De Schryver F.C.//A mechanistic study of the photodimerizaon of furo3,2-g.-coumarin and 2,3-dihydrocoumarin derivatives.// Nouveau J. de Chimie. -1979. V.3. - P. 163-169

66. Otsuki T. Photochemical reaction of furocoumarin (psoralen). The reactivc site in its photoexcited state.//Chem. Lett. 1987 - Vol.16 - No3 - P. 453-454

67. Krauch С., Farid S., Schenck. Photoaddition von phenantrechinon-(9,10) an benzocyclische olefine zu keto-oxetanen als neueartige cycloadditionsreaktion der chinone.//Chem.Ber. 1965 - Vol. 100 - P.3102-3107

68. Specht К., Midden R., Chedekel M. Photocycloaddition of 4,5',8-trimethylpsoralen and oleic acid methyl ester: product structures and reaction mechanism.//J.Org.Chem. 1989 -Vol.54-P. 4125-4134

69. Adam S., Sauter M. Oxidation of 8-MOP by dimethyldioxirane evidence for the formation of a furocoumarins epoxide by methanol trapping, a potential mutagenic agent.//Lieb. Ann. Chem. 1992-Vol. 10- P. 1095-1096

70. Adam W., Sauter M. Dioxirane oxidation of furocoumarins and naphtofurans preparation of the psoralen epoxides.//Lieb. Ann. Chem. 1994 - Vol. 199 - P. 689.

71. Belleveu F., Woster P., Edwards D., He K., Hollenberg P. Synthesis and biological evaluation of 6',7'-dihydroxybergamottin (6,7-DHB), a naturally occurring inhibitor of cytochrome P450 3A4.//Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997 - No 4 - P. 2593-2596.

72. Row E., Brown S., Stachulski A., Lennard M. Design, synthesis and evaluation of furocoumarin monomers as inhibitors of CYP3A4.//Org. Biomol. Chem. 2006 - No 4 -P.1604-1610.

73. Осадчий C.A., Шульц Э.Э., Шакиров M.M., Толстиков Г.А. Исследование растительных кумаринов. Сообщение 1. ?1екоторые превращения пеуцеданина.//Известия Академии Наук. Серия химическая 2006 - №2 - С. 362366.

74. Heindel N.s Foster N., Choudhuri M. Transfer hydrogenation of furocoumarin derivatives.//!. Org. Chem. 1983 - Vol.48 - P. 3817-3819.

75. Lin Y-L., Kuo Y-H. Two new benzofuran derivatives, corylifonol and isocorylifinol from the seeds ofPsoralea corylifolia.//IIeterocycles- 1992-Vol. 34-No 8 P. 1555-1564.

76. Bastian, G., Rene, L., Buisson, J. P., Royer, R., Averbeck, D., Averbeck, S, Synthesis of a benzodioxinic analog of 8-methoxypsoralene.//Eur. J.Med. Chem. 1981 - Vol. 16 - No. 6 - P.563 — 568.

77. Brokke M., Christensen B. Psoralene I: certain reactions of xantotoxin.//J.Org. Chem. -1958-Vol. 23- P.589-596.

78. Kadry H., Osman A.N., Al-Azizi M., Ashour M.S.//Synthesis of furocoumarin derivatives likely to possess antimicrobial activity//Revue Roumaine de chimie. 1992. - V. 37. - P. 915-920.

79. Kaufman K.D., Worden L.K., Lode E.T., Strong K.M. Reactions of furocoumarins. I. 4,5',8-trimethylpsoralene.//J.Org. Chem. 1970 - Vol. 35 - P.157-160.

80. Abu-Mustafa E., Fayez M.B. Natural coumarins. I. Marmesin and marmesinin. Further products from the fruits of Ammi majous.//J.Org. Chem. 1961 - Vol. 26 - P.161-166.

81. Royer R., Bisagni E., Hudry C., Chevtin A., Desvoye M.Synthesis and reaction of 5-azido-8-metoxypsoralene.// Bull. Soc. Chim. 1962 - № 5 - P. 1003.

82. Brokke M., Christensen B. Psoralene II. Certain reactions of xanthotoxin.//J.Org. Chem. -1959 Vol. 24 - P.523-530.

83. Jiang J.B., Johnson M.G.// Preparation of furo-coumarinsulfonamides as protein kinase C inhibitors .//Patent 19930601. U.S. - 1993. (Copyright 2008 ACS on SciFilder).

84. Ray A., Gupta A.D., Sen K. Linear furocoumarins: Part VII. A new synthesis of 6-allylumbelliferone // Indian J. Chem. 1978. - V. 16B. - No 10. - P. 929-930.

85. Abu-Mustafa E., Fayez M.B. Natural coumarins. VII. The constitution of some coumarin and coumarilic acid derivatives.// Tetrahedron 1967 - Vol. 23 - P. 1305-1309.

86. Kaufman K., Erb D., Blok T., Carlson R., Knoechel D., McBride L., Zeitlow T. Reactions of furocoumarins. II. Synthetic aminomethyl psoralens via chloromethylation or benzylic bromination.//J.Heterocyclic Chem. 1982 - Vol. 19 - P. 1051-1056.

87. Madhavarao S., Trivedi K. Studies in the synthesis of furocoumarins. Part 29. Synthesis of aminomethyl psoralen and angelicin derivatives as potential photochemotherapeutic agents.// Die Pharmazie 1991 - Vol. 46 - P.644-647.

88. Ibrahim N. The behavior of certain coumarins and furocoumarins toward sulfur reagents.//Phosphorus, Sulfur and Silicon 2006 - Vol. 181 -P. 1773-1784.

89. Row E., Brown S.A., Stachulski A.V., Lennard M.S. Development of novel furocoumarin dimers as potent and selective inhibitors of CYP3A4 //Drug. Metab. Dispos. 2006. - V. 34.-P. 324-330

90. Guiotto A., Chilin A., Manzini P., Dall'Acqua F., Bordin F., Rodighiero P. Synthesis and antiproliferative activity of furocoumarin isosters // Farmaco. 1995. - V. 50. - P.479-488

91. Гаразд M.M., Гаразд Я.Л., Шилии С.В., Пантелеймонова Т.Н., Хиля В.П. Модифицированные кумарины. 4. Синтез и фармакологические свойства циклопентананннелированных фурокумаринонов // ХПС. 2002. - № 3. - С. 192202.

92. Гаразд М.М., Огороднийчук А.С., Гаразд Я.Л., Хиля В.П. Модифицированные кумарины. 6. Синтез замещенных 5,6-бензопсораленов // ХПС. 2002. - № 5. - С. 345-353.

93. Гаразд М.М., Гаразд Я.Л., Огороднийчук А.С., Хиля В.П. Модифицированные кумарины. 24. Синтез циклогептааннелированных тетрациклических фурокумаринов // ХПС. 2006. - № 6. - С. 534-540.

94. Gia О., Magno S.M., Gonzalez-Diaz Н., Quezada Е., Santana L., Uriarte E., Dalla Via L. Design, synthesis and photobiological properties of 3,4-cyclopentenepsoralens.// Bioorg. Med. Chem.-2005.-V. 13.-No. 3.-P. 809-817.

95. L.D. Via, Uriarte E., Santana L., Magno S.M., Gia O. Methyl derivatives of tetracyclic psoralen analogues: antiproliferative activity and interaction with DNA // Arkivoc -2004.-V. v.-No. l.-P. 134-146.

96. MacLeod J.K., Worth B.R., Wells R.J. Synthesis of benzofuranoid Systems. IV. Total Synthesis of Ceperaquinone and Conicaquinone // Aust. J. Chem. 1978. - V. 31. - No 9.-P. 1533-1544.

97. Palumbo P.R., Magno S.M., Gia O., Piro R., Guiotto A. Methyl Derivatives of Tetrahydrobenzo- and Benzofurucoumarins, a New Class of Potential Photoreagents Toward DNA. // J. Heterocyclic Chem. 1986. - V. 23. - No 9. - P. 1405-1410.

98. Dalla Via L., Gia O., Marciane M., Santana L., Teijeira M., Uriarte E. New tetracyclic analogues of photochemotherapeutic drugs 5-MOP and 8-MOP: Synthesis, DNA inteaction and antiproliferative activity // J. Med. Chem. 1999. - V.42. - P.4405-4413

99. Dalla Via L., Gia O., Viola G., Bertoloni G., Santana L., Uriarte E. photobiological studies of new cyclopentenerpsoralens // Farmaco. 1998. - V. 53. - P. 638-644.

100. Teran J., Miranda R., Santana L., Teijeira M., Uriarte E. Synthesis linear and angular benzofurocoumarins // Synthesis 1997. -No 12. P.1384-1386.

101. Gia O., Anselmo A., Conconi M-T., Antonello C., Uriarte E., Caffieri S. 4'-Methyl derivatives of 5-MOP and 5-MOA: synthesis, photoreactivity and photobiological activity // J. Med. Chem. 1996. - V. 39. - P. 4489-4496.

102. Chilin A., Marzano C., Guiotto A., Manzini P., Baccichetti F., Carlassare F., Bordin F. Synthesis and biological activity of (hydroxymethy)- and (diethylaminomethyl)benzopsoralens // J. Med. Chem. 1999. - V.42. - P. 2936-2945.

103. Jones G.B., Palumbo M. //Advances in DNA-sequence-specific agents. London: Jai Press. 1998.-V.3.-P. 48-96.

104. Gonzales-Gomes J.C., Santana L., Uriarte E. Regioselective synthesis of linear and angular pyridazine furocoumarins // Synthesis. 2002. - No 1. - P. 43-46.

105. Gonzales-Gomes J.C., Santana L., Uriarte E. Synthesis and Convenient Functionalization of Pyridazinofurocoumarins: Nitrogen Isosters of Potent DNA Inhibitors // Tetrahedron. -2003,-V. 59 .-P. 8171-8176.

106. González-Gómez, J. C., Uriarte, E. Efficient Preparation of 2-Substituted Pyridazino4,3-h.-psoralen Derivatives // Synlett.- 2003. No. 14. - P. 2225-2229.

107. Dalla Via L., Gonzalez-Gomes J.C., Perez-Montoto L.G., Santana L., Uriarte E., Marciane M.S., Gia O. A new psoralen derivative with enlarged antiproliferative properties //Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009 - V. 19. - N. - 10. - P. 2874-2876.

108. Campos-Toimil M., Orallo F., Santana L., Uriarte E. Synthesis and vasorelaxant activity of new coumarin and furocoumarin derivatives.//Bioorg.Med. Chem. Lett. 2002 - Vol.12 -P. 783-786.

109. Нагорична И.В., Дубовик И.П., Гаразд М.М., Хиля В.П. Модифицированные кумарины.10. Синтез замещенных 2-(7-оксофуро3,2^.хромен-6-ил)уксусных кислот.//ХПС 2003 - №3 - С. 196-204.

110. Chilin A., Manzini P., Caffieri S., Rodighiero P., Guiotto A. Difurocoumarins: psoralen analogs as photochemotherapeutic agents.//J.Het.Chem. 2001 - Vol. 38 - P.431-434.

111. Гаразд M.M., Гаразд Я.Л., Огороднийчук А.С., Хиля В.П. Модифицированные кумарины. 8. Синтез замещенных 5-(4-метоксифенил)-7Н-фуро3,2^.хромен-7-онов.//ХПС 2002 - №6 - С.428-436.

112. Гаразд М.М., Гаразд Я.Л., Огороднийчук А.С., Хиля В.П. Модифицированные кумарины. 8. Синтез структурных аналогов природных 6-арилфуро3,2^.хромен-7-онов.//ХПС 2009 - №2 - С. 140-144.

113. Кравченко Д.В., Чибисова Т.А., Травень В.Ф. Межмолекулярный характер перегруппировки Фриса в ряду ацилоксикумаринов // ЖОрХ. 1999. - Т. 35. — Вып.6. С 924-934.

114. Traven B.F. New Synthetic Routes to Furocopumarins and their Analogs. A Review // Molecules. 2004. - V. 9. - No 1. - P. 50-66.

115. Chimichi S., Boccalini M., Cosimelli В., Viola G., Vedaldi D., Dall'QAcqua F. A Convenient Synthesis of Psoralens // Tetrahedron. 2002. - V. 58. - No 9. - P. 48594863.

116. Zhang B.-L., Wang F.-D., Yue J.-M. Concise and Efficient Synthesis of Linear Furocoumarins: Psoralen and 4-Methylpsoralen // Synthetic Commun. 2007. .- V. 37. — No l.P. 63-70.

117. Soman S.S., Trivedi K.N. Part 31. Synthesis of Linear and Angular Furocoumarins using Intramolecular Wittig Reaction // Indian J. Chem. 1991. - V. 3 IB. - No 8. P. 532-534.

118. Kaufman K. D.//Synthetic furocoumarins. I. A new synthesis of Methyl-substituted Psoralenes and Isopsoralenes.// J. Org. Chem. 1961. - №1. - P. 117-120

119. Swaroop D., Sharma R.B., Kapil R.S. Linear furocoumarins: Part VII. A new synthesis of 6-allylumbelliferone // Indian Journal Chem. Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry. 1983. - V. 22B. - No 4. - P. 408-408.

120. Ahluwalia V. K., Kumar D., Gupta Y. K. Claisen rearrangement of some 7-cinnamyloxybenzo-a-pyrones // Indian Journal Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry. 1978. -V. 16B. - No 7. - P. 579-583.

121. Jain A.C., Kumar A., Khazanchi R. Claisen rearrangement of prenyloxy 4-methylcoumarins //Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry.- 1978.- V. I6B.-N0 11.-P. 1039-1040.

122. Ahluwalia V.K., Prakash C., Bala S. A convenient synthesis of psoralen derivatives: psoralen, 4-methyl-psoralen and 4-phenyl-psoralen //Monatshefite fur Chemie. 1980. - V. 111.-P. 877-882

123. Kaufman K.D., Hewitt L.E. Synthetic furocoumarins. 10. Synthesis of a-methylbenzob.furano compounds //J. Org. Chem. 1980. - V. 45. - P. 740-741

124. He W., Zhang B.L., Zhou S.Y., Sun X.L., Zhang S.Y. Facile total synthesis of xantotoxol //Synth. Commun. 2007. - V. 37. - P. 361-367

125. Trumble J.T., Millar J.C. Biologocal Activity of Marmesin and Demethylsuberosin against a generalist herbivore, Spodoptera exigua // J. Agric. Food Chem. 1996. - V. 44. - No 9. -P. 2859-2864.

126. Aquila B.M. A new synthesis of 8-methoxypsoralen utilizing a palladium-copper catalyzed reaction to generate the furan ring and thus allowing for the generation of novel analogs in 5'-position //Tetragedron Lett. 1997. - V. 38. - No 16. - P. 2795-2798

127. Rozhkov R.V., Larock R.C. An efficient approach to dihydrofurocoumarins via palladium-catalyzed annulation of 1,3-diens by o-iodoacetoxycoumarins // J. Org. Chem. 2003. - V. 68.-P. 6314-6320

128. Mann G., Incarvito C., Rheingold A.L., Hartwig J.F.Pd-catalyzed C-0 coupling unactivated arylhalides sterically induced reductive elimination to form the C-0 bond in ethers.//J. Am. Chem. Soc. 1999. - V. 121. - P. 3224-3225.

129. Nemoto T., Ohshima T., Shibasaki M. Enantioselektive total synthesis of novel PKC activator (+)-decursin and its derivatives using catalytic asymmetric epoxidation of an enone //Tetrahedron Lett. 2000. - V. 41. - P. 9569-9574

130. Nemoto T., Ohshima T., Shibasaki M. Enantioselective total syntheses of (l)-decursin and related natural compounds using catalytic asymmetric epoxidation of an enone //Tetrahedron. 2003. - V. 59. - P. 6889-6897

131. Horning E.C., Reisner D.B.//Furocoumarins. Synthesis of 2,3-dihydropsoralene//J. Am. Chem. Soc. 1948.-No 11.-P. 3619-3622.

132. Shockravi A., Heravi M., Valizadeh H. An efficient and convenient synthesis of furocoumarins via pechmann reaction on ZnCb/AbOs under microwave irradiation //Phosphorus, Sulfur and Silicon. 2003. -N. 178. - P. 143-147

133. Rao S.P., Reddy V.K., Ashok D. A facile synthesis of 2-benzoyl-3-methyl-6-phenyl-5-(substituted styryl)-7H-furo-3,2-g. 1. benzopyran-7-ones and their antifeedant activity //Synth. Commun. 1997. -V. 27. - P. 3181-3189

134. Delogu G., Picciau C., Quezada E., Santana L., Uriarte E. Divergent synthesis of linear and angukar furocoumarin acetic acids from phloroglucinol //Synlett. 2007. - No 12. - P. 1951-1953

135. Majumdar K.C., Basu P.K., Mukhopadhyay P.P. Formation of Five- and Six-Membered Heterocyclic Rings under Radical Cyclisation Conditions // Tetrahedron. 2005. - V. 61. -No 45.-P. 10603-10623.

136. Zhang B.-L., Wang F.-D., Yue J.-M. A New Efficient Method for the Total Synthesis of Linear Furocoumarins // Synlett. 2006. - No 4. - P. 567-570.

137. Mai D., Bandhyopadhyay M., Datta K., Murty K.V.S.N. Anionic 4+2. Cecloaddition Strategy to Linear Furocoumarins: Synthesis of 8-Methoxypsoralen and its Isoster // Tetrahedron. 1998. - V. 54. - No 26. - P. 7525-7538.

138. Mai D., Kadiyala V., Murty N., Kalyani D. A sequental anionic 4+2. cycloaddition and thermal [4+2] cycloversion strategy to furocoumarins: a concise synthesis of metoxsalen// Tetrahedron Lett. 1994 - Vol. 35 - № 51 - P. 9617-9618

139. Zoubir В., Refouvelet В., Aubin F., Humbert P., Xicluna A. Dihydrothienopsoralens: new furocoumarins as potential photoreacting agents// J. Heterocyclic Chem. 1999 - № 36 -P. 509-513.

140. Ниязов H.A., Тимофеев В.П., Сурков В.Д., Любимов Н.В. Способ получения 2-(N,N)-диметиламинофенола.// Патент РФ № 2144529

141. Tramontini М., Angiolini L. Further advances in the chemistry of mannich bases.//Tetrahedron 1990-Vol. 46-P.1791-1837.

142. Schmid H., Ebnoether A. Synthese des Peucedanine.//Helv. Chim. Acta 1951 - Vol. 34-P. 1982-1985.

143. Cheenpracha S., Vidor N.B., Yoshida W.Y., Davies J., Chang L.C. Coumabiocins A-F, aminocoumarin from an organic extract of Streptomyces sp. L-4-4.//J. Nat. Prod. -2010-Vol. 73 -P. 880-884.

144. Heide L. The aminocoumarins: biosynthesis and biology.//Nat. Prod. Rep. 2009 -Vol.26-P.1241-1250.

145. Feng K., Li Y. Photochemical reactions of 5-azido-8-methoxypsoralene.// J. Org. Chem. 1996 - Vol. 61 - P.398-400.

146. Gonzalez-Gomez J.C., Santana L., Uriarte E. A furan ring expansion approach to the synthesis of novel pyridazino-psoralen derivatives.//Tetrahedron 2005 - Vol.61 — P. P.4805-4810.

147. Jassoy A., Haensel P. Arch. Pharm. Ber. Deutsch. Pharm. Ges. 1898 - Vol.236 - P. 662.

148. Вебер В., Гокель Г. Межфазный катализ в органическом синтезе.// Изд-во Мир, Москва 1980, 327 с.

149. Bruchhausen F., Hoffman Н. Synthese des Oreoselons.//Ber. 1941 - Vol. 74 - P. 1584-1586.

150. Липеева A.B., Шульц Э.Э., Шакиров M.M., Толстиков Г.А. Исследование растительных кумаринов. Сообщение 3. Синтез азотсодержащих производных ореозелона.//ХПС 2009 - №3 - С.289-295.

151. Липеева А.В., Шульц Э.Э., Морозова Е.А., Толстикова Т.Г., Толстиков Г.А. Синтез и исследование фармакологической активности азотсодержащих производных ореозелона.//ХИУР 2010 - Т. 18 - № 4 - С.461-468.

152. Ганииа О.Г., Веселов И.С., Гришина Г.В., Федоров А.Ю., Белецкая И.Р. Синтез 4-аминополиметоксикумаринов на основе трифлатов 4-гидроксикумаринов.//Изв. АН, сер. хим. 2006 -№9 - С. 1538-1539.

153. Загоревский В.А., Савельев В.Л., Мещерякова Л.М. О синтезе 4-аминокумаринов и механизме замещения галогена в 4-хлоркумаринах.//ХГС -1970 С. 1019-1023.

154. Абаев В.Т., Сердюк О.В. Катализ комлексами палладия новые возможности в аминировании арил- и гетарилхлоридов.// Успехи химии - 2008 - № 77 - С. 177-190.

155. Averin A.D., Ranyuk E.R., Lukashev N.V., Golub S.L., Buryak A.K., Beletskaya I.P. Pd-catalyzed amination in the synthesis of macrocycles comprising cholane, polyamine and pyridine units.//Tetr. Lett. 2008 - No49 - P. 1188-1191.

156. Аверин А.Д., Углов A.H., Ранюк E.P., Лукашев Н.В., Белецкая И.П. Палладий-катализируемое аминирование в синтезе азот- и кислородсодержащих макроциклов, содержащих фрагменты холана и хинолина.//ЖОрХ 2009 - № 45 - С. 283-294.

157. Ранюк Е.Р., Аверин А.Д., Лукашев Н.В., Буряк А.К., Белецкая И.П. Палладий-катализируемое аминирвоание в синтезе и модификации ациклических оксадиаминопроизводных холанов.//ЖОрХ 2009-№45 —С. 1765-1776.

158. Wolfe J.P., Buchwald S.L. Scope and limitations of the Pd/BINAP-catalyzed amination of aryl bromides.//J. Org. Chem. 2000 - Vol. 65-?. 1144-1157.

159. Harris M.C., Geis O., Buchwald S.L. Sequential N-arylation of primary amines as a route to alkyldiarylamines.//J. Org. Chem. 1999 - Vol. 64 - P. 6019-6022.

160. Artamkina G.A., Sergeev A.G., Beletskaya I.P. Pd-catalyzed reaction of arylhalides with ureas.//Tetr. Lett. 2001 - Vol. 42 - P. 4381-4384.

161. Klingensmith L.M., Strieter E.R., Barder Т.Е., Buchwald S.L. New insights into xantphos/Pd-catalyzed C-N-bond forming reactions: a structure and kinetic study.// Organometallics 2006 - No 25 - P.82-91.

162. Meyers C„ Maes B.U.W., Loones K.T.J., Bal G., Lemiere G.L.F., Dommisse R.A. Study of a new rate increasing "Base effect" in the Pd-catalyzed amination of aryl iodides.// J. Org. Chem. 2004 - Vol. 69 - P. 6010-6017.

163. Ранюк E.P., Аверин А.Д., Буряк A.K., Савельев E.H., Орлинсон Б.С., Новаков И.А., Белецкая И.П. Палладий-катализируемое аминирование в синтезе макроциклов, содержащих фрагменты 1,3-дизамещенного адамантана.//ЖОрХ 2009 - Т.45 - №10- С. 1569-1575.

164. Kim J.H., Solon S.H., Yang K.S., Cho I.H., Hong S.W. Theoretical Studies on the Photochemical Reaction of Monofunctional Psoralen Derivatives with Thymin//Bull. Korean Chem. Soc. 1997 -Vol.18 -P. 123-124.

165. Korner P. 3-Alkyl- and 3-Aryl-7i/-furo3, 2-g.-l-benzopyran-7-ones: synthesis, photoreactivity and fluorescence properties.// Arch. Pharm. — 2002 Vol. 335 - P. 187189.

166. Larhed M., Hallberg A. The Heck Reaction. In: Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis. Wiley, New York 2002 - P. 1133

167. Beletskaya I.P., Cheprakov A.V. The Heck reaction as a sharpening stone of Palladium catalysis.//Chem. Rev. 2000 - Vol. 100 - P. 3009-3066.

168. Morice, C., Garrido, F., Mann, A., Suffert, J. Palladium assisted substitution of 3-benzob.furan triflates // Synlett. 2002. - No3. - P. 501-503.

169. Бауман B.T., Шульц Э.Э., Шакиров M.M., Толстиков Г.А. Синтетические трансформации изохинолиновых алкалоидов. Синтез 1-галогепзамещенных производных эндо-этенотетрагидротебаина и их поведение в реакции Хека.// ЖОрХ- 2007-№43-С. 529-539.

170. Бауман В.Т., Шульц Э.Э., Шакнров М.М., Толстиков Г.А. Синтетические трансформации изохинолиновых алкалоидов. Синтез новых производных дигидротебаингидрохинона.//Изв. АН. Сер. хим. 2007 - №9 - С. 1206-1214.

171. Lee S., Sivakumar K., Shin W.-S., Xiea F., Wang Q. Synthesis and anti-angiogenesis activity of coumarin derivatives.//Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006 - Vol.16 - P.4596-4599.

172. Kudale A.A., Kendall J., Warford C.C., Wilkins N.D., Bodwell G.J. Hydrolysis-free synthesis of 3-aminocoumarins.// Tetr. Lett. 2007 Vol. 48 - P. 5077-5080.

173. Hartwig J.F. In Handbook of Organopalladium Chemistry For Organopalladium Chemistry Of Organic Synthesis. Wiley-Interscience: N-Y. 2002, 1, 1051.

174. Muci A.R., Buchwald S.L. Practical palladium catalyst for C-N and C-0 bond formation.//Top. Curr. Chem. 2002 - Vol. 219 - P. 131-137.

175. Kienle M., Dubbaka S.R., Brade K., Knochel P. Modern animation reaction.//Eur. J. Org. Chem. 2007-Vol. 25 -P. 4166-4176.

176. Wang W., Ding Q., Fan R., Wu J. A general and efficient route to 3-amino-4-sulfanylcoumarins via substitution and Pd-catalyzed amination of , 3-bromo-4-tosyloxycoumarin.//Tetr. Lett. 2007 - Vol. 48 - P. 3647-3649.

177. Audisio D., Messaoudi S., Peyrat J.-F., Brion J.-D., Alami M. A convenient and expeditious synthesis of 3-(N-substituted)aminocoumarins via Pd-catalyzed BuchwaldHartwig coupling reaction.// Tetr. Lett. 2007 - Vol. 48 - P.6928-6932.

178. Ganina O.G., Fedorov A.Yu., Beletskaya I.P. Palladium-Catalyzed Reactions of 4-(Trifluoromethylsulfonyloxy)coumarins with Amides and NH-Heterocycle.//Synthesis -2009-No 21 P. 3689-3694.

179. Hagmann W.K. The many roles for fluorine in medicinal chemistry.//J. Med. Chem. -' 2008-Vol. 51-P. 4359-4369.

180. Razgulin A.V., Mecozzi S.Bilding properties of aromatic carbon-bound fluorine.// J. Med. Chem. 2006 - Vol. 49 - P. 7902-7906.

181. Unterhalt В., Krebs В., Läge М., Nocon В. Struktur-wirkungs-beziehungen an isochromanylpenicillinen.// Arch. Pharm. 1994 - V. 327 - P. 729-732.

182. Kidwai M., Sapra P., Bhushan K.R. Synthetic strategies and medicinal properties of ß-lactams.//Curr. Med. Chem. 1999 - Vol. 6 - P. 195-216.

183. Josephine H.R., Kumar I., Pratt R.F. The perfect penicillin inhibition of a bacterial DD-peptidase by peptidoglycan-mimetic ß-lactams.// J. Am. Chem. Soc. 2004 - Vol.126 - P. 8122-8123.

184. Schobert R., Stangl A. Domino functionalizations of amino terminus of 6-aminopenicillanates with Ph3PCCO.//Tetrahedron Lett. 2005 - Vol. 46 - P. 1127-1130.

185. Wernekenschnieder A., Körner P., Hansel W. 3-Alkyl- and 3-aryI-7#-furo3,2-g.chromen-7-ones as blockers of the voltage-gated potassium chanel Kvl.3.// Pharmazie -2004-Vol. 59-P. 319-320.

186. Boland G.M., Donnelly D.M.X., Finet J.-P., Rea M.D. Synthesis of neoflavones by Suzuki arylation of 4-substituted coumarins.//J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1996 - Vol. 21 -2591-2597.

187. Wu J., Zhang L., Xia H.-G. Pd-catalyzed Suzuki-Miyaura couplings of potassium aryl trifluoroborates with 4-tosyloxy-coumarins of 4-tosyloxyquinolin-2(lH)-one.//Tetr.Lett. -2006-Vol. 47 P.1525-1528.

188. Beletskaya I.P., Ganina O.G., Tsvetkov A.V., Fedorov A.Yu., Finet J.-P. Synthesis of 4-heteroaryl-substituted coumarins by Suzuki cross-coupling reactions.//Synlett. 2004 - No 15-P. 2797-2800.

189. Allen F. H., Kenard O., Watson D. G., Bramer L., Orpen A. G., Taylor R. Tables of bond lengths determined by X-ray and neutron diffraction. Part 1. Bond lengths in organic compounds.// J. Chem. Soc. Perkin Trans II 1987 - No 12 - P. 1-19.

190. И.Ю. Багрянская, Ю.В. Гатилов, С.А. Осадчий, A.A. Мартынов, M.M. Шакиров, Э.Э. Шульц, Г.А. Толстиков. Исследования растительных кумраинов. 2. Перегруппировка Бекмана Е- и Z-оксимов ореозелона. // ХПС 2005 - № 6 - С.541-543.

191. R.S. Rowland, R. Taylor "Intermolecular Nonbonded Contact Distances in Organic Crystal Structures: Comparison with Distances Expected from van der Waals Radii" // J. Phys. Chem.- 1996.- Vol. 100.- P. 7384-7391

192. Duddeck H., Kaiser M. 13C NMR spectroscopy of coumarin derivatives.//Org. Magn. Res. 1982-Vol. 20-No 1-P. 55-73.

193. Кузнецова Г.А. Природные кумарины и фурокумарины. JI.-M. - 1967. - С. 5-17.

194. Ojala Т., Vuorela P., Kiviranta J., Vuorela Н., Hiltunen R. A Bioassay using Artemia salina for detecting of plant coumarins. // Planta Med. 1999 - Vol. 65(8) - P. 715-718.

195. Spek A.L. Single-crystal structure validation with the program PLATONIIi. Appl. Crystallogr. 2003 - Vol. 36 - P. 7-13.

196. Macrae C.F., Edgington P.R., McCabe P., Pidcock E., Shields G.P., Taylor R., Towler M„ van de Stree J. Mercury: visualization and analysis of crystal structure.// J. Appl. Crystallogr. 2006 - Vol. 39 - P. 453-457.

197. Sheldrick G.M. SHELX-97. Programs for Crystal Structure Analysis (Release 97-2). Univ. Gottingen, Germany. 1997.

198. Lindsay J.K., Hauser C.R. Aminomethylatiion of ferrocene to form N,N-dimethylaminomethylferrocene and its conversiion to the corresponding alcohol and aldehyde.//J.Org. Chem. 1957 - Vol.22 - P.355-358.

199. Schobert R., Stangl A. Domino functionalizations of the amino termins of 6-aminopenicillanates with Ph3PCCO.//Tetr. Lett. 2005 - Vol. 46 - P. 1127-1130.

200. Heck R.F., Palladium Reagents in Organic Syntheses, Acad. Press, New York, 1985, 18.

201. Muathen H. A. pyridinium dichlorobromate: a new stable brominating agent for aromaticcompound.//Synthesis 2002 - Vol.2 - P. 169- 172.

202. А.С. Садыков, Химия алкалоидов Anabasis aphylla, Изд-во АН Узб. ССР, Ташкент, 1956, 222 с.

203. Orechov" A., Menschikoff G. Untersuhung des alkaloids von Roemeria refracta.llBer. Deutsch. Chem. Ges. 1931 - Vol.64 - P. 266-268.

204. Коновалова P.А., Юнусов С., Орехов А.П. Об алкалоидах Roemeria refracta

205. О.С.//ЖОХ- 1939 -№ 9- С.1356-1358.

206. В.Г. Захаров, Н.И. Либизов, Х.А. Асланов. Лекарственные вещества из растений и способы их производства, Ташкент, Изд-во «ФАН» Узб. ССР, 1980, 232 с.

207. Хабриев Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ Москва, Изд-во «Медицина», 2005 г.

208. Mosmann Т. Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxicity assays. // J. Immunol Methods. 1983. - V. 65. - No 1-2. - P. 5563.

209. Wilson J. K., Sargent J. M., Elgie A. W., Hill J. G., Taylor C. G. A feasibility study of the MTT assay for chemosensitivity testing in ovarian malignancy. // Br J Cancer. 1990. - V. 62. -No 2.-P. 189-194.