Дигидрофуро[2,3-h]кумарин-9-оны - новые синтоны в синтезе аминоангелицинов и пирроло[фуро]кумаринов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Введение

Литературный обзор. Синтез азотосодержащих производных и 6 аналогов фурокумаринов

1. Введение

2. Аминопроизводные фурокумаринов

3. Пирролокумарины

4. Пиридокумарины

5. Оксазолокумарины

Обсуждение результатов ./

1. О новом способе получения действующего начала препарата 1сорален"

2. Изучение реакции азосочетания 4-метилдигидрофуро[2,3-Ь]кумарин-она с солями арилдиазония.

3. Таутомерные формы продуктов азосочетания 4етилдигидрофуро[2,3-Ь]кумарин-9-она с солями арилдиазония

4. Синтез и превращения 6-амино-4-метилдигидрофуро[2,3-Ь] кумарин-она

5. Получение и реакции циклизации гидразонов 6-гидразино-4-етилдигидрофуро[2,3-Ь]кумарин-9-она. Синтез первых ирроло(фуро)кумаринов 56 Экспериментальная часть

1.Синтез исходных фурокумаринов

2.Синтез 4-метилдигидрофуро[2,3-Ь]кумарин-9-он и 4-етилдигидрофуро[2,3^]кумарин-9-она

3.Синтез смеси ангелицина и псоралена

4.Синтез 4-метил-8-арилазодигидрофуро[2,3-Ь]кумарин-9-ов

1.5.Синтез 4-метил-6-арилазодигидрофуро[2,3-Ь]кумарин-9-онов и вамещенных ангелицинов на их основе

1.6. Синтез 4-метил-6,8-(диарилазо)-дигидрофуро[2,3-Ь]кумарин-9-онов

1.7.Синтез амино-фурокумаринов

1.8.Синтез и восстановление производных 6-амино-4-иетилдигидрофуро[2,3-Ь]кумарина

1.9.Синтез прооизводных 6-аминоангелицина

1.10.Синтез пирроло(фуро)кумаринов 108 5.Выводы 113 ).Список литературы

Кумарины представляют интерес как физиологические активные соединения. Кроме того, они обладают специфическими свойствами, этличными от свойств простых пиранов. Собственно кумарин является природным соединением, он обнаружен в ряде растений, в том числе в сладком душистом клевере и тонкиских бобах. Кумарин обладает ароматическим запахом, напоминающим запах свежескошенного сена. Ранее зго использовали как отдушку, в частности, для шоколада. Производные кумарина также широко встречаются в растениях.

Многие кумариновые производные нашли широкое применение в качестве противовоспалительных, противоожоговых, антиконцерагенных средств, антикоагулянтов и фунгицидов. Группа 4-гидроксикумаринов включает соединения, оказывающие антикоагулирующее действие на кровь. Первым из них открыт дикумарол, вызывающий заболевание крупного эогатого скота. Он может быть синтезирован конденсацией 4-гидроксикумарина с формальдегидом. Некоторое время его использовали в медицине для снижения свертываемости крови при сердечно-сосудистых заболеваниях. Теперь он заменен более активными 4-гидроксикумаринами. Главным среди них является варфарин, больше известный не как средство для Зорьбы с грызунами. Кумарины содержатся также в коре цитрусовых и гастьях некоторых овощей, так как кумарин содержится в клевере, то он заходит широкое применение в качестве душистого вещества в парфюмерии.

Для большинства производных кумарина характерна превосходная иоминесценция в синезеленой области спектра. Благодаря этому свойству кумарины нашли широкое применение в качестве оптических отбеливающих зеществ, для создания активных сред перестраиваемых лазеров, тюминисцентных меток. Псоралены являются эпидермальными :}ютосенсибилизаторами и использование их для создания фотохромных 5 материалов также представляет огромный интерес. В последнее время появилось большое количество работ, посвященных синтезу, свойствам, применению соединений этого класса. Фурокумарины и их производные обладают фотобиологическим эффектом. Поскольку основные области применения кумаринов связаны с преобразованием излучения, ниже излагается механизм их фототерапевтического действия.

2. Литературный обзор. Синтез азотсодержащих производных и аналогов фурокумаринов.

2.1.Введение

Фурокумарины - класс природных соединений, традиционно применяемых для лечения ряда кожных заболеваний: витилиго, псориаза, грибовидного микоза, гнездной плешивости1'2 . По новейшим данным, фурокумарины являются эффективными, кроме того для лечения методом фотофереза таких заболеваний, как кожная лимфома, прогрессивный систематический склероз (склеродерма), красная волчанка и ревматоидный з артрит .

Биологический эффект при лечении фурокумаринами основан на их способности под действием ближнего УФ излучения вступать в реакции [2+2] циклоприсоединения с пуриновыми и пиримидиновыми основаниями ДНК опухолевых клеток вирусов и ингибировать2"10, таким образом, их размножение (схема 1, путь 1). Рассматривается также другой возможный вариант (схема 1, путь 2) действия фурокумаринов. При облучении ближним УФ светом фурокумарин переходит в возбужденное синглетное состояние (Ф*), продолжительность жизни которого 10-8-10"9 секунд. Находясь в синглетном состоянии, фурокумарин либо теряет энергию в виде тепла или излучения (флуоресценция), либо переходит в достаточно устойчивое гриплетное состояние (Фт). Как в синглетном, так и в триплетном состоянии, фурокумарин способен к химическому взаимодействию с основаниями ДНК с участием кислорода. Однако, помимо этого, триплетное состояние фурокумарина способно взаимодействовать с кислородом воздуха с эбразованием активных окислителей - кислорода (0*2) и супероксид радикал аниона (0"2), которые разрушают опухолевые клетки2. В настоящее время оба механизма действия фурокумаринов рассматриваются в качестве равновероятных, причем считается, что путь 2 объясняет мутагенные свойсва 2 фурокумаринов.

СХЕМА 1 путь 1

ДНК^ ДНК-- ДНК-Ф -*"ДНК=Ф Ф путь 2 0 Ф*-Фт-Ф+0*2 ф

Было также установлено, что производные линейного фурокумарина -псоралена (1) - бифункциональны по отношению к молекуле ДНК, т.е. циклоприсоединение идет как по пироновому, так и по фурановому фрагментам, тогда как ангулярные фурокумарины (производные ангелицина 2) способны давать лишь моноадукты. Вследствие этого несколько отличен механизм воздействия линейных и ангулярных фурокумаринов на молекулу ДНК.

На начальной стадии фурокумарины образуют неустойчивые комплексы с молекулой ДНК (ДНК:Ф) (схема 1, путь 1), причем взаимодействие 1имеет место даже в темноте. Ковалентные связи возникают лишь при облучении коротковолновым УФ-светом. Если в реакцию циклоприсоединения вступает псорален (1), то первоначально образующиеся моноаддукты способны к дальнейшему взаимодействию, которое ведет к межнитевым сшивкам ДНК (сгоБзИпк^е) путем последовательного присоединения фурокумарина к пиримидиновым основаниям двух соседних нитей ДНК3. Нарушение сопряжения в молекуле псоралена (1) при образовании моноаддукта по пироновому циклу (1а) вызывает сильное смещение поглощения в коротковолновую область, тогда как продукт присоединения тимина по фурановому кольцу (16) поглощает излучение почти также, как и псорален -вплоть до 380 нм. В соответствии с этим ясно, что межнитевая сшивка ДНК возможна только при условии первого присоединения по фурановому фрагменту, так как только в этом случае система сохраняет способность жтивироваться ближним УФ-излучением.

До недавнего времени считалось, что монофункциональные ]>урокумарины менее активны при лечении кожных заболеваний, \ чем Зифункциональные, в частности, 8-метоксипсорален (8-МОП), используемый 1ля сравнения. На основании этого был сделан вывод, что }ютотерапевтический эффект определяется возможностью образовывать лежнитевые сшивки ДНК. Однако, в работах4'5'6'7 Родигхиеро, Дал'Акьюа, "уитто и Бордина с сотрудниками по синтезу8'9'10'11 и изучению биологической жтивности метилзамещенных ангелицинов12'13'14 было показано, что 6,9-щметил и 4,6,9-триметилангелицины более активны, чем 8-метоксипсорален три меньшей их генной токсичности 1х16-|7>

В связи с этим были проведены многочисленные исследования по эазработке оптимальных схем синтеза новых монофункциональных |)урокумаринов и, в первую очередь, ангелицинов. Изученные летилзамещенные ангелицины, обладая большой липофильностью за счет детальных радикалов, могут быть использованы для наружного применения, щнако, из-за крайне низкой растворимости в воде для перорального фименения они непригодны.

В связи с этим актуальной является разработка синтеза юдорастворимых ангелицинов, обладающих фотобиологической

1Ктивностью. Введение гидрокси- и карбокси- групп в молекулу ангелицина ювышает его водорастворимость. Несмотря на относительно большое соличество работ, посвященных синтезу гидроксиангелицинов, их биологическая активность изучена недостаточно. В некоторых работах тмечается снижение реакционной способности гидроксипроизводного шгелицина по отношению к ДНК, хотя растворимость была высокой по

18 сравнению с незамещенным ангелицином . Аминопроизводные ангелицина, ю-видимому, являются, наиболее перспективным, для изучения биологической активности, классом соединений. В частности, положительным шляется тот факт, что аминопроизводные ангелицина лучше растворимы в юдной фазе, чем соответствующие метил- и даже гидроксипроизводные."

Высокая биологическая активность природных фурокумаринов,19,20 аких как псорален21'22 и ангелицин23 24 и изучение механизмов биологического действия стимулировали поиск рациональных схем синтеза фиродных фурокумаринов и их новых производных, а также их -етероциклических аналогов.

Выводы

Изучена реакционная способность 4-метилдигидрофуро[2,3-Ь]-кумарина-9-она в реакции азосочетания. В зависимости от условий выделены и охарактеризованы как моноазокрасители - продукты сочетания по положениям 6 и 8, так и бисазокрасители.

2.На основании спектральных данных, а так же квантовохимических расчетов установлено, что продукы азосочетания по положению 8 находятся в хинонгидразонной форме.

3 .Восстановлением 4-метил-6-фенилазодигидрофуро[2,3-Ь]-кумарин-9-она был получен 4-метил-6-аминодигидрофуро[2,3-Ь]-кумарин-9-он, а на его основе - 6-аминоангелицин.

4.Изучена реакционная способность полученных аминодигидрофуро[2,3-Ь]кумаринов и 6-аминоангелицина в ряде реакций, характерных для первичных ароматических аминов.

5. Предложена удобная схема получения смеси ангелицина и псоралена - действующего начала лекарственного препарата "Псорален".

6.Получен 6-гидразино-4-метилангелицин, а на его основе -первые представители новой гетероциклической системы -пирроло[3,2-f] фуро[2,3-Ь] кумарина.

7.Получено и охарактеризовано данными ИК, ЯМР спектроскопии, масс-спектрометрии и элементного анализа 108 новых производных кумарина.

1. Edelson R.L. Photopheresis: present and future aspects. // J. Photochem. Photobiol. B: Biol.-1991.-Vol. 10, N 1. -P. 165-174.

2. Psoriasis. Proceedings of the third international symposium. Stanford university.// Eds. Farber E.M. and Cox A.J. New York London. -1981. -P. 135-444.

3. Кузнецова H.A. и Калия О.JI. Фотохимия кумаринов. // Усп. хим. -1992.-Т. 61, Вып. 7. -С. 1243-1267.

4. Bordin F, Carlassare F, Guitto A, Rodighiero P, Vedaldi D. And Dall'Acqua F. 4, 5'-Dimethylangelicin: a new DNA photobinding monofunctional agent. // Photochem. Photobiol. -1979. -Vol. 29, N 6. -P. 1063-1070.

5. Guitto A, Rodighiero P, Manzini P., Pastorini G, Vedaldi D. and Dall'Acqua F. Synthesis of some photosensitising methylangelicins as monofunctional reagents for DNA. // Eur. J. Med. Chem. Ther-1981. -Vol 16, N 6. -P. 484-494.

6. Dall'Acqua F and Rodighiero G. Biological and medicinal aspects of furocoumarins (psoralens and angelicins). // NATO ASI SER., Ser A. -1985.-Vol. 85.-P. 277-293.

7. Dall'Acqua F., Vedaldi D,. Caffieri S.,Bordin F., and Rodighiero G. 4-Structure activity studies on the dare photocemical interaction between methylangelicins and DNA. // Med. . Biol., Environ -1981. -Vol 9, N l.-P. 303-310.

8. Beyerich T. Furrocoumarins // Wiss. Z. Ernst-Moritz-Arndt-Univ. Greifsw., Med. Reihe (DDR). -1981. -Vol 30, N 2. -P. 25-28. C.A. -Vol. 97, 84443k.

9. Rodighiero P., Possible mechanisms of action of the furocoumarin derivatives used in the photochemotherapy of psoriasis. // J. Med. Biol., Environ-1982.-Vol 10,N l.-P. 177-193.

10. Baccicheti F., Bordin F., Caffieri S., Carlassare F., Guitto A., Manzini P., Pastorini G.,Dall'Acqua F., Vedaldi D,. Pastorini G and Peron M.

11. The chemical bases of the photosensitizing activity of angelicins. // J. Med. Biol, Environ -1982. -Vol 10, N 1. -P. 197-199.

12. Rodighiero G. Molecular bases of a search for new photochemotherapeutic agents. // Acta Derm.- Venereol, Suppl. -1984.-Vol. 113.-P. 60-64. C. A.-Vol. 102, 127916h.

13. Bordin F, Dall'Acqua F. And Guiotto A. Angelicins, angular analogs of psoralens: // chemistry, photochemical, photobiological and phototherapeutic properties. // Pharmacol. Ther. 1991. -Vol. 52, -P. 333-363.

14. L.Musaijo and G. Rodighiero. Mode of photosensitizing action of furocoumarins. // Photophysiology. A.C.Giese, ed, Academic Press, NY and London-1972- Vol. 7. P. 115. Chem. Abstr. 81-1974-5-20661s.

15. Blais J. Ronfard-Haret J.C. Vigny P. Cadet J. Triplet excited states of 4,5-monoaduducts of 3-carbethoxypsoralen and 8-methoxypsoralen with DNA nucleosides. // Photochem. Photobiol-1985- Vol. 42. -P. 599.

16. Blais J. Dubertret L. Gaboriau F. Vigny P. Fluorescence detectian of an 8-methoxypsoralen metabolite in human interestital fluid. // Photochem. Photobiol. -1982- Vol. 35. -P. 423.

17. Guiotto A. Rodighiero P. Pastorini G. Manzini P. Methylangelicines as potential photochemotherapentic agents: puritu problems connectid with the presense of linear annulated isomers (methylpsoralens). // Med. Biol. Environ -1981- Vol. 9. -P. 313.

18. Guitto A. Rodighiero P. Pastorini G. Synthesis of some photosensetizing methylangelicins, as monofunctional reagents for DNA. // Eur. J. Med. Chem. -1981- Vol. 16. -P. 489.

19. Guiotto A. Rodighiero P. Pastorini G. Mazini. Synthesis of new methylangolicines as potential for the photochemotherapy of psoriasis. // Med. Biol. Environ. -1983- Vol. 11.-P.413.

20. Mosti L., Menozzi G., Baccicheti F. and Bordin F. Synthesis and photobiological activity of some 4-amino-3-chloroangelicin derivatives. // Eur. J. Med. Chem.- Chim. -1983. -Vol 18, N 2. -P. 113-120.

21. Mosti L., Schenone P., Menozzi G., Vedaldi D,. Baccicheti F and Bordin F. Synthesis and photobiological activity of new N,N-disubstituted 4-amino-3-chloroangelicin // Farmaco, Ed. Sci. -1988. -Vol 43, N10.-P. 775-792.

22. Mazur J, Grabovska M, Zawadowski T. and Baliska E. Synthesis of the aminoalcanol derivatives of 8-acetyl-4,9-dimethyl-6-hydroxy-2H-furo2,3-h. [ 1 ]benzopyran-2-one. // Acta Pol. Pharm. -1989. -Vol 46, N l.-P. 1-4.

23. Montanari P, Valenti P. and Da Re P. Studies on the angelicin group. Synthesis of some possible (3-blocking antiadrenergic agents. // Atti Accad. Sci.Ist. Bologna, CI. Sci. Fis.-1978. -Vol 5, N 2. -P. 195-198.

24. Mazur J., Grabovska M. and Zawadowski T. Synthesis of the aminoalcanol derivatives of 6-acetyl-4,9-dimethyl-2H-2H-furo2,3-h. [ 1 ]benzopyran-2-one. // Acta Pol. Pharm. -1987. -Vol 44, N 2. -P. 155-158.

25. Kubaj Z. The structure and properties of some 4,4-dimethylangelicin derivatives. // Roczn. Chem. -1968. -Vol 42, N 6. -P. 1029-1037.

26. Valenti P, Montanari P, Scapini G, Giusti P. and Cima L. Local anesthetic aktivity of some N-disubstituted 4,5'-di methylangelicin glycinamides. // Arch. Pharm. -1980. -Vol 313, N 5. -P. 449113-453.

27. F.C.De Schryver. Pyrrolocoumarin derivatives, and their utilization. // Chem. Abstr. -1985- Vol. 102. -P. 24610z.

28. J. Blais, P. Vigny, Moron and E. Bisagniio Spectroscopic properties and photoreactivity with DNA of new monofunctional pyridopsoralens. // Photochem. Photobiol -1984- Vol. 39. P 145.

29. P. Rodighiero, M.Palumbo, S.Marciani Magno, P.Manzini, O. Gia, R.Piro and Guiotto. Pyrrolocoumarin derivatives as potential photoreagents towards DNA. // J.Heterocyclic Chem.- 1986.- Vol. 23.-P.1405.

30. M.Palumbo, P. Rodighiero, O.Gia, A.uiotto and S.Marciani Magno Photochem. Photobiol, 44, 1, 1986.

31. F.C. De Schryver, PCT Int, Appl -1984- Vol. 8402.-P. 133; Chem. Abstr.-1985- Vol. 102.-P.24610z.

32. P. Rodighiero, A.Chilin, G.Pastorini and Guiotto. Pyrrolocoumarin derivatives as potential photoreagents towards DNA. // J.Heterocyclic Chem.- 1987.-Vol. 24.-P.1041.

33. R.L.Alkins and D.E.Bliss. Substituted coumarins and azocoumarins. Synthesis and fluorescent properties. // J. Org. Chem. -1978- Vol. 43. -P.1975.

34. H.Meyer, Acta Chem. Scand. Ser. B, -1975- Vol. 29. -P. 133.

35. Misbahul Ain Khan and Maria Lucia de Brito Morley.Condensed Benzopyrans. Synthesis of some derivatives of 7H-and-9H-Pyrano3,2-e.indoles // J. Heterocyclic Chem.-1979- Vol.16. N.5. -P.997.

36. G.T. Morgan and F.M.G. Micklethwait. Derivatives of 3-aminocoumarin and their antibacterial activity. // J. Chem. Soc.-1904-. Vol 85, N 85. -P1230

37. Misbahul Ain Khan and Maria Lucia de Brito Morley.Condensed benzopyranes. 3H,4Hl.benzopyrano[3,4-b]pyrrol-4-ones. // J. Heterocyclic Chem.-1978- Vol.15. N.8. -P. 1399

38. P. Rodighiero, A.Chilin, G.Pastorini and Guiotto. Pyrrolocoumarin derivatives as potential photoreagents towards DNA. // J.Heterocyclic Chem.- 1987.- Vol. 24.-P.1041.

39. E.Quanten, P.Adriaens, F.C.De Schryver, R.Roelants and H.Degreef. Photochem. Photobiol. -1987- Vol. 43. -P. 485.

40. Misbahul Ain Khan and Andre Luis Gemal Synthesis of 5Hl.Benzopyrano[3,4-c]pyridin-5-one and its Derivatives J. // Heterocyclic Chem.-1977- Vol.14. N. 14. -P. 1009.

41. H.J.Kahn, V.Petrov, E.L.Rewald and B.Sturgeon. Some derivatives of 1:3-dimethyl-2-azofluorenone. // J. Chem. Soc. -1949- -P. 2128.

42. B. A.Baile, P.E.Bender and B.Loev. // The synthesis of certain substituted quinolines and 5,6-benzoquinolines. Chem. Abstr. -1976-Vol. 84. -P. 44002r.

43. G.Rodighiero and C. Antonello, Boll, Chim Farm. 97, 595-1958-(Chem. Abstr, 53,920-1959)

44. F. W. Linch, J. Chem. Soc, 101,1755,-1912

45. R. G.Gould and W.A.Jacobs. The synthesis of certain substituted quinolines and 5,6-benzoquinolines // J. Am. Chem. Soc. -1939- Vol. 61.-P. 2890.

46. M.Conrad and L.Limpach, Ber, 20, 944-1887

47. N.D.Heindel, A.Terry, T.A.Brodof and J.E.Kogelschatz. Cyclization of amine-acetylene diester adducts: A modification of the Conrad-Limpach method. // J.Heterocyclic Chem.- 1966.- Vol. 3. N 1.-P.222.

48. G.A.Reynolds, J.A.Van. Allan and C.C.Hetropouls. The reaktions of 4-dicyanomethylene-2-phenyl-4H-l-benzopyran and some benzologs with nucleophiles. // Heterocyclic. Chem, -1970- Vol 7. N.5. -P. 1061.

49. F. Freeman Chem. Rev. -1969- Vol.69 P.615

50. J.A.Van-Allan, G.A.Reunolds, C.C.Petropoulos and D.P.Maier. Reactions of some 4-methylene-4H-pyran derivatives with primary and secjndary amines // Heterocyclic. Chem, -1970- Vol 7. N.3. -P.495.

51. K.Dimroth, Angew, Chem, 72, 331, -1960

52. C.F.Koelsch and S.A.Sundet. Condensations of 3-acetocoumarin with amides, and with amides and ketones (4)-2,4-disubstituted 5-ketol.benzopyrano[3,4-c]pyridine. // J. Am. Chem. -1950- Vol. 72. N 4.-P. 1681.

53. Reddy Y. D, Somayajulu V. V. /Search for physiologically active compounds. //J. Ind. Chem. Soc. 1981. -Vol. 58, N6. -P. 599-601.

54. Merchant J. R, Shinde N. M, Pathare P. M. /Synthesis and physiological activity of some new pyranobenzoxazoles. //Curr. Sci. 1984. -Vol. 53, N1.-P. 32

55. Krishna K. S. R, Rao N. V. S. //Search for physiologically active compounds. XIII. Synthesis of some 3-amino-4-hydroxycoumarins andcoumarino(3;4)oxazoles as analogues of Novobiocin, -1968-Vol. 67. -P. 42-49.

56. Ray J. N., Silooja S. S., Vaid V. R. //J. Chem. Soc. 1935. -P. 813-816.

57. Merchant J. R., Shikalli S. S., Bakre K. K. M. // Curr. Sei. 1978. -Vol. 47, N7. -P. 228-229.

58. Thakar K. A., Bhawal B. M. /Synthesis of isoxazolo7,6-d.coumarins and isoxazolo[7,8-d]coumarins. //Curr. Sei. 1977. -Vol. 46, N23. -P. 810-812.

59. Marutatmoya P. L. K. and Krishna K. S. R. /Synthesis and spectral studies of 5H-pyrano2,3-f.[l,2]benzisoxazol-7-ones and 7H-pyrano[2,3-g][l,2]benzisoxazol-7-ones and their physiological activity. //Ind. Chem. -1979. Vol. 17B, -P. 280-281.

60. Merchant S. R., Shikalli S. S., Kum K. M. /An interesting reactions of 4H-l-benzopyrano3,4-d.oxazol- and izooxazol-4-ones. // Curr. Sei. 1978. -Vol. 47, N7. -P. 228-229.

61. Merchant S. R., Shinde N. M.,Pathare P. M. /Synthesis and physiological activity of some new pyranobenzoxazoles. // Curr. Sei. 1984.-Vol. 53, N1.-P.

62. Späth E. and Pailer M. Uber naturliche Cumarine XIII. Mittel: synthese des angelicins (aus angelica archangelica). // Ber. 1934. -Bd. 67, N 2. -S. 1212-1213.

63. Späth E. and Pailer M. Uber einue sunthese des angelicins (aus angelica archangelica). // Ber. --1935. Bd. 68, N 1. -S. 940-943.

64. Zavadovski T. and Mazur J. Synthesis of 4,4'-dimethylsphondin. // Acta Pol. Phaarm. -1980. -Vol. 37, N 3. -P. 289-291.

65. Mehta R. H. Synthesis of some new furocoumarins. // Indian J. Chem. -1965. -Vol. 3, N 12. -P. 574.

66. Limaye D. B., Munje R.H., Shenolicar G.S. and Talwakar S.S. Synthesis in the furocoumarins group. Various angular and linear furocoumarins VI // Rasayanam. -1939. -Vol. 1, N 1. -P. 187-189.

67. Jesthi P.K. and Rout M.K. Synthesis of furocoumarin. // J. Indian Chem Soc. -1970. -Vol. 47, N 12. -P. 1211-1212.

68. Amin K.M. and Michael A.N. New derivatives of furocoumarins as potential photochemotherapeutic agents. // Egypt. J. Phaarm. Sci. -1987. -Vol. 28, N 1-4. -P. 225-435.

69. Raizaada K.S., Sarin P.S and Seshadri T.R. New synthesis of benzofuran derivatives: synthesis of karanjin, angelicin, some furanoisoflavones and dihydrodimethoxyelliptone. // J. Sci Indian Research. -1960. -Vol. 19B, -P. 76-77.

70. Seshadri T.R. and Sood M.S. Synthesis of Sphondi. // J. Indian Chem. Soc. -1962. -Vol. 39, N 8. -P. 539-544.

71. Ahluwaila V.K., Prakash C. and Rani N. Synthesis of 4-methoxy and 4,5-dimethoxy-3-phenylangelicins and a study of 4-methoxy-3-phenolcoumarins. // Indian J. Chem., Sect B. -1977. -Vol. 15, N 15. -P. 1097-1099.

72. Ahluwaila V.K, Prakash C. and Rani N. Synthesis of furanocoumarins, heratomol and heratomin. // Indian J. Chem, Sect. B. -1977. -Vol. 15, N 15.-P. 1137-1138.

73. Ahluwaila V.K, Prakash C. and Singh R.P. Removal of 4-hydroxylgroup in 4-hydroxy-3-meyhoxycoumarins: synthesis of 3-methoxyangelicin and partial methyl ethers of 3-methoxycoumarins. // Indian J. Chem, Sect. B. -1978. -Vol. 16, N 7. -P. 587-590.

74. Ahluwaila V.K. and Gupta M.C. Synthesis of 3-phenylangelicin, -bergapten, allofergapten and isobergapten. // Indian J. Chem, Sect. B. -1977.-Vol. 15, N 12.-P. 1094-1096.

75. Ahluwaila V.K.and Prakash C. A new synthesis of 3,4,7-trimethoxyfurano(4\5':5,6)coumarin (allohalfordin) and 3,4,5-trimethoxyangelicin (5-methoxyisohalkendin. // Indian J. Chem, Sect. B. -1976. -Vol. 14, N 8. -P. 586-588.

76. Ahluwaila V.K. Khanduri C.H. and Shaarma N.D. Synthesis of 3,4-dimethylpsoralen, angelicin and their derivatives. // Indian J. Chem, Sect. B. -1988. -Vol. 27, N 8. -P. 748-751.

77. Ahluwaila V.K. and Tripathi R.P. A facile sunthesis of 4-propylpsoralen and angelicin derivatives. // Indian J. Chem, Soc. B. -1984. -Vol. 61, N 12. -P. 1023-1027.

78. Kaufman K.D. Synthetic furocoumarins. A new synthesises of methylsubstituted psoralens and isopsoralens. // J. Org. Chem. -1961. -Vol. 26, N 1.-P. 117-121.

79. Desai S.M. and Trivedi K.N. Studies in the synthesis of furocoumarins: Part XXVII-Synthesis of 5'-methyl-3,4-diphenulpsoralene and angelicin . // Indian J. Chem, Sect. B. -1985. -Vol. 24, N 1. -P. 47-50.

80. Raizada K.S, Sarin P.S. and Seshadri T.R. New synthesis of benzofuran derivatives: synthesis of karanjin, angelicin. Somefuranoisoflavones and dihidrodimethoxyelliptone. // J. Sci. Indian Research-1960. -Vol. 19B. -P. 76-77.

81. Seshardi T.R. and Sood M.S. Synthesis of sphondin. // Indian J. Chem., Soc. -1962. -Vol. 39, N 8. -P. 539-544.

82. Ahluwaila V.K. and Mehta S. Synthesis of 4-methoxy and 4,5-dimethoxy-3-phenylangelicins and study of 4-methoxy-3-phenylcoumarins. // Indian J. Chem., Sect. B. -1977. -Vol. 15, N 12. -P. 1097-1099.

83. Ahluwaila V.K., Prakash C. and Rani N. Synthesis of furanocoumarins, heratomol and heratomin. // Indian J. Chem., Sect. B. -1977. -Vol. 15, N 12.-P. 1137-1138.

84. Ahluwaila V.K., Prakash C. and Singh R.P. Removal of 4-hydroxylgroup in 4-hydroxy-3-meyhoxycoumarin: synthesis of 3-methoxyangelicin and partial methyl ethers of 3-methoxycoumarins. // Indian J. Chem., Sect. B. -1978. -Vol. 16, N 7. -P. 587-590.

85. Ahluwaila V.K. and Gupta M.C. Synthesis of 3-phenylangelicin, -bergapten, allofergapten and -isobergapten. // Indian J. Chem., Sect. B. -1977. -Vol. 15, N 12. -P. 1094-1096.

86. Ahluwaila V.K. and Pracash C. A new synthesis of 3,4,7-trimethoxyfurano(4,5':5,6)coumarin (allohalfordin) and 3,4,5-trimethoxyangelicin (5-methoxyisohalkendin). // Indian J. Chem., Sect. B. -1976. -Vol. 14, N 8. -P. 586-588.

87. Ahluwaila V.K., Khanduri C.H. and Sharma N.D. Synthesis of 3,4-dimethylpsoralen, angelicin and their derivatives. // Indian J. Chem., Sect. B. -1988. -Vol. 27, N 8. -P. 748-751.

88. Ahluwaila V.K. and Tripathi R.P. A facile synthesis of 4-propylpsoralene and angelicin derivatives. // Indian J. Chem., Sect. B. -1984.-Vol. 61, N12.103. -P. 1023-1027

89. Traven V.F, Kravtchenco D.V, Chibisova T.A, Shorshnev S.V, Eliason R. and Wakefield D.H. A new short way to furocoumarins. // Heterocyclic Commun. -1996. -Vol. 2, N 4. -P. 345-354.

90. Traven V.F, Kravtchenco D.V. and Chibisova T.A. New methods of synthesis of 4-methylangelicin . // Mendeleev Commun. -1995. N 1. -P. 21-22.

91. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Ташкент: "Медицина", 1987. - часть II.-c.193.

92. Кольцов А.В, Хейфиц Т.М. // Усп. Химии-1971. Т. 40. с. 1646 - 1662.

93. Кравченко Д.В, Чибисова Т.А, Травень В. Изучение реакционной способности 4-метилдигидрофуро2,3-Ь.кумарин-9-она. // XXXIII Научная конференция факультета физико-математических и естественных наук: Тез. докл. -Москва. -1997. -Май. -стр.46.

94. А.Ф.Пожарский, В.А.Анисимов, Е.Б.Цупак. Практические работы по химии гетероциклов. // Издательство Ростовского университета. -1988. Стр. 70.

95. Guimon G. // Tetrahedron Lett. 1979. -Vol. 28. -P. 2585.

96. Schweig A, Verneer H, Weidner U. // Chem. Phys. Lett. 1974. Vol. 26. - P. 229-234.

97. Сафронов А.И, Сафронова О.Б, Чибисова T.A, Травень В.Ф. // ЖОХ. 1992. Т. 62. Вып. 11. С. 2616-2621.

98. Справочник химика. -Л: Химия. Т.2. - 1971