Синтетическое исследование в ряду трициклических фуранотерпеноидов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК ИНСТИТУТ ОРГАНИЧЕСКОЙ ХИМИИ им. Н. Д. ЗЕЛИНСКОГО

На правах рукописи

УДК 542.91:547.379/ 547.544.548.737

РГБ Ой

СУРКОВА Анна Алексеевна

- ь MAP 2000

СИНТЕТИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ В РЯДУ ТРИЦИКЛИЧЕСКИХ ФУРАНОТЕРПЕНОИДОВ

02.00.03 — органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

МОСКВА - 2000

Работа выполнена в лаборатории полинепредельных соединений Институ] органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН.

Научные руководители:

член-корреспондент РАН |А. М. Моисеенкс доктор химических наук В. В. Веселовски

. Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор О.Н. Толкаче доктор химических наук, профессор В.А. См!

Ведущая организация:

Химический факультет МЛ

Защита диссертации состоится 17 марта 2000г. в 10 час на заседали диссертационного совета К.002.62.02 по присуждению ученой степени кандида-химических наук в Институте органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН г адресу: 117913, Москва, Ленинский проспект, д.47, конференц-зал.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Институ органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН.

Автореферат разослан 11 февраля 2000г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор химических наук Родиновская Л.;

г- о о о и — и гл

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы Фуранотерпеноиды широко представлены среди летаболитов различных живых организмов. В последние годы число щентифицированных в природных объектах соединений этого типа быстро юзрастает. Интерес, проявляемый к фуранотерпеноидам, вызван широким :пектром биологической активности представителей данного ряда, что >буславяивает перспективность поиска среди них веществ, пригодных для фименения в качестве фармацевтических препаратов и средств защиты (астений. Ограниченная доступность необходимых для этих целей количеств ;еществ данного класса из природных источников делает актуальной проблему шработки эффективных методов их полного синтеза. Кроме того, разнообразие трукгур природных фуранотерпеновдов стимулирует поиск новых методологий, 'богащающих арсенал синтетической органической химии. А получение юдственных соединений неприродного строения открывает возможность □учения взаимосвяи структура - биологическая активность и нахождения ¡ерспективных для практического использования синтетических аналогов природных веществ.

Цель работы Разработка новых подходов к полному синтезу природных >ураносесквитерпеноидов фуродизинина, фуродизина и паллесцензина А, а аюсе ряда их неприродных регио- и стереоизомеров на основе доступных сходных соединений.

Научная новизна в практическая ценность работы Предложена оригинальна стратегия построения молекул метаболитов морских губок рода Dysidt фуродизинина и фуродизина, основанная на электрофильной циклизаци доступных линейных изопреноидов.

Для этой цели разработаны методы синтеза не известных ранее а- и f фурилметильных производных гераниола, линалоола и нерола.

Впервые получены шесть трициклических фураносесквитерпеноидо] являющихся регио- и стереоизомерами фуродизинина и фуродизина представляющих интерес в качестве объектов исследований практическ полезных свойств соединений данного ряда.

Найдены эффективные условия проведения электрофильной циклизаци кислотолабильных фурилзамещенных изопреноидов.

Разработана новая схема полного синтеза природного фуранотерпеноида паллесцензина А.

Впервые получены три регио- и стереоизомера последнего.

Публикапни По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ.

Об-ьем пиггрртапии и ее структура Диссертация изложена на 112 стр. состоит из введения, трех разделов, выводов и списка литературы. В разд. 1 да литературный обзор по применению реакции электрофильной циклизаци фурилзамещенных изопреноидов в синтезе алициклофуранотерпеноидов. В раз, 2 обсуждаются результаты собственных исследований. Разд. 3 содерж* экспериментальные данные, полученные в ходе выполнения исследование Список литературы содержит 85 наименований.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. СИНТЕЗ (±)-ФУРОДИЗИНИНА И (±)-ФУРОДИЗИНА.

В данной работе предлагается новый вариант синтеза рацемических форм фуродизинина 1 и фуродизина 2, ключевой стадией которого является элекгрофильная циклизация (ЭЦ) легкодоступных линейных предшественников.

Для реализации поставленной цели была получена серия а- и р-фурилметильных производных (±)-линалоола, гераниола и нерола 3-6 (схема 1).

Стереоизомерные производные линалоола Е-3 и Z-3 были приготовлены из (+)-дегидролиналоола 7, который первоначально в виде дилитиевого производного 8 вводился в катализируемую Си1 конденсацию с хлоридом 9а. Образующийся при этом алкин 10а далее восстанавливали 1л в 1ЧНз или -"трировали на катализаторе Линдлара в олефины Е-3 или 2-Ъ соответственно. Аналогично первому из них, исходя из производного дегидролиналоола 8 и оторида 96, через промежуточный алкин 106 был синтезирован р-замещенный £уран 6.

Для получения производных гераниола Е-4, Е-5 и нерола 2-Х, 2Г-5 была {спользована конденсация цитраля 11 с реактивом Гриньяра 12, приводящая к ¡меси изомеров Е-4/^-4 ~ 4,5:1. Указанная смесь спиртов без дополнительной

Н

1

2

очистки переводилась в сумму отвечающих им ацетатов, индивидуальны! компоненты которой Е-5 и Z-5 выделялись при помощи препаративной ВЭЖХ.

схема..

/

он

о

OR

ОН

Е-Ъ,г-Ъ E-4,Z-4 (R=H) 6

E-5,Z-5 (R=Ac)

9a

I-7:

n-BuLi

1-«-R-

• 7: X=H ■8: X=U

U/NH3 Е-Ъ y* 32%

OH

н2/кат. Z-3

10a 66%

47%

cr* v

96

J^L + C^MgCI

106

53%

O ^^ 11

OH ^ 6

70%

АсгО/Ру 4 -► 5

30%

£2=4.5:1

12

Их омылением получены ашшльные спирты Е-4 и Z-4 соответственно Строение прежде не описанных и оказавшихся умеренно лабильным* соединений 3-6 подтверждено на основании данных ЯМР ('Н и 13С), ИК-, масс-спектров и элементного анализа.

Обладая набором ациклических субстратов 3-6, мы предприняли поис> эффективных условий проведения их ЭЦ. Использование для этой цел}

традиционных циклизующих реагентов (протонных кислот и кислот Льюиса) оказалось препаративно неприемлемым. Например, при обработке производного ¡шналоола Е-3 НСООН в среде циклогексана наблюдалось значительное эсмоление, а суммарный выход циклических продуктов составил лишь 35%. При попытке проведения ЭЦ соединений Е-3 и Z-3 их низкотемпературной эбработкой так называемым "активированным" ДМСО [ДМС0/(СРзС0)20] в :реде СНгСЛг, из реакционной смеси в основном были выделены продукты изомеризации исходных спиртов.

Эффективным для ЭЦ изучаемых субстратов оказалось использование каталитических количеств (-0,2 мол-экв.) 85%-ой Н3РО4 в среде толуола при 100°С. При этом из соединений Е-3, Z-3 и Е-4, Z-4 с общим выходом ~70% толучены одинаковые по набору продуктов смеси, основным компонентом соторых является (±)-фуродизинин 1 (выход до 50%), а минорными - его ранее ie описанный стереоизомер 13 и производные лимонена 14, образующиеся, невидно, за счет прерывания процесса на стадии промежуточного карбониевого юна 17 на первом этапе циклизации исходных олигоолефинов (схема 2). В лучае диолефина Z-3, помимо указанных продуктов, в реакционной смеси грисутствует также заметное количество бициклического соединения 15, озникающего, по-видимому, в результате кинетически контролируемой лектрофильной атаки фуранового кольца в цисоидном карбониевом [нтермедиате 16а. При этом также наблюдается существенное снижение выхода ±)-фуродизинина 1 и возрастание в смеси доли его изомера 13. Во всех ассматриваемых выше случаях в продуктах циклизации обнаружены также данные ЯМР 'Н) следовые количества региоизомерного 1 фуранотерпеноида 18.

Оказалось, что последний становится одним из основных компонентов смеси образующейся в описанных выше условиях из ацетата Е-5, для полно? конверсии которого потребовалось увеличение продолжительности реакции.

схема.2

14 ——- 1+13+18 цис-/транс-3:1

Реагенты и условия: I - 85%-ная Н3Р04(ач.)/Р1гМе, 100°С.

Происхождение соединения 18 объясняется катализируемой кислотой изомеризацией первоначально возникающего (±)-фуродизинина 1. В модельном

эксперименте выдерживание толуольного раствора последнего в присутствии -0,2 мол-экв. 85%-ой Н3РО4 при ЮО'С приводит через 2 ч к смеси изомеров 1/18 в соотношении -1:3.

Найденные нами условия циклизации а-замещенных фуранов 3-5, оказались также эффективными и для р-производного 6. Образующаяся при этом смесь (суммарный выход ~70%) содержит в качестве основного компонента (±)-фуродизин 2 (40%), а также его ранее не известный изомер 19 и производные лимонена - цис-/транс-20 (возникающие, очевидно, аналогично соединениям 14) в пропорции ~ 6:2:1, соответственно.

Полученные таким образом смеси продуктов ЭЦ подвергались хроматографированию на ЗЮ2, импрегнированном 10% AgNOз. При этом в индивидуальном состоянии выделены (±)-фуродизинин 1 и его изомер 13, а также образцы соединений 15 и 18 в виде обогащенных этими веществами фракций и не поддающаяся хроматографическому разделению сумма эпимерных производных лимонена 14 (цис-/транс- -3:1, данные ЯМР Ш). Интересно отметить, что при обработке последней 0,2 мол-экв. 85%-ой Н3РО4 в толуоле при Ю0°С с хорошим общим выходом также образуется набор продуктов 1, 13, 18. Аналогично, из продуктов ЭЦ соединения 6 в индивидуальном виде был выделен фуродизин 2, его ранее не описанный изомер 19 и оказавшаяся хроматографически не разделимой смесь эпимерных продуктов 20 (цис-/транс-~3:1). Указанное соотношение компонентов последней установлено на основании измерения относительной интегральной интенсивности диагностических сигналов в спектре ЯМР !Н.

Строение полученных веществ подтверждено совокупностью данных спектрального и элементного анализа. В частности, спектральные характеристики (спектры ЯМР и 13С) (±)-фуродизинина 1 и (±)-фуродизина 2 практически совпали с опубликованными ранее.

Таким образом, принятая стратегия синтеза фуродизинина 1 и фуродизина 2, основанная на ЭЦ доступных линейных предшественников, оказалась достаточно эффективной и может служить для препаративного получения этих фуранотерпеноидов.

2. ЭЛЕКТРОФИЛЬНАЯ ЦИКЛИЗАЦИЯ (а-ФУРИЛ)- И (Р-ФУРИЛ)МЕТИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ (±)-ЛИМОНЕНА.

С учетом полученных данных об эффективном проведении ЭЦ моноциклических изопреноидов 14 в найденных условиях (см. выше) нами была изучена циклизация производных лимонена 21, 22 (синтез см. схему 4) с целью получения родственных соединениям 1 и 2 трициклических сесквитерпеноидов. Следует отметить, что известные немногочисленные примеры ЭЦ соединений этого типа под действием традиционных циклизующих реагентов характеризовались низкими выходами соответствующих циклических продуктов.

Нами найдено, что выдерживание толуольного раствора производных лимонена 21 при 100"С в присутствии 0,2 мол. экв. 85%-ой Н3Р04 приводит к образованию смеси трициклических фуранотерпеноидов 18, 23 и 13 в соотношении ~ 4:1:3 с общим выходом >70% (схема 3). В аналогичных условиях

из смеси стереоизомеров 22 получена с выходом ~70% сумма регио- и стереоизомеров 24, 25, 19 в пропорции ~ 4:1:3. Представляется очевидным, что соединения 13 и 19 образуются за счет катализируемого Н3РО4 сдвига кратной связи в соответствующих региоизомерах 23 и 25 в условиях проведения ЭЦ, аналогично изомеризации фуродизинина 1 в его региоизимер 18 (схема 2).

схемаЗ

22 24 25 19

цис-/транс-1:1

Реагенты и условия: ¡- 85% Н3Р04 (ая.)/Р11Ме, ЮО'С.

Индивидуальные компоненты указанных выше смесей препаративно и количественно были выделены при помощи флеш-хроматографии на 5Ю2, импрегнированном 10% AgNOз, и идентифицировались на основании критериев, описанных выше для родственных соединений.

Следует отметить, что полученные нами впервые1 фуранотерпеноиды 18, 23 и 13 являются регио- (по положению кратной связи) и стереоизомерами фуродизинина 1, а соединения 19, 24 и 25 - не описаными ранее изомерами фуродизина 2.

Исходные производные (±)-лимонена 21, 22 были в свою очередь приготовлены из единого предшественника - сульфона 31 (схема 4), который подвергали алкилированию хлоридами 9а или 96, после чего проводилось десульфонилирование соответствующих сульфонильных производных 32 и 33 под действием и в МН3. В свою очередь, сульфон 31 гладко образуется в результате оказавшейся стереоспецифической ЭЦ диолефина 30 - продукта конденсации известных производных изопрена 26 и 28 и гидролиза промежуточного ацетата 29 (ЭЦ смеси транс-29/цис-29 в 9:1 также приводит к сульфону 31). Содержащаяся в последнем и обусловленная, по-видимому, стереохимической чистотой исходного бромида 28, примесь ~10% 27-изомера (данные ЯМР 'Н) отделялась кристаллизацией. В случае гидролиза неочищенного ацетатата 29, образующаяся при этом смесь £-30/2-30 (-9:1) может быть разделена хроматографией на 5Ю2.

Следует отметить, что алкилированиие сульфона 31 хлоридами 9а и 96 также протекает высокостереоселективно (содержание примесей минорных транс-изомеров в продуктах реакции не превышает 10% (данные ЯМР 'Н), однако конечный стереохимический результат вышеописанных последовательностей превращений явился следствием полного отсутствия селективности на стадии десульфонилирования соединений 32 и 33, приводящей

1 Соединения 13, 18 и 19 были также получены нами альтернативным методом (см схему 2).

к практически эквимолярным смесям цис-/транс- изомеров 21 и 22 соответственно.

схема .4

02

г- 27: Х=и ^ 26: Х=Н

ЭАс

1 + РЬБОг Х

■ 27: Х=и

Вг

28

яэо

РГ^Ог'

д.

РЬБОг'

Л

г?" 30: й=Н Щ. 29: И=1

29: й=Ас (90%)

22

цис-Дранс-1:1

73%

н н

31

54%

$02РГ1

зз

83%

<' 1 О'

302РИ

32

85%

|

V 21

цис-Дранс-1:1 72%

- п-ВиУ/ТГФ, -70'С, ¡1 - ТГФ/ГМФТА; -20'С, Ш -КОН/Н20/МеОН, 20°С; ¡V - Р3В • ОЕ12/СН2С12, 0->20'С; V - п-Ви1Л/ТГФ/ГМФТА, —70°С; VI - (а-фурил)металхлорид (9а)/ТГФ, -70-»0*С; ун -(р-фурил)метил хлорид (9б)/ТГФ, -70^0"С; VIII - У^Н3/ТГФ, -70'С.

Строение не известных ранее соединений 21, 22, 29-33 подтверждено совокупностью данных спектрального и элементного анализа. Взаимное расположение заместителей в сульфонах 31-33 устанавливалось на основании наличия ядерного эффекта Оверхаузера (ЯЭО, см. схему 4), для соответствующих 1рупп протонов.

Таким образом на основе доступных производных изопрена с использованием на ключевой стадии ЭЦ фурилзамещенных производных (+)-

лимонена осуществлен синтез ряда неприродных регио- и стереоизомеров фуродизинина 1 и фуродизина 2, которые могут представлять интерес для изучения связи структура - биологическая активность.

З.СИНТЕЗ (±)-ПАЛЛЕСИЕНЗИНА А И НЕКОТОРЫХ РОДСТВЕННЫХ ЕМУ ТРИЦИКЛИЧЕСКИХ ФУРАНОСЕСКВИТЕРПЕНОИДОВ.

В соответствии с принятым нами подходом к синтезу рацемической формы природного метаболита паллесцензина А 34, планировалось осуществить построение его окгалинового предшественника А путем ЭЦ подходящих линейных или монощшшческих фарнезановых производных, например, 35 или 36, и далее выполнить окислительную трансформацию полученного гомоаллильного спирта в целевую фуранотерпеновую структуру 34:

Исходные гомоаллильные спирты 35 и 36 были получены из изобутенилкарбинола 37, геранил- или нерилхлорида и а-циклогеранилбромида соответственно (схема 5).

Строение ранее недостаточно охарактеризованного триенола Z-35, а также неописанного диенола 36 установлено на основании данных их элементного

34

А

35

36

анализа, ИК-, масс-спектров, спектров ЯМР 'Н и 13С, а в случае известного спирта £-35 подтверждено спектрально.

В результате предпринятого поиска оптимальных условий проведения ЭД сесквигерпеновых триенов 35 наилучшим было найдено использование -3 мол-экв. Р3В • ОЕ12 в гексане при 0°С. При этом триен Е-35 с высоким выходом превращается в смесь окталинов 38 с соотношением изомеров транс/цис ~ 5:] (схема 5), а из изомера Z-35 столь же эффективно образуется смесь тех же продуктов 38 с практически обратным соотношением С(4а)-эпимеров, иис/транс ~ 6:1. Одновременно в обоих случаях отмечено образование цис-региоизомера 39, относительное содержание которого в реакционной смеси составляет 20% и 3% при ЭЦ стереоизомеров Z-35 и Е-35 соответственно.

схема г

37

I, ш

г-35, Е-35

>60%

75%

■ОН

V

35%

транс-/цис-38 +

36

12

39

Реагенты и условия: I — п-ВиЦ/гексан/ТМЕОА, 25"С; П — геранил- или нерилхлорид/ТГФ, -70-»25°С; ¡и — а-циклогеранилбромид/ТГФ, -70->25'С; ¡V -Р3В • ОЕ12/гсксан, 0->25°С; v - Р3В - ОЕ1^СЩС\2, 0->25°С.

В случае ЭЦ диена -36 оптимальным оказалось применение 2,3 мол-экв. БзВ ■ ОЕг2 в растворе СН2О2 при О'С, ведущее с умеренным выходом к смеси указанных выше окталкнов в соотношении цис-2Я/транс-38/39 ~ 3:1:1 (данные ПМР и ВЭЖХ) в качестве основных продуктов реакции.

Строение выделенных в индивидуальном состоянии методом ВЭЖХ, ранее не известных окталинов 38, 39 установлено на основании данных их элементного и спектрального анализов. Полученные данные, однако, показали невозможность реализации планируемой схемы полного синтеза фуранотерпеновда (±)-34 вследствие неблагоприятного регио- и стереохимического результата ЭЦ соединений 35 и 36. Действительно, в рассмотренных случаях предпочтительно образуются смеси нежелательных Д2- региоизомеров 38, возможность трансформации которых в целевой фуран (±)-34 проблематична. Минорный же компонент 39, имеющий первичную структуру, пригодную для подобного превращения, обладает отличной от целевого продукта (±)-34 цис-конфигурацией сочленения циклов А/В.

Данная проблема была успешно решена путем использования в качестве субстрата на стадии ЭЦ производного фарнезола 43, отличающегося от упомянутого выше спирта 35 наличием сульфонильной группы (схема 6). Выбор ациклического предшественника 43 был обусловлен сделанным ранее наблюдением о предпочтительности стабилизации а-сульфонилзамещенного карбкатиона за счет депротонирования с образованием аллилсульфона, а не его винильного региоизомера.

Сульфон 43 был получен из бифункционального производного изопрена 40 в результате алкилирования его дилитиевого производного 41 геранилбромидом

42. ЭЦ триена 43 под действием ~6,5-кратного избытка ШС^ в среде 2-нитропропана при -80°С дала замещенный окталин 48 в качестве одного из основных продуктов (выход -35%).

схема (}

«к нол

х * сс ^ оо^,

у ЗОгРЬ А А Б°2рь

И

45: И=Н 48: Р!=Н

46: И=Ас (38%) 49: Р!=Ас (35%)

Реагенты и условия: 1 - п-ВиУ/ТГФ/ГМФТА, -70°С;. ¡1 - ТГФ, -60'С; ш -Н503Р/1-РГК02; -80°С.

Смесь продуктов ЭЦ без дополнительной очистки подвергали ацетилированию с целью получения хроматографически более дифференцированных ацетильных производных. В результате разделения последних при помощи препаративной ВЭЖХ помимо ацетета 49, отвечающего упомянутому спирту 48, выделен моноциклический ацетат 46 (выход -38%),

соответствующий которому спирт 45 образуется, очевидно, за счет прерывания ЭЦ на стадии карбкатиона 44 в результате его депротонирования.

Строение не известных ранее ацетатов 46 и 49 и полученного омылением последнего спирта 48 установлено на основании данных ЯМР (Щ и 13С), ИК- и масс-спектров и элементного анализа, а также сопоставлением их спектральных характеристик с таковыми для описанных выше родственных соединений 38, 39.

Полученный таким образом бициклический сульфон 48, имеет строение, необходимое для дальнейшей его трансформации в целевой фуранотерпеноид -34, которая была выполнена в 4 стадии (схема 7).

схема 7

ЯЭО

74%

60% 59%

Реагенты и успония: 1 - МХНБК/СН2С12, 25'С; И - Сг03/Ру/СН2С12, 25'С; М -БЮ2, 25'С; ¡v - кат. ТбОН/РШ, 80'С; v - и/МН3/ТГФ, -78°С.

При этом эпоксидирование олефина 48 под действием .м-хлорнадбензойной кислоты (МХНБК) оказалось стереоспецифическим и привело к тидроксиэпоксиду 50, строение которого доказано по наличию ЯЭО для указанных групп протонов (схема 7). Окисление спирта 50 пиридиновым комплексом СЮ3 дало на следующей стадии лабильный альдегид 51, который без дополнительной очистки при контакте с 5Ю2 превращался в смесь гидрокскальдегидов ДЛ2Г-52. Гидроксиальдегиды 52 оказались весьма неустойчивыми соединениями, легко претерпевающими циклизацию в фуранотерпеноид 53. Это превращение наблюдается уже при выдерживании раствора 52 в СБС13 при комнатной температуре и быстро протекает при его непродолжительном нагревании с каталитическим количеством р-толуолсульфокислоты в среде бензола. И наконец, заключительная стадия синтеза фуранотерпеноида 34 состояла в восстановительном десульфонилировании сульфона 53 под действием 1л в ЫН3.

Полученные впервые эпоксид 50 и трициклический сульфон 53 охарактеризованы совокупностью данных спектрального и элементного анализов. Спектральные характеристики (ЯМР 'Н, 13С) синтезированного таким образом образца (±)-паллесцензина А 34 практически совпали с приведенными в литературе.

Бициклические гомоаллильные спирты 38 и 39 аналогичным способом также были превращены в соответствующие фураносесквитерпеноиды 56 и 60 (схема 8). Так, в результате протекающего стереоспецифически эпоксидирования гидроксиолефинов транс- и цис-38 под действием МХНБК были получены

соответствующие эпимерные эпоксиспирты 54 и 55. Такое же превращение окталина 39 оказалось менее селективным и дало смесь стереоизомеров 59 (1а/1р = 3), кристаллизацией

схема 8

транс-38-- 54:20,4аа -- транс-56 57:3а,4аа

цис-38 -- 55:2а,4ар -► цие-56 58:3р,4ар

ОН 61

Реагенты и условия: \ - МХНБК/СН2С12, О'С; и - СЮ3 • 2Ру/СН2С12, 25'С; ш - ЗЮ2, 25°С.

которой был вьщелен чистый 1а-эпимер. Дальнейшее окисление эпоксиспиртов 54 (аналогично - 55 и 1а-59) пиридиновым комплексом СЮ3 привело к образованию неустойчивых альдегидов. Последние без дополнительной очистки при непродолжительном контакте с 10-кратным (по весу) количеством БЮ2 в отсутствии растворителя превращаются в хроматографически легко разделяемые смеси фуранов транс-56 (или, соответственно, цис-56, или 60) и ненасыщенных гидроксиальдегидов 57 (или 58, или 61) соответственно в соотношении -1:1 с суммарным выходом 60-80%.

Выделение примерно равных количеств фуранов 56, 60 и неспособных к фуранизации ¿Г-альдегидоспиртов 57, 58 и 61 указывает на отсутствие стереоселективности на стадии инициируемой БЮ2 изомеризации промежуточных эпоксиальдегидов (например, отвечающего спирту 54 альдегида 62), а также на достаточно быструю дегидратацию полуацетальной формы типа 63 г-изомеров указанных альдегидоспиртов (схема 9). Открытую форму одного из них, 2-51, удалось зафиксировать в обогащенной этим неустойчивые соединением альдегидной фракции, выделенной путем флеш-хроматографии образующейся из 54 смеси продуктов. Следует отметить, что стереоизомер £-51 при хранении медленно превращается в фуран транс-56.

схема 9

•он

(Ън 1

[О]

54

62

'О ОН

(г)

БЮ;

транс-56

63

Е/251

Строение регулярных сесквитерпеноидов 54-61 установлено спектрально. Из них ранее были частично описаны лишь оба энантиомера 4а-

эпипаллесцензина А 60, спектры ЯМР 'Н которых практически совпали со спектром полученного рацемата.

Таким образом, нами разработана простая схема трансформации обладающих метиленовой группой в а-изопреноидном звене фарнезанов в трициклические фуранотерпеноиды. На этой основе осуществлен новый синтез (±) - паллесцензнна А, а также впервые получен и охарактеризован ряд стерео- и региоизомеров последнего.

ВЫВОДЫ

1. На основе доступных производных линейных изопреновдов осуществлен синтез ряда фурансодержащих метаболитов морских губок рода 1)узШеа и их аналогов.

2. Изучена электрофильная циклизация а- и р-фурилметильных производных ряда моноизопреноидов. Найдены эффективные условия ее проведения для этих кислотолабильных субстратов.

3. На этой основе реализован новый подход к полному синтезу природных фуранотерпеноидов — фуродизинина и фуродизина.

4. С использованием электрофильной циклизации фурилметильных производных лимонена впервые получен ряд трициклических фуранотерпеноидов — аналогов фуродизинина и фуродизина.

5. Изучена электрофильная циклизация производных фарнезанового ряда, на основе которой осуществлен новый синтез природного фуранотерпеноида — паллесцензина А.

6. Впервые получены некоторые регио- и стереоизомеры паллесцензина А.

Основные результаты диссертация изложены в следующих публикациях:

1. Лозанова A.B., Суркова A.A., Моисеенков А.М. Синтез и некоторые свойства 4,5-дитидрофурфурола // Изв. АН СССР, сер. хим. - 1989. - №3 - с. 734-736.

2. Суркова АЛ., Лозанова A.B., Драган В.А., Гурьян Б.А, Моисеенков А.М. Инициируемая "активированным" ДМСО циклизация некоторых линейных терпеноидов // Изв. АН СССР, сер. хим. - 1991. - №4 - с. 862-865.

3. Суркова A.A., Лозанова AB., Моисеенков AM. Циклизация а-фурилметильных производных линалоола "активированным" ДМСО" /'/ Изв. АН СССР, сер. хим. - 1992. - №2 - с. 471-473.

4. Лозанова AB., Суркова A.A., Моисеенков А.М. Синтез и попытка электрофильной циклизации некоторых производных 2,10 - диметилундека -1,5,9 - триена // Изв. АН СССР, сер. хим. - 1992. - №12 - с. 2769-2773.

5. Моисеенков А.М., Лозанова A.B., Суркова АА, Драган В.А., Стреленкс Ю.А., Буевич AB. Синтез и строение трициклических фураносесквитерпеноидов, родственных паллесцензиеу А // Изв. АН СССР, сер. хим. - 1994. - №1 - с. 156-166.

6. Моисеенков AM., Лозанова AB., Суркова А.А, Веселовский В.В. Короткий синтез (±)-фуродизинина и (±)-фуродизина // Mendeleev Commun. - 1996. - p. 89-90.

7. Моисеенков AM., Лозанова AB., Суркова А-А, Буевич AB., Веселовский B.B. Синтез (±)-фуродизинина и (±)-фуродизина // Изв. АН СССР, сер. хим. - 1996. - №7 - с. 1842-1847.

8. Моисеенков А.М., Лозанова A.B., Суркова A.A., Буевич A.B., Веселовский В.В. Электрофильная циклизация (а-фурил)- и (р-фурил)метильных производных (±)-лимонена // Изв. АН СССР, сер. хим. - 1997. - №3 - с. 544548.

9. Моисеенков А.М., Суркова A.A., Лозанова A.B., Веселовский В.В. Синтез (±)-паллесцензина А // Изв. АН СССР, сер. хим. - 1997. - №11 - с. 2060-2063.

Введение

1. Синтез алициклофуранотерпеноидов на основе электрофильной циклизации фурилзамещенных изопреноидов (литературный обзор)

2. Обсуждение результатов

2.1 Синтез (±)-фуродизинина и (±)-фуродизина

2.2 Электрофильная циклизация (а-фурил)- и (р-фурил)метильных производных (±)-лимонена----------------------:

2.3 Синтез (±)-паллесцензина А

3. Экспериментальная часть

Выводы-----------------------------------------------------------------------------------—

Фуранотерпеноиды широко представлены среди метаболитов различных живых организмов. Особенным разнообразием отличаются структуры, в которых фурановое ядро является частью сложного карбоциклического скелета. В последние годы число идентифицированных в природных объектах соединений этого типа быстро возрастает [1-4]. Интерес, проявляемый к фуранотерпеноидам, вызван широким спектром биологической активности представителей данного ряда, что обуславливает перспективность поиска среди них веществ, пригодных для практического использования в качестве фармацевтических препаратов и средств защиты растений.

Вместе с тем, химиков-синтетиков привлекает разнообразие структур этих природных соединений, стимулирующее поиск новых синтетических методологий.

В общем виде, подходя к проблеме синтеза циклических фуранотерпеноидов, можно выделить две различных стратегии их построения. Первая из них состоит в использовании синтетических блоков, уже содержащих фурановый фрагмент, и сводится к достраиванию на этой основе карбоциклического скелета целевой молекулы. Пути решения этой проблемы определяются структурой целевого продукта. В качестве наиболее общего подхода следует отметить электрофильную циклизацию (ЭЦ) соответствующих фурилзамещенных олигоолефинов, копирующую в ряде случаев путь биосинтеза подобных циклических структур.

Следует также отметить возможность использования для этой цели реакций циклоприсоединения [5-8], некоторых перегруппировок [9-11], а также реакции перемещения фуранового кольца ("furan ring transfer" reaction) [12,13].

Альтернативная стратегия синтеза алициклофуранотерпеноидов, напротив, включает первоначальное формирование карбоциклического скелета молекулы, функционализация которой делает возможным последующее построение фуранового фрагмента.

В настоящем исследовании обе вышеупомянутые стратегии использованы для полного синтеза ряда природных фуранотерпеноидов и некоторых их неприродных аналогов.

Полученные в работе результаты обсуждаются в главе 2. Ей предшествует литературный обзор, посвященный использованию электрофильной циклизации в синтезе природных алициклофуранотерпеноидов различных типов.

Экспериментальные данные изложены в главе 3.

Данная работа выполнена в рамках исследований лаборатории №7 ИОХ РАН по темам: "Целенаправленный синтез биологически важных низкомолекулярных биорегуляторов, а также синтонов для совершенствования методов их получения" (№ гос. регистрации 01870097718) и "Создание новых методов синтеза алифатических и алициклических непредельных и полинепредельных соединений, а также би- и трициклических систем" (№ гос. регистрации 01820068607).

ВЫВОДЫ

1. На основе доступных производных линейных изопреноидов осуществлен синтез некоторых фурансодержащих метаболитов морских губок рода Dysidea и их аналогов.

2. Изучена электрофильная циклизация а- и p-фурилметильных производных ряда моноизопреноидов. Найдены эффективные условия ее проведения для этих кислотолабильных субстратов.

3. На этой основе реализован новый подход к полному синтезу природных фуранотерпеноидов — фуродизинина и фуродизина.

4. С использованием электрофильной циклизации фурилметильных производных лимонена впервые получен ряд трициклических фуранотерпеноидов — аналогов фуродизинина и фуродизина.

5. Изучена электрофильная циклизация производных фарнезанового ряда, на основе которой осуществлен новый синтез природного фуранотерпеноида — паллесцензина А.

6. Впервые получены некоторые регио- и стереоизомеры паллесцензина А.

1. a) Faulkner D.J.// Nat. Prod. Rep.- 1991.- v.8.- p.97. 6) 1993.- v.10.- p.497.2. a) Fraga B.M. // Nat. Prod. Rep.- 1992.- v.9.- p.217. б) p.515. в) - 1993,- v. 10. - p.397.

2. Roberts J.S., Bryson I. // Nat. Prod. Rep.- 1984.- v.l.- p.105. 6) 1985,- v.2.-p.97.

3. Cooper J.A., Cornwall P., Dell C.P., Knight D.W. // Tetrahedron Lett. 1988. -p.2107.

4. Shishido K., Umimoto K., Shibuya M.//Heterocycles 1990. - v.31. - p.597.

5. Cornwall P., Dell C.P., Knight D.W. //J.Chem Soc.,Perkin Trans. 1. 1993 -p.2395.

6. Uyehara Т., Sugimoto M., Suzuki I., Yamamoto Y.//J.Chem Soc.,Perkin Trans. 1. -1992. p.1785.

7. Price M.E., Schore N.E.//J.Org.Chem. 1989. - v.54. - p.2777.

8. Hirori K., Sato H.//Synthesis 1987. - p.811.

9. Kanematsu K., Soejima S. //Heterocycles 1991. - v.32. - p. 1483.

10. Johnson W.S.// Bioorg. Chem. 1976,- v.5.- p.51.

11. Bartlett P.A. in "Asymmetrie Synthesis" ed. Morrison J.D., Acad Press., New-York, 1984. v.3.18. "Гетероциклические соединения" под ред. Р.Эльдерфилда, Москва: Изд. иностр. лит., 1953. гл.4 - с.95-159.

12. Nasipuri D., Das G.//J.Chem Soc.,Perkin Trans. 1. 1979. - v.ll - p.2776.

13. Saha A., Nasipuri D.//J.Chem Soc.,Perkin Trans.l. 1993. - v.18 - p.2223.23. a) Banik S.K., Ghosh S., Ghatak U.R.//Tetrahedron. 1988. - v.44 - p.6947. 6) Ghosh S., Banik S.K., Ghatak U.R.// J.Chem Soc.,Perkin Trans.l. - 1991. -p.3189.

14. Takenaka H., Sato Т., Nishizawa M.//Tetrahedron Lett. 1989. - v.30 - p.2267.

15. Nishizawa M., Yamada H., Hayashi Y.//Tetrahedron Lett. 1986. - v.27 - p.3255.

16. Nishizawa M., Yamada H., Hayashi Y.//Tetrahedron Lett. 1986. - v.27 - p. 187.

17. Nishizawa M., Yamada H., Hayashi Y.//J.Org.Chem. 1987. - v.52 - №22 -p.4878.

18. Kobayashi J., Oshizumi Y., Nakamura H.//Tetrahedron Lett. 1986. - v.27 -p.2113.

19. Gustafson K., Andersen R.J., Cun-heng H., Clardy J.//Tetrahedron Lett. 1985. - v.26 - p.2521.

20. Cimino G., De Stefano S., Guerriero A., Minale L.//Tetrahedron Lett. 1975.-p.3723.

21. Vaillancourt V., Agharahimi M.R., Sundram U.N., Richou O., Faulkner D.J., Al-bizati K.F. //J.Org.Chem. 1991. - v.56 - p.378.

22. Tse-Lok Ho, Kwang-Yuan Lee//Tetrahedron Lett. 1995.- v.36 - p.947.

23. Herz W., Prazad J.S.//Synth. Commun. 1983,- v.13 - p.1243.

24. Влад П.Ф., Унгур Н.Д.//Химия природных соед. 1984. - т.6 - с.725.

25. Singh S.M., Singh S., Rao R.B.//lndian J. Chem. 1980. - v.19B - p.320.

26. Katritzky A.R. et.al.//Eds.Adv.Heterocycl.Chem. 1982. - v.30 - p. 167.

27. Tanis S.P., Herrinton P.M.//J.Org.Chem. 1985. - v.50 - №21. - p.3988.

28. Tanis S.P., Herrinton P.M.,Dixon L.A.//Tetrahedron Lett. 1985. - v.26 -p.5347.

29. Tanis S.P., Johnson G.M., McMills M.C.//Tetrahedron Lett. 1988. - v.29 -p.4521.

30. Lange U., Blechert S.//Synthesis. 1995. - v.9 - p. 1142.

31. Chamberlin A.R., Chung J.Y.L.// J.Am.Chem.Soc. 1983. - v. 105 - p.3653.

32. Sarmah P., Sharma R.P.//Chem.Ind. (London). 1984. - v. 15 - p.555.

33. Matsumoto Т., Usui S.//Bull. Chem. Soc. Jpn. 1983. - v.56 - p.491.

34. Tanis S.P., Herrinton P.M.//J.Org.Chem. 1983. - v.48 - №24. - p.4572.

35. Tanis S.P., Yu-Hwey Chuang, Head D.B.//Tetrahedron Lett. 1985. - v.26 - p 6147.

36. Tanis S.P., Yu-Hwey Chuang, Head D.B.//J.Org.Chem. 1988. - v.53 - p.4929.

37. Walsh E.J. Jr., Stone G.B.//Tetrahedron Lett. 1986. - v.27 - p. 1127.

38. Tanis S.P., Robinson E.D., McMills M.C., Watt W.// J.Am.Chem.Soc. 1992. -v.114 - p.8349.

39. Tanis S.P., Dixon L.A.//Tetrahedron Lett. 1987. - v.28 - p.2495.

40. Kazlauskas R.,Murphy P.T.,Wells R.J.,Daly J.J.,Shonholzer P.//Tetrahedron Lett. 1978. a) p.4949, 6) p.4951.

41. Horton P., Inman W., Crews P.//J.Nat.Prod. 1990. - v.53 - p. 143.

42. Guella G., Mancini I., Guerriero A., Pietra F.//Helv.Chim. Acta 1985. - v.68 -p. 1276.

43. Carte В., Kernan M.R., Barrabee E.B., Faulkner D.J., Matsumoto G.K.,Clardy J. .//J.Org.Chem. -1986. v.51 - p.3528.

44. Hirota H., Kitano M., Komatsubara K., Takahashi T.//Chem Lett. 1987. -p 2079.

45. Моисеенков A.M., Лозанова A.B., Суркова A.A., Буевич A.B., Веселовский В.В.// Изв.АН,Сер.хим. 1996. - с.1842.

46. Moiseenkov A.M., Lozanova A.V.,Surkova A.A., Veselovsky V.V.//Mendeleev Comun. 1996. - p.89.

47. Суркова A.A., Лозанова A.B.,Моисеенков А.М.//Изв.АН,Сер.хим. 1992. -c.471.Bull.Russ.Acad.Sci.,Div.Chem.Sci., - 1992. - v.41 - p.376. (Engl.Transl.).

48. Суркова А.А., Лозанова А.В., Драган В.А., Гурьян Б.А., Моисеенков A.M. //Изв.АН СССР.Сер.хим. 1991. - с.862.

49. Crandall J.К., Pradat C.//J.0rg.Chem. 1985. - v.50 - p.1327.

50. Иванов С.В., Стадничук М.Д.//Журн.общ.химии 1989. - т.59 - с.865. J Gen.Chem. USSR, v.59 (Engl.Transl.).

51. Haasnoot C.A.G., de Leeuw F.A.A.M., Altona C.//Tetrahedron 1980. - v.36 -p.2783.

52. Allinger N.L.// J.Am.Chem.Soc. 1977. - v.99 - p.8127.

53. Smith III A.B., Mewshaw R.//J.Org.Chem. 1984. - v.49 - p.3685.

54. Liotta D., Ott W.//Synth. Commun. 1987. - v 17 - p. 1655.

55. Paquette L.A., Maleczka Jr. R.E.//J.Org.Chem. 1992. - v.57 - p.7118.

56. Akita H., Oishi T.//Chem.Pharm.Bull. 1981. - v.29 - p. 1580.

57. Poppe L., Novak L., Szantay C.//Synth. Commun. 1987. - v 17 - p.173.

58. Yamamura Y., Umeyama K., Maruoka K., Yamamoto H.//Tetrahedron Lett. -1982. v.23 - p.1933.112

59. Веселовский В.В., Скоробогагов С.II., Новикова М.А., Моисеенков A.M. //Изв.АН,Сер.хим. 1990. с.591. Bull. Acad. Sci. USSR, Div. Chem. Sci., -1990. - v.39 - p.331. (Engl. Transl.).

60. Моисеенков A.M., Драган B.A., Веселовский В.В.,Ческис Б.А., Шпиро Н.А., Шашков А С. // Изв. АН, Сер. хим. 1990. с.1361. Bull. Acad. Sci. USSR, Div. Chem. Sci., - 1990. - v.39 - p. 1226. (Engl. Transl.).

61. Trost B.M., Schmuff N.R.// J.Am.Chem.Soc. 1985. - v. 107 - p.396.

62. Kesselmans R.P.W., Wijnberg J.B.P.A., de Groot A., de Vries N.K.//J.Org.Chem.- 1991. v.56 - p.7232.

63. Escher S., Giersch W., Niclass Y., Bernardinelli G., Ohlaff G.//Helv.Chim. Acta- 1990. p. 1935.

64. Dalling D.K., Grant DM.// J.Am.Chem.Soc. 1972. - v.94 - p.5318.