Циклические n-цианоамидины в синтезе 7,8-полиметиленпуринов и аналогов ноотропного препарата пирацетам тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

ртб О!'

\ О «35

На правах рукописи

Дмитрий Борисович

ШОВ

ЦИКЛИЧЕСКИЕ Ы-ЦИАНОАММДИНЫ В СИНТЕЗЕ 7,8-ПОЛИМЕТШЕНШШОВ И АНАЛОГОВ НООГРОШОГО ПРЕПАРАТА ПИНЦЕТАМ. (02.00.03 - органическая химия)

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата химических нар

Москва - 1995

■Работа выполнена в Центре по химии лекарственных средств Всероссийском научно-исследовательском химико-фармацевтическо институте (ШС-ВНИХФИ)

Научные руководители: доктор химических наук, профессор Граник В.Г. кандидат химических наук Кадушкин.А.В.

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор Суворов H.H. доктор химических наук, профессор Юровская М.А.

Ведущая организация Институт Фармакологии РАМН

Защита диссертации состоится _ 1995г. н;

заседании диссертационного совета (К 098.05.01) при ЦХЯС-ВНИХФ (Москва, II98I5, Зубовская ул. д.?)

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке института. Автореферат разослан "К" ял^Тгк 1995г. Ученый секретарь диссертационного совета кандидат химических наук Савельева Л.А

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ •

Актуальность теш. Циклические ы-цианоамидины - весьма доступные и реакционноспособные соединения - до настоящего времени относительно мало были использованы для сложного гетероциклического синтеза, особенно в направлении поиска биологически активных веществ. Возможность применения этих амццинов в качестве основных исходных соединений для получения ряда потенциальных биологически активных веществ -. иминоаналогов ноотропного средства пирацетам и родственных соединений, различно замещенных и ранее малодоступных 7,8-полиметиленпуринов (в том числе и аналогов известных лекарственных препаратов 6-меркаптопурина и азатиоприна), их фосфорных аналогов представителей неизвестной ранее гетероциклической системы -имицазо[4,5-<1]-1,3,2-диазафосфоринов и ряда . новых производных пирвдо[2,3-й]пиримидинов, представляется актуальной задачей. Диссертационная работа выполнена в порядке плановой работы по направленому синтезу и созданию базовых структур для новых лекарственных средств 7 45/2.

Цель работа. Целью настоящего исследования явился синтез ряда 1-замещенных 2-иминопирролцдинов, -пиперидинов " и гексагидроазешнов и исследование их фармакологической, превде всего ноотропной активности, построение на основе м-цианоамщданов трициклических систем пуринового ряда и исследование

потенциальной противовирусной и противоопухолевой активности получения 6-замещенных пуринов (аналогов лекарственных средств 6-меркаптопурина и азатиоприна) и 1-замещеншх гипоксантинов, а также изучение возможности новых синтезов гетероциклических систем - 1,2-триметилен[4,5-е]диазепина, 7,8-полимешенимидазо [4,5-й]-1,3.2-диазафосфоринов и 7,8-полиметииенпиримвдо[2,з-<1] пиримидинов, представлявших интерес дай биологического изучения.

Научная новизна работы. В ходе исследования впервые был осуществлен синтез иминоаналогов ноотропного препарата пирацетам, разработан более удобный препаративный метод синтеза 7,8-полиметиленпуршюв ■ и пирицо[2,з-<1]пиримидинов, впервые синтезированы гетероциклические системы: 1,2-триметшэшмщазо [4,5-е]диазепин, 7,8-полиметиленимидазо[4,]-1,3.2-диазафосфо-рины --фосфорные аналоги пуринов и 2,3-полиметилешшридо[2,з^] шрщцины.

Практическая значимость. Среди синтезированных аналогов шрацетама обнаружены соединения, обладанию высокой противосудорожной, антигипоксической и ноотропной активностью, разработаны новые методы синтеза различных гетероои- и трициклических систем, в том числе и ранее не описанных в литературе. В ряду 6-замещенных полиметнленпуринов и 1-замещенных гипоксантинов найдены соединения, сочетающие противовирусную и противоопухолевую активность.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 статей. Результаты исследования докладывались на V Межвузовской конференции "Карбонильные соединения в синтезе гетероцжлов." /Саратов, 1992г.

Структура и объем работа. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, посвященного синтезу и реакциям соединений, содержащих и-цианоамидановый фрагмент, обсуждения полученных результатов, кратких сведений о биологической активности синтезированных соединений, выводоз и содержит страниц машинописного текста, включая 8 таблиц на 14 страницах, 9 иллюстраций на 9 страницах и списка цитируемой литературы из 134 наименований на 1<£ страницах.

I.Синтез производных 2-иминопирролидина

На первом этапе работы были исследованы реакции алкилирования и анодирования различными галогеналкилами и -ацилами Иа-солей циклических и-вданоамидинов • 2а-в, легко получаемых взаимодействием циклических иминоэфиров 1а-в с цианамидом. При этом были получены Ш-алкилзамещенные цианоащщзы За-е и 1-М-ацш1замещенные аналоги 4а,б ноотропного препарата анирацетам:

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТУ.

I-^СНзСООЙ

За-е

I—гм

2а-в

К2С03/ДШ., С1сосенц-н-п

-CN

За:п=1 ,Н=0И '/ Зб:п=2,Е=0Ег

4а,б о R=H,OMe

Зг:п=2,И=0Ме Зд:п=3,й=0Ме Зе:п=1,И=РЬ

и-цианоиминоаналоги пирадетама 5а-в легко образуются взаимодействием соединений За-д с аммиаком при комнатной температуре. Получений карбамид 5а при реакции с ' диэтилацеталями ДШ и диметилацетамида с высокими выходами дает ациламидины 6а,б, амидиновый фрагмент которых гвдролизуется в водной уксусной кислоте с образованием производных 7а,о.

л-сы

Мэ

I—м-снгсоой!

-СН2С01^Нз

За-д

5а-в

/V л-сы

н

Ме3 СМ

X1

ОЕ1

1_Г

1-Ы-СНаСОМТОЮ

7а,б

1-М-СНзС0№ Ше2

6а, О

Реакция ацилащдинов 6а,б с арилщпразинами приводит к производным 1,2,4-триазола 8а,б, а в случае малоосновного 2,4-данитрофенилгицразина - к ащпразону 9.

Н2М-НИ-РК

¿и-N

л-си

N02

02

8а, 0 р<гС я=н, Ме 9

Модификация Лйнгрушы в За и 5а привела к синтезу целого ряда

новых иминоаналогов пирацетама 10, II, 12 и 15. Структура

соединения 12 подтверждена не только спектральными метода1®, но и

встречным синтезом исходя ::з

.¿«¿О : . .

^-П!ансме~:ьз]11рр0Л1'Ц10на < '/

I Г . НС1 *-

—М-СН2СООН

1

НС) /ЕЮН

а^-ссынг

^ .НС1 -СН2С00Е1

№13/МеОН

I г -нс1 |—ы-сн2сат7

НС1/

нсоон

М-СП

■М-СН2СОО£1

/Ч НС) /ЕЮН /

I—м-

НС1

5а

сн2сомн2

н

^ МН3 НэРОц <-

сн2си

м-соын2

^ - НС I

-сн2аш2

15

I

'—м-сн2си

Т/1

то

Путем гидролиза соединения 5а в водной соляной кислоте получен ишкоаналог пирацетама 15, содержащий две карбамидные функции. 2.Синтез производных 7,8-полиметилешурина.

На основе полученных выше 1-этоксикарбонилметил-, 1-метоксикарбошшешя- и 1-бешошшетш1-Ь'-цианоимшюанадогах пирацетама За-в,е проведена циклизация Торпа-Циглера путем обработки их раствором этилата натрия в этаноле:

"СМ Е10Н/ЕЮ№

I—А

За-е

16а-д

а:п=1,К=ОЕ1

в:п=3,Н=ОЕ1 :ой г:п=1,К=оме Д:п=1,Е=РЬ

Полученые полиметиленимидазолы использовались в синтезе производных гипоксантина , ксантина и пурина.

Ме2ИСН(0ЕО2 .-г-ип{ст*> у и

16а-

(Е=ОЕ1;,Й1;п=1-3)

17а-г

19а-г 20

Й^Ме,Е1,СН2СН20Н,СН2СН2СН20Н

18а-в

В качестве одноуглеродного компонента для построения шрищцинового цикла был применен диэтилацеталь ДО$А, при конденсации которого с соединениями 16а-в,д легко с хорошими выходами образуются амщщны 17а-г. Взаимодействием последних с аммиаком ми вторичными аминами получены незамещенные гипоксантины 18а-в, 1-замещенные гипоксантины 19а-г и 6-$енил-7,8-триметиленпурин 20.

При реакции имидазола 16а с цианатом натрия с последувдем омылением этоксикарбонильной группы и циклизацией в кислых условиях получен триметиленксантин 21

н

Путем реакции незамещенных гшоксантинов 18а-в с хлороксидом фосфора получен ряд 6-хлор-7,8-полиметиленпуринов 22а-в; взаимодействие последних с тиомочевиной приводит к полиметиленаналогам лекарственного средства 6-меркаптопурин 23а-в, а реакцией 6-хлорпуринов 22а,в с различными аминами получен ряд 6-амино-7,8-полиметшенпуринов 24а-г:

18а-в

РОС!

I-N-

11=1-3

22а-в С1

п=1,3; п(си2 К1&2=М0рф0ЛИН I-№

24а-г Ш1*2 25а-г 5К

25а-г: п=1, з ;Н=й=сн2рь , 1-метйл-4-нитроимидазолш1-5, сн2сооме З-Алюшрованием б-меркаптопуринов 23а,в синтезирована груша 6-алкилтиозамещеншк продуктов 25а-г, среди которых имеется аналог лекарственного препарата азатиоприн 256. . Полученные выше 1-замещенные 7,8-полиметиленпуриш получены также альтернативным методом - алкилированием 1-незамещенных цроизводных гшоксантша 18а,в с образованием ухе синтезированного ранее соединения 19а и ряда новых производных пурина (19д-з). ш3

е2 Н2И

17а,в

-N1-

19а-з

18а, в

СООЕ1

о . о

19д:п=1^=сн2рн;19е:п=з^=сн2рн;19ж:п=1 ,р=сн2соое*.; 19з:п=1 ,я=сн2сос6ни^о2-п,х=с1 ,вг,1

Метилирование производного 18а при действии иодистого метила б

присутствии к2со3 в среде сухого Щк протекает достаточно селективно и привода к 1-метш1-7,8-триметиленгшоксантину 19а, синтез которого на основе взаимодействия амидина 17а и метиламина описан вше. Методом ТСХ было установлено, что реакционная масса содержит также небольшое количество О-алкилированного продукта -6-метокси-7,8-триметиленпурина 26, синтезированного встречным синтезом путем взаимодействия хлорпроизводного 22а с метилатом натрия. УФ-спектры синтезированных производных 19д-з весьма схожи и имеют два максимума при 215-218 нм и 258 нм, в то время как УФ-спектр 6-метоксипроизводного 26 имеет один максимум при 262 нм.

—и—

^ МеОН/МеОМа

22а С1 26 оме

Наличие функциональной группы в положении I пуринового бицикла

обеспечивает возможность получения и других н-замещенных

полиметиленпуринов - так av!идиpoвaниeм 1-этоксикарбонилметил-

производного 19ж получен ряд карбамоилметшшроизводных 27а-в.

-CH2CONHR

27а-в

и

Р=Н,СН2РН,сн2снонсн2он

Соединение 19ж является исходным и для реализации другого направления - при нагревании его в щелочи протекает раскрытие

пиримщщнового цикла с образованием интермедиата 28, который далее под воздействием АсОН превращается в трициклическое производное шщазодиазепищщона 29 с выделением муравьиной кислоты. Строение 29 следует из данных элементного анализа, масс и ЯмЛ-спектров. ■

Так, в спектре ЯМР-% (ДШ-<17) соединения 29 наблюдаются сигналы протонов пирролцдиновых метиленовых сн2-груш при 2.87 и 4.22 (тр.), 2.57 (квин.); диазепиновых: сн2 при 3.88 (д.), м 7.80 и 10.80.(уш.с) м.д. ЬГ*206.

Напротив, при кислом гидролизе 19ж происходит только омыление этоксикарбонильной группы. Однако, при последущей обработке полученной при этом кислоты 30 водно-спиртовым раствором щелочи растепление пиримщщнового цикла не происходит:

3. Другие типы гетероциклизаций на основе циклических Т1-цианоамидинов.

Известно, что тионирование пирацетама приводит к его тиопроизводному - соединению с высокой ноотропной и антигипоксической активностью. С целью получения 2-Г1-цианоиминоаналогов этого соединения нами была предпринята попытка тионирования 1-карбамидометилцианоиминопирролидина 5а, пентасульфидом фосфора в среде сухого пиридина. Однако, в Ж-спектре выделенного продукта реакции отсутствовала характерная полоса поглощения СЫ-группы (2150-2200 см-1). Сопоставление

также данных

элементного анализа позволило предположить, что реакция не останавливается на первой стадии тионирования, а благодаря повышенной активации метиленового звена с=з-группой в соединении 31а протекает дальнейшая его циклизация в 1,2-триметилен-4-амино-5-тиокарбамоилимидазол

данных ЯМР-^Н, ЯМР-13С, масс-спектров, а

уу н-сн Р235/Ру ^

1-М-СН2С0Ш2

5а

Л/

-сгг

•-N-CHZCSNH2

31а

32а.

чн2

32а

РУ.Д

\

чн2

С01ЧН2

Доказательством того, что первой стадией настоящих превращений

является именно тионирование, является устойчивость исходного карбамида 5а к циклизации при длительном кипячении в пиридине.

Однако, реакция не останавливается и на этой стадии. Можно полагать, что на следущем этапе имидазол 32а ацшщруется по аминогруппе второй молекулой пентасульфида фосфора с дальнейшим замыканием третьего цикла - т.е. образованием 7,8-триметиленимидазодиазафосфоринтиона 33а, выделенного в виде сольвата с молекулой пиридина:

32а

С5ИН2 ,

1г

Г

а

Так, в спектре ЯМР-Н (ДМС0-<1е) соединения ЗЗанаолюдаются сигналы метиленовых протонов при 2.50 мд (м, 2Н, ?-сн2), 2.84 вд (тр, 2Н, 8-сн2), 4.30 мд (тр, 2Н, 6-сн2); 9.30 и 9.38 мд (два с.шир.с., 2Н, I- и 3- Ш); протоны пиридинового цикла образуют в спектре следующие сигналы: б 7.85 мд (м, 2Н, Р-СН), <5 8.33 мд (тр, 1Н, г-СН), <5 8.82 вд (д, 2Н, а-СН); сигнал БН-протона в спектре в явном'виде не проявляется.

Поскольку варьирование условий синтеза приводит к переменному количеству пиридина в сольваге ЗЗа.с5н3м, для получения стабильного и хорошо идентифицируемого соединения этот сольват подвергнут алкшшрованию хлористым бензилом с образованием

,8-триметилен-2,4-дибеюилмеркапто-1Н-имидазо [4,5-<а]-1,3,2-иазафосфорин-2-тиона (34а), который также вдентифицирован энными ЯМР- и масс-спектров, а также элементного анализа.

Аналогично амидины пиперидинового и гексагидроазепинового ядов 56,в превращены при последовательном действии р2з5 и ьсн2с1 в 346,в:

(сн^/

I М-Р!

■СМ Р25д/Ру

м-сн2сомн2

5а-з

г;

с1-сн2рь

п(СН 2/УУ

Таким образом, осуществлен подход к синтезу производных новой втероциклической системы - икидазо[4,5-аН,3,2-диазафосфори-ов. В продолжение исследований в этом ряду, была проведена закция соединения 33а я. его даалюшамещенного производного 34а различными первичными и вторичными аминами. При пятиминутном ипячении сольвата диазафосфорина 33а.Ру в бензиламине роисходшю замещение пиридина бензиламином и образование знзиламиновой соли исходного диазафосфорина 35. Состав этого

продукта оказался более стабильным, чем исходного ЗЗа.Ру, что связано, по-видимому, с существенно большей основностью бензиламина по сравнению с пиридином, поэтому для этого соединения были получены не только удовлетворительные ДО и ЯМР-% -. спектры но и данные элементного анализа, однозначно подавервдащие его строение.

ААА1з„

!-n-к №

■ 33а г

При исследовании реакций с аминами

дибензилмеркаптопроиззодного 34а оказалось, что з зависимости от условий процесса или характера амина возможно замещение одной или обеих бензижеркаптогрупп. Например, при реакции 34а с морфолином при температуре кипения амина происходит замещение бензилмеркаптогруппы во 2-м положении диазафосфоринового цикла, что подтверждено спектральными данными.

При повышении температуры реакции до 180°С образуется примесь дазамещенного продукта, однако, при дальнейшем повышении температуры происходит осмоление реакционной массы. В чистом виде выделить и охарактеризовать дизамещенный продукт 3? удалось только в случае реакции дибензилмеркаптодиазафосфорина 34а с бензиламином при 180°С.

На многочисленных примерах настоящей работы " и других исследований показано, что л-цианоамидины, содержание в я-положении к К'-атому активное метиленозсе звено способны вступать в реакцию Торпа-Пиглера с образованием производных 4-аминоищцазола. Нами было выдвинуто предположение, что при авдлировании циклических и-штаноамидинов по эндошклическому атому азота возможно получение интермедиатов, содержащих активную сн2-грушу в /з-положении к атому азота и способных циклизоваться с образованием шестичленных циклов.

Оказалось, однако, что при взаимодействии амидинов с дикетеном при кипячении в безводном толуоле реакция не останавливается на стадии ацшшрованин, а протекает цепь последовательных превращений, приводящих, в конечном итоге, к трициклическим производным 38а-в, включающим в свою структуру пиридо[2,з-<1]1шрищциновый фрагмент:

Структура полученных производных доказана с помощью спектральных данных (ИК, ЯМР, масс-спектры) и результатов элементного анаша. Например, в спектре ПМР соединения 38а (растворитель даС0-«|в) имеются сигналы (ад) 2.14 (м, /з-сн2), 2.39 И 2.44 (СНз и сосн3), 3.08 (тр, Г-СИ2). 3.97 (тр, a-ch2), 12.42 (уш.с, NH).

2а-в

о

39а-в

г

Н2(

'cor

О

40а-в

-■'Ж

о я

38а-в п=1-з

Весьма необычные и интересные результаты взаимодействия я-цианоамщинов 2а-в с дикетеном побудили нас расширить сферу использования синтетических возможностей, связанных с К-ащшрованием этих амидиноз. Яри этом, имелось ввиду, что

различные нитрилы (в том числе и N-цианоамцдины) вводились в

реакции с ароижетенами с образованием гетерощшлов типа 41.

Вследствие этого, казалось интересным исследовать поведение

циклических N-цианоамидинов 2а-в в подобных реакциях.

Ароилкетены! полученные термическим декарбонилированием in situ

6-арил-2,2-диметил-1,3-диоксан-4-сноз легко взаимодействуют с

цианоамидином 2а с образованием соединений 38г-е, рассмотрение

ЯМР-^Н и масс-спектров которых показывает, что в этих случаях

реакция направляется по тому же пути, что и процессы, протекавдие

при использовании дикетена.

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о том,

что реакция циклических N-цианоамидинов с производными кетена

носит общий характер и может быть с успехом использована для

синтеза различных би-, три- и, возможно, полшиклических систем,

содержащих пиридо[2,3-d]шримидиновьй фрагмент. 1-

Данная часть работы проведена совместно с сотрудником института технической химии Уральского отделения РАН в г.Перш к.х.н. Некрасовым Д.Д.

п-й-СвН^О Не

СОЙ

2а-в а: п=1,Е=Ы

б: п=2,Е=Ме В: п=3,Е=Ме Г: п=1,Н=Р1г Д: п=1,Е=п~С1 -Свни 0 К

е: п=1,Е=п-ме-свни 38а-е

Разработанный новый метод удобен в препаративном отношении и

представляет несомненный интерес для получения различны/

производных шгсидоСг.З-йЗпирмлиноБ - системы, целый ряд

представителей которой, проявляет высокую и разнообразную

биологическую активность.

4.Краткая характеристика биологической активности синтезированных соединений.

В результате фармакологического изучения иминоаналогов шгоацетама установлено, что большинство соединений зтого ряда проявляет заметную актипшоксическую, . ноотропную и противосудорозкую активность. Среди них наибольшую активность проявили соединение 1С, которое на 445 увеличивало

то

хч-1

зродолжителъкость жизни мышей в- условиях гипсксической гипоксии, соединения За, 5а и 15 приближаются по ноотропной активности к шрацетаму, к сожалению, не обладая выраженным противосудорожным i антигипоксическим действием. По предупреждению судорог, «званных тиосемикарбазидом наиболее активными оказались юединения 6а, 76 и 14, в отношении коразоловых судорог. Г-Цианоиминоаналог пирацетама 5а в 3.3 раза увеличивал родолжительность жизни мышей, а соединения 12 и 15 в дозе 100 г/кг полностью предотвращали гибель животных в условиях судорог, ызванных бикукуляином.

I-Замещенные гипоксактины 19ж, 27а и 30 снижали артериальное авление з дозе 0.01 мг/кг на 20-25 мм рт.ст. з течение 15-20 и. Кроме того, соединение 19ж повывало силу и частоту сердечных экращений з 2.5 раза. Слабая противоопухолевую активность в отношении меланомы M-I6 саркомы M-I обнаружена у незамещенных гипоксантинов 18а,в и яорпуринов 22а,в.

йнгибирущее действие на репродукцию вируса герпеса простого сазывали соединения 18а и 23в, снижая его инфекционный титр на ,25 lg ТПД50. Среди I-замещенных пшоксантинов слабую ютивовирусную активность в отношении вируса БЭЛ показали ¡единения 19а, 19в, 19ж и 27в.

вываш.

1 .На основе г-м-цианоиминопроизводньк пирролидина. пиперидина и гексащроазешша осуществлен синтез большого рада 1-замещению: карбокилсодержащих и-цианоамидинов, ы-карбамоила-мидинов и родственных веществ, являющихся иминоаналогами известного ноотропного средства - пирацетама и структурно близких к нему лекарственных препаратов- Установлено, что циклические и-цианоамщшны могут быть зведекы в реакции апеллирования и ацилирования по эндошклическому атому азота и найдены условия модификации заместителей в положениях 1 и 2 синтезированных амццинов. включая гидролиз и элиминирование гнэк-зо)-цианогрушы-

2-Реакцией Торпа-Циглера ^алкоксикарбонилметхи- :1 1-фека-цм-2Ш-щшо)дашо-шфролидинов, -пиперидинов и -гексагидроа-зепинов синтезированна группа новых 1.2-полиметиленимидазолов, на основе которых осуществлен синтез производных полиметилен-гипоксантина и полиметиленксактина, которые трансформированы в 6-амино- и б-алкил(арил)тиопроизводные с целью получения большого нового ряда замещенных 7.8-полиметиленпуринов-

3-Установлено, что при щелочном пиролизе 1-этоксикарбонил-метил-7,а-тршетиленгипоксантина с последующей обработкой реакционной массы горячей уксусной кислотой протекает раскрытие шримицинового цикла (с выделением муравьиной кислоты) с

последующей рециклизавдей в производное имидазодиазепинциона. Показан постадийный порядок протекащей рециклизации. базирующейся на первоначальной деструкции пирищцинового кольца в щелочной среде, образовании 2-амино-3(й-карбамоилметил) карбамо-ил-4.5-триметиленииидазола и последущей его циклизации при нагревании в кислой среде.

. 4-Впервые при нагревании 1-карбамидометил-2<11-циано)имино-пирролидинов, -пиперидинов и -гексагищроазешнов с пятисер-нистым фосфором осуществлен синтез неизвестных ранее фосфорных аналогов пуринов - имидазодиазафосфориков, содержащих эвдоциклический замещенный атом фосфора. Установлено, что ге-тероциклизация протекает через стадии тионирования кароамоиль-ной групш, циклизации по Торпу-Циглеру, №-ацилирования образу-щихся при этом 4-амино-5-тиокар0амоилпроизводных имвдазола пятисернистым фосфором и циклизации полученных фосфорсодержащих интермедиатов в имидазодиазафосфорины. Ряд новых соединений этого класса получен при -взаимодействии 2,4-дибензилмер-каггго-7,8- триметилен-1Н- имидазо [ 4,5-й ] -1,3,2-диазафосфорин-2-тиона с первичными и вторичными аминами.

5-Новый синтез 2,з-полиметилен-5-мешл(арил)-6-ацетил(аро-ил)-з,4.7,8-тетрагщ1ро-8Н-шрш10[2,з-(1]пиримицин-4.7-дионов осуществлен реакцией И-шаноамидинов с дикетеном и ароилкетенами-Цепь превращений, протекающих в ходе этой необычной и неожи-

данной гетероциклизавди включает в себя и-эндо-ацилирование к-щаноамщщнов, циклизацию тша Торпа-Циглера в аминопроиз-водные полиметилешщримвдинов. новое ацилирование последних по первичной аминогруппе и новую циклизацию в трициклические пи-рвдо[2,з-<1]пиримидины.

6-Строение всех синтезированных соединений подробно изучено с помощью Ж. УФ. 1Н-ЯМР и 13С-ЯМР-спектроскопии и масс-спект-рометрии-

7-При биологическом изучении синтезированных производных обнаружен ряд веществ, обладающих выраженной биологической активностью: ноотропным действием, противосудорожной. антиги-поксической активностью, гипотензивным. действием, противоопухолевой и противовирусной активностью- Полученные результаты биологического исследования указывают на перспективность дальнейшего поиска среди полученных классов соединений новых эффективных лекарственных средств-

Основное содержание диссертации изложено в следущих работах: 1 .Налов Д-Б-. Кадужин А-В-. Калистратов С.Г.. Соколова А-С-. Николаева И.С-, Петере В-ВКрылова Л-Ю-, Граник В-Г. Синтез и биологическая активность 7,8-полиметленпуринов.//Хим-

Фарм- Хурн- - 1992. - n9-10. - с.63-6.

2. Ншюв Д- Б-» Кадушкин А-В., Граник В-Г-, Соловьева Н-П-, АснинаВ-В-, Паримбетова Р-Б-. Паршин В-А-. Машковский М-Д-

Синтез и фармакологическое исследование i-замещеных 2-цианими-нопирролццинов, стрртурно близких к препарату пираце-там-//Хим. Фарм. Дурн. - 199з. - т. - с.35-8.

3.Нилов Д.Б., Кадушкин А. В-, Соловьева Н-П-, Аснина В.В., Паримбетова Р.Б., Паршин В.А., Граник В-Г. Синтез и фармакологическая активность 2-иминопирролидинов - аналогов лекарственного средства шрацетам-//Хим. Фарм. Дурн. - гээз. - ns.

С.34-8.

4.Нилов Д.Б., Кадушкин А-В.. Кербникова И.Ф., Николаева И-С., Петере В.В-- Гуськова Т.А., Дубинский P.A., Граник В-Г-Синтез и биологическая активность производных 7,з-полиметш1ек-пурина. //Хим. Фарм- Журн- - 1995. - N2. - С.27-31.

5.NllovD.B., Kadushlcin A.V., Solov'eva N.P., Granik V.G. An

unexpected synthesis of 7,8-polynethylenimidazo-1,3,2-diazaphosphorines - heteroanalogs of mercaptopurine derivatives.//Mendeleev сопш. - 1995. - N2. 6.7 Межвузовская конференция "Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов." /Саратов, 1992г./:Тез.докл. - Нилов Д.Б., Кадушкин A.B., Граник В.Г. Трансформация карбамоильных функций молекулы ноотропного препарата шрацетам. - Часть II. - С.76.