Синтез 1,3 и 1,4-дикарбопильных соединений на основе продуктов альдольной конденсации альфа-бромкетонев тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

БЕЛОРУССКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

РГБ ОД

УДК 547.442:547.446:547.512 4 . ,.

Имлрт

КЕЛЫШ АЛЕКСАНДР ВЛАДИМИРОВИЧ

СИНТЕЗ М- п 1,4-ДИКАРБОНИЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ НА ОСНОВЕ ПРОДУКТОВ АЛЬДОЛЬНОЙ КОНДЕНСАЦИИ а-БРОМКЕТОНОВ

02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук

Минск 1996

Диссертация выполиена в Белорусском государственном университете

доктор химических наук, профессор О.Г. КУЛШ1КОВИЧ

профессор, что.-корр. АНБ, ЦСКТор химических наук Ф.А. ЛАХВИЧ доктор химических наук В.Н. ПШЕНИЧНЫЙ

Оппонирующая организация: Белорусский государственный

технологический университет

Защита диссертации состоится "2." "апреля" 1996 г. в часов на заседании Совета по защите диссертаций Д02.01.09 в Белорусском государственном университете по адресу 220080, Минск, проспект Ф. Скорины, 4, ауд. 206.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Белорусского государственного университета.

Автореферат разослан "марта" 1996 г.

Ученый секретарь совета но защите диссертаций, доктор химических наук

Научный руководитель:

Официальные оппоненты:

Л.Г1. КРУЛЬ

Актуальность темы. Одной из важных задач современной органической химии является совершенствование и упрощение методов спите ад ключевых классов органических веществ, к которым, в частности, относятся 1,3- и 1,4-ликарбонш1Ы1ые соединения. Особо актуальной является проблема простою получения сравнительно малодоступных 1,4-дикетонов в спят с их применением в синтезе производных сопряженных пятн'шеннмх гетеропнк-лов ряда тиофена, пиррола и фурапа. Последние ннтенсивио изучаются на предмет исполыовання в качестве бнолотчеекн активных препаратов, мономеров ;шя илектроироводяших полимеров ("синтетических металлов"), светочуветви гельпых материалов.

Одним из наиболее привлекательных подходов к получению дикарбо-ипльных соединим являются реакипи конденсации с участием «-галогеп-кетонон, вследствие высокой реакционной способности последних, их доступности и летевшим. Несмотря на широкое применение «-галоген-карбонильных субстратов в органическом синтезе, некоторые типы их превращений до настоящего времени остаются малоизученными. Так, практически не исследованы реакции альдольной конденсации с участием а-гало-генке гонов, что очевидно связано с низкой устойчивостью образующихся продуктов в присутствии обычных конденсирующих средств. О то же время, изучение химических свойств этих веществ представляет значительный практический и теоретический интерес в связи с благоприятным расположением активных реакционных центров, обеспечивающих возможность синтеза на их базе важных классов соединений, в том числе 1,3- и 1,4-дикетонов.

Целью настоящей работы является разработка простых методов синтеза 1,3- и 1,4-дикетонов на базе легхо доступных а-бромкетонов и их применение для получения практически важных сопряженных пятичленных гетероцнклов. Выявление новых превращений и закономерностей в области реакций альдольной конденсации а-бромкетонов и трансформаций образующихся продуктов.

Научная повпзпа. Найдено, что продукты альдольной конденсации а-бромкетонов могут бьггь синтезированы с применением в качестве конденсирующих средств оснований магния. На этой базе разработаны простые методы получения и исследованы химические свойства малоизученных 2,4-днбром-З-гидрокснкетонов и 4-бром-З-гндрокснкетонов.

Установлено, что 4-бром-З-гнлрокснкетоны образуются в результате перекрестной альлольной конденсанин метнлкетонов с а-бромкетонами под действием т/хтл-бутокснмашийбромнда п условиях термодинамического контроля.

Найдены реакции гетсроциклизании 4-бром-3-п1дроксикетонов в р/у-эпоксикетоны и 2,4-дизамсщснные фураны под действием карбоната калня или пирнлнна п полярных растворителях.

Разработан простой метод получения труднодоступных 1,3-днкетонов (1-арш1-2,4-дионов) на основе еигматронной перегруппировки 4-бром-З-гидроксикстонов иод действием /л/>?т-бугокснмагннйбромйда.

Найдена перегруппировка 4-бром-3-1идрокснкетонов п 1,4-днкегоны под действием аминов в малополярных апротоиных растворителях. Трансформация объясняется промежуточным образованием и раскрытием активированных донорно-акцепторных ииклопронановых мнгермелнатоп. На основе данного превращения разработаны простые методы синтеза 1,4-днкстоиов конденсацией метилкетопов и а-бромкетонов под действием алкоксидов мапшя, титана и цинка, или днэгиламндомапшйбромида.

На базе найденных превращений синтезированы новые производные сопряженных пятн'шенных гетероцнклоп ряда тертнофена, днтнепнлфурана п дитиеншншррола, содержание алкнльные пли функпионачи знрованнме заместители.

Практическая зпачнмоеть полненных результатов заключается в разработке новых эффективных методов синтеза 1,3- и 1,4-днкетонов, других малодоетутп IX полнфункниональных соединений и пятп'шенных итероник-лов, в том числе находящих применение в качестве мономеров для алектро-проводяпшх полимеров, биологически активных и светочувствительных соединений.

Автор ш,шосш па защиту следующие положения:

Методы синтеза 4-бром-З-гидрокснкетонов на базе альлольной конденсации а-бромкетонов в присутствии тррт-бутоксимагнннбромида и восстановительной самокондепсацнн а-бромкетоноп в присутствии алкилмапшйбромидов;

Синтез Р,у-энокснкетонов и 2,4-дизамещснных фуранов и:теро-циклнзаш1сй.4-%ом-3-гидрокснкетонов.

Образование 1-арил-2,4-дионов в результате снтатропной перегруппировки углеродного скелета 4-бром-З-гндрокснкетонов. Реакцию пнклодегндратапии 1-арил-2,4-днонов в конденсированные ароматические системы.

Образование 1,4-дикетоноп за счет перегруппировки углеродного скелета 4-бром-3-П1дрокснкетонов путем 1.З-дегндроЕалогеннроваиия и последующего раскрытия трехушеродного никла в промежуточно образующихся активированных цнклопропановых интермедиатах.

Методы синтеза 1,4-днкетонов реакцией метилкетонов с а-бромкетонамн в присутствии алкокендов титана и цинка нлн днэтил-амидомашийбромида.

Схемы синтеза на основе разработанных методов производных тертнофена, дитненилфурана, дитиенилниррола, содержащих алкильные и функиионализированные заместители в положениях 3, (3').

Лпчньш пклад соискателе заключается в выполнении экспериментальной части работы, планировании исследований, обсуждении и интерпретации полученных результатов.

Лиробаппа работы. Результаты диссертации были прсдстаплены на научной конференции молодых ученых БГУ (Минск, 1994), на международном симпозиуме по химии гетероциклических соединений (Ilradec Kralove, Czech Republic, 1995).

Оиубликолапность результатов. По материалам диссертации опубликовано и приняго к публикации 6 научных работ, в том числе 4 статьи н Российских и Международных журнатах.

Структура в обьем работы. Диссертационная работа состоит из введения, трех глав и списка использованных источников. Общий объем составляет 120 страниц и содержит 25 таблиц н 9 рисунков. Список использованных источников литературы включает 167 наименований. В первой главе систематизированы известные данные по реакциям конденсаций с участием а-галогенкарбонильных соединений в качестве алектрофилоп. Во второй главе представлены результаты собственных исследований по синтезу полифункцнональных и гетероциклических соединений на основе альдольной конденсации а-бромкетонов. Третья глава содержит методики проведения экспериментов, выделения и анализа синтезированных соединений.

ОСМОШЮЕСОШ'ЖЛИПК РАЬОТЫ

В настоящей работе приведены данные о методах синода 4-бром-З-пшрокенкетонов 2 конденсацией а-бромкетопои 1 и результатах исследопа-мня химических свойств этих вешссти, на ба1е которых разработаны простые методы получении 1,4-дикетонов 6, 1,3-дикетонов 5, (^у-эноксикетонов 3, пяти<1ленпых гетероциклов 4, 8 и конденсированных ароматических систем 7.

Б в 7 8

я Я2= А1к, Аг И' = Н, А1к, Аг X = О, 3, МН

1. СШГШЗ 4-БРОМ-3-П1ДРОКСИК1ПОНОН АЛЬДОЛ1>НОП

КОНД1 асЛЦШ'П сс-БРОМКЕГОНО».

еомокунисп^уиии «-бромкетолои.

Продукты альдолыюй конденсации а-бромкетонов - 2,4-дибром- н 4-бром-3-п1дрокснкетоны до настоящего времени оставались малоизученными соединениями, поскольку нх получение сопряжено со значительными трудностями вследствие низкой устойчивости в присутствии обычных конденсирующих средств. Ламп установлено, что эти продукты могут быть с успехом иолучеиы действием на а-бромкетоны стерически затрудненных машисвых оснований. Так, обработка а-бромкетонов шре/п-бутоксимашнЛбромндом в

бетоне при комнатой температуре приводит к соответствующим 2,4-дибром-З-гнлрокснкетонам 9.

1.1-ВиОМчВг Е1гО, Гхжаол, 20 С, О СН,Вг

Х-

Ьг ^ 70-90% 1 ОН

1 в

Лг = Р(1, 2-тивнил.

Хромаюграфическая однородность и отсутствие посторонних сигналов в спектрах 11VII' сырого продукта 9 свидетельствуют о высокой степени диастереоселективноети протекания данного процесса. Относительную конфшураиню асимметрических центров ($К,к.Ч)-2,4-дибром-3-п1дрокси-кегона 9 (Лг = Р11) устанавливали посредством его иревращешш в известный /л/;я//г-дифенацнлбромид 10 обработкой трнэтиламнном в метаноле, о СН?Вг Р

о Ч«?в' ■ и

И '- он &зМ. МоОН.О1^ и СН?Вг

р^-^рь ^ ■ РЬ \7<р„

6г о

10

2,4-Дибром-З-шдрокснкетоны 9а,Ь способны селективно восстанавливаться в соответствующие 4-бром-З-шдроксикетоиы 2. Восстановление гладко протекает иод действием цннка в уксусной кислоте (А) или трнфенилфоефина (I») в метаноле в присутствии пиридина.

О СН^Вг

А или В

0

'77-88%

АГ^^-АГ

Б. Р(13Р, Ру, МеОН, 0° С Аг = РЬ, 2-тиенил

4-бром-3-1Илрокспкетоны синтезированы также в одну препарат шшум стадию прибавлением но каплям бензольного раствора ¿фнрата стерическн

затрудненных изоамил- или изопропнлмапшйбромида к раствору а-бромкетона в том же растворителе при О °С.

FTMgBrEtp, бонзол, 0°С

- В'Вг

OMgBr

11

11 О CHjBr

2. НгО/Н* II . ! --~

26-67%

ОН

R = Ph, 2-тиенил, Мв R'= i-Pr, i-Am

Реакция, очевидно, протекает через промежуточное образование магниевого енолята кетона 11 за счет галоген магниевого обмена и последующей конденсации енолята с другой молекулой а-бромкетона. Вместе с тем, хорощие выходы соединений 2 (65-67%) получены только в случае самокондснсацнн а-бромацетофснона. Бромацетон и а-броманетилтиофен дают 4-бром-З-гндрокснкетоны с выходами только 33 и 26%» соответственно. На основе данных хроматографических исследований и FIMP спектров реакционных смесей, в качестве побочных, зафиксированы продукты восстановления, нуклеофилыюш присоединения по карбонильной группе и замещения атома брома магнийоргаиическим реагентом.

С хорошими выходами протекает также восстановительная самоконденсацня а-бромацетатов под действием нзонроннлмагиийбромида с образованием у-бромацетоуксусных эфиров 14. Так, соответствующие продукты еамокопденсацни 14 были получены добавлением ио каплям эфирного раствора изопропнлмагннйбромнда к pací-мру алкнлбромацетага 12 в том же рас гворителе при О °С.

1. 12

2. Н-рдГ

¡-РгМдВг i0R Е1р.О"Ь

/

55-64%

вОГГ

12

OMgBr Н

\ 2.HjO/ 13 \-

О о 14

НгО/Н+ 50%

>гг'

он о

OEt

R = Me, Et, i-Pr, n-Bu

15

Также, как в случае восстановительной самоконденсации а-бромкето-нов, реакция, очевидно, протекает через промежуточное образование енолята 13 в результате галогенмагнневого обмена и последующей конденсации енолята с другой молекулой бромэфнра. Данный механизм подтверждается образованием продукта реакции Реформатского 15 в случае проведения конденсации в присутствии ацетона.

1,3 Cniiici 4-Гфом-2-д1Ьцрокхикг1011ог)Л1ерекре5тпойлшьдол1>!1оД

KomiciicujuiíR мет)шкетоиои_с_а-()р_омкетолам)Ь

Наиболее перспективным методом синтеза. 4-бром-3-п1дрокснкетонов 2 является перекрестная альдольная конденсация кетоиов с а-бромкетонами. D отличие от вышеописанных методов он позволяет получать соединения 2, содержащие различные заместители R и R'.

Нами установлено, что 4-бром-З-гидроксикетоны 2 могут быть получены конденсацией метнлкетонов 16 с а-бромметилкетонамн 1 под действием эфирата тре/я-бутоксимапшибромида в бензоле при комнатной температуре.

1. t-BuOMgBr,

0 бензол. 20°С, 24.484 0 СНгВг

П-^СН + „Д^В' --- R-^V^KR'

н снз fT v 39-73% ¿H

10 1 2

R = Ph, 2-тиенил, Me, Et

R'= Ph, 2-тиенил

Реакция носит выраженный равновесный характер, причем, согласно данным хрома тогграфических исследований и ПМР спектроскопии реакционных смесей, в кинетически контролируемых условиях протекают конденсации, в которых в качестве метиленовой компоненты выступает а-бромкетон. При этом образуются как продукты 9 самоконденсацни а-бромкетона, так и продукты 17 присоединения енолята бромкетона по карбонильной группе метилкетона.

О CHjBr О CHjBr О СНз

-Mr" — • — ♦

2

9

17

В условиях термодинамической) контроля, соединения 9 н 17 превращаются через стадию ретро распада в соответствующие 4-бром-З-гндрокенкегоны 2. Установлено, что ачкилмстилкетоны (И = Н1) в данных условиях решон збнрагслыю взаимодействуют но мепгн.ной группе.

2. ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА 4-ЬРОМ-3-ПЩРОКСПК1ЛОПОП и еннп:» 11А

их поют; диклтшнльиых С01:ДИ1И;1ШП.

Нами выявлено, что действие на 4-бром-З-гидрокснкетоны оснований, в зависимости от их природы и условий проведения реакции, приводит к четырем различным тинам продуктов.

2.1 1стерош1Клиз;ишя.4гС)ром-ЗгИшрчкс11^(;то11ои н ({.у-шокьтешиы.ц 2,4-Л)тамел1ешше фурзпы,

4-Ьром-З-шлрокснк.етоны 2 под денепшем безводною карбоната калия в ацетоне при комнатной температуре подвср|аю1ся тс юренш^шзанни и Р.у-унокснкетопы 3. В то же время, кипячение 4-бром-З-гндроксикетопов 2 с пиридином в этаноле гладко приводит к 2,4-дииыешенным фуранам 4. В последнем случае, реакция, может протекай, как путем прямой циклизации и последующего отщепления молекул!,I воды, так н через промежуточное образование р,у-эпокснкетонов 3, причем трансформации последних в соответствующие фураны 4 способствует повышенная температура.

04-86%

А г, АI' = РЬ, 2-тиенил

2.2._и ^1-Си™атро11наяаерегруп1шрш!каА-бшж-2_-пшроксикето110Е_в - 1гзршь2ЛгДноиы.

Нами обнаружено, что 1,3-дикетоны 5, параду с 4-бром-З-гидрокси-кетонамн 2, образуются в результате конденсации метилкетонов 18 и а-бром-кстонов 19, содержащих вторичный или третичный а-атом углерода, или алектроиодоиорный заместитель в ароматическом кольце, под действием тр^/п-бутокснмашийбромида уже при комнатной температуре. Однако, для полного превращения исходных а-бромкетонов 19 и 4-бром-З-гидроксикето-нов 2 в соответствующие 1,3-дикетоны 5 требуется нагревание и применение двойного избытка т^т-бутоксимашийбромида. При этом, один эквивалент основания, очевидно, расходуется на образование хелатного комплекса магния.

о

X

н сн,

18

я- Я'

10

н'

- (МдВг]*

2 1-Ви0МдВгЕ1,0, бензол, 80°С, I -2ч

- 2 »-ВиОН, - МдВг,

О О

"У*

М^Вг

Л^Я1

Я = РЬ. Е1, Мв

Н, Мв й'= Мв, РЬ

Аг = Р»1. 2-тивнил. 4-МеОС.Н»

б

81-88%

Перегруппировка 4-бром-З-гидроксикетонов 2 в 1,3-дикетоны 5, очевидно, протекает путем гетеролиза связи С-Вг в соединениях. 2 и последующего [1,2]-сигматропного сдвига арилыюй группы к карбокатиону 20.

18

19

Я' Я'

МаХ; -В г"

Аг

я'' V

2

20

Показательно, что наиболее легко, в значительной степени при комнатной темперагуре, реакция протекает в случаях промежуточною образования стабилизированных третичного 20 (К1, Я2 = Ме) • или бензильного 20 (Я1 = Н, К2 = РЬ) карбокатнонов. Тот же эффект наблюдается при наличии алсктронодонорното заместителя в ароматическом кольце 20 (Аг = 4-МеОСб114). что облетает миграцию последнего и, соответственно, увеличивает скорость протекания реакции.

Ц связи с доступностью 1-арил-2,4-дионов при их получении разработанным методом, представляло интерес наметить пути их синтетического применения. Найдено, что 1-(2-тненш|)-1-фсннл-2,4-иентандион 5«1 иод действием хлорокнеи фосфора практически количественно превращается в

Б<1 7

2.3..Псре1рушшровк.а.4тбром-3-хидрохсикетоноц.й 1,4-лнкетоиы через ць.шшгралмшиеицк.'юируиацроиыелитермедииты.

В настоящем исследовании нами было неожиданно обнаружено, что действие на днарилзамещешше 4-бром-З-шдрокснкетоны 2 оснований, таких как аммиак, алкнламины, водный шдроксид (карбонат) натрня ила оксид алюминия в эфирных или спиртовых растворителях не приводит к Р.у-эноксикетонам 3 (см. раздел 2.1), а с хорошими выходами образуются 1,4-дикетоны 6. Наилучшие результаты в отношении выходов продуктов даст обработка триэтиламином в дноксане.

о ГНЙГ £!//. диои;ан. о

2 О

Аг, Аг' = РИ, 2-тиенил

Алкилароматйческне 4-бром-З-гидроксикетоны в этих условиях реагируют медленно, однако в данном случае превращение успешно осуществляли посредством хроматографии на окиси алюминия.

Взаимодействие 5-бром-4-гидрокси-4-метил-2-пентанона 2 (К, И' = Ме) с аммиаком в эфире также приводит к 1,4-дикетону, однако, последний в условиях реакини подвергается гетеропиклизапни в 2,5-днметнлпнррол 21.

ЫН» Е1/Э, 20<<С

-ЧГ

г \

ын 21

Вг1ЫН,, £1,0, 20°С

I I

СНгРИ СНгРЬ

22а 22 Ь

В случае применения бензиламина, продукт перегруппировки 22а образуется с выходом только 30%, в то время, как основным направлением реакции является прямая циклизация соединения 2 с образованием 2,4-ди-метплгшррола 22Ь. Различие может быть связано с более выраженными нуклеофильными свойствами бензиламина в сравнении с аммиаком, в результате чего, скорость нуклеофнлыюй атаки амина на атом брома и карбонильную труппу 4-бром-З-гнлрокснкетоиа оказывается выше скорости перегруппировки последнего в 1,4-днкетон.

В качестве наиболее вероятного пути превращения 4-бром-З-гндрокси-кегонов 2 в 1,4-дикетоны 6 представляется промежуточное образование активированных циклопропановых иптермеднатов 25. Последние не удается выделить в индивидуальном состоянии, очевидно, вследствие их малой устойчивости,. которая обусловлена наличием вицинально расположенных р-алектроиодонорного и л-акценторного заместителей в трехуглеродном цикле, способствующих его быстрому гетеролнтнческому раскрытию.

IV ^[ ¿г1

9н,вг

О СНЛВг

он

2»

24

25

Различие между действием на 4-бром-З-гидрокснкетоны 2 карбоната калия в ацетоне, которое приводит к Р,у-эпоксикетонам 3 (см. раздел 2.1), и в эфире, которое приводит к преимущественному образованию 1,4-днкетонов б, дает основание полагать, что направление реакции зависит от применяемого растворителя. Это также подтверждается тем, что обработка 4-бром-З-гидроксикетонов 2 триэтиламином в эфире или дноксане даст высокий выход 1,4-дикетона, в то время как в метаноле выход не превышает 50-60%. Преимущественное образование 1,4-днкетонов в малополярных эфирных растворителях, вероятно, связано с более высокой устойчивостью в данной среде делокализованного енолят-аниона 24 в сравнении с более жестким анионом 23, который, по всей видимости, может существовать лишь в виде тесной ионной пары с катионом.

1,4-Дикетоны б удобно получать из метилкетонов 26 и а-бромкетоиов 1 без промежуточного выделения 4-бром-З-пшроксикстонов 2 в индивидуальном состоянии. Для э!.>го, реакционные смеси после стадии конденсации подвергали действию трнэтиламина в дноксане.

х

Ч СНэ

1.1-ВоОМдВг

2. НгО/Н*

3. Е1]Ы, Дкоксах 16-63%

2в

О

И = Р11, 2-тиенил, Ме, Е1,4-МеОСвН«, 4-АсОС0Н4

Р'= РЬ, 2-тиенил, 2-(5-Вромтиенил), 4-МеОаСС„Н,,, 4-МеОСоН4, 4-АсОСвНд

Метод не дает удовлетворительных результант с а-бромметнл-арилкетоиами I (К' = 4-Ме(Х'()114, 4-Лс(Х'лП.|), содержащими заместители с ярко иыраженнымн алектроиодонорнымн свойствами но причине образования

1.3-дикетонов в качестве побочных продуктов (см. раздел 2.2).

2.4 .Одностадийный. ..метод.. получения. 1,4-дикетоноп__К1Жленсаиией . мешлкетонов.. н .«-Сфомкетонов л). присутствии _ш1Кошиюв_т1!танд..и шшкп.

Нами найдено, чю алкокснды тигана И пинка также способны вызывай, перекрестную конденсацию метилкетонов и а-бромметнлкетонов. Однако, реакция при этом не останавливается на стадии образования продуктов ачьдольиой конденсации, а результатом превращения являются

1.4-дикетоны.

Так, действие тетраизопропокситнтана па эквимолекулярную смесь метнлкетона 27 и а-бромметнлкетона 1 без растворителя или в малополярных «протонных растворителях приводит к 1,4-днкетонам 6.

Л-у

о

27 1 в

Я = РП, 2-тиенил, 4-МвОСбН4р 4-ЕЮвН4, 4-ВгСвН4,2-(5-Сромтиенил), 2-нафтил, п-СеНщ Я' = Р1з, 2-тиенил. 4-МоОС0Н,. 4-ЕЮ,,Н4.4-ВгС0Н<

При контроле хода реакции методом ТСХ фиксировалось образование сравнительно небольших количеств 4-бром-З-гидроксикетонов 2, которые исчезали при ее завершении. В связи с этим мы предполагаем, что превращение, как и п описанной ранее двухстадийной последовательнослт, протекает путем перегруппировки первоначально образующихся продуктов 2 альдольной конденсации через активированные циклоиропановые интерме-диаты 25. Вместе с тем, в специальном опыте нами установлено, что действие тетранзопроиоксититана па 4-бром-3-П1дрокснкетон 2 (Н,Я' = Р1т) не приводит к гладкому образованию 1,4-днкетона 6а (как при его обработке чриэтил-амнном), а в значительной степени наблюдается ретро-альдолыюе расщепление. Таким образом, не исключено, что в данном случае может также

о

А

снэ

Т|(ОРг-|)4, СС1» 20°с. 7су>.

22-63%

осуществляться альтернативный механизм образования 1,4-дикетонов за счет прямого нуклеофнльного замещения атома галогена енолят-анионом 28.

ТКОРг-»-.

Согласно данным ТСХ и ПМР спектров реакционных смесей,

29, которые образуются в результате элиминирования молекулы воды из соответствующих 4-бром-З-гидроксикетонов 2. Их доля значительно возрастает при наличии в молекуле а-бромкетонов 1 пара-метокенфенилыюго и тиенильных радикалов. В случае получения 1,4-днкетона б (ИД' = 2-тиенил), соответствующий продукт кротоновой конденсации выделен с выходом 26%.

Подобным же образом протекает конденсация апетофенона с а-бромацетофеноном под действием трет-бутоксицннкхлорнда. Последний бьш получен обработкой безводного хлорида цинка триэтиламином и трет-бутиловым спиртом в бензоле.

в

основными побочными продуктами конденсации являются 4-бромбутеноны

2

1.1-ВиСепС1/Е1зМНС1, бензол, 20° С

О

Нами разработан достаточно удобный метод получения малодоступных разветвленных 1,4-дикетонов. Метод основал на конденсации метилкетонов 30 с а-бромкетонами 1, атом галогена в которых связан со вторичным или

третичным атомом1 .-углерода, в присутствии диэтиламндомагнйбромнда в толуоле. Выбор данного реагента обусловлен его менее выраженной льюисовской кислотностью в сравнении с трет-бутоксимагнийбромидом. Последний в этом случае не дает удовлетворительных результатов по причине образования в качестве побочных продуктов значительных количеств 1,3-дикетонов (см. раздел 2.2).

В результате конденсаций, как правило, образуется смесь 1,4-дикетона б и 4-бром-Э-гндроксикетона 2. Последние превращали в 1,4-дикетоиы последующей обработкой реакционных смесей триэтиламином.

х

ГГ ХН3 30

я' П'

"V

1

О И1

-ч:

НО й' 25

1.А или Б

2. НР/Н*

Сй'^Вг

32-6996

ОН

А. Е^МдВг^гО, толуол, 0-20 °С Б. Е1гММдВгЕ1гО/Е1гМН, толуол, О °С И = РИ, 2-тиенил, п-С6Нп,4-ВгСвН, Р' = Н, Мэ

= Ме, ¡-Рг, РЬ, п-СщНзз, (СН^тССда, (СН2)13С02Е1 Я5 = РИ, 2-тиенил, 4-МеОСвН4, Е1

2

3. С1П1ТЕЗ ПРОИЗВОДНЫХ РЯДА ТЕРТИОФЕНА, ДИТИЕШШФУРАНА И ДИПШ1ПШПИРРОЛА НА ОСНОВЕ а-БРОМАЦИЛТИОФЕНОВ.

Используя разработанные в настоящем исследовании методы получения 1,4-днкетоиов, нами был синтезирован ряд представляющих практический интерес новых и описанных в литературе производных днтиенилпиррола, тертиофена и днтненилфурана 8.

о

'"Г*

o-s°c 58-70%

n \

;»|)ир, 20 "С 78 87'л,

г\

Вг

Оу-

2. Н,0/Н*

3. EljN

/ХМчВг

41-6»*>

66-00%

/ \w/ \_J \\

8

X = t-BuO, Et¡.NH ' Y = N: П = Н, Me, С,вНэз. (CH2),3C02Ht (Н);

Y = N(CH2)?0H, N(CH2)jNH2: R = H

Y = S: R = CleHM, (CH,),CO,El (H), {CH7)l:1CO?Et (H)

Y = O: R = С,вНм

Синтезированные образны были исследованы сотрудниками Ьелгос-университета, Института фнзнко-органнческой химии ЛШ> и НИИ радно-матерпалов на предмет нленкообрашиания, полимеризании и электропроводящих свойств образующихся полимеров. Установлено, что хорошие пленкообразующие свойства проявляют дгшнноненочечные дитненнлнирролы и тертнофены 8 (Y = S, N11, R = С|6Нзз, (С1ЬЬС02Н, (Cll2)nC()2ll). Устойчивые пленки Ленгмюра-1>лол.лСтт образуют также алкоксититанаты, полученные из 'гадроксилсодержапшх гстероииклов 8 (Y = NfCHihOIJ, R = II; Y = S, N11, R = (ClhbCChlI, (ClhbCt^H). Наиболее высокой электропроводностью обладают полимеры на базе NII-дитпеншширролов и тертиофенов (R = II, Alk). Полимер, полученный окислительной полимеризацией длинноцепочечного тертиофена 8 (Y = S, R = С16Н33) растворяется в органических растворителях, причем раствор при высыхании и допировании образует хорошо проводящую полимерную пленку. Проведенные исследования создают базу для дальнейшею изучения и практического применения полученных материалов.

у

J7

ВЫВОДЫ

1. Найдено, что стеричсски затрудненные алкокснды и амиды мапшя о ненолярных анротоиных растворителях ишшюгся удобными реагентами дня оеушестиленйя альдольной конденсации а-бромкетонов и термодинамически контролируемой перекрестной конденсации мстилкстоноп с а-бромкетонами, приводящей к соответствующим 4-бром-3-1идрокснкетонам.

2. Найдены реакции lercpoiiiifunuaitnii 4-бром-З-гидрокснкетонов в соответствующие |\у-энокснкетоны н 2,4-днзамещенные фу раны под дейавнем карбоната калия или пиридина и полярных растворителях.

3. Разработан аффективный метод синтеза труднодоступных 1,3-дикегонов (1-арил-2,4-дионов), базирующийся на снгматронной нсре1руппмро»кс 4-бром-З-шдрокснкетоноц под действием mpem-бутоксимашнйбромнда.

4. Найден новый аффективный подход к синтезу 1,4-днкетонов, основанный на перегруппировке 4-бром-З-гидрокснкетонов под действием аминов в манополярных анротоиных растворителях. Реакция протекает путем 1,3-де111дро|-ало1енировання и последующею раскрытия трехугперодного цикла в промежуточно образующихся активированных циклопропановых интермеднатах.

5. Па основе найденных превращений разработаны общие методы синтеза ! ,4-дикетонов конденсацией метнлкетонов с а-бромкетонами под действием алкоксидов мапшя, титана, цинка или диэтнламндомапшй-бромида. Показана возможность применения разработанных методов дня получения представляющих практический интерес производных сопряженных нити<и|сннмх lereponiiKJioB ряда тертнофена, дитненилпнррола и днтненнлфурана.

СПИСОК РАБОТ, ОИУЬЛИКОВЛИНЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Келыш A.B., Кулинкович О.Г. 1 Синтез 1,4-дикетонов, 3,4-эпоксикетонов и 2,4-д1г.1амешенных фурапов на основе продуктов конденсации мапшевых енолятов кетонов с а-бромкетонами // Жури. Орг. Хим. -1994. - Т. 30, вин. 2. - С. 197-200.

2. Келыш А.П., Сепии Н.В. / Синтез сопряженных пятичленных гетеропиююв, содержащих дгщнноцепочечные заместители // Матэрыялы навуковай канфертцыi маладых вучоных БДУ - Мшск - 1994. - С. 82.

3. Кельни А.В., Кулинкович О.Г. / Синтез у-броманегоуксусных эфнрон взаимодействием нзонропилмапшйбромнда с алкнлбромацетатамн П Журн. Орг. Хим. - 1994. - Т. 30, вып. 7. - С. 1070-1071.

4. Kel'in A.V., Kulinkovich O.G. I Д new synthetic approach to the conjugated five mcmbered heterocycles with long-chain substituents II Folia Pharmaceutica - 1995. - Vol. 18. - (supplement) - P-12. -1». 96-97.

5. Кулиикович О.Г., Кельин A.B., Cciiiiii П.В. / Синтез 1,4-дикетонов конденсацией метилкетонов с ароматическими а-бромкетонами в присутствии тетраизонроноксититана II Журн. Орг. Хаи. - 1995. - Т. 31, вып. 8. - С. 1166-1168.

6. Kel'in А.V., Kulinkovich O.G. / A new simple synthesis of aryl-subsiituted 1,4-diketones // Synthesis - 1996. - N 1101-7-95.

t'K3K)M!i

Кельни Александр Владимирович. "Синтез 1,3- и 1,4-днкарбоннльных соединений на основе продуктов альдольной конденсации а-бромкетонов."

' а-Ьромкетоны, альдольная конденсации, 4-бром-З-шдроксикетоны, Р,у-9ноксикетоны, [1,2]-сигматропная jiepeipynnnpoiiKa, 1 -арнл-2,4-дноны, активированные циклопропаны, 1,4-днкегоны, нятн'шенные ипероцнклы.

Объект исследования - 4-бром-З-гидроксикетоны - продукты нуклеофнльного присоединения енолятанионои по карбонильной группе а-бромкетонов. Целью исследования является разработка на их базе новых общих методов синтеза важных классов органических соединений, в том числе 1,3- л 1,4-дикетонов. Для установления структуры получаемых соединений, изучения механизма и контроля за ходом новых превращений использовались методы тонкослойной и колоночной хроматографии, НМР н ИК спектроскопии.'Основным резул гатом исследования является разработка нового подхода к синтезу 1,3- и 1,4-днкарбоннльных соединений, основанного на перегруппировках 4-бром-З-шдрокснкстоноп. Синтез 1,3-днке гонов базируется на [ 1,2]-сигматроиной перегруппировке 4-бром-З-гидроксикетонов под действием трет-бутоксимагннйбромнда. Синтез 1,4-дикетонов осуществляется через стадию образования и последующего раскрытия активированного трехугле родного цикла при обработке 4-бром-З-гидроксикетонов основаниями в малополярных растворителях. Показана возможность применения найденных превращений для получения практически важных сонряжениых пятнчленных гстероциклов ряда тергнофена, дитнешиширрола и днтиеннлфураиа.

РЕЗЮМЭ

Кслын Лляксандр Улал11М1рап1Ч. "Сштэз 1,3- i 1/-дыкарбаншьных тлучэнияу на аснове прадуктау альлольнай кандзнсацы! а-бромкетонау."

а-Г>ромкетоны, ал [.дольная кандэнсацыя, 4-бром-3-шрокс1кетоны, Р,у-эпокЫкетоны, {l,2]-ciiM:rrpoiinaa перагрупоука, 1-арыл-2,4-дыоны, актывавапыя ныклапрананы, 1,4-дмкстоны, пяшчленныя гетэра^клы.

Прадмет даслсдвання - 4-бром-3-11лрокс1кетоны - прадукты нуклеафшьнага далучання еналяташенау на карбаншьнай ipyne а-бромкетонау. Мэтай даслсдвання з'яуляецца распраноука на ix базе новых агульных мстадау ciimny важных класау арпиичных злучэнняу, у тым Л1ку 1,3- i 1,4-дыкетонау. Для устанаулення структуры атрыманых рэчьша^, вывучэння механпма i кантроля за ходам новых псраутпарэиняу выкарыстоувалкя метады танкаслойнай i калоиачнай храматафафи, Г1МР 1 ГЧ cncKTpacKaiiii. Асно^иым вышкам даслсдвання з'яуляецца распраноука новага падыходу да сштэзу 1,3- i М-дыкарбапшьных гчучэшшу, аснованага на перагрупоуках 4-бром-3-пдрокакетона£. Сштэз 1,3-дыкетонау грунтуецца на [ 1,2)-С1Гмагроннай nepaipyuoyuu 4-броМ-3-1глрокс1кетона£ пад уэдзеяннем /п/??т-бутокс1мап11Йбрам1ду. Сштэз 1,4-дыкетонау ажыпняуляецца праз стадыю утварэння i наступнага раскрьпшя актыианапага трохвуглероднага пыкла пры анрацоуцы 4-бром-3-1тдрокс1кетона^ асновам1 у малапалярных растпаралыпках. Наказана магчммаснь выкарыстання знойдзенных пераугварэнняу у сштэзе практична важных пяшчленпых гетэраШклау рада тэртыяфсну, дытыяишшролу, i дытыяншфурану.

SUMMARY

Kel'in Alexander Vladimirovich. "Synthesis of 1,3- and 1,4-dicarbonyl compounds based on the products of aldol condensation of a-bromo ketones."

a-Bromo ketones, aldol condensation, 4-bromo-3-hydroxy ketones, P,y-epoxy ketones, [1,2]-sigmatiopic rearrangement, l-aryl-2,4-diones, activated cyclopropanes, 1,4-diketones, five-membered heterocycles. '

The objects of the investigation are 4-bromo-3-hydroxy ketones - the products of nucleophilic addition of enolate anions to the carbonyl group of a-bromo ketones. The aim of the investigation is the development of general synthetic methods for some important classes of organic compounds, including 1,3- and 1,4-diketones, with the aid of the above mentioned substrates. TLC,

column chromatography, 111 NMR and IR spectroscopy were used to control the reaction process and to establish the mechanism of new transformations as well as the structures of the compounds obtained. The most important result of the investigation is the development of new approach to the synthesis of 1,3- and 1,4-dicarbonyl compounds, using rearrangements of 4-bromo-3-hydroxy ketones. The synthesis of 1,3-diketones is based on |l,2|-sigmalropic rearrangement of 4-bromo-3-hydroxy ketones under the action of J ¿n-buloxy magnesium bromide. . The synthesis of 1,4-diketoncs, taking place in weakly polar solvents under the treatment of 4-bromo-3-hydroxy ketones with bases, proceeds via formation and subsequent cleavage of an activated cyclopropane ring. The methods elaborated were applied to the synthesis of practically important derivatives of terthiophene, dithienylpyrrolc and dithicnylfuran.

Подписало к печати ¿Формат 60x841/16. Усллечл. / 2 Тираж 100 Э1сз. Заказ £3 '

И1111 Министерства экономики Республики Беларусь. 220004, Мивск, пр. Машерова, 23