Синтез аминокислотных и пептидных производных эпихлоргидрина, моно- и дихлоргидрина глицерина

Раджабов, Сироджиддин Икромович

Синтез аминокислотных и пептидных производных эпихлоргидрина, моно- и дихлоргидрина глицерина тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Раджабов, Сироджиддин Икромович АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Душанбе МЕСТО ЗАЩИТЫ

2009 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Синтез аминокислотных и пептидных производных эпихлоргидрина, моно- и дихлоргидрина глицерина»

Автореферат диссертации на тему "Синтез аминокислотных и пептидных производных эпихлоргидрина, моно- и дихлоргидрина глицерина"

На правах рукописи

РАДЖАБОВСИРОДЖИДДИНИКРОМОВИЧ

СИНТЕЗ АМИНОКИСЛОТНЫХ И ПЕПТИДНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ЭПИХЛОРГИДРИНА, MOHO- И ДИХЛОРГИДРИН ГЛИЦЕРИНА

02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

ДУШАНБЕ - 2009

003476591

Работа выполнена на кафедрах "Высокомолекулярные соединения и химическая технология" и "Органическая химия" Таджикского национального университета

доктор химических наук, профессор Каримов Махмадкул Бобоевич, кандидат химических наук, доцент Юсупов Тилло Юсупович

доктор химических наук, профессор Кадыров Абдурахмон Хафизович, кандидат химических наук, доцент Гулов Тохир Ёрович

Таджикский государственный медицинский университет им. Абуали ибни Сино, кафедра биоорганической химии

Защита состоится «16» сентября 2009 г. в 10— часов на заседании диссертационного совета ДМ 047.003.01 при Институте химии им. В.И. Никитина АН Республики Таджикистан по адресу 734063, г. Душанбе, ул. Айни, 299/2. E-mail: gulchera@list.ru

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института химии им. В.И. Никитина АН Республики Таджикистан.

Автореферат разослан «8» августа 2009 г.

Учёный секретарь диссертационного совета, кандидат химических наук

Научные руководители:

Официальные оппоненты:

Ведущая организация:

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Одной из актуальных проблем современной синтетической органической химии является разработка удобных способов получения новых классов органических соединений и разностороннее изучение их полезных свойств. При этом особое внимание уделяется исследованиям, направленным на усовершенствование методов получения новых алифатических производных глицерина, эпихлоргидрина и монохлоргидрина, которые нашли широкое применение в различных областях медицины, науки и техники. Например, в качестве лекарственных препаратов в медицине применяется 3-окта-децилоксипропан-1,2-диол (батилол) для профилактики и лечения лучевой болезни, 1-изопропиламино-3-(1'-нафтилокси)-про-пан-2-ол (анаприн) для лечения стенокардии, сердечной аритмии и гипертонической болезни.

Перспективными в качестве объекта исследований являются производные эпихлоргидрина, а-монохлоргидрин глицерина и а,у-дихлор-гидрин глицерина cN - защищенными аминокислотами и ди-пептидами, биологически активные соединения с относительно низкой токсич-ностью.

Среди многочисленных производных глицерина, эпихлоргидрин, моно- и дихлоргидрины являются одними из важнейших исходных продуктов для синтеза органических соединений различных классов, проявляющих биологическую активность. Особый интерес представляют реакции эпихлоргидрина, моно- и дихлоргидрин глицерина со спиртами, аминами, органическими кислотами и другими функциональными производными алифатических и ароматических углеводородов. Эпихлоргидрин, благодаря особенностям строения, обладает неисчерпаемыми возможностями для получения новых полифункциональных органических соединений, обладающих комплексом полезных свойств.

Соединения, полученные с использованием эпихлоргидрина, предложены в качестве средств улучшающих окрашиваемость текстильных и синтетических волокон, для обработки кожи, эмульгаторов и коагулянтов, а также пенообразователей и пеногасителей.

Исходя из этого, большой интерес представляет изучение реакции взаимодействия эпихлоргидрина с производными аминокислот и пептидов. Известны многочисленные работы, посвященные синтезу и изучению производных эпихлоргидрина со спиртами, фенолами, аминами, жирными кислотами и другими классами органических соединений.

Однако имеется мало данных по синтезу и изучению производных эпихлоргидрина с аминокислотами и пептидами.

Целью работы является разработка и усовершенствование методов синтеза новых полифункциональных линейных производных глицерина, сочетающих в молекуле остатки некоторых М-защи-щенных аминокислот и дипептидов.

Работа включает решение следующих основных задач:

- раскрытие эпоксидного кольца 2-хлорметилоксирана под действием карбоксильной группы М-защищенных аминокислот и дипеп-гидов;

- исследование реакции изогипсического нуклеофильного замещения атома хлора в а-монохлоргидрине глицерина и атомов хлора в а,у-дихлоргидрине глицерина на различные аминокислоты и дипепти-ды;

- поиск областей практического применения синтезированных полифункциональных производных глицерина.

Научная новизна работы:

- разработаны методики синтеза новых производных глицерина с некоторыми К- защищенными аминокислотами и дипептидами и установлены их состав и строение;

- изучены условия реакции изогипсического нуклеофильного замещения атома хлора в а-монохлоргидрине глицерина, а,у- ди-хлоргидрине глицерина и раскрытия эпоксидного кольца эпихлоргидрина под действием карбоксильной группы аминокислот и дипептидов;

- разработаны условия реакции производных глицерина с некоторыми аминокислотами и дипептидами;

- изучена биологическая активность синтезированных соединений и показано, что они проявляют росторегулирующие и спазмолитические свойства.

Практическая значимость работы:

- синтезированные новые производные глицерина сочетающие остатки М-защищенных аминокислот и дипептидов могут быть использованы в агропромышленном комплексе и медицине;

- физико-химические константы полученных веществ являются справочным материалом и могут быть полезны специалистам, занимающимся синтезом биологически активных соединений, а также в учебном процессе при чтении лекции по органической и биоорганической химии.

На защиту выносятся:

- разработанные методики синтеза новых производных глицерина, сочетающих остатки некоторых защищенных аминокислот и

дипептидов, путем осуществления реакции нуклеофильного замещения;

- результаты исследования процесса взаимодействия 2-хлорметил-оксирана с карбоксильной группой аминокислот и дипептидов;

- установленные закономерности в изменении значений физико-химических констант полученных соединений в зависимости от температуры и реакционной среды.

Апробация работы. Материалы диссертационной работы докладывались и обсуждались на ежегодных научных конференциях, профессорско-преподавательского состава Таджикского государственного национального университета (Душанбе, 2005-2008 г.); Республиканских научно-теоретических конференциях: "Во имя мира и счастья на земле" (Душанбе, 2005 г.), "Достижение химической науки и проблемы ее преподавания", посвященной 60- летию профессора Юсупова З.Н., (Душанбе, 2006 г.); "800-летию поэта, великого мыслителя Мавлоно Джалолуддина Балхи" и "16-й годовщине Независимости Республики Таджикистан" (Душанбе, 2007 г.); Международной конференции "Наука и современное образование: проблемы и перспективы", посвященной 60-летию ТГНУ (Душанбе, 2008 г.);

Публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 7 статей и 9 тезисов докладов.

Вклад автора в работы, выполненные в соавторстве и включенные в диссертацию, состоял в постановке задачи исследования, определении путей и методов их решения, получении и обработке большинства экспериментальных данных, анализе и обобщении результатов экспериментов, формулировке основных выводов и положений диссертации.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 122 страницах компьютерного набора и состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов; включает 11 рисунков, 17 таблиц и список литературы из 130 наименований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Для выполнения задачи осуществлен синтез ряда исходных защищенных аминокислот и дипептидов (1-20) (табл. 1,2).

Для защиты а-аминогрупп аминокислот использованы карбо-бензокси- (СЬо) и фталильная (РИЛ) группы, которые вводились классическими методами синтеза пептидов.

Чистота исходных и полученных соединений контролировалась методом тонкослойной хромотографии.

Таблица 1.

Характеристика 1М-защищенных аминокислот : СЬо-ЫН-СНЯ-СООН

№ Название вещества Брутго-формула Вых«;; в% Тпл, °С 1*г* Выч. Найд. %Ы

а б в

1. СЬо-С1у-ОИ С,0Н,2О^ 83,2 119-120 0,85 0,88 0,95 10,60 10,40

2. СЬо-Уа!-ОН с|3н,7о4ы 73,4 58-61 0,66 0,77 0,46 9,10 8,80

3. СЬо-РЬе-ОН с|7н16о4к 70,0 88-89 0,67 0,63 0,71 7,88 7,68

4. СЬо-Л!а-ОН СпН.зО^ 78,2 85-86 0,62 0,76 0,47 6,01 5,61

5. . СЬо-1.,еу-011 , с,4н,8о4ы 76,0 аморф. 0,84 0,78 0,74 7,71 7,51

6. РНШ-СИу-ОН С,оН70^ 85,4 191-192 0,73 0,84 0,79 7,73 7,43

7. РЫЬ-Уа1-01| С13Н|304Ы 86,3 114-115 0,75 0,72 0,68 8,88 8,58

8. РЬА-РЬе-ОН с1(,н|2сум 88 183-185 0,77 0,81 0,84 8,90 8,70

9. РЬ(Ь-Л1а-ОИ 84.3 116-117 0,79 0,74 0,69 7,30 6,90

10. РЫИ-Ьсу-ОН С14Н|504Н 57,6 117-118 0,87 0,92 0,95 7,87 7,57

Таблица 2.

Характеристика N-защищенных дипептидов: СЬо - N11 - СНИ - СО -1ЧН - СНН1 - СООН

№ 11азваиие вещества Бругго-формула Выход в% Тан, °С Яг' Выч. Пай/1

а б в

И. СЬо-С1у-01у-01Н С12Ны05Ы2 75 176-177 0,81 0,86 0,75 11,50 11,30

12. СЬо-Л1а-С1у-ОН С|зН|60.^2 72,4 127-129 0,77 0,73 0,67 11,17 10,87

13. СЬо-Л1а-1'Ье-ОН С1,Н2|05Ыг 54,8 120 0,96 0,75 0,90 10,88 10,68

14. СЬо-Уа1-Уа1-ОН С^НглОзЫг 66,7 57-59 0,72 0,67 0,61 10,83 10,53

15. СЬо-ией-С1у-ОН С„,Н220^2 77 114-115 0,79 0,66 0,64 10,01 9,71

16. РЫЬ-СПу-СНу-ОН 82,4 228-229 0,83 0,79 0,73 10,60 10,40

17. Р1Ш1-С1у-Л1а-ОН С,3И|205Ы2 79 232-233 0,69 0,64 0,62 10,75 10,45

18. Р1Ш1-С1у-Уа1-ОН СиН1г,03М2 68 188-190 0,72 0,69 0,57 9,81 9,51

19. РИЛ-Оу-Ьсу-ОН СмНиОз^ 93,5 164-166 0,76 0,62 0,54 9,89 9,59

20. РЬ1Ь-иу-С!у-ОН С|бН|*05Ы2 84,2 161-163 0,65 0,62 0,49 9,87 9,57

* Система растворителей: а-хлороформ-метанол (8 : 2); б-н-бу-танол-вода-уксусная кислота (10 : 4 : 2); в-бензол-ацетон-уксусная кислота (8:2:1). Проявитель - пары йода.

1.Изучение реакции взаимодействия IV- защищенных Аминокислот с эпихлоргидрином

С целью снижения токсичности, а также улучшения специфичности биологически активных соединений, в последние годы широко используют их модификацию. В связи с этим важная роль принадле-

жит глицерину и многочисленным его производным, в частности эпи-хлоргидрину, и его различным производным, которые относятся к одному из наиболее реакционноспособных классов органических соединений. Производные эпихлоргидрина нашли широкое применение в органичес-ком синтезе, в химии полимеров, а также в качестве регуляторов роста растений.

Реакция взаимодействия эпихлоргидрина с карбобензоксипроиз-водными аминокислотами протекает по схеме:

СЬо - КН-СН- СЗООН + Ш2 СН-СН,-С1 -

Диоксан

-сьо-мч-ач-аю-сн, сн-сн2-с!

К ОН (21).

ас:а»-су[5аьооо-,к = н а^акаьь амуц,иаь-а-ш 1->, Выявлено, что карбобензоксипроизводные аминокислот взаимодействуют с эпихлоргидрином при 35-40°С и мольном соотношении исходных реагентов 1:1.

Далее, нами была изучена реакция взаимодействия эпихлоргидрина с фталилпроизводными аминокислот согласно следующей схеме:

ол осО/^

ил-тч-сн-схюн I-а-^ - сн-сн>-С1 -

Диоксан

-НиЬ- ТМ-СН-ООО-СНг - СН - 04,-01

К- ОН (26).

В результате изучения данной реакции выявлено, что она протекает при температуре 80-85°С и мольном соотношении исходных продуктов 1:1. Повидимому, это прежде всего связано с тем, что фта-лилпроизводные аминокислот и пептидов плохо растворимы в диок-сане, а также со стерическим фактором.

Выходы 1-хлор-З-СЬо и РИЛ-производных аминокислот колеблются в пределах 65,6 - 86,2 %. Состав и строение полученных соединений (21-30) (табл. 3) были подтверждены элементным анализом и ИК- спектроскопией. Ход реакции и индивидуальность полученных соединений контролировались методом тонкослойной хроматографии, которую проводили на пластинках "Силуфол",. Элюенты: хлороформ-метанол (8:2), н-бутанол-вода-уксусная кислота (10:4:2), бензол-ацетон-уксусная кислота (8:2:1), проявитель-пары йода.

И;С-спектры синтезированных соединений характеризуются наличием следующих полос поглощения: 770-820 см"'- валентные колебания С-С1; 2870-2960 см"'- валентные колебания СН2, СН; 1630 см"'-валентные колебания СО в СО-ТЧН-; 3340-3390 см"1- валентные колебания ОН; 1500-1530 см"1- валентные колебания бензольного кольца.

Рис.1. ИК-спектр 1-хлор-3-карбобензоксиглицилопропан-2-ола(21)

Таблица 3.

Синтезированные соединения и их важнейшие константы

№ Название вещества Брутто-формула Выход в% Тал., °С IV %С1

а 6 в Найд. выч. Найд. выч.

21. 1 -хлор-3-карбобензокси-глицилопропан-2-ол С13Н605ЫС1 65,6 113-114 0,77 0,81 0,71 27,45 27,65 26.69 26,89

22. 1 -хлор-3-карбобензокси-аланилолропан-2-ол С,6Н2205КС1. 79,4 66-67 0,85 0,89 0,92 23,58 23,88 22,61 22,91

23. 1-хлор-З-карбобеюокси-валилопропан-2-ол С20Н22О^С1 78,3 79-80 0,82 0,78 0,67 23,31 23,61 22,73 22,93

24. 1 -хлор-3-карбобензоксифе 1шлаланилопропан-2-ол СмН|70;К'С] 69,8 аморф. 0,75 0,71 0,65 24,62 24,82 23,53 23,83

25. 1 -хлор-3-карбобензокси-лейцилопропан-2-ол С17Н2305ЫС1 74 69-71 0,74 0,68 0,63 24,57 24,87 23,42 23,72

26. 1 -хлор-З-фталмлглицило-пропан-2-ол спн,2о5ка 69,3 220-223 0,72 0,69 0,62 25,42 25,72 25,52 25,72

27. 1 -хлор-З-фталилалаланило пропан-2-ол с14н17с^с1 83,7 148-149 0,77 0,63 0,57 25,59 25,79 25,46 25,66

28. 1 -хлор-З-фталилвалило-пропан-2-ол С20Н,9О5ЫС1 86,2 197-198 0,67 0,59 0,54 26.24 26,54 22,44 22,64

29. 1-хлор-З-фталилфенил-аланялопоопан-2-ол СИН1405КС1 72,3 165-166 0,65 0,57 0,49 26,42 26,62 22,43 22,73

30. 1 -хлор-3-фталиллейцнло-пропаи-2-ол СрНмО.^С! 84,3 156-157 0,69 0,61 0,53 24,43 24,63 24,63 24,83

2. Взаимодействие эпихлоргидрина с ^защищенными дипептидами

С целью изучения реакционной способности эпихлоргидрина, нами исследована реакция нуклеофильного присоединения дипепти-дов по схеме: А.

аю-ып-о^оо-мн-сн-соон + дн, - 01-01,-01

Диоксан

-^ою-мч-оч-оо-нн-оч-соо - от, - ач-а-ь-о

• I " I "

я и он (31).

Установлено, что раскрытие эпоксидного кольца под действием карбоксильной группы дипептида протекает легко при температуре 35-40°С и мольном соотношении реагентов 1:1 в течение 3,5-4 часов. По литературным данным раскрытие цикла эпихлоргидрина с заместителями, имеющими -.1 эффект под действием аминов, осуществляется согласно правилу Красуского, т.е. основным продуктом реакции при этом являются производные пропан-2-ола. Выход 1-хлор-З- карбобензоксипроизводных дипептидов 59 - 82%.

Взаимодействие эпихлоргидрина с фталилпроизводными ди-пептидов осуществляли согласно реакции:

В.

рил-ы-сн-оо-м1-он-соон + д-ц - сн-сн,-с1 «о-в^с

Диоксан

я к'

-N-01-00- N11-01-000 - СВ, - ОТ - ОЬ-С1

1 I, " I '

Я (I ОН (36).

Как видно из схемы реакций А и В, в случае применения фта-лилпроизводных дипептидов, для конденсации К-РЬШ-производ-ных дипептидов требуются наиболее жесткие условия по сравнению с ТЧ-СЬо-производными, что вероятно связано с растворимостью фталилпроизводных дипептидов, которые плохо растворяются в диоксане, бензоле и многих других органических растворителях, а также со стерическим фактором.

Выход продукта реакции 1-хлор-З-фталилпроизводных дипеп-тидов составлял 58-79% (табл.4). Чистоту полученных соединений контролировали тонкослойной хроматографией. Основные константы соединений 31-40 приведены в таблице 4.

Для подтверждения строения некоторых синтезированных производных дипептидов с остатками пропан-2-олов были использованы ИК-, ПМР-спектроскопия и данные элементного анализа. В ИК- спектрах присутствуют, характеристические полосы поглощения -СО- группы при 1685 см"1-, а в соединении (23) - ОН -группы при 3400 см"1.

Во всех ИК- спектрах соединений (21-30) наблюдается полоса поглощения в области 2900-2950 см"'-, соответствующая колебаниям ус_н в СН2, СНз- группах и деформационным колебаниям 5с.н в ароматических соединениях при 825 - 865 см'1. В области 3370 -3435 см обнаружена полоса поглощения группы.

В ПМР-спектре 1-хлор-З- карбобензоксиглицилглицилопро-пан-2-олов присутствуют: а = 2,2-2,4 м.д. синглет протона ОН-группы; о = 0,87 характеризующие протоны СН2 группы; о = 3,4-3,7 группы триплета пропанового остатка, о = 7,2 - 7,5 м.д. мультиплет СЙН5- группы.

3. Взаимодействие монохлоргидрин глицерина с ¡Ч-защищенными аминокислотами

Интерес к синтезу производных пропан-1,2-диола был вызван тем, что этот класс алифатических соединений обладает высокой реакционной способностью и вступает в различные химические превращения. В последние годы был выявлен широкий спектр физиологического действия соединений этого ряда.

Необходимо отметить, что в медицинской практике уже давно нашел широкое применение ряд аминосодержащих соединений, синтезированных на основе монохлоргидрин глицерина, глицидола, хлоргидринов глицерина и их эфиров.

Исходя из вышесказанного, определенный интерес представляет изучение реакции взаимодействия монохлоргидрин глицерина с "Ы-защищенными аминокислотами.

.м» Название вещества Брутто-формула Выход в% V, "С IV %С1

а б в Найд. выч. Найд. выч.

31. 1 -зслор-3-карбобензоксиглицил-глицилопропан-2-ол С13Н„06Ы2С1 82,6 122-123 0,84 0,78 0,77 7.60 7,80 33,57 33,77

32. ] -хлор-З-карбобензоксиалаинл-глицилопропан-2-ол С,ЙН2,06Ы2С1 59,5 аморф. 0,81 0,79 0,75 6,30 6,60 32,67 32,97

33. 1-хлор-3-карбобензоксиал ан ил-фенил ал анилопропан-2-ол С;3Н2,06Ы2С1 76.9 аморф. 0,83 0,69 0,61 6.79 6,99 31,66 31,86

34. 1 -хдор-З-карбобензоксифеиил-аланипаланилопропан-2-ол С2зН2706Ы2С1 75 124-126 0,71 0,67 0,64 6.75 6,95 34,68 34,88

35. 1-хлор-З-карбобензоксилейаил-глицилопропаи-2-ол С„Н2106К2С1 79,7 аморф. 0,82 0,77 0,72 6.53 6,83 34.60 34,90

36. 1-хлор-З-фтадилглицил-глицилопропан-2-ол С|5Н1506Ы2С1 66,9 165-166 0,54 0,42 0,39 6,72 6,92 30,68 30,98

37. 1 -хлор-3-фталилглнцилаланило-пропан-2-ол С|6Н|706Ы2С1 79 аморф. С,81 0,79 0,75 5.53 5,73 12,48 12,68

38. 1 -хлор-3-фталилглицилвалило-пропан-2-ол С„Н2106М2С1 74,3 аморф. 0,51 0,58 0,53 5,33 5,63 12.49 12,79

39. 1 -хлор-З-фталилглициллейцило пропан-2-ол С19Н2;06Ы2С1 58 117-119 0,52 0,49 0,44 6,63 6,83 8.41 8,61

40. I -хлор-3-фталиллейцилглицило пропан-2-ол С|аН2306^2С1 75,5 аморф. 0,76 0,71 0,68 5.41 5,71 Ц64 11,94

Взаимодействие N-защищенных аминокислот с монохлоргидрин глицерином протекает согласно схеме:

Phlh=N-CH-COOH + КОН 35» Pllh-N-OH-COOK + | -Ч2О |

R R

80-&5°С

^т-сн-снг —--phth-N-сн-соо-щ-сн-аь + ка

дажсан I II"

CI ОН ОН R ОН ОН

(41).

Для проведения данной реакции первоначально нами была изучена реакция взаимодействия фталилглицина с едким калием, при которой образовалась калиевая соль N-фталилглицина, Данное превращение происходит при температуре 35-40°С в течение 1-1,5 часов. Далее, конденсацию калиевой соли N-фталилглицина с монохлоргидрин глицерином осуществляли при температуре 80-85°С и при постоянном перемешивании в течение 3-3,5 часов.

Выход конечного продукта составлял 80-84% (табл.5). Полученные вещества представляют собой бесцветные кристаллы, хорошо раст-воримые в диоксане, бензоле, воде и низших спиртах.

Индивидуальность, состав и строение полученных соединений доказаны ИК- и ПМР -спектроскопией. Чистота их контролировалась

тех.

В ИК- спектрах (41-45) наблюдается исчезновение полосы поглощения в области 750 см"'С-С1 связи, характерная для исходных соединений и появление новой полосы в области 2870-2900 см"'-, СОО-СН2-, в области 3200-3400 см"1 ОН группы, что свидетельствует о полноте протекания данного процесса.

Для подтверждения строения синтезированных фталилпроизвод-ных аминокислот с остатками пропан-1,2-диола 3-фталилглицило-пропан-1,2-диол (41) были сняты ПМР-спектры. На рис.2 приведен ПМР- спектр 3-фталилглицилопропан-1,2-диола. Как видно из спектра ПМР, протоны ароматических соединений (41) дают сложный муль-типлет в области от 7,2 до 7,5 м.д: 5=2,2-2,4 м.д. синглет ОН-группы, 5=3,2,-3,4 м.д. группа сигналов скелета пропана.

Рис.2. ПМР-спектр 3-фталилглицилопропан-1,2-диола(41)

Таблица 5.

Синтезированные соединения и их важнейшие константы

№ Название вещества Брутто-формула Выход в% Тпл., °С Кг"

а б в Найд выч

41. 3 -фтш 1 и л г л и ни ло-пропан-1,2-диол С,3Н130^ 84 180-181 0,71 0,66 0,62 7.93 8,13

42. 3-фталилаламило-пропан-1,2-диол С|4Н1506К 80 111-112 0,72 0,68 0,54 8,79 8,99

43. 3-фталилвалило-пропан-1,2-дкол с16н„о6ы 82,4 98-99 0,75 0,72 0,64 7,66 7,96

44. З-фталилфенил-алаиилопро-пан-1,2-диол с20н|9о6и 82,5 171-172 0,67 0,57 0,52 7,61 7,81

45. 3-фталиллейцило-пропан-1,2-диол с17н2|о^ 83,7 102-103 0,73 0,63 0,49 7,23 7,43

4. Взаимодействие 1,3-дихлорпропан-2-ола с ^защищенными

аминокислотами

Интерес к синтезу и исследованию новых производных пропан-2-ола, содержащих в своем составе остатки аминокислот в последние годы усиливается. Это прежде всего связано с тем, что глицерин и аминокислоты являются потенциально биологически активными веществами. Сочетание этих важных классов органических веществ дает возможность для получения новых соединений, о свойствах которых до сих пор в литературе не имеется сведений.

В продолжение исследований в этом направлении нами впервые изучена реакция взаимодействия 1,3-дихлорпропан-2-ола с Ы-СЬо-аминокислотами по схеме:

2СЬо-ГМН-СИ-СООН +сн,-сн-си, ——^

I I " I I "

к. с 1 оы с-.1

—с г*> - I - п 1 - сг оо- С11, - с т 1-е I 1-, - о ос-1Г-1пм-(ъ:

| I

Ж- ОН (-к,).

Установлено, что взаимодействие дихлоргидрин глицерина протекает гладко в диоксане в присутствии едкого калия и водоотни-мающего реагентабезводного сухого оксида магния, при температуре 35-40°С.

Строение полученных соединений (46-50) подтверждены данным ИК, ПМР-спектроскопии, а также элементным анализом. В спектрах всех полученных соединений присутствуют интенсивные полосы поглощения в области 2870-2900 см"'-, 3300-3200 см"'-, 3350-3400 см"1-, характеризующие СОО-СН2-5 МН- и ОН- группы в молекулах.

Чистота соединений контролировалась методом тонкослойной хроматографии. В качестве растворителей использовали смесь хлороформа и метанола в соотношении (8:2), проявитель-пары йода.

Таблица 6.

Синтезированные соединения и их важнейшие константы

№ Название вещества Брутто-формула Выход в% Тпл., °С Яг" %Ы

а б в НайД, выч.

46. 1,3-дикарбобен-зоксиглицилопропаи -2-ола СгзНмО^г 76,9 78-80 0,58 0,47 0,53 17,15 17,35

47. 1,3-дикарбобензокси-аланилопропан-2-ола С25Н30О^2 61,7 73-74 0,62 0,66 0,64 15,35 (5,65

48. 1,3-дикарбобеизоксифе нилаланилопропан--2-ола С37НиО,М2 78,5 70-7) 0,54 0,49 0,41 15,20 15,40

49. 1,3-дикарбобсизокси-вашлопропа) 1-2-ола С2,Нз«0,М2 75.6 аморф. 0,66 0,58 0,52 15,64 15,84

50. 1,3-дикарбобензокси-лейиялопропаи-2-ола С4 [НадО, И2 79 аморф. 0,68 0,63 0,59 14,64 14,94

5. Взаимодействие 1,3-дихлорпропан-2-ола с ТЧ-защищенными дипептидами

В целях изучения реакционной способности 1,3-дихлорпропан-2-олас пептидами проводилась реакция конденсации 1,3-дихлорпропан-2-ола с N-кapбoбeнзoкcи (СЬо) дипептидами. Установлено, что взаимодействие происходит при эквимолярном соотношении реагентов при температуре 35-40°С в диоксане по следующей схеме:

2СЪо-М1-СН-СО-Ж-СН-СООН I Щ-СН-СВ, 2кон

I III

Я С1 ОН С1

—аю-мьш-со-ш-ач-соо-аь-ач-сьь-оос-нс-ны^эс-нс-шсьо

I I, I I 1

як ш в! Я (51).

По такой же схеме были синтезированы дикарбобензоксидипептид-ные производные пропан-2-ола, физико-химические константы которых приведены в таблице 7.

Состав и строение синтезированных соединений (51-55) подтверждались ИК-, ПМР- спектроскопией и элементным анализом. Для определения индивидуальности продуктов и степени их чистоты использовалась хроматография в тонком незакрепленном слое силика-геля.

В ИК - спектрах наблюдается исчезновение полосы поглощения в области 750 см"1-, (С-С1) характерной для исходных соединений и появление новой полосы в области 2850-2915 см"1-, (СОО-СН2-), что свидетельствует о полноте протекания данного процесса.

В ПМР -спектре 1,3-дикарбобензоксиаланилг\пицилопропан-2-ола присутствуют: 5=2,34-2,40 м.д. синглет ОН- группы, 8=0,85-0,88 м.д. триплет характеризующий СНг группу, 3=3,2-3,5 м.д. группа сигналов пропанового остатка, 5=7,2-7,5 м.д. мультиплет ароматических колец.

Таблица 7.

Синтезированные соединения и их важнейшие константы

№ Название вещества Бру1то формула Выход в% Тпл., °С Кг

а б в Найд. выч.

51. 1,3-дикарбобен-зокенглицилгли-цилопропал-2-ола С27Н,20„^ 77 116-117 0,7 З"1 0,68 0,61 25,59 25,89

52. 1,3-дикарбобеп- зоксиалалилглици- лопропан-2-ола С29Нз60пЫ4 57,5 96-97 0,59 0,47 0,43 24,40 24,60

53. 1,3-дикарбобси-зоксиалаиилфснил-аланилопропал-2-ола С35Н48ОпЫ4 75,3 аморф. 0,72 0,67 0,74 22,32 22,52

54. 1,3-дикарбобеи-зоксифенилалан ил-алан илопропан-2-ола С35Н4(0,^4 73,4 аморф. 0,53 0,64 0,69 19,20 19,50

55. 1,3-дикарбобен- зоксилейцилглици- лопропан-2-ола с35н48опм4 69,3 аморф. 0,71 0,66 0,54 19,56 19,86

6. Снятие 1Ч-карбобеизокси защитной группировки с 1Ч-карбобен-зокси аминокислотных и пептидных производних пропан-2-олов и

пропан-1,2-диолов

Существует несколько методов снятия СЬо и РЫЬ -защит с аминогруппы:

-гидрирование над катализаторами Н2 ЛМ в МеОН;

-действие НВг в ледяной уксусной кислоте, при комнатной температуре в течение 30-60 мин.

-действие гидразин гидрата в спирте, при комнатной температуре в течение 30-60 мин.

Карбобензокси группу (СЬо) у аминокислотных и пептидных производных эпихлоргидрина снимали гидроброминолизом, по видо-изменненной типичной методике пропусканием сухого тока НВг в растворе диоксана в течение 20-25 мин. при температуре 18-20°С. После гидроброминолиза получены соединения: 1-хлор-З-глици-лопропан-2-ол (56), 1-хлор-3-валилопропан-2-ол (57), 1-хлор-З-лейцилопропан-2-ол (58), 1-хлор-3-глицилглицилопропан-2-ол (59), 1-х;юр-3-аланилглицилопролан-2-ол (60). Фталильную группу (РМЬ) у аминокислотных производных монохлоргидрина снимали методом

гидрозинолиза. После гидрозинолиза полученные соединения 3-глицилонропан-1,2-диол (61), 3-валилопропан-1,2-диол (62) и 3-лейцилопропан-1,2-диол (63) исследовали на фармакологическую и биологическую активность.

7. Фармакологическая активность производных эпихлоргидрииа,

моно- и дихлоргидрин глицерина

С целью выявления фармакологической активности синтезированных соединений были исследованы 5 производных пропан-2-ола и 3 производных пропан- 1,2-диола, данные которых приведены в таблице

Испытуемые вещества вводили внутривенно, внутрибрюшинно в виде 1-.3%-ных растворов в воде или на твине 80.

Общее действие и токсичность препаратов изучали в опытах на белых мышах массой 17-22 г при внутрибрюшинном введении. Вещества вводились из расчета от 100 до 2000 мг/кг (интервал между дозами 25-100 мг/кг). После введения больших доз препаратов наблюдается угнетение, шаткая походка, вздрагивание, судороги, урежение дыхания. Мышечный тонус сохраняется. Расчеты исследований острой токсичности препаратов по методу Кербера показали, что ЬД5о= 1411284 мг/кг. На основании этих данных можно судить о том. что все исследованные вещества являются малотоксичными.

Влияние препаратов на сердечно- сосудистую систему и дыхание изучали в опытах на наркотизированных нембуталом 40 мг/кг кошках (JI.JI. Васильев, И.А. Ветюков, 1961). Запись уровня артериального давления и дыхания производилась на закопченной ленте кимографа. При этом установлено, что препараты А-1, А-2, А-5, А-8 обладают выраженным гипотензивным действием (табл. 8), а остальные соединения не оказывают заметного влияния на артериальное давление. Установлено, что препарат А-8 в дозе 5мг/кг блокирует подъязычную проводимость на 5-7 минут, что говорит о присутствии курареэффекта у данного соединения. Остальные препараты не обладали кураре-эффектом.

Исследование влияния исследуемых веществ на температуру тела проводили в острых опытах на трех группах белых мышей обоего пола. В результате было установлено, что они не обладают пирогенным действием.

Влияние этих соединений на гладкую мускулатуру изучалось в острых опытах на изолированном тонком кишечнике крысы. О спазмолитическом эффекте судили по способности испытуемых соединений уменьшать или полностью снимать спазм, вызванный хлоридом бария в концентрации 10"6г/л.

Испытания показали, что препараты А-2, А-3, А-6, А-7 в концентрациях 1 ЛО^г/л снимают спазмы, вызванные хлоридом бария и обладают спазмолитическим действием.

Таблица 8

Данные фармакологической активности производных эпихлоргидрина и

монохлоргидрина с остатками аминокислот и пептидов

№ Соеди нений Название веществ Условн. шифр мг/кг Доза мг/кг Максимальное снижение (АД) в мм.рт.ст. Продолжительность, мин.

56. 1-хлор-З-глицилопропан-2-ола А-1 141,7+22,99 2 5 40 55 60 180

57. 1-хлор-З-валилопропан-2-ола А-2 441,7+10,83 5 20 10-15 40 5 70

58. 1-хлор-З-лсйцилопролан-2-ола А-3 166,7±9,99 5

59. 1-хлор-3-глицилглицило-пропан-2-ола А-4 1033,3+34,27 5 10

60. 1-хлор-З-аланилглицило-пропан-2-ола А-5 1134,7+9,72 5 10 30 30

61. 3-глицилопропан-1,2-диола А-6 1783,4±43,35 5 - '

62. 3-валилопропан-1,2-диола А-7 950,0+38,78 5 46 70

63. 3-лейцилопропан-1,2-диола А-8 125,0+9,69 5 10

8. Физиологическая активность некоторых синтезированных соединений

Анализ литературных данных показывает, что глицерин и его многочисленные функциональные производные широко распространены в природных объектах и выполняют ряд важных функций, обеспечивающих жизнедеятельность живых организмов, являясь потенциально биологически активными соединениями.

Приведены исследования по выявлению физиологической активности производных пропан-2-ола и пропан 1,2-диола: 1-хлор-З-глицилглицилопропан-2-ола (59), 1 -хлор-З-аланилглицилопропан-2-ола (60), 3-глицилпропан-1,2-диола (61), З-валилпропан-1,2- диола (62) и

3-лейцилпропан-1,2-диола(63), на всхожесть, энергию прорастания и интенсивность начального периода роста пшеницы сорта «Ватан» в концентрациях 0,001,0,01,0,1.

В качестве контроля были использованы дисциллированная вода, растворы гиббериллина (ГБ), индолиуксусной кислоты (ИУК) в качестве стимуляторов роста и гидразида малеиновой кислоты (ГМК) в качес-тве ингибитора прорастания. На 8-ой день проращивания проводились измерения проростков, корневой системы и междоузлий, а также подсчет числа междоузлий. Математическая обработка полученных результатов проводилась по Рокицкому.

Работа проводилась по ГОСТУ 12038-84 «Методы определения всхожести».

Результаты исследования физиологической активности соединений 59 и 60, показали, что при концентрациях 0,001 и 0,01% они проявляют заметное стимулирующее действие на всхожесть и энергию прорастания семян пшеницы сорта "Ватан". При концентрации 0,001% на 2-й день наблюдаются 98%-ые всходы. На 3-й день при этой концентрации достигается 100%-ая всхожесть. Эффективность действия этих веществ на интенсивность роста стебля и корней наблюдается также и при концентрации 0,1%.

Изучение влияния препаратов 61, 62 и 63 на всхожесть и энергию прорастания семян пшеницы сорта "Ватан" показало, что эти вещества при концентрациях 0,001% оказывают стимулирующий эффект, который снижается пропорционально с увеличением концентрации препарата, а при 0,1%-ой концентрации раствора наблюдается ингибирующее действие данных соединений. Препарат 62 при концентрации 0,001%, оказывает стимулирующий эффект на всхожесть и энергию прорастания семян пщеницы сорта " Ватан ", а при концентрации 0,1% наблюдается ингибирующее действие данного вещества. Действие этих веществ на интенсивность роста проростков пщеницы находится на уровне контрольных вариантов (вода, растворы гиббериллина и индопиуксусной кислоты в качестве стимуляторов роста и гидразида малеиновой кислоты в качестве ингибитора прорастания).

Таким образом, показано, что полученные соединения проявляют росторегулирующие действия на всхожесть и интенсивность развития проростков пшеницы сорта "Ватан". При этом стимулирующее действие соединений наблюдается при слабых концентрациях, а инби-гирующий эффект при высоких концентрациях.

выводы

1. Впервые осуществлено систематическое изучение реакции раскрытия эпоксидного кольца эпихлоргидрина на остатки Ы-защи-щенных аминокислот и дипептидов, а также реакция нуклефильного замещения атома хлора в а- монохлоргидрине глицерина, а,у - ди-хлоргвдрине глицерина под действием последних. Показано, что протекание реакции раскрытия эпоксидного кольца и нуклеофильного замещения зависит от строения М-защищенных аминокислот и дипептидов.

2. Разработаны методы синтеза полифункциональных алифатических и ароматических соединений из галогенгидринов и И-защи-щенных аминокислот и дипептидов.

3. Разработаны методики синтеза И-производных аминокислот и дипептидов пропан-1,2-диолов и 1,3- производных аминокислот и дипептидов пропан-2-олов и установлены оптимальные условия сип-теза 1-хлор-З-аминокислотных производных нропан-2-олов взаимодействием М-защищенных аминокислот и дипептидов с :шихлоргид-рином.

4. Установлено, что оптимальными условиями замещения атома хлора в молекулах а-монохлоргидрина и а,у-дихлоргидрина остатками аминокислот и дипептидов, являются щелочная среда и температура а процесса образования 1-хлор-3-М-фталиламинокислот и пептидов пропан-2-олов температура 80-85°С.

5. На основе проведенного исследования синтезированы и охарактеризованы 63 органических соединений, 43 из которых получены впервые. Структура, состав и чистота их подтверждены элементным анализом, ИК-, ПМР-спектроскопией, ТСХ.

6. В ходе фармакологических исследований выявлено 8 соединений, проявляющих гипотензивную, спазмолитическую и курарело-добную активность при низкой токсичности. Среди полученных веществ выявлены соединения обладающие избирательным регулирующим действием на всхожесть и энергию прорастания семян пшеницы сортов "Ватан" и "Навруз'.

1. Фармакологические исследование проводились в лаборатории фармакологии Института Ветеринарии под руководством доцента Абдулаева Ш.А., за что автор выражает искреннюю благодарность.

2.Физиологнчсскую активность проводили в лаборатории "Генетики" научно-исследовательского института естественных наук ТНУ под руководством д.б.н., профессора Бободоконова В. А., за что автор выражает ему искреннюю благодарность.

Основные результаты диссертации изложены в следующих

публикациях:

1. Раджабов С.И., Каримов М.Б., Юсупов Т.Ю. Изучение реакции взаимодействия 1,3-дихлорпропан-2-ола с карбобензоксиглицином. //Материалы научно-теоретической конференции профессорско-преподавательского состава и студентов, поев. 60-летию Победы в Великой Отечественной войне " Во имя мира и счастья на земле ". Часть I, - Душанбе, 2005 . -С.84.

2. Раджабов С.И., Каримов М.Б., Юсупов Т.Ю. Модификация N-карбобензоксиглицина и аланина с эпихлоргидрином. //Материалы научно-теоретической конференции профессорско-преподавательского состава и студентов, поев. 60-летию Победы в Великой Отечественной войне " Во имя мира и счастья на земле ". Часть I. - Душанбе, 2005 . - С.85.

3. Раджабов С.И., Юсупов Т.Ю., Каримов М.Б., Кимсанов Б.Х. Синтез новых производных дипептида N- фталилглицил-Ь-лейцина с эпихлоргидрином. //Вестник ТГНУ, Душанбе, 2005. №3. - С.87-91.

4. Раджабов С.И., Каримов М.Б., Юсупов Т.Ю. Синтез новых производных N- защищенных амнокислот с эпихлоргидрином. // Вестник ТГНУ, Душанбе, 2005. №3. - С.91-96.

5. Раджабов С.И., Юсупов Т.Ю., Каримов М.Б. Изучение реакции взаимодействия 1,3-дихлорпропан-2-ола с N-защищенными аминокислотами. //Докл.АН РТ, 2005. -Т. 48, №2. - С.26-30.

6. Каримов М.Б., Юсупов Т.Ю., Раджабов С.И. Синтез и исследование продуктов взаимодействия эпихлоргидрина с N-защищенными дипептидами. //Вестник ТГНУ, Душанбе-2006. №5. -С.126-131.

7. Каримов М.Б., Юсупов Т.Ю., Раджабов С.И. Изучение реакции взаимодействия монохлоргидрин глицерина с N-защищенными аминокислотами. //Вестник ТГНУ, Душанбе-2006. №2. -С. 127131.

8. Раджабов С.И., Юсупов Т.Ю., Каримов М.Б. Синтез и модификации 1,3-дихлорпропан-2-ола с N-защищенными дипептидами. //Вестник ТГНУ, Душанбе-2006. №2. -С.116-120.

9. Раджабов С.И., Юсупов Т.Ю., Каримов М.Б. Конденсация дипептида N-фталилглицил-Ь-аланина с 1,3-дихлорпропан-2-олом. // Материалы научно-теоретической конференции профессорско-преподавательского состава и студентов, поев. 15-й годовщине Независимости Республики Таджикистан, 2700-летию города Куляба и Году арийской цивилизации. Часть 1. - Душанбе, 2006 . -С.88.

10. Раджабов С.И., Юсупов Т.Ю., Каримов М.Б. Влияние производных эпихлоргидрина с остатками аминокислот на всхожесть семян

пшеницы. //Материалы научно-теоретической конференции профессорско-преподавательского состава и студентов, поев. 60-летию Победы в Великой Отечественной войне " Во имя мира и счастья на земле ". Часть L Душанбе - 2007- С.88-89.

11. Раджабов С.И., Каримов М.Б., Юсупов Т.Ю. Физиологическая активность некоторых производных глицерина на основе аминокислот. //Материалы научно-теоретической конференции профессорско-преподавательского состава и студентов, поев. 60-летию Победы в Великой Отечественной войне. " Во имя мира и счастья на земле ". Часть I. Душанбе - 2007- С. 90.

12. Раджабов С.И., Юсупов Т.Ю., Ходжаазизова М. Изучение реакции взаимодействия метиловых эфиров глицина и аланина с эпихлор-гидрином //Материалы научно-теоретической конференции профессорско-преподавательского состава и студентов, поев. 60-летию Победы в Великой Отечественной войне " Во имя мира и счастья на земле ". Часть I. Душанбе - 2007- С. 89.

13. Раджабов С.И., Каримов М.Б., Юсупов Т.Ю. Синтез и физиологическая активность некоторых производных пропан-2-ола на основе метилового и этилового эфиров аминокислот. //Материалы научно-практической конф. "Достижения химической науки и проблемы её преподавания". Душанбе-2007 г. С- 187-184.

14. Раджабов С.И., Асрорудин Гулзод, Каримов М.Б., Юсупов Т.Ю. Зависимость роста различных сортов пшеницы от характера действия

производных эпихлоргидрина. //Материалы научно-теоретической конференции профессорско-преподавательского состава, посвящен ной 1150 - летию Абуабдулло Рудаки и Году таджикского языка. Часть!. Душанбе-2008 - С. 28.

15. Раджабов С.И., Каримов М.Б., Юсупов Т.Ю. Синтез и исследование

биологической активности некоторых производных аминокислот пропан-1,2-диолов. //Материалы научно-теоретической конференции профессорско-преподавательского состава, посвященной 1150 - летию Абуабдулло Рудаки и Году таджикского языка. Часть I. Душанбе-2008-С. 26.

16. Раджабов С.И., Юсупов Т.Ю., Каримов М.Б. Конденсация эпихлоргидрина с Вос-производными аминокислотами. //Материалы международной конференции "Наука и современное образование: проблемы и перспективы", посвященной 60- летию ТГНУ- Душанбе - 2008. -С.68.

Разрешено к печати 04.08.09. Сдано в печать.05.08.09 Бумага офсетная. Формат 60 х 84 1/16. Заказ №69 Тираж - 100 экз. Отпечатано в типографии Таджикский национальный университет ул. Лахути 2

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Раджабов, Сироджиддин Икромович

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. Химия глицерина и его важнейших производных.

1.1. Строение и способы получения производных эпихлоргидрина.

1.2. Реакции эпихлоргидрина с соединениями с подвижными'атомами водорода.

1.3. Методы синтеза N-производных аминокислот и пептидов с использованием избирательно снимаемых защитных групп.

1.4. Биологическая активность и основные области применения важнейших производных эпихлоргидрина.

ГЛАВА 2. ИССЛЕДОВАНИЕ ПРОЦЕССОВ КОНДЕНСАЦИИ ЭПИХЛОРГИДРИНА, МОНО- И ДИХЛОРГИДРИН ГЛИЦЕРИНА С N -ЗАЩИЩЁННЫМИ АМИНОКИСЛОТАМИ И ДИПЕПТИ-ДАМИ (ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ).

2.1. Синтез и исследование исходных и промежуточных соединений.

2.1.1. Синтез и изучение N- защищенными аминокислотами*.

2.1.2. Синтез и изучение N- защищенными дипептидами.

2.2. Исследование реакции взаимодействия N-защищенных аминокислот и дипептидов с эпихлоргидрином, моно- и дихлоргидрином глицерина*.

2.2.1. Изучение реакции взаимодействия ^}- защищенных аминокислт с эпихлоргидрином'.

2.2.2. Взаимодействие эпихлоргидрина с N- защищенными дипептидами.

2.2.3. Изучение реакции взаимодействия- монохлоргидрина глицерина с N- защищенными аминокислотами.

2.2.4. Конденсация дихлоргидрина глицерина с N- защищенными аминокислотами.

2.2.5. Взаимодействия дихлоргидрина глицерина с N- защищенными дипептидами.

2.2.6. Снятие N-карбобензокси- и N-фталилзащитной группировки с N-карбобензокси- и фталильной аминокислотных и пептидных производных пропан-2-олов и пропан-1,2-диолов.

2.3. Поиск путей практического применения некоторых из синтезированных соединений.

2.3.1. Фармакологическая активность производных эпихлоргидрина, моно- и дихлоргидрина глицерина.

2.3.2. Физиологическая активность некоторых из синтезированных соединений.

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

3.1. Синтез исходных продуктов.

3.1.1. Синтез N-карбобензокси- и фталилпроизводных аминокислот.

3.1.2. Синтез N-карбобензокси- и фталилпроизводных дипептидов.

3.2. Синтез 1-хлор-З-карбобензокси- и фталиламинокислотных производных пропан-2-олов.

3.3. Синтез 1-хлор-3-№защищенных дипептидных производных про-пан-2-олов.

3.4. Синтез 3-N-фталиламинокислотных производных пропан-1,2-диолов.

3.5. Синтез 1,3- диаминокислотных производных пропан-2-олов.

3.6. Синтез 1,3- дипептидных производных пропан-2-олов.

3.7. Синтез аминокислотных и пептидных производных пропан-2-олов и пропан-1,2-диолов.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертация по химии, на тему "Синтез аминокислотных и пептидных производных эпихлоргидрина, моно- и дихлоргидрина глицерина"

Актуальность проблемы: Одной из актуальных проблем» современной* синтетической;» органической химии' является разработка удобных способовполученияновыхклассов органических соединений и разностороннее: изучение их; полезных. свойств. При этом особое внимание уделяется исследованиям; направленным* на' усовершенствование методов- получения* новых алифатических- производных: глицерина; эпихлор-гидрина и монохлоргидрина глицерина, которые нашли широкое применение в? различных: областях медицины, науки; и техники; Например, в качестве лекарственных препаратов-, в: медицине: применяется 3-октадецилоксипропан-1,2-диол (батилол) для- профилактики- и лечения? лучевой болезни; 1 -изопропиламино-3-(1л-нафтилокси)-пропан-2тол (аиаприн) для лечения стенокардии, сердечной; аритмии и гипертонической болезни:, .

Перспективным® в качестве объекта исследованишявляютсяшро-изводные эпихлоргидрина, а-монохлоргидрина глицерина и а,у-дихлоргидрина глицерина с N - защищенными» аминокислотами; и ди-пептидами; которые являютсясбиологическтактивнымипсоединениями с относительно низкой токсичностью.

Среди- многочисленных производных глицерина, эпихлоргидрин, моно- и дихлоргидрины являются одними из важнейших исходных продуктов для синтеза органических соединений различных классов, проявляющих биологическую активность. Особый интерес представляют реакции; эпихлоргидрина; моно- и дихлоргидрина глицерина.со спиртами, аминами;, органическими кислотами и другими, функциональными производными: алифатических и ароматических углеводородов: Эпихлоргидрин, благодаря особенностям строения, обладает неисчерпаемыми возможностями для получения новых полифункциональных органических соединений, обладающих комплексом полезных свойств.

Однако имеется мало данных по синтезу и изучению производных эпихлоргидрина с аминокислотами и пептидами.

Целью работы является разработка и усовершенствование методов синтеза новых полифункциональных линейных производных глицерина, сочетающих в молекуле остатки некоторых N-защищенных аминокислот и дипептидов.

Работа включает решение следующих основных задач:

- раскрытие эпоксидного кольца 2-хлорметилоксирана под действием карбоксильной группы N-защищенных аминокислот и дипептидов;

- поиск областей практического применения синтезированных полифункциональных производных глицерина.

Научная новизна работы:

- разработаны методики синтеза новых производных глицерина с некоторыми N- защищенными аминокислотами и дипептидами и установлены их состав и строение;

- изучены условия реакции изогипсического нуклеофильного замещения атома хлора в а-монохлоргидрине глицерина, а,у- дихлоргид-рине глицерина и раскрытия эпоксидного кольца эпихлоргидрина под действием карбоксильной группы аминокислот и дипептидов;

- разработаны условия реакции производных глицерина с некоторыми аминокислотами и дипептидами;

Практическая значимость работы:

- синтезированные новые производные глицерина, сочетающие остатки N-защищенных аминокислот и дипептидов, могут быть использованы в агропромышленном комплексе и медицине;

На защиту выносятся:

- разработанные методики синтеза новых производных глицерина, сочетающих остатки некоторых N- защищенных аминокислот и дипептидов, путем осуществления реакции нуклеофильного замещения;

- результаты исследования процесса взаимодействия 2-хлорметилоксирана с карбоксильной группой аминокислот и дипептидов;

Апробация работы. Материалы диссертационной работы докладывались и обсуждались на ежегодных научных конференциях профессорско-преподавательского состава Таджикского государственного национального университета (Душанбе, 2005-2008 г.); республиканских научно-теоретических конференциях: "Во имя мира и счастья на земле" (Душанбе, 2005 г.), "Достижение химической науки и проблемы ее преподавания", посвященной 60- летию профессора Юсупова З.Н., (Душанбе, 2006 г.); "800-летию поэта, великого мыслителя Мавлоно Джалолуд-дина Балхи" и "16-й годовщине Независимости Республики Таджикистан" (Душанбе, 2007 г.); Международной конференции "Наука и современное образование: проблемы и перспективы", посвященной 60-летию ТГНУ (Душанбе, 2008 г.);

Публикации. По материалам диссертационной работы опубликовано 7 статей и 9 тезисов докладов.

Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

выводы

1. Впервые осуществлено систематическое изучение реакции раскрытия эпоксидного кольца эпихлоргидрина на остатки N-защигцённых аминокислот и дипептидов, а также реакции нуклеофильного замещения атома хлора в а- монохлоргидрине глицерина, ос,у - дихлоргидрине глицерина под действием последних. Показано, что протекание реакции раскрытия эпоксидного кольца и нуклеофильного замещения зависит от строения N-защищенных аминокислот и дипептидов.

2. Разработаны методы синтеза полифункциональных алифатических и ароматических соединений из галогенгидринов и N-защищённых аминокислот и дипептидов.

3. Разработаны методики синтеза N-производных аминокислот и дипептидов пропан-1,2-диолов и 1,3-N-производных аминокислот и дипептидов пропанолов-2 и установлены оптимальные условия синтеза 1-хлор-З-аминокислотных производных пропанолов-2 взаимодействием N-защищенных аминокислот и дипептидов с эпихлоргидрином.

4. Установлено, что оптимальными, условиями замещения атома хлора в молекулах а-монохлоргидрина и а,у-дихлоргидрина остатками аминокислот и дипептидов, являются щелочная среда и температура 35-40°С, а процесса образования 1-хлор-3-N-фталиламинокислот и пептидов пропанолов-2 при температуре 80-85°С.

5. На основе проведенного исследования синтезировано и охарактеризовано 63 органических соединений, 43 из которых получены впервые. Структура, состав и чистота их подтверждены элементным анализом, ИК-, ПМР-спектроскопией, ТСХ.

6. В ходе фармакологических исследований выявлено 8 соединений, проявляющих гипотензивную, спазмолитическую и курареподобную активность при низкой токсичности. Среди полученных веществ выявлены соединения, обладающие избирательным регулирующим действием на всхожесть и энергию прорастания семян пшеницы сортов "Ватан" и "Навруз'.

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Раджабов, Сироджиддин Икромович, Душанбе

1. Рахмонкулов Д.Л., Злотский С.С., Рольник Л.З., Кимсанов Б.Х. Производные глицерина: синтез, свойства, области применения. - Обз. информ.- М. НИИ-ТЭ -Хим., 1992. -25 с.

2. Абдрашитов Я.М., Дмитриев Ю.К., Кимсанов Б.Х., Рахманкулов Д.Л., Сую-нов P.P., Чанышев P.P. Глицерин. Методы получения, промышленное производство и область применения.- М.: Химия, 2001 -168 с.

3. Кимсанов Б.Х., Каримов М.Б. Органический синтез на основе глицерина.-Душанбе: Маориф, 1998.-204с.

4. Юкельсон И.И. Технология основного органического синтеза.-М.: Химия, 1968.-592 с.

5. Лебедев Н.Н. Химия и технология основного органического и нефтехимии-ческого синтеза.-М;: Химия, 1975.-212 с.

6. Андреас Ф., Гребе К. Химия и технология пропилена. Л.: Химия. Ленингр. отд., 1978. -125 с.

7. Кимсанов Б.Х., Расулов С.А., Каримов М.Б. Некоторые производные 3-метил пиразолина/ТПервое Северо-Кавказское совещ. по хим. реакт. тез. докл. -Махачкала, 1988.-98 с.

8. Кимсанов Б.Х. Производные глицерина. Синтез, реакции, свойства, области применения: Дисс. докт.хим.наук. -Уфа, 1987.- 298 с.

9. Кнунянц М:Л. Докл. АН СССР. 1947. - Т. 55, №3. - 227 с.

10. Методы элементорганической химии: Хлороорганические соединения / Под ред. А.А. Несмеянова, К.А.Кочеткова. -М.:Наука, 1973.-41 с.11 .ЗимаковП.В., Коган Л.М. ЭКПХ. 1958.-Т. 31, №4. 613 с.

11. Бикбулатов И.Х. Безотходное производство хлоргидринов. М.: Химия, 2000.-167с.

12. Химия липидов // Евстигнеева Р.П., Звонкова Е.Н., Серебренникова Г.А., Швец В.И. Химия. 1983. - 296 с.

13. Заявка 59-8847 Япония МКИ С 07 С 93/02, А 61 К 31/ 21. Производные глицерина, получение и препарат на его основе / Араи Йосинобу, Ито Хироюки,

14. Миямото Сэки, Оно Якухин Коге к.к. №57-196849. Заявл. 11.11.82. Опубл. 22.05.84 РЖХим., 1985, - 809 с.

15. Пранчевич Коляда В.И., Идельчин З.Б. ЖОХ. - 1954. - Т.24, вып. 12. -807 с.

16. Пансевич — Коляда В.И., Галышева Т.А. Изв. АН БССР. Сер. хим. — 1968. -№1.-90 с.

17. Кязимов Ш.К., Рзаева А.С., Пономарева Г.З. Нефтехимия. 1975. - Т. 15, №3.-411 с.

18. Кязимов Ш.К., Рзаева А.С. и др. Нефтехимия. 1975. - Т. 15, №4. - 597 с.

19. Мокроусов И.Я., Ошин JI.A. и др. Кинетика и катализ. 1976. Т. 17, №2. -515 с.

20. Вялых Е.П., Малышева С.Ф., Трофимов Б.А. Тривиниловый эфир глицерина и его превращения в системе КОН/ДМСО. Химия непредельных соединений. Тез. докл. Всес. конф. пос-щ. памяти A.M. Бутлерова. 1978. Т. 10, №2. -210 с.

21. Kamjyama Tsutomu, lnoue Masami, Kashiwagi Hiroshi, Enomoto Saburo. Bull. Chem. Soc. Jap. 1990. - V. 63, №6. - 1559-Pi

22. Кимсанов Б.Х. Химия гидроксилсодержащих соединений.-Душанбе: ТГУ, 1982. 4.1.-143 с.

23. Кимсанов Б.Х., Каримов М.Б. Органический) синтез на основе глицерина. — Душанбе изд. "Маориф" 1998. 203 с.

24. Кимсанов Б.Х. Химия гидроксилсодержащих соединений. 4.2. Душанбе: ТГУ, 1983.- 118 с.

25. Кимсанов Б.Х., Биргонова Д.А., Рольник JI.3. В кн.: Синтез на основе продуктов нефтехимии. Новосибирск: Наука. Сиб. отд. 1989. 153 с.

26. Кимсанов Б.Х., Каримов М.Б., Расулов С.А. Синтез 1-алкокси-З-диалкиламино-2-пропанолов // Вестник ТГУ. Душанбе. -1991. №4. сер.хим.биол.геол.-10-13 с.

27. Каримов М.Б., Кимсанов Б.Х. Рабиева Х.Б. Новые регуляторы роста растений на основе йодэтилатов аминогликолей // Труды I научн. конф. биохим. об-ваРТ. "Проб, биохим". Душанбе. 1993.- 25 с.

28. Кимсанов Б.Х., Хайдаров К.Х., Расулов С.А., Каримов М.Б. Фармакологическая характеристика некот. серосод. произв. пропанола-2 // -В кн. Вопросы питания и регуляции гомеосинтеза. ТНИИП. Душанбе. 1993. Т. I -150-153 с.

29. Кимсанов Б.Х., Каримов М.Б. Фармацевтические вещества на основе глицерина // Тез. докл. Межд. науч. практ. конф. "Достижения науки и техники в произв".-Андижан. 1994. -85 с.

30. Пономарев Ф.Г. Труды ВГУ. Воронеж: ВГУ, 1956. Т.40 - 151 с.

31. Каримов М.Б., Кимсанов Б.Х., Сафаров С.Ш., Зокиров A.M. Синтез 1-алкокси-3-(1-метил-1-циано) этокси-2-пропанолов. "Вестник ТГНУ" 1997 -6-8 с.

32. Кимсанов Б.Х., Каримов М.Б. Простые эфиры глицерина //В кн. Вопросы физико-х-им. в-в. -Душанбе 1995. вып.2.-210-212 с.

33. Садых-заде С.И., Рагимов Л.Г. ЖОХ. 1969. - Т. V., вып. 9. - 1586 с.34.3аявка 54-161591 Япония. РЖХим., 1982, SH163n.

34. Дрюк В.Г. Усп.хим. 1985. -Т.54, №10. - 1674 с.

35. Кимсанов Б.Х., Каримов М.Б. Химия глицерина (на персид. яз.) В кн. научн. достиж. в обл. физ. и хим. Душанбе. Сино. 1994. -12-28 с.

36. Каримов М.Б., Кимсанов Б.Х. Производные глицерина с родановой группой // Тез.докл. межд. науч. практ. конф. "Достижения науки и техники в произв". -Андижан. 1994. -89 с.

37. Батог А.Е., Савенко Т.В., Батрак Т.А., Кучер Р.В. Жор X. 1981. - Т. 17, вып. 10-285 с.

38. Дымент О.Н., Казанский К.С., Мирошников A.M. Гликоли и другие производные окисей этилена и пропилена. М.: Химия, 1976. - 376 с.

39. Лебедов Н.Н., Соколов Е.Б., Тьюкова О.А., Швец В.П. Жор X. 1969. - T.V, вып. 4. - 608 с.41 .Кимсанов Б.Х., Расулов С.А., Каримов М.Б. РИОР. 1992. - вып. 8. - 9 с.

40. Пакен A.M. Эпоксидные соединения и эпоксидные смолы. — JL: ГНТИХЛ, 1962.-963 с.

41. Flores Callardo, Pollard С.В. J. Org. Chem. - 1947. - V. 12, №6. - 831 P.

42. Пономарев Ф.Г. ЖОХ. 1952. - T.22, вып.6. - 929 с.

43. Пономарев Ф.Г. ЖОХ. 1953. - Т.23, вып.6. - 1046 с.

44. Кимсанов Б.Х. Дис. .д-ра хим. н. Уфа. УНИ, /1987.

45. Каримов М.Б., Кимсанов Б.Х. Несимм. 1,3-диамино-2-пропандиолы // Тез.докл. Матер.науч. конф.посвящ. памяти Акад. Нуманова И.У.-Душанбе, 1994. -70 с.

46. Brey By Mary L., Tarrant P. J.Am. Chem. Soc. 1957. - V. 79, №24. - 6533 P.

47. Boyd D., Marie E. J.Chem. Soc. 1910. - 1788 P.

48. Miller S.A., Bann В., Thrower R.D. J.Chem. Soc. 1950. - 3623 P.

49. Bredly W., Forrest J., Stephenson O. J.Chem. Soc. 1951. - 1589 P.

50. Пат. 2547965 США. Chem. Abstr. 1952. - 46. 135.

51. A.C. 745899 СССР. Б.И. 1980. - №25.

52. Levas E., Lefevne H. C.R. 1946. - V. 22, №10. - 555 P.

53. Stephenson O. Chem. Soc. 1954. - 571 P.

54. Голубок Ю.О., Вьюнов K.A., Подзолкова O.A. и др. Жор X. 1979. - Т. 15, вып. 10. - 216 с.

55. Лебедов Н.Н. Химия и технология основного органического и нефтехимии-ческого ситеза. М.: Химия, 1975. — 213 с.

56. Пат. 1155543 Великобритания, РЖХим. 1970. - 4Н16П.

57. Батог А.Е., Козлова JI.B. Рукоп. Депонир. в ОНИИТЭХим. г. Черкассы. 24.09.1981, №841 Х11-Д81. РЖХим.-1981, 24 Н63 Дет.

58. Бабаханов Р.А., Шарифова С.К., Зейналов С.Б. и др Докл.АН Аз ССР.-1989.-Т.45, №6. -20 с.

59. Шарифова С.К., Мехтиев М.С., Зейналов С.Б., Баханов Р.А. Тез докл. Все-союз. совещ.: Механизмы реакций нуклеофильного замещения и присоединения. Донецк, 1991. — 87 с.

60. Кимсанов Б.Х., Хайдаров К.Х., Каримов М.Б. Тр. П-Научн. корпор. биохим. общ-ва Республики Таджикистан Проблемы биохимии. — Душанбе. 1996. -22 с.

61. Кимсанов Б.Х., Рахимов И.Ф., Кимсанов А.Б., Хайдаров К.Х. Докл. АН Респ. Таджикистан. 2001. - Т. XLIV, №1 -2ю - 31 с.

62. Пат. 3432553 США. РЖХим. 1970, 10Н101П

63. Швейка О.П., Артемов В.Н. Усл.хим. 1972. - Т. XLI, №10ю - 1788 с.

64. Кимсанов Б.Х., Расулов С.А., Зокиров А.М., Куканиев М.А. В сб: Перспективные процессы и продукты малотоннажной химии. — Уфа. Реактив, 1999. — Вып. 2. -87 с.

65. Расулов С.А., Хусейнов К.Б., Кимсанов Б.Х. Первое Северо-Кавказское регион. совещ. по хим. реактивам. Тез. докл. Махачкала, 1988. — 99 с.

66. Кимсанов Б.Х., Бирюкова Л.А., Рольник Л.З. В кн.: Синтезы на основе продуктов нефтехимии. Новосибирск: Наука. Сибирск. Отд-е, 1990. - 153 с.

67. Кимсанов Б.Х., Каримов М.Б., Рабиева и др. Труды 1-ой научн. конф. био-хим. общ-ва Респ. Тадж.-н "Проблемы биохимии".- Душанбе, 1993.-24 с.

68. Нейланд О.Я. Органическая химия.-М.: -Высшая»школа. -1990. 751 с.71 .Пакен A.M. Эпоксидные соединения и эпоксидные смолы.-1960. 453 с.

69. Малиновский М.С. Окиси олефинов и их производные.-М.: Госхимиздат, 1961.-553с.

70. Ross J. Н., Baker D., Coscia A.T. J.Org.chem.-l964.-V.29,№4.-824 p.

71. Burness D.M.: Bayer H.O. Ibid.- 1963.-V.28, №9.-2283 p.

72. ЕвстичнееваР.П. Тонкий органический синтез. — М.: Химия, 1991. 184с.

73. Лесковская Л.Г., Мамаева И.Е., Серогкина Л.А. и др. Химия физиол. актив, соед. Вис. Сем. 1989. Тез. докл. — Черноголовка, 1989. — 151 с.

74. Кимсанов Б.Х., Каримов М.Б., Расулов С.А. Новые возможности использования диалкиламино метилоксиранов в органическом синтезе // Тез.докл. Все-союзн. совещ. "Механизмы реакции нуклеофил.замещ. и присоед" -Донецк. 1991 -280 с.

75. Дж. Гринштейн, М. Винниц. Химия аминокислот и пептидов Изд. "Мир", М. 1965.-245 с.

76. Э.Шредер, К. Льюбке. "Пептиды". Т.1. Изд. Москва, 1967. -344 с.

77. Р. Мартин. Введение в биофизическую химию М."Мир", 1960. 125 с.81 .Kuhn R, Haas H.I. Angew. Chem V-67.-85 p.

78. Химия липидов / Евстичнеева Р.П., Звонкова E.H., Серебренникова Г.А., Швец В.И. Химия.-1983.-296 с.

79. Серебренникова Г.А. Исследования в области нейтральных и фосфорсодержащих альдегидогенных липидов: Дис.д-рахим.наук.-М,: 1974.- 413с.

80. Заявка 3234040 ФРГ, МКИ с 07 с 43/164, с 07 с 41/18. Verfahren zur Herstel-lungs von Glyzerinethern und ihre Verwendung /Kolar C., Behringwerke. -№3234040.3аявл. 14.09.82. Опубл. 15.03.84. РЖХим., 1985, 8010П.

81. Дундене Г.В., Даукмас В.К. Синтез 1,3-бис (диалкиламино)-2-бензилоксипропан Укр.хим.ж.-1984.-Т.50, №11-1205-1208 с.

82. Евстичнеева Р.Т., Звонкова Е.Н., Серебренникова Г.А., Швец в.И. Химия липидов . - 1983. - 296 с.

83. Малиновский М.С. Окиси олифинов и их производные. Госхимиздат, 1961

84. Рубцов М.В., Байчиков А.Г. Синтетические химико-фармацевтические препараты-М.: Медицина. 1971.-328 с.

85. Ишанова Х.Х, Кимсанов Б.Х., Нимаджанова К.Н. Синтез, и свойства 1-алкокси-З-диметиламинопропанолов-2 //Тадж. госун.-тет им В.И. Ленина. -Душанбе. 1985.-7 с.-Рук. деп. в ТаджНИИНТИ 10.12.85, №54(284) та-Д85.

86. Каримов М.Б., Кимсанов Б.Х., Тагаева С.Э., Бободжонов В.А. Росторегули-рующая активность некоторых солей тиурония. Вестник ТГНУ. 1997.- 36 с.

87. Малиновский М.С. Окиси олифинов и их производные. Госхимиздат, 1961.83 с.

88. Юсупов Т.Ю., Кимсанов Б.Х., Гофер И.Я. Исслед. в области органической химии, (сборник стат. Душанбе 1981. -43 с.

89. Bezgmann М., Zerlas L., Bez. 65, 1992.-56 p.

90. Farthing A.C., I.Chem. soc. 1950 , 3213.

91. Успехи органический химии Т.З.-Изд. "Мир", 1966.-315 с.99;R. О: Bassonas, Guttmann S., Iagnenond P.A, Waller I.P., Helul. Chem. Acta, 38 1491 (1955)

92. R. O. Bassonas Helul. Chem. Acta, 34-874 (1951)

93. К. Альбертсон, сборник "Органические реакции", Изд."Мир", М., 12 (1965)

94. Т.Н. Applelhite, Y.S. Nelson, Tetzehedzon Zettezs, -819 (1964)

95. С.И. Раджабов, Т.Ю. Юсупов, М.Б. Каримов, Б.Х. Кимсанов. Вестник национального университета, №3, Душанбе-2005, 87-90 с.

96. Пат. США. №3681394, РЖХим. Н 262.

97. Ирл. Пат.№3144, РЖХим. ЮН 262 Н, 1971.

98. Юб.Гасанова С.А., Мамедов Ф.Н., Мовсум-заде М., Мейбалиев Т.М. Азерб. хим. журн. №4, -1971.-95-98 с.

99. Рахманкулов Д.Л., Злотский С.С., Рольник Л.З. и др., химия производных глицерина-Уфа. Баш. кн. изд-во, 1992. -144 с.

100. С.И. Раджабов, М.Б. Каримов, Т.Ю. Юсупов. Синтез новых производных N-защищённых аминокислот с эпихлоргидрином. Вестник национального университета, Душанбе-2005, №3, 91-95с."

101. Д.Л. Рахмонкулов, Б.Х. Кимсанов, Н.А. Локтинов, Ю.К. Дмитриев, P.P. Чанышев. Эпихлоргидрин. Методы получения, физические и химические свойства, технология производства. Москва "Химия" 2003г.-45 с.

102. Кимсанов Б.Х., Расулов С.А., Каримов М.Б. РИОР, 1992 №8. -9-11с.

103. Д.Л. Рахманкулов, Б.Х. Кимсанов, Н.А. Локтионов, Ю.К. Дмитриев, 2003г.-128 с.

104. С.И. Раджабов, Т.Ю. Юсупов, М.Б.Каримов, Б.Х.Кимсанов.-Синтез но вых производных дипептида N-фталилглициллейцина с эпихлоргидри ном.,- Вестник национального университета, Душанбе-2005, № 3 87-90с."

105. М.Б. Каримов, Т.Ю. Юсупов, С.И. Раджабов, Б.Х. Кимсанов.-Синтез и исследование продуктов взаимодействия эпихлоргидрина с N-защищёнными дипептидами,- Вестник национального университета, Душанбе-2006, № 126-131с."

106. Пакен A.M. Эпоксидные соединения и эпоксидные смолы М., Госхим-издат, 1962. -146 с.

107. Рубцов М.В., Байчиков А.Г. Синтетические химиофармацевтические препараты.-М.: Медицина, 1971.-328с.

108. М.Б. Каримов, Т.Ю. Юсупов, С.И. Раджабов.-Изучение реакции взаимодействия монохлоргидрина глицерина с N-защищёнными аминокислотами,- Вестник национального университета, Душанбе-2006, № 2. 127-131 с."

109. Кимсанов Б.Х., Каримов М.Б., Расулов С.А. Фармакологические свойства 2-этокси-4-диалкиламинометил-1,3-диоксоланов -В кн. Вопросы питания и регуляции гомеосинтеза. ТНИИП. Душанбе. 1993. Т.1. -163-166 с.

110. Эрдели Г.С., Михантьев Б.И., Воищев B.C., Кимсанов Б.Х.*'Научн. записки Воронежского отделения Всесоюзного ботанического общества". Воронеж, изд.-воВГУ, (1974), 124-126 с.

111. Раджабов С.И., Юсупов Т.Ю., Каримов М.Б. Синтез новых производных дипептидаТЧ-фталил-глицил-Ь- лейцина с эпихлоргидрином //Вестник национального университета, Душанбе- 2005 №3.(26) -87-91 с.

112. Кимсанов Б.Х., Каримов М.Б., Рабиева Х.Б. Физиологическая активн. некот. солей тиурония // Труды I науч.конф.биохим. об-ва РТ. Проб, биохим.1. Душанбе. 1993.-26 с.

113. Халецкий A.M. Фармацевтическая химия. М.: Медицина. 1966.- 762 с.

114. Кимсанов Б.Х., Хайдаров К.Х., Каримов М.Б. Биологическая активностьнекоторых 1,3-диоксаланов. // Тез.докл. II . Науч.конф.биохим.об-ва РТ

115. Пробл.биохим".-Душанбе. 1996.-21 с.

116. Раджабов С.И., Юсупов Т.Ю., Каримов М.Б. Синтез новых производных N-защищенных аминокислот с эпихлоргидрином.//Вестник национального уни верситета, Душанбе- 2005 №3.(26) -91-95 с.

117. Раджабов С.И., Юсупов Т.Ю., Каримов М.Б. Синтез и модификации 1,3-дихлорпропан-2-ола с N-защищенными дипептидами // Вестник Национального университета, Душанбе- 2006 №2.(28).- 116-120 с.

118. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Ч.П. М.:-Медицина. 1977.-130 с

119. Каримов М.Б., Кимсанов Б.Х., Тагаева С.Э., Бободжонов В.А. Росторегули-рующая активность некоторых солей тиурония. Вестник ТГНУ. 1997.- 36 с.