Синтез бензо[4,5]имидазо [2,1-a]фталазинов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

На правах рукописи

Шубин Кирилл Михайлович

СИНТЕЗ

БЕНЗО[4,5]ИМИДАЗО[2,1-а]ФТАЛАЗИНОВ

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Санкт-Петербург 2006

Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Санкт-Петербургском государственном технологическом институте (техническом университете).

Научный руководитель:

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, профессор

Петров Михаил Львович

доктор химических наук, профессор

Ивин Борис Александрович

Ведущая организация:

доктор химических наук, профессор

Островский Владимир Аронович

ФГУП Российский научный центр "Прикладная химия"

Защита состоится « Л: 2006 г. в час., на засе-

дании диссертационного совета Д 212.230.02 при государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Санкт-Петербургском государственном технологическом институте(техническом университете).

Отзывы на автореферат в одном экземпляре, заверенные печатью, просим направлять по адресу: 190013, Санкт-Петербург, Московский пр., 26. Санкт-Петербургский государственный технологический институт (технический университет), Ученый совет.

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке СПбГТИ (ТУ).

Автореферат разослан «2006 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета, к.х.н., доцент А/ Н.Б. Соколова

дооб А

Щ44 з

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Химия гетероциклических соединений в настоящее время является одним из интенсивно развивающихся направлений органической химии. Внимание исследователей привлекает получение все более сложно построенных конденсированных гетероциклических систем с различными свойствами. Систематическое изучение новых соединений, особенно, биологической активности, с помощью высокопроизводительного био-скрининга требует не только создания эффективных методов синтеза этих соединений, но и получения их различных производных. Доступность введения разнообразных заместителей, особенно фармако-форных (например, таких, как алкиламиногруппы), является решающей в поиске новых биологически активных веществ, в том числе лекарственных препаратов.

Бензо[4,5]имидазо[2,1-а]фталазины (БИФТ) - малоизученный класс органических веществ, представляющих собой полиазотсодержащие аннелированные тетрациклические соединений с ангу-лярным расположением колец. Ряд аналогов БИФТ, в которых отсутствуют одно или оба аннелированных бейзольйых кольца, проявляют биологическую активность самой разной направленности. Вместе с тем, в этом ряду БИФТ Наименее изучен. Отсутствие общего метода синтеза не позволяло с достаточной эффективностью строить гетероциклическое ядро БИФТ и получать его производные.

Диссертационная работа выполнена в соответствия с планом научно-исследовательской работы кафедры органической химии СПбГТИ(ТУ).по теме: «Разработка научных основ реакций образования гетероциклических структур на основе функционализации непредельных элементоорганических и ароматических соединений и металлокомплексных систем» (номер государственной регистрации 1.3.04).

РОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ"

бНБЛиси; ;<\ СЛкт-лпуцг

_ОЭ

Целью работы1 являлось изучение возможных способов построения ранее практически неисследованной системы БИФТ и реализация наиболее эффективного, позволяющего сделать этот класс соединений более доступным. Выбранная схема должна была дать возможность введения как минимум в два положения разнообразных заместителей, в том числе - алкиламиногрупп. Это известные фармакофорные фрагменты, а также эффективные регуляторы растворимости в органических и водных средах. Последнее особенно важно для проявления веществом биологической активности в живых организмах, так как растворимость полициклических соединений часто понижается с увеличением количества ан-нелированных циклов.

Научная новизна и практическая значимость работы заключается в разработке стратегии синтеза БИФТ с разнообразными заместителями. В рамках решения этой задачи впервые проведен исчерпывающий обзор и систематизация методов получения имидазо[1,2-6]пиридазинов и их бензо-аналогов, к которым относится целевая гетероциклическая система. На основании собранных литературных данных проведен ретросинтетический анализ БИФТ и выявлены наиболее перспективные схемы синтеза. На основе одной из них разработан путь синтеза БИФТ, содержащих ал-кильные, арильные заместители или водород в положении 5, хлор и разнообразные алициклические амины (включая моно-АГ-замещенный пиперазин) в положении 9 и водород, хлор или аминогруппу в положении 10. Исследована реакционная способность различных 2-нитрофенилгидразинов в синтезе новых 2-(2-нитро-фенил)фталазин-1-онов. Нуклеофильное замещение атома хлора в 2-фенильном кольце 2-(2-нитро-5-хлорфенил)фталазин-1-онов различными вторичными алициклическими аминами привело к получению ряда новых 2-(2-нитрофенил)фталазин-1-онов, полупродуктов в синтезе БИФТ. Оптимизация последующих стадий восста-

1 Автор выражает глубокую признательность канд хим. наук В.А Кузнецову за помощь в планировании эксперимента и ценные советы при подготовке работы

новления и циклизации позволила проводить их как однореактор-ный (т. н. «one-pot») синтез. На примере разнообразных заместителей показана применимость предложенного метода для синтеза широкого ряда замещенных БИФТ.

Апробация работы. Результаты диссертационного исследования были представлены на Молодежной конференции по органической химии «Современные тенденции в органической химии» (С.-Петербург, 15-17 июня 2004 г.), XVII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Казань, 2003 г.), VI Молодежной научной школе-конференции «Актуальные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2003 г.), по материалам которых опубликованы тезисы.

Публикации. По материалам диссертационной работы опубликованы 2-е статьи в реферируемых журналах и тезисы 1-го сообщения в материалах научной конференции.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 165 страницах и состоит из введения, основной части, экспериментальной части и выводов. Содержит 9 таблиц, 5 рисунков, библиография включает 174 ссылки. В первой главе дан обзор литературы по методам синтеза имидазо[1,2-6]пиридазинов и их бензо-аналогов. Далее в двух главах обсуждается ретросинтетический анализ и результаты собственного исследования.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. РЕТРОСИНТЕТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ БИФТ

Поскольку БИФТ (Рис. 1) - сложная, практически неизученная гетероциклическая система, при разработке методов ее синтеза представлялось уместным провести ретросинтетический анализ целевой структуры. Однако, рассмотрение всех формально возможных рассечений дает очень большое количество вариантов, поэтому применялась комбинированная стратегия. На первом этапе была сделана подборка работ по методам синтеза ближайших аналогов

Рис. 1

БИФТ без одного или обоих бензольных колец или с заменой азотов на углероды. Поскольку в дальнейшем мы опирались только на описанные методики, количество схем резко сократилось и стало возможным оценивать их без экспериментальной проработки.

Молекулу БИФТ I можно условно разделить на гетероциклическое ядро - имидазопиридазин - и аннелированные бензольные кольца (Рис. 2). Построение бензольных колец на существующем гетероциклическом ядре сильно усложняет синтез, поэтому такие направления не рассматривались. Восемь вариантов «сборки» имидазопиридазина - замыкания последней связи, завершающей построение цикла, представлено на Рис. 2. Образование связи N-N («сборка» 2), или мостика C-N в девятичленном цикле («сборка» 4) выглядят неправдоподобно. Оставшиеся шесть вариантов послужили основой для дальнейшего рассмотрения.

Они разделяются на два генеральных направления по очередности образования бензимидазольного II и фталазинового III цикла (Рис. 2).

Ч.

S X

г>

HW

Vй»

нч

Ч,А^ОН NHj

у " IV ^ УП О VI

Рис. 2

Еще более сузить круг потенциальных схем позволяет выбор способа введения группировки N•N в молекулу.

Для получения Дг-аминобензимидазола II таких способов два: исходя из 2-аминофенилгидразинов IV или по реакции электро-

фильного аминирования. Селективное аминирование возможно лишь для незамещенного или симметрично замещенного бензими-дазола V. Это сразу сужает круг возможных заместителей. Разнообразие и доступность различных замещенных 2-аминофенилги-дразинов IV также невелики. В целом, многие схемы этого направления позволяют получать простейшие производные БИФТ, но введение алкиламиногрупп встречает заметные трудности.

При получении фталазинов группировка N-N вводится однозначно - реакцией гидразина или его производных с 2-ацилбензой-ными кислотами II. Большинство из этих кислот, описанных в литературе, являются производными фталевой кислоты и незамеще-ны по бензольному кольцу.

Использование незамещенного гидразина позволяет получить фталазин-1-оны III, незамещенные по положению 2. Для получения второго аннелированного бензольного кольца они должны соединяться с бифункциональным бензолом. Из замещенных гидразинов оптимально использовать 2-нитрофенилгидразин VII. Нит-рогруппа является предшественником атома азота в бензимида-зольном фрагменте.

Всего по результатам ретросинтетического анализа было отобрано шесть наиболее перспективных схем. Рассмотренные все вместе они потенциально позволяют ввести очень широкий круг заместителей практически во все положения БИФТ. Оценка по гибкости, в смысле введения заместителей, и общей длине позволила выбрать в качестве рабочей схему синтеза с использованием 2-нитрофенилгидразина VII. Выбор также обусловлен имеющимся опытом работы в нашей лаборатории. Показано, что удобным реагентом для получения различных тризамещенных бензолов является 1,2-динитро-4-хлорбензол (Схема 1).

Схема 1.

В его молекулу можно ввести два различных нуклеофила, причем

первый селективно замещает 2-нитрогруппу, в это положение можно ввести гидразиновый фрагмент. Атом хлора можно заместить другим нуклеофилом и получить бензол с двумя различными заместителями (в том числе - гидразиновым фрагментом) и нитро-группой, необходимой для последующей циклизации по схеме 2-нитрофенилгидразинов.

2. РАЗРАБОТКА МЕТОДА СИНТЕЗА БИФТ

Применительно к поставленной задаче выбранная схема выглядит следующим образом (Схема 2):

Предложенный путь является самым коротким, дающим возможность изменения заместителей в двух положениях в рамках одной схемы. Изменение возможно в положении 5, при варьировании исходных 2-ацилбензойных кислот, и в положении 9 БИФТ, при варьировании 2-нитрофенилгидразинов. Ключевыми полупродуктами синтеза БИФТ являются 2-(2-нитрофенил)фталазин-1-оны, которые могут быть синтезированы как циклизацией различных замещенных 2-нитрофенилгидразинов, так и модификацией фтала-зин-1-онов. Хотя схема представляется относительно простой и позволяет в конечном итоге получить разнообразно замещенные БИФТ, для её эффективного осуществления нужно было решить несколько задач:

1. Разработать условия циклизации 2-ацилбензойных кислот с 2-ни-трофенилгидразинами в 2-нитрофенилзамещенные фталазин-1-оны;

2. Провести нуклеофильное замещение алкиламинами в 2-нитро-5-хлорфенильном заместителе фталазин-1-она;

3. Разработать методику восстановления о-нитрогруппы в аминогруппу;

4. Подобрать условия циклизации 2-аминофенилфталазинонов в

2.1. Синтез замещенных 2-нитрофенилгндразинов

2-Нитро-5-хлорфенилгидразин 1а был получен реакцией 1,2-динитро-4-хлорбензола и гидразин-гидрата в этаноле, в соответствии с литературными данными (Схема 3).

НО.

Отличительной чертой реакции является хороший выход и простота выделения продукта. Синтез легко масштабируется на большие загрузки, что увеличивает эффективность схемы в целом.

Помимо 1,2-динитро-4-хлорбензола в реакцию с гидразин-гидратом был введен 1,2-динитро-4,5-дихлорбензол. Он превращается в аналогичный по структуре 2-нитро-4,5-дихлорфенйлгидра-зин 16, в котором также положение 5 активировано для последующего замещения.

Нуклеофильное замещение для 1а и б в литературе не описано. Как известно, ##2"группа гидразина, во-первых, является сильным нуклеофилом и сама способна участвовать в замещении. Во-вторых, может протекать ее внутримолекулярная конденсация с о-нитрогрупп'ой, также известная из литературы и приводящая к образованию бензотриазол-Л'-оксида. Наши попытки провести замещение приводили к образованию сложной смеси веществ. Поскольку вводить алкиламиногруппы на этой стадии синтеза нецелесообразно, единственный, пригодный для этого путь - через промежуточное получение 2-(2-нитро-5-хлорфенил)фталазин-1-она.

БИФТ.

Схема 3

2.2. Синтез 2,4-дизамещенных фталазин-1-онов из 2-нитрофенилгндразинов

Взаимодействие гидразинов 1 с кислотами 2 протекает с образованием промежуточных гидразонов 3, которые оказались весьма устойчивы и медленно вступали в дальнейшую циклизацию. В ходе экспериментальной проверки различных условий получения фта-лазин-1-она2 4а было установлено, что оптимальным является использование смеси серная кислота / этанол в соотношении 1 : 2.

з

Я'»Н. 1Р-СНэ

Схема 4 Я2 = СН3 (2а), Н (26), фенил (2в), 4-толил (2г), 4-хлорфенил (2д), 4-этилфенил (2е), 3,4-диметилфенил (2ж), 2,4-диметилфенил (2з), 2,5-диметилфенил (2я) Нагревание 1а и 2а в этой смеси при 100-120°С позволи-

ло провести реакцию с полной конверсией гидразина 1а, сведя к минимуму побочные реакции. Распространение отработанных условий циклизации на различные 2-ацилбен-зойные кислоты 2 позволило синтезировать ряд новых фта-лазин-1-онов 4б-к - полупродуктов в синтезе БИФТ (Таблица 1). Строение полу-

Таблица 1 Выходы и т пл 2,4-дизамещенных фталазин-1-онов 4

X« Заместители Выход, Т. пл.,

Я1 К1 % °С

4а н СНз 70 168-70

46 н Н 45 175-7

4в н фенил 58 137-9

4г н 4-толил 60 184-6

4д н 4-хлорфенил 53 190-2

4е н 4-этилфенил 35 218-20

4ж н 3,4-диметилфенил 37 238-40

4з н 2,4-диметилфенил 38 204-6

4и н 2,5-диметилфенил 47 205-7

4к С1 СНз 62 175-7

1,

ценных веществ устанавливалось методами спектроскопии ЯМР Н и 13С; состав подтвержден элементным анализом.

2 Начиная с этой стадии все синтезированные соединения являются новыми, ранее не описанными веществами

я'

Таблица 2 Выходы и т пл. 2,4-ди-замешенных фталазнн-1-онов 5

ОС4'

'о

I?'

^яиесптпи йыупп Т пп

■Я'

1в К'=Н 1г К'-МО,

2д: 4-хлорфтил 0

5а-а

5а Н СНз 60 195-7

56 Н 4-хлорфенил 55 167-9 5в N02 СНз 54 244-6

Схема 5.

Эффективность разработанной методики была также проверена на реакции кислот 2а и д с 2-нитрофенилгидразином 1в и 2,4-динитрофенилгидразином 1г с получением фталазин-1-онов 5а-в (Схема 5, Таблица 2).

Успешный синтез замещенных 2-(2-нитрофенил)фталазин-1-онов 4 и 5 реализует возможность варьирования заместителя как в положении 4 фталазин-1-она, так и в 2-(2-нитрофенильном) кольце. Использование в реакции различных 2-нитрофенилгидразинов позволяет получать различные непосредственные предшественники БИФТ по схеме синтеза. Кроме того, циклизация гидразинов 1а и б позволила ввести в молекулу фталазин-1-она 2-нитрофе-нильный заместитель, одно из положений которого активировано к нуклеофильному замещению. Изучение поведения фталазинов 4 в реакции с алкиламинами дало возможность их дополнительной модификации введением нуклеофилов в положение 5 2-(2-нитро-фенильного)заместителя.

Фталазины 4 можно рассматривать как 1-нитро-4-хлорбензолы с 2-фталазинильным заместителем в положении 2. Такие соединения ранее не были описаны и в реакцию нуклеофильного замещения не вводились. Ранее было показано, что присутствие алкиламиногрупп в этом положении снижает подвижность атома хлора по сравнению с 1-нитро-4-хлорбензолом. Электроноакцепторные заместители, напротив, должны были бы повышать его подвижность, но таких примеров в литературе известно мало.

Существуют различные методики проведения нуклеофильного замещения в активированных арилгалогенидах. Одной из наиболее

2.3. Нуклеофильное замещение в 2-(2-нитро-5-хлорфенил)фталазин-1-онах

удачных, приводящих к получению целевого продукта с высоким выходом и минимальными побочными реакциями, является нагревание арилгалогенида с избытком нуклеофила (Схема 6).

я*

4а,в-ж,к

Схема 6.

Для этого реагент должен иметь невысокую температуру плавления и при этом - достаточно высокую температуру кипения. Этим условиям удовлетворяет ряд исследованных нуклеофилов, включающий первичные амины и вторичные алициклические амины (Таблица 3).

Таблица 3 Выходы фталазинов б после нуклеофильного замещения I 2 Нуклеофил

Морфолин Пирролидин Пиперидин Пиперазин

н СНз 6а (71%) 66 (79%) 6в (74%) 6г (72%)

н фенил бд (68*/.) бе (78%) 6ж (81%)

н 4-толил 61 (56%) би (82%) 6к (76%)

н 4-хлорфенил 6л (77%) бм (87%) 6а (85%) 6о (86%)

н 4-этилфенил бп (63%)

н 3,4-диметилфенил 6р (80%)

н 2,5-диметилфенил 6с (66%)

С1 СНз 6т (86%)

Использование первичных аминов, таких, как бензиламин и эти-лендиамин, в различных условиях приводит к сложной смеси веществ, выделить из которой интересующий нас продукт замещения не удалось.

Проведение реакции фталазинов 4 с алициклическими аминами при мольном соотношении амин : арилгалогенид =10:1 позволило получить различные диалкиламинозамещенные фталазины б со стабильно высокими выходами. При этом, достигался разумный компромисс между экономией амина и выходом целевого продукта. Особенно важную роль это соотношение играет при использовании пиперазина: последний имеет два нуклеофильных центра, а, следовательно, возможно образование бис-аддукта. Для эффективного

подавления побочной реакции избыток пиперазина должен быть не меньше указанного. В целом, отмечено пониженное время реакции фталазинов 4 по сравнению с 1-алкиламнно-2-нитро-5-хлорбензолами при взаимодействии с алициклическими аминами. Это говорит об электроноакцепторном, активирующем влиянии фталазинильного фрагмента в реакции нуклеофильного замещения.

2.4. Восстановление замещенных 2-(2-нитрофеннл)фталазин-1-онов

Известно, что нитрогруппа легко восстанавливается до аминогруппы при каталитическом гидрировании. Проведение этой реакции в ТГФ при комнатной температуре и небольшом избыточном давлении водорода с использованием в качестве катализатора палладия на угле или никеля Ренея, позволило превратить 2-(2-нитро-фенил)фталазин-1-оны 4а,в,д-ж в соответствующие анилины 7 (Схема 7, Таблица 4).

Таблица 4. Выходы и т пл анилинов 7 после восстановления

Схема 7.

№ И Выход, % Т. пл., "С

7а СНз 65 195-6

76 фенил 69 185-7

7в 4-хлорфенил 83 193-5

7г 4-этилфенил 79 168-70

7д 3,4-диметияфенил 83 190-1

Сравнение эффективности катализа палладием и никелем Ренея показало, что выходы целевых веществ и время проведения гидрирования практически не отличаются. Поэтому вместо палла-диевого катализатора может быть с равным успехом применен более дешевый скелетный никель.

В результате реакции образуются только продукты селективного восстановления нитрогруппы до аминогруппы практически со 100%-ной конверсией (по данным ТСХ и ЯМР 'н>. Это наблюдение позволяет использовать анилины 7 на следующей стадии без дополнительной очистки. Для получения аналитически чистых об-

разцов реакционную массу можно отфильтровать от катализатора и десятикратно разбавить петролейным эфиром (фракция 40-70°С). При этом происходит медленная кристаллизация анилинов 7 (выходы указаны в Таблице 4).

Увеличение молекулярной массы заместителя в положении 4 фталазинов 4 приводит к понижению растворимости в ТГФ, особенно заметному у продуктов восстановления. В результате при гидрировании происходила частичная кристаллизация продукта реакции задолго до полного восстановления нитросоединений. Это приводило к дезактивации катализатора и резкому замедлению »

процесса. Присутствие диалкиламиногрупп во фталазинах б еще более снижает растворимость анилинов 8; удовлетворительных выходов удалось добиться только при гидрировании фталазинов ба *

и в (Схема 8).

Схема 8.

Нитрозамещенные фталазины 5а-в имеют наименьшую растворимость из всей серии синтезированных нами 2-(2-нитрофе-нил)фталазин-1-онов. Поэтому в описанных выше условиях про-гидрировать их не удалось.

В целом, каталитическое гидрирование в ТГФ позволяет превращать некоторые нитрофталазины 4 и б в анилины 7 и 8. Их дальнейшая дегидратация должна приводить к получению искомых <

БИФТ.

2.5. Синтез замещенных БИФТ

Полифосфорная кислота (ПФК) является исключительно эффективным дегидратирующим агентом применение которого, в отличие, например, от серной кислоты, как правило исключает побочные реакции. Мы кратковременно нагревали анилины 7 в ПФК, что приводило к конденсации о-аминогруппы и карбонильной

группы в положении 1 фталазинона с отщеплением молекулы воды и образованием БИФТ 9а-д (Схема 9, Таблица 5).

Таблица 5 Выходы БИФТ 9а-д после циклизации анилинов 7

Заместители Выход, Т пл..

я яг % °С

9а С1 СНз 61 180-1

96 С1 фенил 64 223-5

9в С1 4-хлорфенил 52 235-7

9г С1 4-зтилфенил 68 195-7

9д а 3,4-диметнлфенил 70 203-5

7а-д 10а-д

Схема 9

Эта реакция аналогична известному методу построения бензимида-золов с использованием М-ацилированных о-фенилендиаминов (на Схеме 9 обозначено жирными линиями). При оптимальной температуре 100-130°С происходит исключительно дегидратация с образованием БИФТ с высоким выходом. Аналогично реагируют и ал-киламинозамещенные фталазины 8 с образованием БИФТ 10.

10а: х-о (75%) 106: х-сн, (в7ч)

Схема 10.

Ввиду 100%-ой конверсии исходных анилинов 7 и 8, целевые продукты 9 и 10 можно выделять достаточно высокой чистоты разбавлением реакционной массы водой, нейтрализацией до рН=7 и последующей экстракцией хлороформом. Для получения аналитически чистых образцов вещества перекристаллизовывали из соответствующих растворителей (выходы указаны в Таблице 5).

Таким образом, был получен ряд замещенных БИФТ, имеющих в положении 5 алкильные или арильные заместители, а в положении 9 - хлор или вторичные алкиламиногруппы. То есть, на ряде примеров показано, что разработанная схема действительно пригодна для синтеза БИФТ. Ее единственным узким местом является стадия восстановления, поскольку, как оказалось, анилины

менее растворимы в ТГФ, чем исходные нитросоединения. Такое положение не удовлетворяет условиям поставленной задачи - создание простого и универсального метода синтеза БИФТ. Результаты исследований по дальнейшей оптимизации приведены в следующей главе.

2.6. «Опе-pot» синтез замещенных БИФТ

Более перспективным казалось добиться циклизации анилинов типа 7 и 8 в БИФТ непосредственно в реакционной массе после восстановления. Поиск путей оптимизации процесса, а также * решения проблемы пониженной растворимости веществ в ТГФ, позволил отказаться от каталитического гидрирования нитросоеди-нений в пользу химического восстановления. Использование сис- » тем железо - уксусная или соляная кислота удовлетворительных результатов не дало. Как оказалось, удобно использовать комбинацию 85%-ная фосфорная кислота - мелкодисперсное железо. Из известной нам литературы, такая комбинация для восстановления ранее не применялась.

Применив эту систему для восстановления фталазинов 4а,в,д-ж и 6а,в, мы сразу, минуя стадию выделения анилинов, получили БИФТ 9а-д и 10а,б (Схема 11). Подбор условий показал, что оптимальным является добавление железа мелкими порциями к активно перемешиваемой смеси фосфорной кислоты и нитросоединения, нагретой до 100°С. После исчерпания нитропроизводного температуру поднимали до 140°С, для ускорения циклизации. Полученные обоими методами вещества 9а-д и 10а,б были идентичны.

Ж "-Q-"'

4а-*, В«-т 1м, 10а-т R

Схема 11.

Диалкиламинопроизводные 6 также с легкостью вводятся в синтез БИФТ по разработанному «one-pot» методу (Таблица 6).

Таблица б. Выходы «one-pot» синтеза БИФТ 9, 10

R1 R2 R3

CI Морфолил Пирролицил Пипернцил Пиперазинил

H H 9е (68%)

H CH, 9а (58%) 10а (69%) 10в (59%) 106(45%) Юг (81%)

H фенил 96 (69%) Юд (56%) 10е (22%) 10ж (58%)

H 4-толил 9ж (55%) Юз (50%) 10и (73%) Юк (58%)

H 4-хлорфенил 9в (50%) 10л (85%) Юм (73%) Юн (64%) Юо (63%)

H 4-этилфенил 9г (62%) Юл (66%)

H 3,4-диметилфенил 9д (85%) Юр (66%)

H 2,4-диметилфенил 9з (33%)

H 2,5-диметилфеют 9и (66%) Юс (57%)

CI СНз 9к (69%) 10т (76%)

Алкиламиногруппы придают фталазинам 6 повышенную растворимость за счет солеобразования, поэтому реакцию можно вести при более низкой температуре (80-100°С), по сравнению с хлорпроиз-водными 4. Это тем более актуально, что некоторые вещества с алициклическими заместителями оказались не очень устойчивы в условиях реакции. Например, пирролидин-замсщенные субстраты 10в,е и м начинали заметно разлагаться при повышении температуры или продолжительном нагреве. С другой стороны, производные пиперазина Юг и о не разлагаются в условиях реакции; вторичная аминогруппа также остается неизменной.

Эффективность разработанного метода была проверена на примере нитрофталазинонов 5 (Схема 12). Хотя они лишь частично растворимы в 85%-ной фосфорной кислоте в условиях реакции, восстановление с равным успехом можно проводить гетерогенно. При этом время проведения и расход железа несколько увеличивались, но выходы оставались достаточно высокими.

100 «с

5а R'«H R^CH,.

56* R'*H, Rz*4-xnop$*mtn SB. R'*NO,, R4H,

HjP04 140 «О

HaiRfcHiRi-CH,!«!*) 116: R'=H; К^шнрфммл (57%) 11в: R'=nh,, R2.CH, (5e%)

Схема 12.

В динитропроизводном 5в происходила, восстановление обеих ни-трогрупп и в результате циклизации получался БИФТ 11в с аминогруппой в положении 10.

Получение БИФТ с первичной аминогруппой и моно-7У-заме-щенным пиперазином - пример создания целевых систем с «открытой» функцией. Их успешный синтез облегчает получение в дальнейшем новых производных БИФТ, а также их соединение со многими классами органических веществ.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

1. Ретросинтетический анализ бензо[4,5]имидазо[2,1-д]фтала-зина позволил найти наиболее простой и универсальный метод синтеза этой гетероциклической системы.

2. Разработано два новых метода получения 2-(2-нитрофенил)-фталазин-1-онов. Они могут быть синтезированы как циклизацией различных 2-нитрофенилгидразинов с 2-ацилбензойными кислотами, так и модификацией 2-нитрофенильного заместителя во фтала-зин-1-онах нуклеофильным замещением. Эти методы значительно расширяют возможности синтеза замещенных 2-(2-нитрофенил)-фталазин-1-онов - полупродуктов в синтезе бензо[4,5]имидазо[2,1-а]фталазина.

3. Разработан новый метод химического восстановления ни-трогруппы в системе мелкодисперсное железо - фосфорная кислота, позволивший оптимизировать процесс получения бензо[4,5]-имидазо[2,1-а]фталазина с проведением стадий восстановления и циклизации 2-(2-нитрофенил)фталазин-1-онов как однореакторный синтез.

4. Синтез ряда бензо[4,5]имидазо[2,1-я]фталазинов с разнообразными заместителями показал, что оптимизированная трехста-дийная схема может быть использована для получения целевых соединений, замещенных по положениям 5,9 и 10.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ ИЗЛОЖЕНО В СЛЕДУЮЩИХ ПУБЛИКАЦИЯХ

1. В.А. Кузнецов, K.M. Шубин, В.А. Галишев. Новая конденсированная гетероциклическая система - [4,5]имидазо[2,1-а]фталазин // Сб. тр. XVII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии, 22-26 сентября 2003. - Казань, 2003 г. - С. 474.

2. В.А. Кузнецов, K.M. Шубин, М.Л.Петров. Синтез бензо[4,5]ими-дазо[2,1-а]фталазинов // Журнал органической химии, т. 40, вып. 11, с. 1746-1748 (2004).

3. K.M. Shubin, V. A. Kuznetsov, V.A. Galishev. Synthesis of benzo-[4,5]imidazo[2,l-a]phthalazines. // Tetrahedron Letters, v. 40, p 14071408 (2004).

03 .05.06 г. Зак.77-80 РТП ИК «Синтез» Московский пр., 26

-M M 4

"1141 1

Л

ПЕРЕЧЕНЬ СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ПО МЕТОДАМ СИНТЕЗА ИМИДАЗО[1,2-¿1ПИРИДАЗИНОВ И ИХ БЕНЗО-АНАЛОГОВ.

1.1. методы синтеза имидазо[ 1,2-6]пиридазинов.

1.1.1. Реакции З-аминопиридазинов с бифункциональными реагентами

1.1.2. Циклизация замещенных 1-алкиламинопиридазинов.

1.1.3. Различные циклизации.

1.2. методы синтеза имидазо[2,1-а]фталазинов.

1.2.1. Реакции с участием незамещенного фталазина.

1.2.2. Реакции с участием фталазин-1-онов.

1.2.3. Реакции 1-хлорфталазиное с бифункциональными реагентами.

1.2.4. Реакции 1-аминофталазинов и их аналогов с бифункциональными реагентами.

1.3. методы синтеза бензо[4,5]имидазо[1,2-ь]пиридазинов.

1.3.1. Синтезы на основе бензимидазола.

1.3.2. Синтезы на основе пиридазина.

1.4. бензо[4,5]имидазо[2,1 -я]фталазины и их аналоги.

2. РЕТРОСИНТЕТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ БЕНЗО[4,5]ИМИДАЗО[2,1а] ФТАЛАЗИНА.

2.1. образование гетероциклического ядра на основе бензимидазола.

2.2. образование гетероциклического ядра на основе фталазина.

3. РАЗРАБОТКА ЭФФЕКТИВНОГО МЕТОДА СИНТЕЗА

БЕНЗО [4,5] ИМИДАЗО [2,1 -я] ФТАЛАЗИН А.

3.1. синтез замещенных 2-нитрофенилгидразинов.

3.2. синтез 2,4-дизамещенных фталазин-1 -онов из 2-нитрофенилгидразинов.

3.3. нуклеофильное замещение в 2-(2-нитро-5-хлорфенил)фт а лазин-1 -онах.

3.4. восстановление замещенных 2-(2нитрофенил)фталазин-1 -онов.

3.5. синтез замещенных бифт.

3.6. one-pot синтез замещенных бифт.

4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

Химия гетероциклических соединений в настоящее время является одним из интенсивно развивающихся направлений органической химии. Внимание исследователей привлекает получение все более сложно построенных конденсированных гетероциклических систем с различными свойствами. Систематическое изучение новых гетероциклических соединений, особенно, биологической активности, с помощью высокопроизводительного био-скрининга требует не только создания эффективных методов синтеза этих соединений, но и получения их различных производных. Доступность введения разнообразных заместителей, особенно фармако-форных (например, таких, как алкиламиногруппы), является решающей в поиске новых биологически активных веществ, в том числе лекарственных препаратов.

БИФТ - малоизученный класс органических веществ, представляющих собой полиазотсодержащие аннелированные тетра-циклические соединения с ангулярным расположением колец, аналоги полиароматического углеводорода хризена.

Показано, что некоторые производные этих соединений обладают биологической активностью [1]. Изучение литературы по ряду аналогов БИФТ, в которых отсутствуют одно или оба аннелиро-ванных бензольных колец, обнаружило среди них значительное количество биологически активных соединений самой разной на4 5 правленности. Среди них есть антибактериальный лекарственный препарат цефалоспоринового ряда Цефозопран (Рис. 1). сн,

I 3

Рис. 1. Цефозопран

Полициклические аннелированные ароматические соединения хризен, бензантрацен, карбазол, близкие по структуре к БИФТ, имеют чрезвычайно высокую биологическую активность. Многие из них являются сильными канцерогенами и часто такую активность связывают со способностью образовывать комплексы с ДНК различного строения и нарушать биохимические циклы, связанные с синтезом белков или делением клетки. Эта же особенность нашла широкое применение в работах по исследованию клетки. Красители, предназначенные для прокрашивания препаратов ДНК, или люминесцентные метки, способные селективно связываться с отдельными участками ДНК, являются незаменимыми инструментами в современных биологических исследованиях. И такие соединения обнаружены среди ближайших аналогов БИФТ

Люминесцентные свойства, которые усиливаются с увеличением количества аннелированных колец, также находят широкое применение в технике. Красители, обладающие способностью к люминесценции часто не выгодно применять в крупнотоннажном производстве, ввиду их высокой стоимости. Но, как оказалось, именно коммерческая труднодоступность позволила использовать такие соединения в материалах, задачей которых является обеспечение защиты подлинности продукта или документа.

Из ряда бензо-аналогов БИФТ изучен наиболее слабо. Развитию исследований БИФТ препятствовало отсутствие удобного метода синтеза, позволяющего строить гетероциклическое ядро и получать его производные. Целью работы было восполнить этот пробел, изучить возможные пути построения БИФТ и реализовать наиболее простой и универсальный из них. Выбранная схема должна была дать возможность введения в различные положения разнообразных заместителей, и в том числе - алкиламиногрупп. Это не только известные фармакофорные фрагменты, но и эффективные регуляторы растворимости в воде и в органических средах. Многие биологически активные препараты имеют в своем составе арилалкиламинную группировку. Она увеличивает гидрофильность соединений, что особенно важно для полиароматических соединений (например, для лекарств - производных фенотиазина - нет ни одного препарата без такой группировки; это связано с тем, что сам фенотиазин практически нерастворим в водных средах). Считается, что алкиламиногруппа также выполняет транспортную функцию при доставке лекарственного вещества в клетках организма.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов работы, экспериментальной части и выводов. В литературном обзоре собрана информация по синтезу имидазо[1,2-Ь]пиридазинов и их аналогов, имеющих одно или два аннелиро-ванных бензольных кольца. Причем основное внимание обращалось на пути синтеза и препаративное значение использованных методик. Вторая глава посвящена ретросинтетическому анализу БИФТ и разработке эффективного метода его синтеза, позволяющего вводить в гетероциклическое ядро различные заместители. На этом этапе работы анализировались все имеющиеся методики построения гетероциклического ядра ИП и его бензо-аналогов и их

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

1. Ретросинтетический анализ бензо[4,5]имидазо[2,1-я]фтала-зина позволил найти наиболее простой и универсальный метод синтеза этой гетероциклической системы.

2. Разработано два новых метода получения 2-(2-нитрофенил)-фталазин-1-онов. Они могут быть синтезированы как циклизацией различных 2-нитрофенилгидразинов с 2-ацилбензойными кислотами, так и модификацией 2-нитрофенильного заместителя во фтала-зин-1-онах нуклеофильным замещением. Эти методы значительно расширяют возможности синтеза замещенных 2-(2-нитрофенил)-фталазин-1-онов - полупродуктов в синтезе бензо[4,5]имидазо[2,1-а]фталазина.

3. Разработан новый метод химического восстановления ни-трогруппы в системе мелкодисперсное железо - фосфорная кислота, позволивший оптимизировать процесс получения бензо[4,5]-имидазо[2,1-а]фталазина с проведением стадий восстановления и циклизации 2-(2-нитрофенил)фталазин-1-онов как однореакторный синтез.

4. Синтез ряда бензо[4,5]имидазо[2,1-а]фталазинов с разнообразными заместителями показал, что оптимизированная трехста-дийная схема может быть использована для получения целевых соединений, замещенных по положениям 5,9 и 10.

1. Razvi М., Ramalingam Т. Synthesis and biological activity of benzimidazo2,3-a.phthalazines // 1.dian J. Chem. , Sect. B. -1992. - V. 31B. - P. 788-789.

2. Sasaki Т., Ito E., Asai K. Synthesis of bridgehead nitrogen het-erocycles utilizing intramolecular ring transformation // Hetero-cycles. 1984. - V. 21, № 2. - P. 373.

3. Hajos G., Riedl Z. Science of Synthesis. Ed. R. Neier. Stuttgart: Georg Thieme, 2002. V. 12. 613 c.

4. Barlin G.B. Imidazol,2-Z>.pyridazines: Syntheses and Interaction with Central and Peripherial-Type (Mitochondrial) Benzodiazepine Receptors // J. Heterocycl. Chem. 1998. - V. 35, № 5. -P. 1205-1217.

5. Heinisch G., Frank H. Progress in Medicinal Chemistry, edited by G.P. Ellis and G. B. West Amsterdam: Elsevier, 1990. V. 27. 341 c.

6. Heinisch G., Kopelant-Frank H. Progress in Medicinal Chemistry. edited by G.P. Ellis and D. K. Luscombe Amsterdam: Elsevier, 1991. V. 29. 376 c.

7. Erhardt P.W. In search of the digitalis replacement // J. Med.

8. Chem. 1987. - V. 30, № 2. - P. 232-237.

9. Barraclough P., Firmin D., Iyer R., King W.R., Lindon J.C. Protonation Equilibria of Cardiotonic Polyaza Heterocycles // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2. 1988. - P. 1839-1846.

10. Barraclough P., Beams R.M., Black J.W., Cambridge D., Collard D. Inotropic activity of heterocyclic analogues of isomazole // Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther. 1990. - V. 25, № 6. - P. 467477.

11. Barraclough, P., Smith, S., Iyer, Ramachandran, and Nobbs, M. S. Aryl derivatives of hetrocyclic compounds. EP 0 166 609.щ The Wellcome Foundation Ltd. Опубл. 02.01.1986. - 51 p.

12. Spitzer W.A., Victor F., Pollock G.D., Hayes J.S. Imidazol,2-a.pyrimidines and Imidazo[l,2-a]pyrazines: The Role of Nitrogen Position in Inotropic Activity // J. Med. Chem. 1988. - V. 31, № 8. - P. 1590-1595.

13. Hurwitz A., Karim A., Burns T.S. Theophylline absorption from sustained-release products: comparative steady-state bioavailability of once-daily Theo-Dur, Theo-24, and Uniphyl // J. Clin. Pharmacol. 1987. - V. 27, № 11. - P. 855-861.

14. Sacchi A., Laneri S., Arena F., Abignente E., Gallitelli M., D'amico M., Filippelli W., Rossi F. Research on heterocyclic compounds, XLI. 2-Phenylimidazol ,2-&.pyridazine-3-acetic acid derivatives: synthesis and anti-inflammatory activity // Eur.

15. J. Med. Chem. Chim. Ther. 1999. - V. 34, № 11. - P. 10031008.

16. Moreau S., Coudert P., Rubat C., Gardette D., Vallee-Goyet D. Synthesis and Anticonvulsant Properties of New Benzylpyridaz-ine Derivatives // J. Med. Chem. 1994. - V. 37, № 14. - P. 2153-2160.

17. Moreau S., Coudert P., Rubat C., Vallee-Goyet D., Gardette D. Synthesis and Anticonvulsant Properties of Triazolo- and Imida-zopyridazinyl Carboxamides and Carboxylic Acids // J. Bioorg. Med. Chem. 1998. - V. 6, № 7. - P. 983-992.

18. Almansa C., Arriba A.F., Cavalcanti F.L., Gomez L.A., Miralles A., Merlos M., Garcia-Rafanell J., Forn J. Synthesis and SAR of a New Series of COX-2-Selective Inhibitors: Pyrazolol,5-a.pyrimidines // J. Med. Chem. 2001. - V. 44, № 3. - P. 350361.

19. Saturnino C., Abarghaz M., Schmitt M., Wermuth C.G., Bourguignon J.J. Heterocyclic Amidines : I. A One-Step Synthesis of New a-Substituted Imidazolylphenylacetic Acids // Heterocycles. 1995. - V. 41, № 7. . p. 1491-1502.

20. Roe A.M. The thermal condensation of imidazoles with carbonyl compounds // J. Chem. Soc. 1963. - P. 2195-2200.

21. Miyake, A., Kondo, M., and Fujino, M. Antibacterial Compounds, their production and use. WO 86 05,183. Takeda Chemical Industries. - Опубл. 12.09.1986. - 157 p.

22. Armarego W.L.F. Triazaindenes (diazaindolizines). The site of protonation // J. Chem. Soc. 1965. - P. 2778-2786.

23. Paudler W.W., Kuder J.E. Ten-7r-Electron Nitrogen Heterocyclic Compounds. IV. The Synthesis, Bromination, and Nuclear Magnetic Resonance Spectra of Some Imidazol,2-tf.pyrimidines // J. Org. Chem. 1966. - V. 31. - P. 809-813.

24. Barraclough P., Firmin D., Lindon J.C., Nobbs M.S., Sanderson P.N., Smith S., Gillam J.M. Sites of protonation in cardiotonic polyazaindolizines by NMR spectroscopy // Magn. Reson. Chem. 1991. - V. 29. - P. 468-475.

25. Bradac J., Furek Z., Janezic D., Molan S., Smerkolj I., Stanovnik В., Tisler M., Vercek B. Heterocycles. 167. Telesubstitution and other transformations of imidazol,2-a.- and s-triazolo[4,3-a]pyrazines // J. Org. Chem. 1977. - V. 42. - P. 4197-4201.

26. Koren В., Stanovnik В., Tisler M. Pyridazines. LXV. Reactions of Some 1-Phenacylazolopyridazinium Halides with 2,3щ Diphenylcyclopropenone, -thione, or Hydrazine // J. Heterocycl.

27. Chem. 1974. - V. 11. - P. 471-473.

28. Dobnikar M., Kocevar M., Petric A., Tisler M., Vercek B. Reactions of Quaternized Imidazo-Quinazoline and -Pyridopyrimidine with Active Methylene Compounds // Monatsh. Chem. 1989. -V. 120.- P. 269-272.

29. Kovac В., Klasinc L., Stanovnik В., Tisler M. Photoelectron Spectroscopy of Heterocycles. Azaindenes and Azaindolizines (1) // J. Heterocycl. Chem. 1980. - V. 17. - P. 689-694.t

30. Arriau J., Chalvet O., Dargelos A., Maury G. Approche theorique de la reactivite chimique des azaindenes: 2. Imidazol,2.azines // J. Heterocycl. Chem. 1974. - V. 11. - P. 1013-1016.

31. Vitse O., Bonnet P.A., Bompart J., Viols H., Subra G. Nitration in the Imidazol ,2-a.pyrazine Series. Experimental and Computational Results // J. Heterocycl. Chem. 1997. - V. 34, № 3. - P. 701-708.

32. Pirc V., Stanovnik B., Tisler M. Deuteriumaustausch bei Azolopyridazinen: Synthesen in der Pyridazin-Reihe, 40. Mitt // Monatsh. Chem. 1971. - V. 102. - P. 837-844.

33. Lumma W.C., Springer J.P. Novel Condensation of 2,3-Epoxybutanal with 2-Aminopyridine and 2-Aminopyrazine. Synthesis and Stability of 3-(l-Hydroxyethyl)imidazol,2-a.azines // J. Org. Chem. 1981. - V. 46, № 18. - P. 3735-3736.

34. Guerret P., Jacquier R., Maury G. An Investigation of the Minimal Structural Conditions for the Dimroth-Type Rearrangement in the Polyazaindolizine Series // J. Heterocycl. Chem. 1971. -V. 8.- P. 643-650.

35. Pollak A., Stanovnik B., Tisler M. Synthesis of pyridazine de-rivatives—XVI: Methyl substituted imidazol,2-6.pyridazines by synthesis and homolytic methylation // Tetrahedron. 1968. - V. 24. - P. 2623-2629.

36. Mourad A.E., Wise D.S., Townsend L.B. Synthesis of Imidazole ,2-6.pyridazines: Fenbendazole, Oxifenbendazole Analogs and Related Derivatives // J. Heterocycl. Chem. 1993. - V. 30, № 5. - P. 1365-1372.

37. Abignente E., Caprariis P.d., Patscot R., Sacchi A. Research on Heterocyclic Compounds. XX. Synthesis of Trifluoromethyl Derivatives of Fused Imidazole Systems // J. Heterocycl. Chem. -1986.- V. 23.- P. 1031-1034.

38. Carpenter, James W., Mee, John D., and Heseltine, Donald W. Noval cyanine dyes with fused imidazolo nuclei. US 3,809,691. -Eastman Kodak Co. Опубл. 07.05.1974. - 15 p.

39. Barlin G.B., Brown I.L., Golic' L., Kaucic' V. Condensation Reactions of Some a-Aminodiazines with Pyruvaldehyde Dimethyl Acetal // Aust. J. Chem. 1982. - V. 35, № 2. - P. 423-430.

40. Podergajs S., Stanovnik В., Tisler M. A New Approach for the Synthesis of Fused Imidazoles: The Synthesis of 3-Acyl-Substituted Imidazol,2-x.azines // Synthesis. 1984. - № 3. - P.263.265.

41. Raboisson P., Mekonnen В., Peet N.P. Efficient preparation of imidazol ,2-£.pyridazines under Swern oxidative conditions // Tetrahedron Lett. 2003. - V. 44, № 14. - P. 2919-2922.

42. Satoh K., Miyasaka T. Studies on Heterocyclic Compounds. XXII. The Reaction of Oxazolo3,2-6.pyridazinium Perchlorates with Hydroxylamines // Chem. Pharm. Bull. 1983. - V. 31, № 11. - P. 3811-3818.

43. Catarzi D., Cecchi L., Colotta V., Conti G., Melani F., Filac-chioni G. Reaction of 1-Aminophthalazines with a-Halocarbonyl

44. Compounds: Imidazo2, l-a.Phthalazines and Their Benzodiazepine Receptor Activities // Farmaco. 1993. - V. 48, № 4. - P. 447-457.

45. Colotta V., Cecchi L., Catarzi D., Filacchioni G., Galli A., Mori F. Synthesis and structure-activity relationships of 1-aminophthalazinium salts as GABAA receptor agonists // Eur. J. Med. Chem. 1994. - V. 29. - P. 95-105.

46. Solyom S., Hamori Т., Borosy A.P., Tarnawa I., Bersenyi P., Pallagi I. Triazolo and Imidazopthalazines, are they Noncompetitive AMPA Antagonists? // Med. Chem. Res. 2002. - V. 11, № 1. - P. 39-49.

47. Hardtmann, Goetz E. Imidazo2,l-a.phthalazines. US 3,704,300. Sandoz-Wander. - Опубл. 28.11.1972. - 6 p.

48. Hardtmann, Goetz E. 6-Aryl-imidazo2,l-ß.phthalazines. US 3,711,481. Sandoz-Wander. - Опубл. 16.01.1973. - 4 p.

49. Cookson, R. F., Nowotnik, D. P., and Rodway, R. E. Derives de benzazine. FR 2,272,661. Aspro-Nicholas LTD. - Опубл. 30.05.1975. - 15 p.

50. Rodway, R. E. and Cookson, R. F. 2,3-Dihydroimidazo-isoquinolines. US 3,887,566. Aspro-Nicholas LTD. - Опубл. 03.06.1975. - 17 p.

51. Ottow, E., Huth, A., Neuhaus, R., Schneider, H., Turski, L., and Dyrks, T. Phthalazinderivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimttel. DE 196 17 862 AI. Schering AG. - Опубл. 30.10.1997. - 9 p.

52. Carling, W. R., Ladduwahetty, T., MacLeod, A. M., Reeve, A., and Sternfeld, F. Imidazophthalzine derivatives as ligands for GABAA receptors. WO 02/16363 AI. Merck, Sharp and Dohme Ltd. - Опубл. 28.02.2002. - 28 p.

53. Petrovanu M., Sauciuc A., Gabe I., Zugravescu I. L'addition des philodienes sur la phthalazine. III. Action du bromure de phena-cyle sur la phthalazine // Rev. Roum. Chim. 1969. - V. 14. - P. 1153-1161.

54. Guingant A., Renault J. Recherche sur les aminodiazines: comportement du bromure d'amino-1 phenacyl-3 phthalazinium en milieu alcalin // C. R. Hebd. Seances Acad. Sei. Ser. С. 1974. -V. 279.- P. 121-123.

55. Wang B.-X., Sun J.-J., Li G.-D., Wang X.-R., Hu H.-W. New method for the synthesis of 2-arylimidazo2,l-a.isoquinolines // Huaxue Xuebao. 2002. - V. 60, № 10. - P. 1883-1886.

56. Cookson R.F., Rodway R.E. A new synthesis of dihydroimidazo-compounds // J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1972. - № 9. - P. 511-512.

57. Cookson R.F., Rodway R.E. Polycyclic fused amidines. Part II. Synthesis of dihydroimidazo-fused systems by use of 2-aminoethylammonium toluene-/?-sulphonate // J. Chem. Soc. , Perkin Trans. 1. 1975. - № 19. - P. 1854-1857.

58. Link H., Bernauer K. Reaktionsprodukte aus 3-dimethylamino-2,2-dimethyl-2//-azirin und phthalohydrazid bzw. maleohydrazid // Helv. Chim. Acta. 1978. - V. 61, № 6. - P. 2116-2129.

59. Castle R.N., Takano S. Synthesis and cleavage of imidazo2,3-¿zjphthalazine, a new heterocyclic ring system // J. Heterocycl. Chem. 1966. - V. 3, № 3. - P. 381-383.

60. Koermendy K., Ruff F., Kovesdi I., Pelczer I. Aminophthalazinone Derivatives, IX. Chemical Properties of Imidazo- and Pyrimido2,l-<z.Phthalazinone Systems, I. Studies on Tautomer-ism // Acta Chim. Hung. 1984. - V. 117, № 4. - P. 363-370.

61. Csampai A., Koermendy K., Sohar P., Csaszar J., Ruff F. Preparation of Heterocyclic Dications from Substituted Phthalazinones // Tetrahedron. 1990. - V. 46, № 19. - P. 6895-6902.

62. Koermendy К., Ruff F., Koevesdi I. Aminophthalazinone derivatives, X. Chemical Properties of Imidazo- and Pyrimido2,l-tf.Phthalazinone Systems, II. Isomerization and ring cleavage during acetolysis // Acta Chim. Hung. 1984. - V. 117, № 4. - P. 371-382.

63. Csampai A., Koermendy K., Ruff F. Chain Length Dependent Reactivity of 2-(co-Hydroxyalkyl)-4-(a),-Hydroxyalkylamino)Phthalazin-l(2i/)-Ones in Azeotropic Hy-drobromic Acid // Tetrahedron. 1991. - V. 47, № 25. - P. 44574464.

64. Csampai A., Farkas O. The Effect of Conformational Equilibrium on Rate of Reactions Involving Neighbouring Group Participation // Tetrahedron. 1992. - V. 48, № 8. - P. 1507-1514.

65. Alexander, C. A., Cregge, R. J., and Peet, P. 6-Substituted tetra-hydroimidazo2,l-fl.phthalazines and use as bronchodilators. US 4,391,807. The Dow Chemical Company. - Опубл. 05.07.1983. -4 p.

66. El Feky S., Al Ashmawi M.I., Roeder E., El Fattah B.A. Synthesis of Some Novel Phthalazine Derivatives // Pol. J. Chem. -1991. V. 65, № 9-10.- P. 1645-1657.

67. Abdel Rahman S., Abdel Latif G., Assy M.G., Shahin A.A. Studies on l,2-bis(4-chloro-l-phthalazinyl)ethane and l,2-bis4(3H)-1 -phthalazinyl.ethane // Indian J. Chem. Sect. B. 1994. - V. 33, № 5. - P. 491-494.

68. Hardtmann, Goetz E. Process for preparing imidazo2,l-a.isoindoles. US 3,899,507. Sandoz, Inc. - Опубл. 12.08.1975. -6 p.

69. Stanovnik В., Krbavcic A., Tisler M. Synthesis of Pyridzine Derivatives. XIV. Polyaza Heterocycles Derived from Pyrido2,3-¿.pyridazine // J. Org. Chem. 1967. - V. 32, № 4. - P. 11391143.

70. Чуйгук В.А., Пахолков Г.М. Конденсация 1,4-диаминофталазина с Р-дикетонами и галогенкарбонильными соединениями // Укр. Хим. Ж. 1974. - Т. 40, № 10. - С. 1173-1175.

71. Deady L.W., Stanborough M.S. The synthesis of 2-heteroarylimidazol,2-a.pyridin-3-ols and related compounds // Aust. J. Chem. 1981. - V. 34. - P. 1295-1302.

72. Elvidge J.A., Linstead R.P. Heterocyclic imines. Part I. Imino-ь derivatives of isoindoline and their reaction with primary bases

73. J. Chem. Soc. 1952. - P. 5000-5007.

74. Flitsch W., Peters H. Synthesis of 4-amino-l-phthalazinones // Angew. Chem. , Int. Ed. Engl. 1967. - V. 6, № 2. - P. 173-174.

75. Flitsch W., Peters H. Uber die umsetzung des hydrazine mit N-substituierten imino-phthalimiden // Chem. Ber. 1969. - V. 102. - P. 1304-1308.

76. Комиссаров B.H., Кузьменко В.В., Симонов A.M. Способ получения производных пиридазино1,6-а.бензимидазола // Изобретения, полезные модели. 1981. - Т. 47. - С. 109-111.

77. Кузьменко В.В., Кузьменко Т.А., Симонов A.M. Четвертичные соли 1-аминобензимидазолия в реакции с р-дикарбониль-ными соединениями. Образование катионов пиридазино1,6-д.бензимидазолия и 1-арилпиразолов // ХГС. 1983. - Т. 19, № 2.- С. 256-261.

78. Кузьменко В.В., Комиссаров В.Н., Симонов A.M. О взаимодействии 1-аминобензимидазолов с р-дикетонами. Синтез пи-ридазино1,6-а.бензимидазолов // ХГС. 1983. - Т. 19, № 3. -С. 386-389.

79. Diaz A., Matia М.Р., Garcia-Navio J.L., Vaquero J.J., Alvarez-Builla J. Regioselectivity in the Westphal Condensation // J. Org. Chem. 1994. - V. 59, № 26. - P. 8294-8296.

80. Pastor J., Siro J.G., Garcia-Navio J.L., Vaquero J.J., Alvarez-Builla J. Azino-Fused Benzimidazolium Salts as DNA Intercalating Agents. 2 // J. Org. Chem. 1997. - V. 62, № 16. - P. 54765483.

81. Siro J., Vaquero J.J., Alvarez-Builla J., Garcia-Navio J.L. Optimized synthesis of Di, Tri and Tetrafused Pyridazinium Cations // Tetrahedron. 2000. - V. 56. - P. 2469-2472.

82. Kaiya Т., Aoyama S., Kohda K. Reactions of a Series of 1-Aminobenzimidazoles and l-Amino-3-methylbenzimidazolium Chlorides with 2,4-Pentanedione // Bioorg. Med. Chem. 2000. -V. 8, № 1. - P. 37-42.

83. Westphal O., Jann K., Heffe W. A new synthesis of quinolizine ring systems. Dehydroqunolizinium salts // Arch. Pharm. Ber. Dtsch. Pharm. Ges. 1961. - V. 294. № 66. - P. 37-45.

84. Баранова H.B., Шейнкман А.К., Кост A.H. Реакции циклам-мониевых солей. XXIII. Соли пиридо1,2-6.-1,2,4-триазиния,синтез и некоторые свойства // ХГС. № 9. - С. 1266-1270.

85. Matia М.Р., Ezquerra J., Sanchez-Ferrando F., Garcia-Navio J.L., Vaquero J.J., Alvarez-Builla J. New Uses of the Westphal Condensation. Synthesis of ic-Donor-ic-Acceptor Heterocycles // Tetrahedron. 1991. - V. 47, № 35. - P. 7329-7342.

86. Hajos G., Messmer A., Batori S., Riedl Z. New Fused As-Triazines with Brigdehead Nitrogen: Synthesis and Reactivity // Bull. Soc. Chim. Belg. 1992. - V. 101, № 7. - P. 597-608.

87. Matia M.P., Garcia-Navio J.L., Vaquero J.J., Alvarez-Builla J. Westphal Condensation of N-Aminocycloiminium Salts. Synthee sis of Fused Pyridazinium Derivatives // Liebigs Ann. Chem. 1992.- № 7.- P. 777-780.

88. Messmer A., Hajos G., Timari G. Stereoelectronic Control in Ring Opening of Bridge-head Nitrogen Containing Fused Azolium Salts // Tetrahedron. 1992. - V. 48, № 39. - P. 84518458.

89. Benjamin L.E., Early J.V., Gilman N.W. Synthesis of Pyridaz-inol,6-a.benzimidazoles // J. Heterocycl. Chem. 1986. - V. 23. - P. 119-124.

90. Бакланов M.B., Фролов A.H. Фотоциклизация 2-галогенарил-2'-гетериламинов // ЖОрХ. 1990. - Т. 26, № 5. - С. 11411142.

91. Бакланов М.В., Фролов А.Н. Фотоциклизация о-галогенарилгетериламинов // ЖОрХ. 1991. - Т. 27, № 3. - С. 638-649.

92. Фролов А.Н., Ртищев Н.И., Бакланов М.В. Спектрально-люминесцентные свойства замещенных пиридо1,2-а.бензимидазолов и родственных конденсированных бензи-мидазолов // ЖОХ. 1992. - Т. 62, № 8. - С. 1903-1911.

93. Hubert A.J., Reimlinger Н. Thermolyse und Photolyse von Ben-zotriazolyl-(l)-Derivaten // Chem. Ber. 1970. - V. 103. - P.2828-2835.

94. Alexander, C. A., Cregge, R. J., and Peet, P. Substituted tetrahy-dropyridazinofl,6-a.benzimidazoles and use as bronchodilators. US 4,391,806. The Dow Chemical Company. - Опубл. 05.07.1983. - 4 p.

95. How P.-Y., Parrick J. Thermal cyclisation of pyridazinylhydra-zones to give 5-triazolo4,3-Z?.pyridazines and pyridazino[2,3-ajbenzimidazole // J. Chem. Soc. , Perkin Trans. 1. 1976. - № 13. - P. 1363-1366.

96. Dictionary of Organic Compounds. Supplement 1. Под ред. J. Buckingham New-York, London, Toronto: Chapman and Hall, 1983. 1, B-10027.

97. Мэррей А., Уильяме Д.JI. Синтезы органических соединений с изотопами галоидов, азота, кислорода, фосфора и серы, edited by Я.М. Варшавского and Н. Ф. Луценко М.: Издательство иностранной литературы, 1962. 258 с.

98. King F.D. Synthesis and thermal reactions of 1,2-dihydro-1,2,4-benzotriazines // J. Chem. Soc. , Perkin Trans. 1. 1988. - P. 3381-3385.

99. Stanovnik В., Tisler M. Synthesen in der Pyridazin-Reihe, 31. Mitt.: Uber einige neue polycyclische Azolo- und Azinopyridaz-ine // Monatsh. Chem. 1970. - V. 101. - P. 303-313.

100. Wu W., Grimsdale A.C., Mullen K. Cyclodehydration of di- and tetra(benzimidazol-2-yl)benzenes to give model heteroaromatic discotic systems // J. Chem. Soc. , Chem. Commun. 2003. - P. 1044-1045.

101. Cammidge A.N., Gopee H. Structural factors controlling the transition between columnar-hexagonal and helical mesophase in triphenylene liquid crystals // J. Mater. Chem. 2001. - V. 11, № 11. - P. 2773-2783.

102. Watson M.D., Fechtenkotter A., Mullen K. Big Is Beautiful-"Aromaticity" Revisited from the Viewpoint of Macromolecular and Supramolecular Benzene Chemistry // Chem. Soc. Rev. -2001.- V. 101,№ 5. P. 1267-1300.

103. Смит В., Бочков А., Кейпл P. Органический синтез. Наука и искусство. М.: Мир, 2001. 573 с.

104. Титце Л., Айхер Т. Препаративная органическая химия. Реакции и синтезы в практикуме органической химии и научно-исследовательской лаборатории.Пер. с нем. М.: Мир, 1999. -704 с.

105. Grimmett M.R. Imidazole and benzimidazole synthesis. London: Academic Press, 1997. 265 c.

106. Kumagai N., Matsunaga S., Shibasaki M. Enantioselective 1,4-addition of unmodified ketone catalyzed by a bimetallic Zn-Zn-linked-BINOL complex // Organic Letters. 2001. - V. 3, № 26.- P. 4251-4254.

107. Choi J.H., Choi E.B., Pak C.S. Isothiazole Ring Formation with Substituted 2-Alkylthio-3-acyl-4-quinolinone Using O-(Mesitylenesulfonyl)hydroxylamine (MSH) // Syn. Lett. 2003.- V. 2003, № 2. P. 166-170.

108. Harada S., Kumagai N., Kinoshiya Т., Matsunaga S., Shibasaki M. Direct Catalytic Asymmetric Michael Reaction of Hydroxyke-tones: Asymmetric Zn Catalysis with a Et2Zn/Linked-BINOL Complex // J. Am. Chem. Soc. 2003. - V. 125, № 9. - P. 25822590.

109. Melnyk P., Gasche J., Thai C. Heck reaction to a new heterocyclic system: pyriso2',3'-i/'.pyridazino[2,3-a]indole // Tetrahedron Lett. 1993. - V. 34, № 34. - p. 5449-5450.

110. Chibani A., Hazard R., Tallec A. Electrochemical reduction of o-nitrophenylhydrazides into 1,2,4-benzotriazines // Bull. Soc. Chim. Fr. 1992. - № 4. - P. 343-352.

111. Abramovitch Т., Schofield R. Polyazabicyclic compounds. I. Preliminary experiments on the Bischler and Bamberger synthese of benzo-1,2,4-triazines // J. Chem. Soc. 1955. - P. 2326-2331.

112. Schnellwer S.W., Ibay A.C., Christ W.J. The Synthesis of lin-Benzoreumycin, lin-Benzo-l-methylxanthine, and lin-Benzo-1,9-dimethylxanthine // J. Heterocycl. Chem. 1984. - V. 21. - P. 791-796.

113. Piancatelli G., Scettri A., D'Auria M. Pyridinium Chlorochro-mate: a versatile oxidant in organic synthesis // Synthesis. -1982. № 4.- P. 245-258.

114. Фирц-Давид Г.Э., Бланже JI. Основные процессы синтеза красителей. М.: Издательство иностранной литературы, 1957. -252 с.

115. Carvalho C.F., Sargent M.V. Synthesis of juncunone: an unusual dihydrophenanthrene from Juncus roemerianus II J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1982. - № 20. - P. 1198-1199.

116. Boulton A.J., Ghosh P.В., Katritzky A.R. Heterocyclic rearrangements. Part VI. Rearrangements of 4-acyl- and 4-iminoalkyl-benzofuroxans: new syntheses of the anthranil and indazole ring systems // J. Chem. Soc. B. 1966. - P. 1011-1015.

117. Органические реакции. Сборник 6.Пер. с англ. Н.К. Кочетко-ва и B.C. Володиной. Под ред. Р. Адамса М.: Издательство иностранной литературы, 1953. 398 с.

118. Shashikanth S., Ahmad S.K., Hegde G.L., Rai K.M.L. A new method for the synthesis of 1-aryl phthalazines // Synth. Commun. 1999. - V. 29, № 20. - P. 3503-3508.

119. Tisler M., Stanovnik В. Comprehensive heterocyclic chemistry. Vol. 3. Six-membered rings with oxygen, sulfur or two or more nitrogen atoms, edited by A.J. Boulton and A. McKillop Oxford: Pergamon, 1984. 540 c.

120. Zugravescu I., Petrovanu M., Ruchinschi E., Caprosu M. Synthesis of some pyridazine and benzopyridazine derivatives. Ill // Rev. Roum. Chim. 1965. - V. 10, № 7. . p. 641-645.

121. Aotsuka Т., Morita H., Takagi K., Okamoto Y. Convenient Syntheses of Pyrimidino4,5-6.[l,5]benzodiazepinones and Pyrimidino[l,6-tf]benzimidazolones // Synthesis. 1986. - № 8. -P. 668-670.

122. Яковлев С.В., Павлова JI.А. Реакция 2-ароилбензойных кислот с 4-нитро- и 2,4-динитрофенилгидразином // ЖОрХ. -1988.- Т. 24,№ 11. С. 2433-2436.

123. Зотова Н.В., Кушакова П.М., Кузнецов В.А., Родин А.Н., Га-рабаджиу А.В. Особенности нуклеофильного замещения в ряду 1-хлор-3,4-динитробензола // ЖОрХ. 2004. - Т. 40, № 10. - С. 1522-1525.

124. Зотова Н.В., Кушакова П.М., Кузнецов В.А., Родин А.Н., Га-рабаджиу А.В. Закономерности нуклеофильного замещения в 2-алкиламино-4-хлорнитробензолах // ЖОрХ. 2005. - Т. 41, № 2.- С. 224-227.

125. Mangini A., Deliddo С. The l-chloro-3,4-dinitrobenzene series // Gazz. Chim. Ital. 1933. - V. 63. - P. 612-629.

126. Lindley J.M., McRobbie I.M., Meth-Cohn O., Suschitzky H. Competitive Cyclisations of Singlet and Triplet Nitrenes. Part 8. The l-(2-Nitrenophenyl)pyrazoles and Related Systems // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. 1980. - P. 982-994.

127. Методы получения химических реактивов и препаратов. Выпуск 10. Под ред. Р.П. Ластовского М.: ИРЕА, 1964. 181 с.

128. Синтезы органических препаратов. Сборник 2. Под ред. А. Блэтта. М.: Издательство иностранной литературы, 1949. -656 с.

129. Марч Дж. Органическая химия. Том. 3. М.: Мир, 1987. -460 с.

130. Mathe С., Perigaud С., Gosselin G., Imbach J.L. Synthesis and Antiviral Evaluation of 2-Mercapto-5,6-Dichlorobenzimidazole-P-D-Ribofuranonucleoside Derivatives // Nucleosides Nucleotides. 1994. - V. 13, № 1-3. - P. 437-446.

131. Wilde H., Hauptmann S., Ostermann G., Mann G. Synthesis of 4H-Pyrazolol,5-a.benzimidazoles // J. Prakt. Chem. 1984. - V. 326, № 5. - P. 829-836.

132. Кузнецов В.А., Гарабаджиу А.В., Гинзбург О.Ф. Производные 5(6)-аминобензимидазола // ЖОрХ. 1987. - Т. 23, № 3. - С. 637-642.

133. Соколова Н.Ю., Кузнецов В.А., Петровская А.Г., Гарабаджиу А.В., Гинак А.И. Производные акридина, модифицированныебензимидазольными фрагментами // ЖОрХ. 1993. - Т. 29, № 7.- С. 1456-1464.

134. Knight Z.A., Chiang G.G., Alaimo P.J., Kenski D.M., Но C.B., Coan K., Abraham R.T., Shokat K.M. Isoform-specific phospho-inositide 3-kinase inhibitors from an arylmorpholine scaffold // Bioorg. Med. Chem. 2004. - V. 12, № 17. - P. 4749-4760.

135. Preston P.N., Tennant G. Synthetic methods involving neighboring group interaction in ortho-substituted nitrobenzene derivatives // Chemical Reviews. 1972. - V. 72, № 6. - P. 627-677.

136. Rowe F.M., Heath G.M., Patel C.V. Nitro- and Amino-3-arylphthalaz-4-ones, and Corresponding 1-Methyl Compounds // J. Chem. Soc. 1936. - P. 311-315.

137. Rowe F.M., Osborn W. A Reaction of Certain Diazosulphonates derived from р-Naphthol-l-sulphonic Acid. Part XXI. Derivatives pf 2':4'-Dinitrobenzene-2-naphthol-l-diazosulphonate // J. Chem. Soc. 1947. - P. 829-837.

138. Runti C., Galimberti S. Rapporti fra costituzione chimica e sapore dolce. Derivati dell'acido p-metossi-benzoil-benzoico // Ann. Chim. (Rome). - 1957. - V. 47. - P. 250-259.

139. Morgan D.O., Ollis W.D., Stanforth S.P. Preparation and Cycloaddition Reactions of Novel Heterocyclic Mesomeric Betaines // Tetrahedron. 2000. - V. 56. - P. 5523-5534.

140. Юферов A.M., Аккуратова О.Д., Сергеев В.А., Неделькин В.И., Юферов Е.А. Метод синтеза 1,4-бис(4'аминофенилтио)бензола // Изв. АН СССР, сер. Хим. 1984. -Т. 33, № 12. - С. 2794-2797.

141. Кузнецов В.А., Шубин К.М., Петров M.JI. Синтез бен-зо4,5.имидазо[2,1-я]фталазинов // ЖОрХ. 2004. - V. 40, № И. - Р. 1746-1748.

142. Ионин Б.И., Ершов Б.А., Кольцов А.И. ЯМР-спектроскопия в органической химии. Под ред. Б.А. Ершова JI.: Химия, 1983.

143. Синтезы органических препаратов. Сборник 1. Под ред. Г. Гильмана. М.: Издательство иностранной литературы, 1949. -604 с.

144. Мэррей А., Уильяме Д.Л. Синтезы органических соединений с изотопами углерода. Часть 2. М.: Издательство иностранной литературы, 1962. 258 с.

145. Мэррей А., Уильяме Д.Л. Синтезы органических соединений с изотопами водорода. М.: Издательство иностранной литературы, 1961. 619 с.

146. Verboom W., Reinhoudt D.N., Visser R., Harkema S. "tert-Amino Effect" in Heterocyclic Synthesis. Formation of N-Heterocycles by Ring-Closure Reactions of Substituted 2-Vinyl-N,N-dialkylanilines // J. Org. Chem. 1984. - V. 49, № 2. - P. 269-276.

147. Asquith R.S., Lord W.M., Peters A.T. Reactions in N,N-dimethylformamide solution. Anomalous halogen replacements // J. Chem. Soc. 1966. - № 1. - P. 95-96.

148. Wakae M., Hamano К. Dimethylamination by dimethylforma-mide // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1963. - V. 36, № 2. - P. 230-231.

149. Gupton G.F., Idoux J.P., Baker G. Reaction of activated aryl and heteroaryl halides with hexamethylphosphoramide // J. Org. Chem. 1983. - V. 48, № 17. - P. 2933-2936.

150. Watanabe Т., Tanaka Y., Sakiya K. A convenient synthesis of methylamino a dimethylamino substituted aromatic compounds // Synthesis. 1980. - № 1. - P. 39-41.

151. Ymamoto H. Anomalous halogen to dimethylamino replacement with N,N-dimethylformamide catalized by ethylenediamine or 2-aminoethanol // Bull. Chem. Soc. Jpn. 1982. - V. 55, № 8. - P. 2685-2686.

152. Hudlicky M. Reduction in Organic Chemistry. Washington: ACS Monograph, 1996. 432 c.

153. Синтезы гетероциклических соединений. Выпуск II. Под ред. A.JI. Мнджояна Ереван: Издательство АН Армянской ССР, 1957. 96 с.

154. Физер Д., Физер М. Реактивы для органического синтеза. Том III. М.: Мир, 1970. 480 с.

155. Shubin К.М., Kuznetsov V.A., Galishev V.A. Synthesis of benzo4,5.imidazo[2,l-a]phthalazines // Tetrahedron Lett. -2004. V. 45, № 7. - P. 1407-1408.

156. Гордон А., Форд P. Спутник химика. M.: Мир, 1976. 541 с.