Синтез бис-спиросочлененных производных оксиндола с участием азометин-илидов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Швец Александр Александрович

СИНТЕЗ БИС-СПИРОСОЧЛЕНЕННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ОКСИНДОЛА С УЧАСТИЕМ АЗОМЕТИН-ИЛИДОВ

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Ростов-на-Дону - 2010

2 8 0КТ 2010

004611902

Работа выполнена на кафедре химии природных и высокомолекулярных соединений химического факультета Южного федерального университета

Научный руководитель:

доктор химических наук, профессор Курбатов Сергей Васильевич

Официальные оппоненты:

доктор химических наук, главный научный сотрудник

Дубоносов Александр Дмитриевич

кандидат химических наук, старший научный сотрудник, Миняева Людмила Георгиевна

Ведущая организация:

Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова.

Защита состоится « 15 » октября 2010 г. в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 212.208.14 при Южном федеральном университете в НИИ физической и органической химии ЮФУ по адресу: 344090 г. Ростов-на-Дону, пр. Стачки, 194/2, конференц-зал.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Южного Федерального университета по адресу: 344006 г. Ростов-на-Дону, ул. Пушкинская, 148.

Автореферат разослан « 14 » сентября 2010г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор химических наук

Морковник А.С.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. Одним из важных направлений развития органической химии является разработка методов получения новых карбо- и гетероциклических скелетов (скаффолдов)1 биологически активных молекул. Формирование спиро- и бис-спирогетероциклических структур является в этом плане весьма привлекательной и часто требующей новых подходов синтетической задачей. Жестко пространственно организованные молекулы спирогетероциклов потенциально более комплементарны трехмерным сайтам связывания важнейших биомишеней (ферменты, рецепторы, ионные каналы). Это в полной мере относится к многочисленным алкалоидам и их производным, содержащим спиросочлененные оксиндольный и

структурам свидетельствуют, в частности, недавно опубликованные обзоры.2

Формирование в процессе спироциклизации нескольких стереогенных центров требует применения высоко диастереоселективных методов образования углерод-углеродных связей. Одним из наиболее плодотворных являются реакции [3+2] диполярного циклоприсоединения генерируемых in situ азометин-илидов к активированным кратным связям. В то же время, проблемы региоселективности циклоприсоединения, а также синтеза и применения новых 1,3-диполей и диполярофилов остаются во многом нерешенными.

Цель работы. Основными целями работы являлись: 1) Исследование методов синтеза бис-спирогетероциклов, включающих оксиндольный и роданиновый фрагменты, спиросочлененные как в [3-, а'- так и в р-, (}'-положениях с пирролидиновым циклом. 2) Получение новых диполярофилов на основе метиленактивных гетероциклов и синтез бис-спиросочлененных оксиндолопирролидинов на их основе; 3) Синтез спироциклических производных пирролизидина и тиапирролизидина, включающих оксиндольный фрагмент; 4) Исследование факторов, управляющих регионаправленностью [3+2] диполярного циклоприсоединения ассиметричных азометин-илидов.

1 Zhang K. Y. J., MilburnM. V., ArtisD. R,, Stnicture-based Drug Discovery, Springer, pp. 129-153 (2007).

2a. Chris V., Scheldt A. Pyrrolidinyl-Spirooxindole Natural Products as Inspirations for the Development of Potential Therapeutic Agents. Angew.Chem.Int.Ed, 46, pp.8748-8758 (2007).

b. Christiane M., Carreira M. Construction of Spiro[pyrrolidine-3,3-oxindoles] Recent Applications of the Synthesis of Oxindole Alkaloids.Eur.J.Org.Chem., 46, pp.2209-2219 (2003).

Научная новизна и практическая значимость. Впервые синтезированы спиропирролидинооксиндолы, содержащие фармакофорный роданиновый фрагмент, относящийся к привилегированным структурам3. Продемонстрирована применимость предлагаемых подходов к широкому кругу метиленактивных гетероциклов.

Синтезированы первые спирогетероциклические производные изотиапирролизидина.

На основе производных изоиндиго синтезированы бис-спирогетероциклы, содержащие два оксиндольных фрагмента.

Разработана новая эффективная методика синтеза илиденвых производных метиленактивных гетероциклов. Синтезируемые таким образом диполярофилы образуются с высокими выходами в течение нескольких минут при комнатной температуре и не требуют дальнейшей очистки.

Синтезированные спирогетероциклические системы, включающие структурные фрагменты природных алкалоидов с выраженной биологической активностью, представляют собой скаффолды, включающие привилегированные структуры4, с четырьмя точками диверсификации. Разработанные в ходе представленной работы мультикомпонентные синтетические протоколы можно использовать для создания «библиотек соединений» для высокопроизводительного скрининга.

Апробация работы. Результаты работы докладывались и обсуждались на Международном конгрессе студентов, аспирантов и молодых ученых «ПЕРСПЕКТИВА-2007» (Кабардино-Балкария, п. Эльбрус, 2007 г.), Первой международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (г. Кисловодск, 2009 г.), X Международном Семинаре по Магнитному Резонансу (Спектроскопия, Томография и Экология) (Ростов-на-Дону, 2010 г.), Ежегодных научных конференциях студентов и аспирантов базовых кафедр Южного Научного Центра Российской Академии Наук (Ростов-на-Дону, 2007,2010 г.г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано б печатных работ, из них 2 статьи и 4 тезисов докладов.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 161 стр. и состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов и списка литературы. Первая глава -литературный обзор, посвященный методам синтеза спирогетероциклов, включающих оксиндольный фрагмент. Во второй главе обсуждаются результаты исследований автора. Третья глава - экспериментальная часть.

3 Tomasic, T., Masic, L. P., Rhodanine as a Privileged Scaffold in Drug Discovery. Curr. Med. Chem., 16(13), pp. 1596-1629(2009).

4 Welsch M. E, Snyder S. A, Stockwell B. R, Privileged scaffolds for library design and drug discovery. Current Opinion in Chem. Biology, 14, pp.347-361 (2010)

Работа включает в себя 33 рисунка и 9 таблиц. Список литературы состоит из 100 наименований.

Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (проект № 09-03-00726-а), Фонда содействия развитию малых форм предприятий в научно-технической сфере (проект № 9653/10 (2009-2010 г.г.) и № 13105/10 (2010-2011 г.г.)).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Синтез новых бис-р,а'-спиропирролидинооксиндолов, содержащих роданиновый фрагмент

Первой целью исследований, связанных с синтезом спиропирролидинооксиндолов, был выбран синтез скаффолда типа 3, объединяющий фрагменты 2-тиоксо-1,3-тиазолидин-4-она 1 и спиропирролидинооксиндола 2 (схема 1).

л - Л

1 2 3

Схема 1

Ретросинтетический разрыв связей пирролидинового цикла в структуре 3 приводит к системе синтонов: 1,3-диполя - азометин-илида 5 и

диполярофила - 5-метиленроданина 6 (схема 2).

/(

-И -""И.'

к

у.

-л - ч

3 5 6

Схема 2

Таким образом, ключевым шагом в формировании спироструктуры 3 является реакция 1,3-диполярного циклоприсоединения. Диполь 5 может быть генерирован in situ методом декарбоксилирования из саркозина и изатина (схема 3).

Схема 3

Диполярофилы типа 6 могут быть получены по реакции конденсации производных 2-тиоксо-1,3-тиазолидин-4-она и различных альдегидов.

Для синтеза арилиденовых производных роданина типа 6 была использована существенно усовершенствованная нами методика: конденсация была проведена в метаноле при комнатной температуре в присутствии каталитических количеств 40% водного раствора КОН. В результате с хорошими выходами в течение нескольких минут образуются кристаллы соединений 9я-\, не требующие дополнительной очистки для дальнейших превращений (схема 4).

о.

о

Ar(Ht)—v

OH'

Шн

7a-j

S

8a-d

(Ht)Ar

V.

Ax

Схема 4

9 Ar(Het) R 9 Ar(Het) R

а фуран-2-ил фуран-2-ил f пиридин-4-ил фуран-2-ил

b фенил фуран-2-ил g пиридин-3-ил 4-0CH3C6H4

с пиридин-2-ил фуран-2-ил h пиридин-3-ил фенил

d пиридин-3-ил фуран-2-ил i 3-FC6H4 винил

е 3-N02-C6H4 фуран-2-ил фенил фенил

Диполярофилы 9а-] были введены в реакцию 1,3-Диполярного циклоприсоединения с азометин-илидами, которые генерировались из саркозина 11 и производных изатина 10. В результате 3-4 часового кипячения в

метиловом спирте с хорошими спироциклоаддуктов 12a-j.

выходами был получен ряд бис-

(Ht)Ar

Л

4 о

10a-g

О + CHjNHCHjCOOH

11

Схема 5

...Ar(Ht)

\М* - - -

R ° CH, 12a-j (гас.)

12 R R1 R2 Ar(Het) 12 R R1 R2 Ar(Het)

a фуран-2-ил CH3 CH3 фуран-2-ил f фуран-2-ил CH3 CI пиридин-4-ил

b фуран-2-ил CH3 H Ph g 4-0CH3C6H4 CH3 CI пиридин-3-ил

с фуран-2-ил H F пиридин-2-ил h Ph CH3 F пиридин-3-ил

d фуран-2-ил CH3 F пиридин-3-ил i винил CH3 F 3-РСбН4

e фуран-2-ил H H 3-N02-C6H4 j фуран-2-ил H Br 3-N02-C6H4

Строение полученных аддуктов 12a-j подтверждено методами спектроскопии ЯМР 1Н (рисунок 1), COSY, ЯМР 13С.

Рис.1 ЯМР 'Н спектры соединений 9а и 12а Отсутствие сигналов даже следовых количеств других возможных изомеров 12 в ЯМР 'н спектрах свидетельствует о высокой регио- и диастереоселективности процесса циклоприсоединения.

Структура соединения 12а доказана методом РСА (рисунок 2).5 В результате равновероятного присоединения азометин-илида 13 (сверху или снизу) к энантиотопным сторонам плоскости диполярофила 9а образуется рацемическая смесь энантиомеров 12а и 12а' (схема 6), что подтверждается упаковкой молекул циклоаддукта в элементарной ячейке по данным РСА (рисунок 3). Кристаллы содержат равные количества энантиомеров 12а и 12а'.

Рис. 2 Строение соединения 12а по данным РСА

5 Рентгено-струкгурный анализ представленных в работе соединений выполнил К. А. Лысенко, ИНЭОС РАН.

12а'

Рис.3 Упаковка энантиомеров 12а и 12а' в элементарной ячейке по данным РСА

1.1. Квантово-химическое моделирование реакции образования бис-р,а'-

спирогетероциклов

Циклоприсоединение асимметричных азометин-илидов типа 16 к асимметричным диполярофилам типа 15 может протекать двумя путями: А или В, приводящим к бис-спиропродуктам с 1,2 (вицинальным) и 1,3 расположением спироузлов соответственно (схема 7). Совокупность экспериментальных данных однозначно свидетельствует о протекании реакции по пути А, приводящему к стерически перегруженным молекулам типа а с вицинальным расположением спироциклов, а не к молекулам типа Ь.

Для исследования движущих сил и механизма реакции [3+2] циклоприсоединения были проведены квантово-химические ОРТ расчеты в базисе ВЗЬУР/б-ЗШ**.6 На первом этапе изучалось строение реагирующих систем - азометин-илида и диполярофила, а на втором исследовался минимально-энергетический путь реакции (рисунки 4, 6, 7). Индексы Фукуи со(+) и ш(-) позволили выявить наиболее реакционноспособные положения реагирующих частиц: наиболее нуклеофильными являются положения С(3) и С(4) в азометин-илиде, наиболее электрофильным - С(2) в бензилиденродание.

15 16

Рис. 4 Важнейшие индексы локальной электрофильности для диполярофила 15 и локальной нуклеофильности для диполя 16.

Газофазная реакция А начинается с безбарьерного образования предреакционного комплекса, более стабильного, чем бесконечно разделенные реагенты, на 2.8 ккал/моль. Далее минимально-энергетический путь следует через единственное переходное состояние ПС А с небольшими для газовой фазы (метанола) активационными барьерами в 8.2 (7.9) ккал/моль (рисунок 5, 6).

В переходных состояниях ПС А разность длин двух образующихся С-С-связей D = |Lci-c4 - Ьс2-сз|7 на порядок превышает величину D = 0.097 Á, для реакции циклоприсоединения 2,6-дихлорбензонитрил-оксида к 3-(4-хлорбензилиден)дигидрофуран-2-ону из работы (Н. Zhao; X. Li et all., Journal of Molecular Structure (Theochem) 2004, 683, 207), и составляет 1,059 Á (рисунок 5). Эти результаты расчетов указывают на высокополярный характер ПС, а, следовательно, и резко асинхронное протекание процесса циклоприсоединения.

6 Квантово-химические расчеты проведены И.Ф. Камалетдиновьш и О.Н. Буровым под руководством М.Е. Клецкого.

7 Одними из наиболее важных геометрических параметров являются величины расстояния между атомами, участвующими в образовании соответствующих связей, в переходном состоянии. Мерой количественной оценки для сравнения этих расстояний служит параметр 0=|ЬАВ-Ьсо|, где Ь - величины рассчитанных в газовой фазе или растворителе расстояний между соответствующими атомами в А. Параметр Э позволяет оценить синхронность процесса образования связей, т.е. чем больше значение данного параметра, тем менее синхронным является изучаемый процесс.

Рис. 5 Важнейшие рассчитанные геометрические характеристики для ПС А, в газе (слева) и в метаноле (справа). Длины связей в А, углы в градусах. Верхние индексы § и б относятся, соответственно, к расчетам в газовой фазе и метаноле. Единственные мнимочастотные колебания в см"1.

путей А и В (с учетом ZPE поправок).

Рис. 7 Сечения ППЭ по данным ВЗЬУР/б-З Ю**-расчетов в метаноле для путей А и В (с учетом Z?E поправок). Каналы реакции типа Вив газе и в растворе протекают с заметно большими активационными барьерами по сравнению с А. При этом изомер с 1,3 расположением спироузлов 17Ь термодинамически стабильнее, особенно в метаноле.

Таким образом, результаты расчета показали, что:

• Реакция циклоприсоединения является концертной, но асинхронной.

• Первой начинает образовываться связь между атомом С(2) диполярофила и С(3) азометин-илида (ш(-) = 0.306 эВ), несмотря на то, что для С(4) (оз(-) = 0.344 эВ).

• Начальная атака на С(2) диполярофила, обусловленная меньшей пространственной перегруженностью С(3) по сравнению с С(4), задает регионаправленность реакции.

1.2. Синтез бис-спирогетероциклов, содержащих спиропирролизидинооксиндольный фрагмент

Исследована трехкомпонентная реакция пролина с изатином в качестве карбонильной компоненты для генерирования 1,3-диполя и арилированными производными роданина в качестве диполярофилов. В результате 1-2

часового кипячения в метиловом спирте был получен ряд бис-спиропирролизидинооксиндолов 19а-с1 (схема 8).

А

'М'

Аг(НеО

9,1,(1,(1,]

Схема 8

19

Ar(Het)

R

a

фуран-2-ил

фуран-2-илметил

b

пиридин-3-ил

фуран-2-илметил

с

пиридин-3-ил

бензил

d

фенил

бензил

Следует отметить, что реакция с пролином пошла по пути В (схема 9), приводящему к 1,3-расположению спироцентров, а не 1,2-расположению, характерному для реакций с саркозином.

Строение полученных бис-спиропирролизидинооксиндолов 19a-d, а также регио- и стереоселективность их образования подтверждены данными ЯМР 'Н и корреляционной спектроскопии (рисунок 8, 9). В районе 4.60 м.д. ЯМР 'Н спектра соединения 19с (рисунок 8) наблюдается однопротонный дублет дублетов атома водорода 7'а и в районе 4.76 м.д. - синглет протона 2', что указывает, главным образом, на невицинальное расположение спироузлов в молекулах аддуктов 19a-d. Отсутствие взаимодействий между протонами 7'а и 2' (рисунок 9) в корреляционном спектре соединения 19с также подтверждает невицинальное расположение спироузлов в пирролизидиновом цикле бис-спироаддуктов 19a-d (спироузлы находятся при атомах углерода Г и 3').

Образование бис-спирогетероциклов 19a-d можно объяснить тем, что в отличие от диполя, генерируемого на основе саркозина (рисунок 10), в котором ход реакции задает менее стерически перегруженный атом С(3) (первичный) с меньшим значением ИРС, в диполе, генерируемом на основе пролина, атомы С(3) и С(4) похожи по пространственному окружению (С(3) - вторичный, С(4) - третичный), и в данном случае решающую роль играют величины ИРС. Вероятно, свой вклад также вносит возросшая разница в электроотрицательностях атомов С(3) и С(4) в 16 и 21. Для структуры 16 она

22Ь

Схема 9

невелика 0.324-0.306=0.018, а для структуры 21 она возрастает до 0

Н1 24 С(6")№

С(5')Н

НгО(ОМ50)

С(6')Н,

Рис. 9 Двумерный ЯМР спектр области 1.00-5.50 м.д. соединения 19с

и

16 21

Рис. 10 Индексы реакционной способности для диполей, генерированных из саркозина (слева) и пролина (справа) и изатина

2. Синтез бис-р,р'-спиропирролидинооксиндолов, содержащих роданиновый фрагмент

Вышеописанные структуры содержат спироциклический фрагмент типа 2 с р-, а'- сочленением оксиндольного и пирролидинового циклов. Для синтеза спирогетероциклов с р-, Р'- сочленением (таким же, как у природных спирооксиндольных алкалоидов) мы использовали изатин в качестве карбонильной компоненты при синтезе диполярофилов 24.

Применив разработанную нами для синтеза арилиден производных роданина методику, мы ввели в реакцию конденсации производные роданина 8а,с,с1 и вместо ароматических и гетероароматических альдегидов -производные изатина (схема 11). В результате проведенной реакции с хорошими выходами были получены ранее не описанные изатилиден производные роданинов 26а-к.

8: а) Я3=фуран-2-нл; с) R'-винил; d) RJ»Ph.

Схема 11

26a-j

26 R1 R1 R3

а Н Н винил

b Н н фенил

с СН3 С1 фуран-2-ил

d Н Вг фуран-2-ил

е Н С1 винил

26 R1 R2 R3

f H Br винил

S CH, F фенил

h H ОСНз фенил

i H CH3 фуран-2-ил

j CH3 СНз фуран-2-ил

k H CI Н

Полученные кристаллические интенсивно окрашенные продукты 26а-к выпадали из реакционной смеси в чистом виде (по данным ЯМР 'Н спектроскопии) и не требовали дополнительной очистки.

Диполярофилы 26а-к были введены в трехкомпонентную реакцию 1,3-диполярного циклоприсоединения с четырехкратным избытком саркозина и параформа в качестве источника азометин-илида, генерируемого in situ методом декарбоксилирования. В результате 7-12 часового кипячения реакционной смеси (схема 12) был получен ряд циклоаддуктов 27а-к. В данном случае атом азота пирролидинового цикла находится в р- положении по отношению к спиро-сочленению как с оксиндольным (как в природных соединениях), так и с роданиновым фрагментами.

н,с

Схема 12

27 R1 R* RJ 27 R1 R2

а Н н винил f H Br винил

b Н н фенил g СНз F фенил

с СИ, С1 фуран-2-ил h H OCH3 фенил

d н Вг фуран-2-ил i H СНз фуран-2-ил

е н С1 винил j CH3 СНз фуран-2-ил

k H CI Н

Рис. 11 ЯМР 'Н спектры соединений 26а и 27а.

Структура соединений 27а-к доказана методами спектроскопии (ЯМР 'Н (рисунок 11), COSY, 13С). Полученные ЯМР 'Н спектры соединений 27а-к не позволяли однозначно отнести пары дублетов, располагающихся в области от 3.00 до 4.00 м.д., как к протонам С2 Н2, так и к С5 Н2 метиленовых звеньев. Анализ области от 3.25 до 3.95 м.д. двумерного спектра (COSY) показал, что дублеты в районе 3.30 м.д., 3.70 м.д. относятся к метиленовому звену С2 Н2 и дублеты в районе 3.45 м.д., 3.90 м.д. - к С5 Н2, на что указывают корреляционные пики (рисунок 12).

Рис. 12 Двумерный ЯМР спектр области 2.15-5.51 м.д. соединения 27а Структура соединения 27а доказана методом РСА (рисунок 13). Как и в случае образования бис-Р,а'-спиропирролидинооксиндолов, в результате

равновероятного присоединения азометин-илида, генерируемого из саркозина и параформа, (сверху или снизу) к энантиотопным сторонам плоскости диполярофила 26а образуется рацемическая смесь энантиомеров, что также подтверждается упаковкой молекул циклоаддукта в элементарной ячейке по данным РСА (рисунок 13).

Рис. 13 Строение и упаковка в кристалле молекул 27а по данным РСА.

3. Изучение синтетических возможностей метода синтеза бис-р,р'-спиропирролидинов

Для оценки синтетических возможностей разработанного подхода к формированию бис-Р,Р'-спиропирролидинов мы проварьировали как гетероциклическую карбонильную, так и гетероциклическую метиленактивную компоненту для получения новых диполярофилов (схема 13).

0 /\

Схема 13

В качестве пятичленных метиленактивных гетероциклических систем были использованы производные псевдотиогидантоина 28а и 1,3-тиазолидин-2,4-диона 28Ь, которые вводились в реакцию конденсации с производными изатина по разработанному нами методу.

о, я1

Я=Вг, ОЕ1

:Х КОН

28а, Ь 29а,Ь

а) Я'=РЬ, X=NPh; Ь) Я'-Н, Х-О.

Схема 14

н

30а,Ь (гас.)

30 И И1 X

а С® РЬ КРЬ

Ь Вг н О

В результате трехкомпонентной реакции с участием диполярофилов 29а,Ь и четырехкратным избытком саркозина и параформа были получены с умеренными и хорошими выходами бис-спироаддукты 30а,Ь (схема 14). Для идентификации аддуктов 30а,Ь были использованы методы ЯМР 'Н и 13С спектроскопии.

В качестве аннелированных метиленактивных гетероциклических систем в реакцию конденсации с производными изатина вводились: оксиндол 31 (схема 15) и

И-Ме

33а*] (гас)

Схема 15

33 Я1 я2 33 я1 я2 Я3

а н н н f н Вг н

Ь сн, н н Я сн. ОСНз н

с н сн, н и сн. Б н

с! н н СРз 1 сн. С1 н

е н С1 н СН, Вг н

синтезированные нами, по реакции циклического аминометилирования псевдотиогидантоина с участием формалина и ароматических аминов, производные 3-арил-3,4-дигидро-2#-[1,3]тиазоло[3,2-а][1,3,5]триазин-6(7Я)-она 34а-(1 (схема 16).

34a-d 35а-е Схема 16 Зба-d (гас)

35 R1 R2 Аг 36 R Аг

а СН3 СНз 3-ВгС6Н4 а СНз 3-ВгС6Н4

b СН3 Н 3,4-(ОСНз)2С6Нз b Н 3,4-(ОСНз)2С6Нз

с СНз Н 4-FC6H4 с Н 4-F-C6H4

d СНз Вг 3,5-(СНЗ)2С6НЗ d Вг 3,5-(СНз)2С6НЗ

е Н Н 4-FC6H4

Реакции циклоприсоединения с участием саркозина и параформа в обоих случаях (схема 15, 16) протекают с хорошими выходами. Строение продуктов циклоприсоединения к изоиндиго типа 33 подтверждено данными ЯМР 'Н спектроскопии, а спироциклов Зба-d доказано методами ЯМР 'Н, 13С и ESI -масс- спектроскопии.

Реакция циклоприсоединения к неметилированному по атому азота соединению 35е протекала не вполне стандартно: образовалась смесь продуктов 36е и 37 (схема 17). При неоднократном проведении реакции циклоприсоединения с диполярофилом 35е и попыткой довести реакцию до конца всегда образовывалась смесь продуктов 36е и 37 в различных соотношениях, но с преобладанием продукта 37.

Схема 17

Наиболее вероятным нам представляется следующее объяснение этого. Наличие избытка азометин-илида в реакционной смеси, плохая растворимость диполярофила 35е в толуоле, и, как следствие, гетерофазность реакции циклоприсоединения, приводят вначале к «аминометилированию» диполярофила 35е, протекающему с образованием 35Г (являющемуся более

липофильным и, следовательно, более растворимым в толуоле), и далее к циклоприсоединению с образованием 37 (схема 18).

35е 35Г 37 36«

Схема 18

Процесс «аминометилирования» является, по-видимому, обратимым (схема 18). Равновесие вышеописанного процесса смещено в сторону образования соединения 37.

В качестве синтетических аналогов изатина (карбонильной компоненты) в реакции конденсации с N-бензилроданином 8с и Ы-(фуран-2-илметил)роданином 8а были успешно использованы 5,5-диметил-5,б,7,8-тетрагидропирроло[2,1-а]изохинолин-2,3-дион 38 и 6,б-диметил-5,6-дигидробензо[/]пирроло[2,1-а]изохинолин-8,9-дион 398 (схема 19). Полученные илиденовые производные 40 и 41 активно вступили в качестве диполярофилов в трехкомпонентную реакцию циклоприсоединения с азометин-илидом, который генерировался in situ из саркозина и параформа, с образованием бис-р.р'-спиропирролидинов 42 и 43 (схема 19)9.

Схема 19

Строение продуктов конденсации 40, 41 и бис-спиропирролидинов 42 и 43 доказано методом ЯМР 'Н спектроскопии (рисунок 14).

Таким образом, основываясь на проведенных синтетических экспериментах, можно полагать, что применяемый нами подход дает

8 Необходимые количества соединений 42 и 43 были синтезированы и предоставлены нам А. Г. Михайловским.

9 Жирными линями и номерами (39, 41, 43) на схеме 19 отмечены превращения для 6,6-диметил-5,6-дигидробензо(/]пирроло[2,1-о]изохинолин-8,9-даона 39 (то есть бензаннелированного аналога 38).

возможность получать сложные бис-спиросочлененные гетероциклы различного строения, содержащие не только спирооксиндольный фрагмент, но и другие гетероциклические системы.

С{в)Н,

NCH,

Рис. 14 ЯМР 'Н спектры соединений 42 и 43

4. Синтез бис-р,а'-спирогетероциклов, содержащих спиротиапирролизидинооксиндольный и спироизотиапирролизидинооксиндольный фрагменты

Мы исследовали трехкомпонентные реакции с участием тиааналогов пролина: тиапролина 44а и изотиапролина 44Ь. Для реакций генерирования азометин-илидов с участием тиапролина подобные превращения мало исследованы и ограничены одним примером (A. L. Cardoso, et all. Tetrahedron, 2006, 62, 9861), для изотиапролина не известны вообще.

Трехкомпонентные реакции с использованием тиапролина 44а (схема 20) и изатилиден производных роданина 9d,h,j протекают с хорошими выходами регио- и диастереоселективно. Так же как и для аддуктов 12a-j, в

образующихся бис-спироаддуктах расположение спироузлов.

45а-с наблюдается вицинальное

Ar(Het)

'—N Н

МеОН ^

Т 2-3 ч

9d,hj

44а

Схема 20

45а-с (гас)

45 Ar(Het) R

а пиридин-3-ил фуран-2-илметил

b пиридин-3-ил бензил

с фенил бензил

Строение бис-спироциклов 45а-с подтверждено данными ЯМР *Н (рисунок 15) и COSY спектроскопии.

Рис. 15 ЯМР 'Н спектр соединения 45а Строение соединения 45Ь также доказано методом РСА (рисунок 16). По данным РСА молекулы циклоаддукта упакованы в элементарной ячейке в виде рацемической смеси энантиомеров.

Рис. 16 Строение соединения 45а по данным РСА.

В реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения с участием арилированых производных роданина 9d,h,e и азометин-илида, генерируемого in situ из изотиапролина 44Ь и изатина (схема 21), как и в случае с диполем, генерируемым из пролина и изатина, образуются бис-спиропроизводные изотиапролина 46а-с с невицинальным характером расположения спироузлов.

н

9 d,h,e 45Ь 46a-c

Схема 21

46 Ar(Het) R

а пиридин-3-ил фуран-2-илметил

b пиридин-3-ил бензил

с 3-N02C6H4 фуран-2-илметил

Отсутствие корреляций, так же как и характер спин-спинового взаимодействия в ЯМР 'Н спектрах (рисунок 17) между атомами водорода б' и 7'а в двумерном спектре, служит свидетельством невицинального характера расположения спироузлов.

Таким образом, нами установлено, что изомерные аминокислоты тиапролин и изотиапролин, вступая в реакцию 1,3-диполярного циклоприсоединения в составе изомерных 1,3-диполей, образуют различные по строению циклоаддукты: с вицинальным и 1,3-расположением спироузлов.

Рис. 17 ЯМР 'Н спектр соединения 46а Как видно (рисунок 18), значения ИРС для атомов С(3) и С(4) коррелируют между собой в случае диполей, генерированных из пролина и тиапролина, но, несмотря на это, регионаправленность циклоприсоединения этих диполей существенно различается. В то же время, в случае диполя, полученного из изотиапролина и изатина, значения ИРС для атомов С(3) и С(4) значительно различаются, и поэтому, вероятно, атом С(4), имеющий большую нуклеофильность определяет место первоначальной координации с

диполярофилом, задает таким образом путь реакции в целом, что и приводит к образованию аддукта с невицинальным расположением спироузлов.

Рис. 18 Значения индексов реакционной способности для диполей, генерированных из пролина, тиапролина и изотиапролина.

ВЫВОДЫ

1. Разработаны методы синтеза и синтезированы серии бис-спирогетероциклов, включающих оксиндольный и роданиновый фрагменты, спиросочлененные как в 0-, а'-так и в (3-, Р'- положениях с пирролидиновым циклом. Реакции циклоприсоединения отличает исключительно высокая регио- и диастереоселективность. Строение всех новых соединений доказано методами ЯМР 'Н, 1 С, COSY спектроскопии, а ключевых структур - методами РСА и ESI - масс-спектроскопии.

2. Установлено, что [3+2] циклоприсоединение азометин-илида, генерируемого из саркозина и изатина, к арилиден производным роданина происходит согласованно, но асинхронно, через высокополярное переходное состояние. Реакция циклоприсоединения является кинетически, а не термодинамически контролируемым процессом. Наиболее кинетически выгодный канал сближения реагентов приводит к стерически перегруженному вицинальному расположению спироузлов.

3. Разработан новый синтетический протокол получения илиденовых и 2-метилен-5,6,7,8-тетрагидропирроло[2Д-о]изохинолин-3(2Я)-оновых производных метилен активных гетероциклов: роданинов, псевдотиогидантоинов, 1,3-тиазолидин-2,4-дионов, тиазолонотриазинов. На основе полученных таким образом ранее не известных диполярофилов синтезированы ряды бис-спирогетероциклов, включающих оксиндольный и тетрагидропирроло[2,1-а]изохинолиновый фрагменты.

4. Методами ЯМР 'Н и РСА доказана равновероятная возможность присоединения азометин-илидов к энантиотопным сторонам ассиметричных диполярофилов.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ ИЗЛОЖЕНО В СЛЕДУЮЩИХ ПУБЛИКАЦИЯХ:

1. A.A. Швец. C.B. Курбатов. Диастереоселективный синтез бис-спиросопряженных оксиндолов путем [3+2] диполярного циклоприсоединения // Химия гетероциклических соединений, 2009, №7, стр. 1087-1088.

2. A.A. Швец. C.B. Курбатов. Новый метод синтеза ß,ß'-спиропирролидинооксиндолов // Журнал органической химии, 2010, т. 46, №2, стр. 309-310.

3. A.A. Швец Синтез спирооксиндолов методом [3+2] диполярного циклоприсоединения // Материалы международного конгресса студентов, аспирантов и молодых ученых «ПЕРСПЕКТИВА-2007» т. III, 2007, стр. 289290.

4. A.A. Швец. Синтез хиральных бис-спиросопряженных оксиндолов, содержащих фрагмент природных алкалоидов, методом 1,3-диполярного циклоприсоединения // Труды аспирантов и соискателей Южного федерального университета, 2008, т. XIII, стр. 65-68.

5. A.A. Швец. C.B. Курбатов, М.Е. Клецкий, И.Ф. Камалетдинов. Бис-спирооксиндолы: получение и механизм реакции // Материалы первой международная конференция «Новые направления в химии гетероциклических соединений» г. Кисловодск, 2009, стр. 481.

6. A.A. Швец. C.B. Курбатов. Синтез бис-спиропирролидинооксиндолов из ранее не описанных изатилиден производных 3-арил-3,4-дигидро-2#-[1,3]тиазоло[3,2-а][1,3,5]триазин-6(7#)-онов // Book of Abstracts of the X INTERNATIONAL WORKSHOP ON MAGNETIC RESONANCE (SPECTROSCOPY, TOMOGRAPHY AND ECOLOGY), Rostov-on-Don, 2010, p. 101.

7. M.B. Столбовский, A.A. Швец. C.B. Курбатов. Новые изатилиден производные З-арил-3,4-дигидро-2Я-[1,3]тиазоло[3,2-а] [1,3,5]триазин-6(7#)-онов в синтезе бис-спиропирролидинооксиндолов // Шестая ежегодная научная конференция студентов и аспирантов базовых кафедр Южного Научного Центра Российской Академии Наук, Ростов-на-Дону, 2010, стр. 87.

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1,0 уч.-изд.-л. Заказ № 1836. Тираж 120 экз. Отпечатано в КМЦ «КОП*/ЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88

Введение

1 Литературный обзор

1.1 Подходы к формированию спиросоединений

1.1.1 Реакции формирования спироузла

1.1.2 Реакции одновременного формирования цикла и спироузла

1.2 Существующие методы синтеза 16 спиропирролидинооксиндолов

1.2.1 Реакции формирования спироузла

1.2.1.1 Окислительные перегруппировки тетрагидро-Р-карболинов

1.2.1.2 Внутримолекулярные реакции Манниха

1.2.1.3 Внутримолекулярные реакции Хека

1.2.1.4 Реакции радикальной циклизации

1.2.1.5 Перегруппировки [(М-азиридинометилтио)метилен]-2- 26 оксиндолов

1.2.2 Реакции одновременного формирования цикла и спироузла

1.2.2.1 Реакции расширения цикла спироциклопропилоксиндолов

1.2.2.2 Реакции [3+2] диполярного циклоприсоединения 30 1.2.2.2.1 Синтетические подходы к построению спиропирролидинооксиндольного ядра с использованием азометин-илидов, генерируемых методом декарбоксилирования

Одним из важных направлений современной синтетической органической химии является создание новых синтетических протоколов, позволяющих получать соединения, потенциально являющиеся биологически активными веществами, в частности, аналоги природных алкалоидов, которые могут быть использованы для создания новых классов лекарственных веществ.

Первоочередные синтетические цели во многом определяются развиваемыми в последние годы представлениями о «привилегированных структурах» - молекулярных фрагментах, обладающих аффинитетом к большому числу рецепторов.* Среди таких структур можно выделить, 3,3'-дизамещенные и спироциклические производные оксиндола, входящие в структуры большого класса природных биологически активных соединений и ряда терапевтически значимых веществ, например таких как (+)-элакомин а, конвулутамидин Ь, диоксобрасснин с, спиробрасснин d и т.д.1^

R= СН2СОСН3; CIIjCHCI; СН3;

СН=СН2; СН2СН2ОН.

Объектом исследования данной диссертационной работы являются методы синтеза новых аналогов природных алкалоидов, содержащих спиропирролидиноксиндольный фрагмент е, например таких как (-) -хорсфилин f, алкалоид, встречающийся в растении Horsfieldia superba и проявляющий анальгезирующую активность*; митрафиллин g и ринкохиллин

DeSimone R. W. et al. "Privileged Structures: Applications in Drug Discovery" // Combinatorial chemistry & High throughput screening, 7, pp. 473-493, 2004.

Jian Zhou et al. "Catalitic Assymmetric Synthesis of Oxindoles Bearing a Tetrasubstituted stereocenter at the C-3 position" // Adv. Synth. Catal., 352, pp. 1381-1407, 2010.

Jossang A., Jossang P., Iladi H. A., Sevenet Т., Bodo B. "Horsfiline, an oxindole alkaloid from Horsfieldia superba" //J. Org. Chem., 56, pp. 6527-6530, 1991. h - двух алкалоидов древесной лианы Uncaria tomentosa («кошачий коготь»), обладающих иммуностимулирующим действием5*. о о

Из существующих для синтетических решении спиропирролидиноксиндольного ядра (описанию которых посвящен литературный обзор диссертации) был выбран подход, основанный на [3+2] диполярном циклоприсоединении как симметричных, так и асимметричных азометин-илидов к активированным диполярофилам вариабельного строения. Такой выбор объясняется тем, что циклоприсоединение обычно протекает и стерео-, и региоспецифично, благодаря чему можно получить гетероциклы с определенным расположением заместителей и заданной стереохимией.

Несмотря на значительное число примеров синтеза бис-спиро[индол-3,2'-пирролидинов] методом [3+2] диполярного циклоприсоединения с участием азометин-илидов, круг используемых исходных объектов как в случае диполярофилов, так и в случае аминокислот, применяемых для генерирования азометин-илидов (в основном, это саркозин и пролин) ограничен. Не изучен механизм формирования стерически перегруженных бис-спирогетерциклов с вицинальным расположением спироузлов. Также все описанные в литературе бис-спиропирролидинооксиндолы содержат спиро[индол-3,2'-пирролидиновый] скелет, являющийся изомерным фрагменту, присутствующему в природных спирооксиндольных алкалоидах (пирролидин спиросочленен с оксиндольным циклом по (3- положению).

5 Wagner Н., Kreutzkamp В., Jurcie К. "Die Alkaloide von Uncaria tomentosa und ihre Phagozytose-steigernde Wirkung" // Planta Medica, 51, p. 419-423, 1985.

Сведения о синтезе бис-спиро[индол-3,3'-пирролидинов] в литературе отсутствуют.

Таким образом, главной целыо диссертационного исследования являлась разработка и изучение границ применимости методов синтеза бисспиропирролидинооксиндольных алкалоидов. Другим направлением работы было развитие методов синтеза бис-спиро[индол-3,2'-пирролидинов], а так же изучение механизма [3+2] циклоприсоединения асимметричных азометин-илидов к диполярофилам с применением квантово-химических DFT расчетов уровня B3LYP/6-31G**.

Первая глава диссертации содержит литературный обзор, в котором обсуждаются классификация общих подходов к построению спироциклических соединений и в соответствии с этой классификацией описанные в литературе подходы к построению спиро- и бис-спиропирролидинооксиндолов. Завершается первая глава выводами, обобщающими имеющиеся достижения, обозначивающими проблемы и не решенные вопросы в области темы диссертационного исследования.

Вторая глава посвящена обсуждению полученных результатов. Она состоит из четырех разделов, соответствующих основным направлениям проведенных исследований:

• синтез новых бис-р,а'-спиропирролидино/пирролизидинооксиндолов, содержащих роданиновый фрагмент; спирогетероциклических аналогов природных

Ar(Ht) H

• синтез бис-(3,р'-спиропирролидинооксиндолов;

• изучение синтетических возможностей метода синтеза бис-р,р'-спиропирролидинов;

• синтез бис-р,а'-спирогетероциклов, содержащих спиротиапирролизидинооксиндольный и спироизотиапирролизидинооксиндольный фрагменты. a) X=S, Y=CH2; b) Х=СН2, Y=S. Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (проект № 09-03-00726-а), Фонда содействия развитию малых форм предприятий в научно-технической сфере (проект № 9653/10 (2009-2010 г.г.) и № 13105/10 (2010-2011 г.г.)).

1. Литературный обзор

Многочисленные описанные в литературе синтетические усилия, направленные на получение новых спирогетероциклов, мотивируются достижением одной из двух основных целей:

• Создание бистабильных молекулярных систем, способных существовать в двух термодинамически устойчивых изомерных формах, существенно различающихся своими физико-химическими характеристиками. Обратимые перегруппировки между открытоцепной и спироциклической формами индуцируемые внешним воздействием (фото-, термо-, сольвато-, электрохромизм) могут найти применение в молекулярной электронике и фотонике. [1]

• Спирогетероциклические структурные фрагменты широко распространены в природных соединениях, проявляющих выраженную биологическую активность (алкалоиды, гинколиды, морские природные соединения). [2]

Одной из вероятных причин высокой биологической активности природных спирогетероциклов может являться то, что они, обладая жесткой пространственной организацией, высоко комплементарны важнейшим «трехмерным» биомишеням (ферменты, рецепторы, ионные каналы). В широком ряду физиологически активных спирооксиндольных алкалоидов следует отметить:

-)-хорсфилин спиротрипростатин А рхинохиллин

ОМе птероподин

О повышенном интересе к структурам подобного типа свидетельствует недавнее появление двух мини-обзоров:

• Christiane М., Carreira М. Construction of Spirо[pyrrolidine-3,3-oxindoles] Recent Applications of the Synthesis of Oxindole Alkaloids.Eur. J. Org. Chem., 46, 2209-2219 (2003).

• Chris V., Scheidt A. Pyrrolidinyl-Spirooxindole Natural Products as Inspirations for the Development of Potential Therapeutic Agents. Angew. Chem.Int.Ed, 46, 8748-8758 (2007).

Поскольку темой диссертационного исследования является разработка методов синтеза бис-спиросочленненых гетероциклов, содержащих оксиндольный фрагмент, в литературном обзоре вначале рассматриваются внешне общие (иногда даже формальные) подходы к формированию спироуглеродного центра. При этом основная часть обзора посвящена известным методам синтеза спирооксиндолов.

1.3 Заключение

Анализ литературных данных показывает, что спирогетероциклические соединения в целом, и спирооксиндол в частности, являются весьма привлекательными объектами органического синтеза. На наш взгляд, наиболее перспективным подходом являются реакции [3+2] диполярного циклоприсоединения азометин-илидов, генерируемых in situ методом декарбоксилирования. В сравнении с другими, этот подход отличается относительной препаративной легкостью (не является многостадийным, не требует использования окислителей, приводящих к образованию побочных продуктов и изомерных смесей, не требует использования катализаторов и специально подготовленных растворителей), доступностью исходных реагентов и, самое главное, высокой регио- и стереоселективностыо. Однако, несмотря на многочисленность работ по синтезу разнообразных спиро- и бис-спиропирролидинооксиндолов с применением реакций [3+2] диполярного циклоприсоединения, в данной области исследований остается ряд не решенных вопросов:

1. Далеко не исчерпаны ряды диполярофилов, в том числе содержащих фармакофорные фрагменты, для синтеза бис-спиропирролидинооксиндолов;

2. Не исследован механизм и движущие силы образования стерически перегруженных бис-спиропирролидинооксиндолов с вицинальным расположением спироузлов;

3. В качестве аминной компоненты для синтеза бис-спиропирролидинооксиндолов используется ограниченное число а-аминокислот: в основном - саркозин и L-пролин.

4. Большинство описанных в литературе спирогетероциклов, полученных методом [3+2] диполярного циклоприсоединения, содержат Р,а'-сопряженный спиропирролидинооксиндольный фрагмент изомерный Р,Р'-сопряженному фрагменту, входящему в состав природных алкалоидов. Работы по синтезу бис-р,Р'-спиропирролидинооксиндолов с вицинальным расположением спироузлов также отсутствуют.

2 Обсуждение результатов 2.1 Синтез новых бис-р,а'-спиропирролидинооксиндолов, содержащих роданиновый фрагмент

Первой целью исследований, связанных с синтезом спиропирролидинооксиндолов, был выбран синтез «скаффолда» типа 3, объединяющий фрагменты 2-тиоксо-1,3-тиазолидин-4-она 1 и спиропирролидинооксиндола 2. О О

N-R s \ 1 2

Выбор обусловлен тремя основными причинами:

• Во-первых, производные 2-тиоксо-1,3-тиазолидин-4-она (роданина) 4а-с и многие другие (схема 1), так же, как и производные спиропирролидинооксиндола О

N-R4

R1 R1

4а 4Ь

R'=OR; R2-OR; R3=H, OR; R4=H, Alk

NH

N—R

R' S

4c

R'=CH3; R5=SPh, SBn, SCH2(2-thiophene)

Схема 1 обладают широким спектром биологической активности, выступают в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы, ингибиторов агреканазы; проявляют противомалярииную, противоопухолевую и антидиабетическую активности [71-77]. По совокупности проявляемых производными роданина эффектов, роданин относят к числу привилегированных структур .

• Во-вторых, введение роданинового фрагмента позволяет дополнить структуру «скаффолда» 3 новой точкой диверсификации. Атом азота, находящийся в положении 3 2-тиоксо-1,3-тиазолидин-4-онового фрагмента, может нести различные заместители, что позволит вводить липофильные, гидрофильные, фармакофорные, либо активированные для дальнейших превращений фрагменты.

• В-третьих, роданин содержит весьма активную метиленовую группу, легко вступающую в реакции типа Кневенагеля, что приводит к образованию активированной двойной связи, обладающей свойствами диполярофила.

Ретросинтетический разрыв связей пирролидинового цикла в структуре 3 приводит к системе синтонов типа Ша (см. литературный обзор), которая состоит из двух компонентов 1,3-диполя - азометин-илида 5 и диполярофила - 5-метиленроданина 6 (схема 2).

Схема 2

Таким образом, ключевым шагом в формировании спироструктуры 3 является реакция 1,3-диполярного циклоприсоединения. Диполь 5 может Tomasic, Т., Masic, L. P., Rhodanine as a Privileged Scaffold in Drug Discovery. Curr. Med. Chem., 16(13), pp. 1596-1629,2009.

N \ 3 5 6 быть генерирован in situ методом декарбоксилирования из саркозина и изатина (схема 3). о сн. н о о н

N^^COjH 0

-со. н N н N

II 2 н

Схема 3

Диполярофилы типа 6 могут быть получены по реакции конденсации производных 2-тиоксо-1,3-тиазолидин-4-она и различных альдегидов.

Стандартный подход к синтезу арилиденовых производных роданина 6, заключается в многочасовом кипячении ароматических/гетероароматических альдегидов и роданина в уксусной кислоте или диоксане в присутствии ацетата натрия с последующим выливанием в воду, фильтрацией либо декантацией и очисткой путем перекристаллизации или хроматографирования.[78]

Мы существенно усовершенствовали методику синтеза арилиденроданинов типа 6. После растворения эквивалентных количеств соответствующих альдегидов 7a-j и производных роданина 8a-d в метаноле и добавлении каталитических количеств 40% водного раствора гидроксида калия, через несколько минут при комнатной температуре начинают выделяться кристаллы 6. Через 15-30 минут реакционную смесь фильтруют и получают с выходами близкими к количественным кристаллы арилиденроданинов типа 6, не требующие дальнейшей очистки. О 6

Ar(Ht) О H R

7a-j R

PIT

CH3OH

Ht)Ar

9a-j

Схема 4

9 Ar(Het) R a фуран-2-ил фуран-2-ил b фенил фуран-2-ил с пиридин-2-ил фуран-2-ил d пиридин-3-ил фуран-2-ил e 3-N02-C6H4 фуран-2-ил f пиридин-4-ил фуран-2-ил g пиридин-3-ил 4-OCH3C6H4 h пиридин-3-ил фенил i 3-FC6H4 винил j фенил фенил

Диполярофилы 9a-i без предварительной очистки были введены в реакцию 1,3-диполярного циклоприсоединения с азометин-илидами, которые генерировались из саркозина 11 и производных изатина 10. В результате 3-4 часового кипячения в метиловом спирте с хорошими выходами был получен ряд бис-спироциклоаддуктов 12a-j.

9a-i lOa-g

СН3ОН о + ch3nhch2cooh —-—»

11

Схема 5

Ar(Ht) R

12a-j

CH,

12 R R

R2

Ar(Het) а фуран-2-ил СНз СНз фуран-2-ил b фуран-2-ил СНз Н фенил с фуран-2-ил Н F пиридин-2-ил d фуран-2-ил СНз F пиридин-3-ил е фуран-2-ил Н Н 3-N02-C6H4 f фуран-2-ил СНз С1 пиридин-4-ил g 4-OCH3C6H4 СНз С1 пиридин-3-ил h фенил СНз F пиридин-3-ил i винил СНз F 3-FC6H4 j фуран-2-ил Н Вг 3-no2-c6h4

Строение полученных аддуктов 12a-j подтверждено методами спектроскопии ЯМР lH, COSY, ЯМР 13С. В ЯМР 'Н спектрах (рисунок 1) соединений 12a-h и 12j в областях 3.55-3.65 и 4.45-4.65 м.д. наблюдаются сигналы диастереотопной группы С5Н2, а в области 4.90-5.10 м.д. однопротонные дублеты диастереотопной группы С14Н2, что свидетельствует о хиральности молекулы 12. Также сигнал винильного протона соединений 9a-i, находившегося в области 7.30-7.80 м.д. и проявлявшегося в виде синглета, в ЯМР 'н спектрах соединений 12a-j находится в более сильном поле в области 3.90-4.15 м.д. и проявляется в виде дублета дублетов, что подтверждает исчезновение двойной связи и формирование пирролидинового цикла.

7 0 б'5 6 0 5 5 б'о.45' ' ' ' ' ' ' ' 4о' ' ' ' ' 35 ' ' 30

Chemical Shrft (pprr)

Рис. 1 ЯМР !H спектры соединений 9a и 12a Корреляционный спектр соединения 12а подтверждает корректность отнесения сигналов в одномерном спектре (рисунок 2).

7.00 6.00 5.00 4.00 3.0 2.00 1.00 (ррт)

Рис. 2 Двумерный спектр соединения 12а

В спектрах ЯМР |3С наблюдаются близкие величины химических сдвигов атомов углерода для соединений 12a-j: пирролидинового цикла (С(3)- 71.9-73.2 м.д., С(4) - 78.6-79.5 м.д., С(5) - 55.2-58.5 м.д., С(6) - 40.640.9 м.д.), метиленового звена (С(14) - 46.8-55.8 м.д.), тионной группы роданинового фрагмента (С(1) - 196.8-198.9 м.д), карбонильных групп роданинового и оксиндольного циклов (С(2) и С(7) - 174.7-177.1 м.д.), метального заместителя в пирролидиновом цикле (С(23) - 34.5-35.2 м.д.).

Отсутствие сигналов даже следовых количеств других возможных изомеров 12 в ЯМР !Н спектрах свидетельствует о высокой регио- и диастереоселективности процесса циклоприсоединения.

Рис. 3 Строение соединения 12а по данным PC А Структура соединения 12а окончательно доказана методом PC А (рисунокЗ).'г Центральный пятичленный цикл имеет конформацию конверта, атом азота имеет тетраэдрическую конфигурацию. 2-Оксиндольный и роданиновый фрагменты при атомах С(4) и С(3) находятся в вицинальных t+ Рентгено-структурный анализ представленных в работе соединений выполнил К. А. Лысенко, ИНЭОС РАН. положениях, торсионный угол C(7)-C(4)-C(3)-S(l) равен 31,27(12)°. Следует подчеркнуть, что в результате равновероятного присоединения азометин-илида 13 (сверху или снизу) к энантиотопным сторонам плоскости диполярофила 9а образуются рацемическая смесь энантиомеров 12а и 14 (схема 6), что подтверждается упаковкой молекул циклоаддукта в элементарной ячейке по данным PC А (рисунок 4). Кристаллы содержат равные количества энантиомеров 12а и 14.

14

Схема б

Рис.4 Упаковка энантиомеров 12а и 14 в элементарной ячейке по данным РСА

2.1.1 Квантово-химическое моделирование реакции образования бис

Р,а'-спирогетероциклов

Циклоприсоединение асимметричных азометин-илидов типа 16 к асимметричным диполярофилам типа 15 может протекать двумя путями: А или В, приводящим к бис-спиропродуктам с 1,2 и 1,3 расположением спироузлов соответственно (схема 7). Несмотря на то, что совокупность синтетических, спектральных и структурных экспериментов однозначно свидетельствует о протекании реакции по пути А, нам оставались не вполне понятны движущие силы и механизм реакции, приводящей к стерически перегруженным молекулам типа а с вицинальным расположением спироциклов, а не к молекулам типа Ь. сопоставлены величины малликеновских зарядов на атомах в реакционном узле для реагирующих в газовой фазе диполярофила 15 и 1,3-диполя 16, а также соответствующие коэффициенты в граничных МО (ВЗМО диполярофила и НСМО диполя), таблица 1. При этом, в соответствии с данными РСА мы ограничились для диполярофила эндо- конформацией аллильного заместителя при атоме азота серосодержащего гетероцикла. Ранее в ряде работ, в частности [79], было показано, что для реакций полярного [4+2] циклоприсоединения эффективными индексами

Квантово-химические расчеты проведены И.Ф. Камалетдиновым и О.Н. Буровым под руководством М.Е. Клецкого.

Н о реакционной способности оказались индексы Парра. Расчет этих ИРС оказался полезным и для моделирования процессов [3+2] циклоприсоединения. Поэтому и в таблице 1, наряду с С; (коэффициенты в граничных МО) и (величины малликеновских зарядов на атомах), приведены также функции Фукуи fj и индексы реакционной способности Фукуи^ со; (локальной электрофильности и нуклеофильности).

1. Minlcin V.I. "Photo-, Thermo-, Solvato-, and Electrochromic Spiroheterocyclic Compounds"// Chem. Rev., 104, pp. 2751-2776, (2004).

2. Sannigrahi M. "Stereocontrolled synthesis of spirocyclics" // Tetrahedron, 55, pp. 9007-9071 , (1999).

3. Pradhan R., Patra M., Behera A., Mishrab В., Behera R. "A synthon approach to spiro compounds" // Tetrahedron, 62, pp. 779-898, (2006).

4. Koke B. "A facile entry into a new heterocyclic system: Synthesis of 4,5-annulated-2-dimethylamino-l,3,8,10-tetraaza-spiro5.5.-l,4-undecadiene-7,9,11 (3H,8H, 10H)triones" // Tetrahedron Lett., 37, p. 3849-3852, (1996).

5. Joshi К. C., Chand P., Dandia A. "Studies in spiroheterocycles—part II-reactions of fluorine containing indole-2,3-diones with 1,2-phenylendiamines & 2,3-diaminopyridine in different media" // Indian Journal of Chemistry B, 23, pp. 743-745, (1984).

6. Toshima H., Aramaki IT., Furumoto Y., Inamura S., Ichihara A. "Highly stereoselective syntheses of spiroacetal enol ethers, (E)- and (Z)-methoxycarbonylmethylene-1, 6-dioxaspiro4.5.decanes" //Tetrahedron, 54, pp. 5531-5544, (1998).

7. Beccalli E. M., Clerici F., Gelmi M. L. "6-Chloro-spirocyclohexenindol-2-ones: an unusual ring transformation to ethyl 2-(cyclohexa-1,4-dienyl)phenylcarbamates" // Tetrahedron, 55, p. 8579- 8586, (1999).

8. Saul R., Kern Т., ICopf J., Pinter I., Koll P. "Reaction of 1,3-Disubstituted Acetone Derivatives with Pseudohalides: A Simple Approach to Spiro4.4.nonane-Type Bis-Oxazolidines and -Imidazolidines (Bicyclic149

9. Carbamates, Thiocarbamates, Ureas, and Thioureas)" // Eur. J. Org. Chem., pp. 205-209, (2000).

10. Finch N, Taylor W. I. "Oxidative Transformations of Indole Alkaloids. 1. Preparation of Oxindoles from Yohimbine Structure and Partial Syntheses of Mitraphylline, Rhincophylline, and Corynoxeine" // J. Am. Chem. Soc, 84, pp. 3871-3877, (1962).

11. Awang D. V. C, Vincent A, Kindaclc D. "The chloroindolenine —imino ether— oxindole sequence: a reexamination" // Can. J. Chem, 62, pp. 26672675, (1984).

12. Martin S. F, Mortimore M. "New methods for the synthesis of oxindole alkaloids. Total syntheses of isopteropodine and pteropodine" // Tetrahedron Lett, 31, pp. 4557-4560, (1990).

13. Pellegrini C, Weber M, Borschberg H. J. "Total Synthesis of (+)-Elacomine and (-)-Isoelacomine, Two Hitherto Unnamed Oxindole Alkaloids from Elaeagnus Commutata" II Helv. Chim. Acta, 79, pp. 151-168,(1996).

14. Pellegrini C, Strassler, C, Weber M, Borschberg H. J. "Synthesis of the oxindole alkaloid (—)-horsfiline" // Tetrahedron: Asymmetry, 5, pp. 19791992, (1994).

15. Edmondson S. D, Danishefsky S. J. "The total synthesis of spirotryprostatin A" // Angew. Chem. Int. Ed., 37, pp. 1138-1140, (1998).

16. Edmondson S, Danishefsky S. J, Sepp-Lorenzino L, Rosen N. "Total Synthesis of Spirotryprostatin A, Leading to the Discovery of Some Biologically Promising Analogues" // J. Am. Chem. Soc., 121, pp. 2147-2155,(1999).i

17. Wang H. S, Ganesan A. "A biomimetic total synthesis of (-)-spirotryprostatin В and related studies" // J. Org. Chem, 65, pp. 4685-4693, (2000).

18. Cushing T. D, SanzCervera J. F, Williams R. M. "Stereocontrolled Total Synthesis of (+)-Paraherquamide B" // J. Am. Chem. Soc, 118, pp. 557-579, (1996).

19. Jossang A, Jossang P, Hadi H. A, Sevenet T, Bodo B. "Horsfiline, an oxindole alkaloid from Horsfieldia superb" // J. Org. Chem, 56, pp. 6527-6530,(1991).

20. Takayama H, Masubuchi K, Kitajima M, Aimi N, Sakai S. "A biomimetic construction of humantenine skeleton" // Tetrahedron , 45, pp. 1327-1336, (1989).

21. Takayama H, Kitajima M, Ogata K, Sakai S. "The first and biomimetic construction of the new skeleton of gelselegine-type oxindole alkaloids" // J. Org. Chem, 57, pp. 4583-4584, (1992).

22. Peterson A. C, Cook J. M. "Studies on the Enantiospecific Synthesis of Oxindole Alkaloids" // Tetrahedron Lett, 35, pp. 2651-2654, (1994).

23. Peterson A. C, Cook J. M. "Studies Directed toward the Enantiospecific Synthesis of Gardneria, Voacanga, and Alstonia Oxindole Alkaloids" // J. Org. Chem, 60, pp. 120-129, (1995).

24. Van Tamelen E. E, Yardley J. P., Miyano M, Hinshaw Jr. W. B. "Total synthesis of rhyncophyllol and dl-isorhyncophyllol" // J. Am. Chem. Soc, 91, pp. 7333-7338,(1969).

25. Jansen A. B. A, Richards C. G. "A synthesis of some spiroindoline-3,3'-pyrrolidines." // Tetrahedron, 21, pp. 1327-1331, (1965).

26. Rosenmund P, Hosseini-Merescht M, Bub C. "Ein einfacher Zugang zu den tetracyclischen Vorlaufern der Hetero- und Secoyohimbane, Strychnos-und Oxindolalkaloide" //Liebigs Ann. Chem, pp. 151-158, (1994).

27. Van Henegouwen W. G. В., Fieseler R. M., Rutjes F., Hiemstra H. "First total synthesis of ent-gelsedine via a novel iodide-promoted allene N-acyliminium ion cyclization" // J. Org. Chem., 65, pp. 8317-8325, (2000).

28. Overman L. E., Rosen M. D. "Total Synthesis of (-)-Spirotryprostatin В and Three Stereoisomers" // Angew. Chem. Int. Ed., 39, pp. 4596-4599, (2000).

29. Jones К., Но Т. С. Т., Wilkinson J. "Aryl Radical Cyclisation on to a Pyrrole Nucleus" // Tetrahedron Lett., 36, pp. 6743-6744, (1995).

30. Escolano C., Jones K. "Aryl radical cyclisation onto pyrroles: a divergent synthesis of spiropyrrolidinyloxindoles and pyrroloquinolines" // Tetrahedron Lett., 41, pp. 8951-8955, (2000).

31. Jones К, Wilkinson J. "A total synthesis of horsfiline via aryl radical cyclisation" //J. Chem. Soc.-Chem. Commun, pp. 1767-1769, (1992).

32. Cossy J, Cases M, Pardo D. G. "A convenient route to spiropyrrolidinyl-oxindole alkaloids via C-3 substituted ene-pyrrolidine carbamate radical cyclization" // Tetrahedron Lett, 39, pp. 2331-2332, (1998).

33. Hilton S. T, Но Т. С. T, Pljevaljcic G, Jones K. A "New Route to Spirooxindoles" // Org. Lett, 2, pp. 2639-2641, (2000).

34. Dutton P.L, Pleynet D.P.M, Johnson A.P. "Synthesis of hindered spirooxindoles by photolysis of l-(l-Alkenyl)benzotriazoles" // Tetrahedron, 55, pp. 11927-11942,(1999).

35. Kumar U.K.S, Ila H, Junjappa H. "A New Route to Spiropyrrolidinyl-oxindole Alkaloids via Iodide ion Induced Rearrangement of (N-Aziridino-methylthio)methylene.-2-oxindoles" // Org. Lett, 3, pp. 4193-4196, (2001).

36. Fischer C, Meyers C, Carreira E.M. "Efficient Synthesis of (±)-Horsfiline through the Mgl2-Catalyzed Ring-Expansion Reaction of a Spirocyclopropane-l,3/-indol.-2/-one" // Helv. Chim. Acta , 83, pp. 1175-1181,(2000).

37. Marti C, Carreira E.M. "Construction of Spiropyrrolidine-S^'-oxindoles. -Recent Applications to the Synthesis of Oxindole Alkaloids" // Eur. J. Org. Chem, pp. 2209-2219, (2003).

38. Marti C, Carreira E.M. "Total Synthesis of (-)-Spirotryprostatin B: Synthesis and Related Studies" // J. Am. Chem. Soc, 127, pp. 11505-11515, (2005).

39. Pellissier H. "Asymmetric 1,3-dipolar cycloadditions" // Tetrahedron, 63, pp. 3235-3285, (2007).

40. Barton D, Ollis W.D. "Comprehensive organic chemistry" // Pergamon press, 2, pp. 628-629, (1979).

41. Mloston G, Linden A, Heimgartner H. "First Example of a 1,3-Dipolar Cycloaddition of l,3-Thiazole-5(4H)-thiones with anAzomethine Ylide; Crystal Structures of a Pair of Stereoisomeric Adducts" // Pol. J. Chem, 71, pp. 32-39, (1997).

42. Mloston G, Linden A, Heimgartner H. "2+3. Cycloadditions of Azomethine Ylides with l,3-Thiazole-5(4H)-thiones" // Helv. Chim. Acta, 81, pp. 558-569, (1998).

43. Najera C, Sansano J. M. "Azomethine Ylides in organic synthesis" // Current Org. Chem, 7, p. 1105-1150, (2003).

44. Palmisano G, Annunziata R, Papeo G, Sisti M. "Oxindole alkaloids. A novel non-biomimetic entry to (-)-Horsfiline" // Tetrahedron: Asymmetry, 7, pp. 1-4,(1996).

45. Cravotto G, Giovenzani G. B, Pilati T, Sisti M, Palmisano G. "Azomethine Ylide Cycloaddition/Reductive Heterocyclization Approach to Oxindole Alkaloids: Asymmetric Synthesis of (—)-Horsfiline" // J. Org. Chem, 66, pp. 8447-8453, (2001).

46. Fokas D, Ryan W. J, Casebier D. S, Coffen D. L. "Solution phase synthesis of a spiropyrrolidine-2,3'-oxindole. library via a three component 1,3-dipolar cycloaddition reaction" // Tetrahedron Lett, 39, pp. 2235-2238, (1998).

47. Jayashankaran J., Manian R.S., Raghunathan R. "Synthesis of Novel Ferrocenyl Oxindole and Ferrocene Substituted Dispiroheterocycles Through 3 2.Cycloaddition of Azomethine Ylides" // Synth. Comm., 36, pp. 979-986, (2006).

48. Xiao-Fen Hu, Ya-Qing Feng. "Synthesis of Novel Spiroheterocyclic Framework via the Regioselective 1,3-Dipolar Cycloaddition Reaction of Azomethine Ylides" // Synth. Comm., 35, pp. 1747-1752, (2005).

49. Sridhar G., Raghunathan R. "Rapid Access for the Synthesis of 1-N-Methyl-spiro2.3'.oxindole-spiro[3.7"] (3"-Aryl)-5"-methyl-3",3a,,,4,,,5,,,6",7"hexahydro-2H-pyrazolo4,3-c.pyridine-4-aryl-pyrrolidines Through

50. Sequential 1,3-Dipolar Cycloaddition and Annulation" // Synth. Comm., 36, pp. 21-29, (2006).

51. Suresh Babu A. R., Raghunathan R. "Regioselective Synthesis of Novel Dispiro-oxindoloindenoquinoxaline Pyrrolidines through 1,3-Dipolar Cycloaddition Methodology" // Synth. Comm., 38, pp. 1433-1438, (2008).

52. Sridhar G., Gunasundrari Т., Raghunathan R. "A greener approach for the synthesis of l-N-methyl-(spiro2.3'.oxindolespiro[3.2"]/spiro[2.3']indan-l,3-dionespiro[2.2"])cyclopentanone-4-aryl pyrrolidines" // Tetrahedron Lett., 48, pp. 319-322, (2007).

53. Suresh Babu, A. R.; Raghunathan R. "An easy access to novel steroidal dispiropyrrolidines through 1,3-dipolar cycloaddition of azomethine ylides" // Tetrahedron Lett., 49, pp. 4618-4620, (2008).

54. Suresh Babu A. R., Raghunathan R., Baskuran S. "An expedient synthesis of ferrocene grafted spirooxindolopyrrolizidines via 3+2.-cycloaddition of azomethine ylides" // Tetrahedron, 65, pp. 2239-2243, (2009).

55. Irvine M. W., Patrick G. L., Kewney J., Hastings S. F., MacKenzie, S. J. "Rhodanine derivatives as novel inhibitors of PDE4" // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 18, pp. 2032-2037, (2008).

56. G.Kumar, P. Parasuraman, S. K. Sharma, T. Banerjee, K. Karmodiya, N. Surolia, A. Surolia "Discovery of a Rhodanine Class of Compounds as Inhibitors of Plasmodium falciparum Enoyl-Acyl Carrier Protein Reductase" //J. Med. Chem, 50, pp.2665-2675, (2007).

57. Kawakami M, Koya K, Ulcai T, Tatsuta N, Ikegawa A, Ogawa, K. Shishido T, Chen L. B. "Structure-Activity of Novel Rhodacyanine Dyes as Antitumor Agents" // J. Med. Chem, 41, pp.130-142, (1998).

58. Fan C, Clay M. D, Deyholos M. 1С, Vederas, J. C. "Exploration of inhibitors for diaminopimelate aminotransferase" // Bioorg. & Med. Chem, 18, pp.2141-2151, (2010).

59. Parr R.G.; von Szentplay L.; Liu, S. „Electrophilicity Index" // J. Am. Chem. Soc. 121, p.1922, (1999).

60. Соловьева-Явиц С.Ю, Рамш C.M, Гинак А.И. "Исследование реакционной способности и таутомерии азолидинов" // Химия гетероциклических соединений, 4, стр.477 Chem. Heterocycl. Compd, 17, p.340 (Engl. Transl.) (1981).(1981).

61. KnD liter H, Agarwal S. " Total synthesis of the antitumor active pyrrolo2,l-a.isoqunolin alkaloid (±)-crispin A" // Tetrahedron, 46, pp. 1173-1175,(2005).

62. Chung S.-H, Yook J, Min B. J, Lee J. Y, Lee Y. S, Jin C. "Pharmacological characterization of (10hS)-l,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrolo2,l-a.isoquinoline oxalate (YSL-3S) as a new a2-adrenoceptor antagonist" // Arc. Pharm. Res, 23, pp.353-359, (2000).

63. Becke A. D. Density-functional exchange-energy approximation with correct asymptotic behavior. Phys. Rev. A, 38, pp.3098-3100, (1988).

64. Becke A. D. Density-functional thermochemistry. III. The role of exact exchange. J. Chem. Phys, 98, pp.5648-5652, (1993).

65. Lee C, Yang W, Parr R. G. Development of the Colle-Salvetti correlation-energy formula into a functional of the electron density. Phys. Rev. B, 37, pp.785-789, (1988).

66. Gaussian 03. Revision E. 01 / Frisch M. J, Trucks G. W, Schlegel H. B, Scuseria G. E, Robb M. A, Cheeseman J. R, Montgomery J. A, Vreven Jr., T, Kudin K. N, Burant J. C, Millam J. M, Iyengar S. S, Tomasi J,159

67. Миняев P. M. Свойства симметрии пути химической реакции на поверхности потенциальной энергии. Журн. физ. хим., 69, стр. 408-415. (1995).

68. FIalgren Т. A, Lipscomb W. N. The synchronous-transit method for determining reaction pathways and locating molecular transition states. Chem. Phys. Lett, 49, pp.225-232, (1977).

69. Boys S. F, Bernardi F. The calculation of small molecular interactions by the differences of separate total energies. Some procedures with reduced errors. Mol. Phys, 19, pp.553-556, (1970).

70. Parr R. G, L. von Szentpaly, Liu S. Electrophilicity Index. J. Am. Chem. Soc. 121, pp.1922-1924, (1999).

71. Parr R. G,. Pearson R. G. Absolute hardness: companion parameter to absolute electronegativity. J. Am. Chem. Soc, 105, pp.7512-7516, (1983).

72. Domingo L. R, Aurell M. J, Perez P, Contreras R. Quantitative Characterization of the Local Electrophilicity of Organic Molecules.

73. Understanding the Regioselectivity on Diels-Alder Reactions. J. Phys. Chem. A, 106, pp.6871-6875, (2002).

74. Domingo L. R., Aurell M. J., Perez P., Contreras R. Quantitative characterization of the global electrophilicity pattern of some reagents involved in 1,3-dipolar cycloaddition reactions. Tetrahedron, 59, pp.3117-3125,(2003).

75. Domingo L. R., Aurell M. J., Perez P., Contreras R. Quantitative characterization of the global electrophilicity power of common diene/dienophile pairs in Diels-Alder reactions. Tetrahedron, 58, pp.44174423, (2002)

76. Parr R. G., Yang W. Density-Functional Theory of Atoms and Molecules. Oxford University Press, New-York, 1989.

77. Zhurko G. A. ChemCraft version 1.6 build 315 issued, 2009.