Синтез и химические свойства изатинов с хиральным заместителем при атоме азота тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Берновская, Анна Анатольевна
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Москва
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2010
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
На правах рукописи
004617ЬЫ
Берновская Анна Анатольевна
СИНТЕЗ И ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ИЗАТИНОВ С ХИРАЛЬНЫМ ЗАМЕСТИТЕЛЕМ ПРИ АТОМЕ АЗОТА
02.00.03 - органическая химия
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
Москва 2010
1 6 ЛЕН 2010
004617661
Работа выполнена в лаборатории биологически активных органических соединений кафедры органической химии Химического факультета Московского государственного университета имени М.В. Ломоносова.
Научный руководитель:
кандидат химических наук, доцент Куркин Александр Витальевич
Официальные оппоненты:
доктор химических наук, профессор Граник Владимир Григорьевич Центр по химии лекарственных средств ВНИХФИ (ЦХЛС ВНИХФИ)
доктор химических наук, доцент Воскресенский Леонид Геннадьевич Российский университет дружбы народов (РУДН)
Ведущая организация:
Институт органической химии им. Н. Д. Зелинского РАН
Защита состоится «17» декабря 2010 г. в 11 часов на заседании Диссертационного совета Д 501.001.97 по химическим наукам при Московском Государственном Университете им. М. В. Ломоносова по адресу: 119991, Москва, ГСП-1, Ленинские Горы, д.1, стр. 3, Химический факультет МГУ имени М. В. Ломоносова, ауд. 446.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Химического факультета Московского Государственного Университета имени М. В. Ломоносова.
Автореферат разослан «15» ноября 2010 г.
Ученый секретарь Диссертационного совета, к.х.н.
Ю. С. Кардашева
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность работы. Изатин и его производные широко используются для синтеза самых разнообразных гетероциклических соединений, а также являются исходным материалом для получения лекарственных средств. Интерес к производным изатина обусловлен их широким спектром биологической активности. Они ингибируют рост опухолей, оказывают противовирусное, противобактериальное, противогрибковое действие, влияют на ЦНС, обладают противотуберкулезной активностью. В связи с этим, получение новых производных изатинов, изучение их свойств, использование в качестве строительных блоков для синтеза других гетероциклических структур является актуальной и перспективной задачей.
В последнее время (с начала 1980-х гг.) в фармакологии появилось новое направление, связанное с созданием энантиомерно чистых лекарственных средств с оптимальным соотношением терапевтической эффективности и безопасности. Это связано с тем, что основная фармакологическая активность рацемических лекарственных препаратов обычно обусловлена действием лишь одного энантиомера. Второй или обладает менее выраженной активностью, или совсем неактивен, или проявляет другие фармакологические эффекты. В настоящее время около 15% всех синтезируемых фармпрепаратов представлены чистыми энантиомерами (левомицетин, левофлоксацин, эзомепразол, левосальбутамол, ¿"-кетамин и др.). Отражением данной тенденции стало появление в современной научной литературе термина «chiral switch», что в русском переводе означает «переключение на хиральные молекулы».
Таким образом, исходя из всего выше сказанного, актуальной и перспективной задачей является разработка нового подхода к синтезу энантиомерно чистых производных изатина, содержащих хиральный заместитель при атоме азота, а также изучение их химических свойств.
Цель работы. Диссертационная работа посвящена сравнительному изучению методов синтеза производных изатина, возможности их использования для получения оптически активных соединений; исследованию химических свойств изатинов с хиральным заместителем при атоме азота, их превращению в изатовые ангидриды, производные тиосемикарбазонов, получению амидов антраниловых кислот, использованию 5-галогензамещенных изатинов в реакциях кросс-сочетания с арилборными кислотами.
Научная новизна и практическая значимость. Разработаны и оптимизированы методы получения изатинов с хиральным заместителем при атоме азота. Проведен сравнительный анализ возможности использования трех методов синтеза энантиомерно
3
чистых производных изатина, оптимальным из которых оказался синтез по Зандмейеру (99% ее).
Предложен новый энантиоселективный метод синтеза оптически активных алкил-Ы-арилаланинов, которые являются исходными соединениями и источниками хиральности для синтеза изатинов. Строение и оптическая чистота полученных соединений доказана методами ВЭЖХ, спектроскопии ЯМР 'Н и с помощью РСА.
На основе производных изатинов с хиральным заместителем при атоме азота разработаны методы получения большой серии неизвестных ранее изатовых ангидридов, амидов К-апкилантраниловых кислот, тиосемикарбазонов, 5-арильных производных изатина. Синтезированные вещества являются потенциальными биологически активными соединениями. Предварительные биологические испытания показали различную цитотоксичность энантиомерно чистых и рацемических производных изатина.
Все разработанные методы отличаются универсальностью, простотой исполнения, высокой эффективностью, экономичностью и, несомненно, представляют существенный практический интерес, поскольку значительно расширяют возможности современной органической химии в области синтеза азотсодержащих гетероциклических оптически активных соединений.
Публикации и апробация паботы. По материалам диссертации опубликовано 4 статьи в международных периодических изданиях, рекомендованных ВАК для публикации результатов кандидатских диссертаций. Результаты работы представлены на 9 научных конференциях.
Структура диссертации. Диссертационная работа состоит из 6 разделов -введения, обзора литературы, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка цитированной литературы.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Экспериментальные исследования, выполненные в диссертационной работе, развивались в двух направлениях. Одно из них посвящено сравнительному изучению методов синтеза производных изатина и возможности их использования для получения оптически активных соединений. Другое направление связано с исследованием химических свойств изатинов с хиральным заместителем при атоме азота, в том числе превращение в изатовые ангидриды, получение амидов Ы-алкилантраниловых кислот, производных тиосемикарбазонов, катализируемое комплексами палладия арилирование бензольного кольца изатинов (реакции кросс-сочетания).
В своем исследовании все методы и условия реакций мы оптимизировали на примере рацемических соединений, а затем распространяли их на энантиомерно чистые аналоги.
Предложенная нами стратегия синтеза изатинов с хиральным заместителем при атоме азота, а также их различных производных представлена на Схеме 1.
О
Ч1 = Н, Вг, I, Ме Ме'
0Е\ Ме^Г°К, Ме'
N N
/ \
Ме
Ме
ОгВи
И = Н, 2-ОМе, 2-С1,
н р X , Л
' \_/ ' N РЬ И- РЬ З-Ме, 3-С1,4-И, 4-Ме,
Н 4-ОМе
Схема 1
I. Получение изатинов с хиральным заместителем при атоме азота.
1.1. Синтез рт^мическахИ-алкилзамещенных изатинов
Для синтеза рацемических М-алкилзамещенных изатинов 1а-с мы использовали стандартную методику, основанную на реакции нуклеофильного замещения, что позволило получить требуемые изатины с высокими выходами (72-81%) (Схема 2).
Вг
Я
О
Я
О
о
о
К2С03, ДМФА, 25°С
О
н
(Ж
О
1а, Я = Н, 81%; 1Ь, Я = Вг, 78%; 1с, Я = Ме, 72%
Схема 2
При использовании этого подхода для алкилирования 5-йодизатина, полной конверсии исходного соединения не наблюдалось, и выход ожидаемого продукта не превышал 10%. В качестве альтернативного метода мы выбрали способ алкилирования изатинов под действием микроволнового излучения, описанный в литературе. Для поиска оптимальных условий проведения реакции мы провели серию экспериментов, в которых варьировали растворитель, основание, время реакции и мощность микроволнового излучения. Так, при использовании в качестве основания К2СО3 исходное соединение не вступало в реакцию алкилирования, более эффективным основанием оказался СвгСОз. Лучшие результаты были достигнуты при использовании системы СвзСОз - ДМФА в течение 8 мин и мощности микроволнового излучения 170 Вт (Схема 3). В этих условиях нам удалось получить требуемый изатин 1(1 с выходом 35%.
Преимущества реакции алкилирования изатинов в микроволновой печи по сравнению с классическими методами состоят в том, что она протекает за очень короткое время, требует несравнимо меньшее количество растворителя (до нескольких капель), что облегчает выделение продуктов реакции, и приводит к более высоким выходам. 1.2. Синтез оптически чистых изатинов схиральньш заместителем при атоме азота 1.2.1. Получение нерацемичеких изатинов методом прямого алкилирования
Для получения нерацемического изатина с хиральным заместителем при атоме азота мы предприняли попытку алкилирования изатина коммерчески доступным
Вг
1с1
О
Схема 3
этиловым эфиром (5)-2-гидроксипропионовой кислоты в условиях стереоспецифичной реакции Мицунобу. Для нее характерно одно существенное ограничение - используемый субстрат должен обладать определенной кислотностью (рК, < 11). Теоретически рассчитанное значение рКа изатина составляет 10.42, что могло позволить использовать его в реакции Мицунобу. В качестве окислительно-восстановительной была выбрана система трифенилфосфин - диизопропиловый эфир азодикарбоновой кислоты (ЛШЭ), реакцию проводили в атмосфере аргона с эквимолярными количествами реагентов при комнатной температуре. В ходе хроматографической очистки нами был выделен только исходный изатин, продукт апкилирования изатинового ядра отсутствовал. Была предпринята повторная попытка при использовании избытка алкилирующего реагента и увеличении времени реакции до 36 ч, однако и в этих условиях алкилирования изатинового ядра энантиомерно чистым спиртом не происходило. Возможно, это было связано со стерическими факторами или недостаточной нуклеофильностью субстрата, так как отрицательный заряд на атоме азота в молекуле изатинового нуклеофила делокализован между атомами азота и кислорода.
На следующем этапе работы алкилирование производного изатина проводили этиловым эфиром (5)-2-гидроксипропионовой кислоты в классических условиях. Применение такого гидроксиэфира в качестве алкилирующего агента требует его предварительной активации, поэтому было синтезировано соответствующее метансульфонильное производное гидроксиэфира 2. Реакцию с избытком метансульфонилхлорида (МэСТ) проводили в пиридине при 0-5°С в течение 6-8 ч (Схема 4).
О
О .. Ме О
НО X Ме ¿1° <Н-о X ^
МД ° Ме пиридин, 0-5°С 0 Ме^Т 0 Ме
н н
2, 79%
[а]020 = - 65.0, с = 1 (СНС13)
Схема 4
Для алкилирования 5-метилизатина мы использовали эквимолярные соотношения реагентов, однако через 12 ч в реакционной смеси оставался исходный изатин. При добавлении 15% мольного избытка метансульфонильного производного гидроксиэфира 2 весь исходный изатин вступал в реакцию нуклеофильного замещения (Схема 5).
о
о
Ме
N Н
О
К2С03, ДМФА, 25°С
2
е
О
3,67%, 30% ее [а]в20 = - 1.3,с = 3.8(СНС13)
Ме
О
Схема 5
Для соединения 3 была обнаружена оптическая активность и измерен угол вращения, однако энантиомерный состав полученного изатина, определенный методом ВЭЖХ с применением хиральной неподвижной фазы, показал присутствие обоих изомеров. При этом энантиомерная чистота производного изатина не превысила 30%. Объяснить наблюдаемую в ходе алкилирования частичную рацемизацию можно тем, что сложные эфиры способны енолизоваться при действии оснований (алкоголятов щелочных и щелочноземельных металлов, К2СО3 и др.). Таким образом, из-за высокой подвижности протона (СН-кислотности) у а-углеродного атома в соединении 3 алкилирование 5-метилизатина при использовании метансульфонильного производного (¿)-2-гидроксипропионовой кислоты 2 сопровождается частичной потерей энантиомерной чистоты, что не позволяет использовать этот метод для получения оптически активных изатинов реакцией прямого алкилирования.
Проанализировав полученные результаты, мы пришли к выводу, что нерацемические изатины с хиральными заместителями при атоме азота следует получать из соответствующих оптически чистых М-арилаланинов (источники хиральности) в результате различных циклизаций. Мы провели сравнительное изучение эффективности и стереоселективности трех различных подходов к синтезу изатинов с хиральным заместителем при атоме азота - синтез по Штолле, Гассману и Зандмейеру. 1.2.2. Синтез оптически активных М-арилаланинов
Исходные соединения для циклизации в нерацемические изатины, оптически чистые М-арилаланины были получены в результате трёхстадийного синтеза, в котором ключевой стадией является частный случай реакции Мицунобу - алкилирование ИН-кислотных соединений спиртами в присутствии окислительно-восстановительной системы трифенилфосфин - эфир азодикарбоновой кислоты (Таблица 1).
Таблица 1
о-№С1
Ш,
ТГФ, 25°С
но.
ОЕ(
Ме
11 и А V0 --
^^ ^Г^ 01АО, РЬ3Р, ТГФ Н
4я-}
РЬБН, К2СО, МеСП
ЕЮ
5а-], 99% ее
ИН лМе Н
ба-ь 99% ее
Выход [а]„2и Выход [а]о1и Выход
И 4 соедине- 5 соединения соедине- 6 амина 6, с амина
ния 4, % 5, с (СНСЬ) ния 5, % (СНС13) 6,%
н а 90 а + 10.1 (3.27) 71 а +40.0 (2.71) 70
2-Ме Ь 44 Ь +24,4 (2.50) 50 Ь +21.1 (3.37) 60
3,5-диМе с 42 с + 12.9(3.03) 56 с +25.8 (3.33) 58
4-Р с! 74 а +9.1 (3.08) 48 (1 +38.5 (3.25) 51
4-С1 е 58 е -7.1 (3.11) 52 е +41.4 (3.43) 62
4-Вг I1 72 Г -8.4 (3.20) 68 Г +67.0 (3.37) 73
4-1 ё 46 г -15.2(2.50) 47 ё +32.8 (3.38) 68
4-Ме 11 88 11 +2.1 (3.27) 77 и +49.2 (3.33) 75
4-ОМе 1 87 1 -2.5 (3.19) 80 ! +44.4(3.51) 73
нафтил 1 80 ] -21.6(3.34) 56 +25.8 (3.33) 63
Исходные анилины обладают низкой №1-кислотностью, и для получения продуктов М-алкилирования по реакции Мицунобу необходимо предварительно ввести к атому азота анилина активирующую группу. Выбор такой группы мы проводили с учетом двух обстоятельств, во-первых, она должна увеличивать >1Н-кислотность анилина, а во-вторых, активирующая группа должна легко удаляться в мягких условиях, в
Рисунок 1 Молекулярная структура этилового эфира (Л)-М-(2-нитрофенилсульфонил)-ТчГ-(4-метилфенил)-2-аминопропионовой кислоты (511)
которых не происходит рацемизации продуктов алкилирования. В качестве активирующей группы мы использовали 2-нитрофенилсульфонильную (о-нозильную). В результате взаимодействия исходных анилинов с 2-нитробензолсульфонилхлоридом в ТГФ в присутствии Et3N были выделены N-арилсульфониланилины 4a-j с выходами 4290%. На следующей стадии мы осуществили алкилирование соединений 4a-j коммерчески доступным этиловым эфиром (^-молочной кислоты в условиях реакции Мицунобу. Как известно, в этом случае нуклеофильное замещение проходит строго стереоспецифично с обращением конфигурации по механизму Sn2. Строение и конфигурация (R) полученных продуктов алкилирования были подтверждены данными РСА на примере сульфониламина 5h (Рисунок 1). Для соединений 5a-j также были измерены углы вращения (Таблица 1).
Существенным моментом нашего исследования являлся вопрос сохранения оптической чистоты сульфониламинов 5a-j при удалении активирующей группы. Использование тиофенола в ДМФА в присутствии К2СО3 в качестве основания позволило получить оптически чистые эфиры (Д)-М-арилаланинов ба-j с хорошими выходами и высокими энантиомерными избытками (до 99% её). Оптическую чистоту полученных соединений 5a-j и ба-j мы подтверждали на основании результатов ВЭЖХ с применением хиральной неподвижной фазы, а также спектральными методами.
Для этого мы зарегистрировали спектры ЯМР *Н соединения (R)-6{ и (R,S)-6f в присутствии эквимолярного количества хирального сольватирующего агента (5)-1,Г-бинафтил-2,2'-диола. В спектре соединения (Ä,S)-6f (В) в области 1.13-1.16 м.д. присутствуют два дублетных сигнала (J 6.8, 2.9 Гц) протонов группы -СНСНз в соотношении интегральных интенсивностей 1:1 (Рисунок 2а). В спектре соединения (Ä)-6f (А) наблюдается лишь один дублетный сигнал протонов указанной группы (Рисунок 2а). В пользу высокой энантиомерной чистоты соединения (ß)-6f (А), полученного при алкилировании сульфониламина 4f этиловым эфиром (5)-молочной кислоты в условиях реакции Мицунобу, свидетельствует форма мультиплетного сигнала протонов фрагмента СН1СН3 молекулы (Рисунок 2Ь).
Рисунок 2 Фрагменты спектров (область алифатических протонов) этиловых эфиров (Д)-6Г (А) и (Л,5)-6Г (В) с (5)-1,1'-бинафтил-2,2'-диолом в С606
1.2.3. Получение нерацемических изатинов с использованием реакций циклизации
В качестве модельных субстратов мы выбрали И-арилаланины с заместителями Н, Вг, I, Ме в пара-положении, поскольку эти группы позволяют проследить влияние электронных эффектов заместителей на процесс циклизации, а в случае пара-галогензамещенных соединений использовать их в реакциях кросс-сочетания.
Оптически чистые М-арилаланины в качестве исходных соединений были использованы в трех различных циклизациях - синтезе изатинов по Штолле, Гассману и Зандмейеру. Причем на рацемическом субстрате мы подбирали и оптимизировали условия, которые затем использовали для его энантиомерно чистого аналога, чтобы изучить энантиоселективность реакций.
В синтезе изатинов по Штолле хлорангидриды М-арилоксаниловых кислот, получаемые при конденсации анилинов с избытком оксалилхлорида, циклизуются в соответствующие изатины под действием различных кислот Льюиса - А1СЬ, ВРз^гО, ■ПС14, а реакцию часто проводят при нагревании. Нам необходимо было подобрать такой способ синтеза изатинов с хиральным заместителем при атоме азота, который протекал бы в наиболее мягких условиях и не приводил к рацемизации в случае использования оптически активных субстратов. Мы выбрали описанный в литературе метод, в котором в качестве кислоты Льюиса используется Т1С14, а реакцию проводят в хлористом метилене
при 12°С. Однако в этих условиях мы не наблюдали образования требуемого изатина 7а, а выделяли исходный амин 6а (Таблица 2, строка 1). Изменения условий (количества ТЮЦ, времени реакции, температуры) привели к улучшению результатов. Самый большой выход изатина (58%) был получен при нагревании реакционной смеси до 30-35°С в течение 6 ч. (Таблица 2, строка 5).
Таблица 2
6а 7а
TiCl4, экв Тем-ра, °С Время, ч Выход 7а*, % Энантиомерный избыток, % ее [а]„20,с=1 (СН2С12) Выход (Л)-7а, %
1 4 12 16 - - - -
2 4 20 24 14 95 +18.0 16
3 6 20 24 32 - - -
4 4 20 144 (6 дн) 55 73 +16.0 38
5 4 30-35 6 58 82 +15.0 63
*условия реакции были отработаны на рацемических соединениях
Таким образом, отработав метод синтеза изатинов по Штолле на рацемическом N-апкилированном амине, мы распространили его и на энантиомерно чистый аналог. Важным моментом нашего исследования являлся вопрос сохранения оптической чистоты полученного изатина с хиральным заместителем при атоме азота. Для выяснения влияния времени реакции и температуры на энантиомерный выход изатина были проведены эксперименты под номерами 2, 4 и 5 (Таблица 2, строки 2, 4, 5). Оказалось, что повышение температуры в меньшей степени по сравнению с увеличением времени реакции (до 6 дн) влияет на сохранение оптической чистоты изатина. Самая высокая энантиомерная чистота изатина 7а была достигнута в эксперименте Ks2 (24 ч, ~ 20°С) и составила 95% ее, т.е. частичная рацемизация наблюдалась и здесь (Таблица 2, строка 2). Для изатинов, полученных в трех разных экспериментах, были измерены углы вращения.
Другой возможный вариант циклизации N-алкилированного амина в изатин -синтез по Гассману. Мы использовали два подхода к синтезу изатинов по Гассману -первый заключается в получении хлорсульфониевой соли из соответствующих сульфоксида и оксалилхлорида; во втором подходе производное оксиндола получают из промежуточного N-хлоранилина, который реагирует с этиловым эфиром
метилтиоуксусной кислоты с образованием азосульфониевой соли. В первом случае нам не удалось получить требуемое соединение, из реакционной смеси мы выделяли только исходный амин 6а. Во втором случае реакция не протекала до конца. Как показали данные ЬСМБ, в реакционной смеси помимо исходного амина 6а присутствовало ациклическое промежуточное соединение 8 (Схема 6).
Ме5СН,С02Е1 н2С ОЕ! Е13Ы ^
NH ^^ N Ме
О О
6а
Схема 6
Увеличение времени реакции и количества реагентов приводили только к снижению выходов ациклического промежуточного соединения 8 (Таблица 3, строки 2,3).
Таблица 3
Оптимизация условий получения ациклического соединения 8
S02C12 (CH3SCH2C02Et) и Et3N, экв. Время, ч Выход 8, %
1 1.06и 1.04 3.5 27
2 1.5 и 1.47 3.5 18
3 1.06 и 1.04 5.5 13
Мы предположили, что причиной неудачи служит недостаточная кислотность среды. Однако использование более сильной трифторуксусной кислоты и соляной кислоты в различных концентрациях (Таблица 4, строки 2, 4, 5, 7, и 8) также не привели к продукту циклизации - З-метилтио-2-оксиндолу 9.
Таблица 4
Подбор условий циклизации соединения 8
Н+ Температура, °С Время, ч Продукт циклизации 9
Г АсОН 20 1 -
2 CF3COOH 20 24 -
3* 2 моль/л HCl 20 18 -
4 6 моль/л HCl 20 24 -
5 12 моль/л HCl 20 24 -
6* 1 моль/л HCl 65 2 -
7 6 моль/л HCl 65 4.5 -
8 12 моль/л HCl 78 2 -
условия реакции соответствуют литературным данным
Согласно данным 1,СМ8 мы наблюдали в реакционной смеси исходный амин 6а, а также продукты его гидролиза. Возможно, мы не смогли получить продукт циклизации 9 из-за пространственных затруднений или его высокой стабильности.
Третий подход к синтезу изатинов с хиральным заместителем при атоме азота -метод Зандмейера основан на взаимодействии ароматических аминов с хлоральгидратом и солянокислым гидроксиламином с образованием изонитрозоацетанилидов, которые под действием серной кислоты циклизуются в соответствующие изатины. На основе полученных оптически чистых Ы-арилаланинов 6а,^Ь мы синтезировали по методу Зандмейера целевые изатины 10а,Г,11 (Таблица 5), причем в качестве растворителя дополнительно использовали этанол для улучшения растворимости анилина. Энантиомерная чистота полученных изатинов, определенная методом ВЭЖХ с применением хиральной неподвижной фазы, составила 97-99% ее, а выходы находились в интервале 52-67%, для всех соединений были измерены углы вращения. Следует отметить, что природа заместителей в модельных субстратах не оказывает существенного влияния на процесс циклизации. Строение и абсолютная конфигурация - (К) полученных оптически чистых изатинов были подтверждены данными РСА на примере соединения ЮГ (Рисунок 3).
Таблица 5
Я
1. С13СН(ОН)2> На2304
2. мьон-на' п р
ЕЮН-Н20
О
3. Н2304 Ч^м
О О
6а, П 11 10а, ЛЬ
10 II [а][)2и изатина, с (СНС13) Энантиомерный избыток, % ее Выход, %
а н +8.0(1.0) 99 52
Г Вг +2.0(1.0) 97 57
и Ме -4.3 (3.8) 99 67
Таким образом, из трех исследованных нами подходов к синтезу изатинов с хиральным заместителем при атоме азота только два из них - реакции Зандмейера и Штолле - приводят к получению требуемых изатинов. Синтез по Гассману неприменим к нашим модельным субстратам. В случае же получения оптически активных изатинов по Зандмейеру мы добились лучших результатов (>99% ее, выходы >52%), чем при синтезе таких же соединений по Штолле (95% ее при выходе 16%).
В результате исследований мы не только разработали метод синтеза изатинов с хиральным заместителем при атоме азота (синтез по Зандмейеру), но также показали, что
в этих условиях не происходит рацемизации в случае использования оптически активных субстратов. Таким образом, предложенный нами метод можно использовать для получения энантиомерно чистых изатинов. II. Химические свойства изатинов с хиральным заместителем при атоме азота. II. 1. Синтез изатоеых ангидридов с хиральным заместителем при атоме азота
Изатовые ангидриды с хиральным заместителем при атоме азота до сих пор не были известны. Для окисления изатинов в соответствующие изатовые ангидриды мы использовали несколько описанных в литературе подходов. Известно, что в качестве окислителей для получения ангидридов применяют пероксид водорода, оксид хрома (VI), различные надкислоты. В нашем случае применение оксида хрома (VI) для окисления изатинов 1а-с приводило практически к полному осмолению реакционной смеси. При использовании в качестве окислителя свежеприготовленного эфирного раствора моноперфталевой кислоты полная конверсия производных изатина в соответствующие ангидриды наблюдалась через 40 ч, а выходы ангидридов не превышали 30%. Самый лучший результат был достигнут при использовании в качестве окислителя избытка (1.8 экв.) л/-хлорпербензойной кислоты (МСРВА). Реакцию проводили при комнатной температуре в хлористом метилене, что позволило получить требуемые изатовые ангидриды 11а-с с высокими выходами (80-98%) в мягких условиях (Схема 7).
Рисунок 3 Молекулярная структура этилового эфира (Я)-2-(5-бром-2,3-диоксо-2,3-дигидро-1 Я-индол-1 -ил) пропионовой кислоты (10£)
О
О
Я,
N
Ме'
О
(Ж
МСРВА СН2С12, 25°С
Я
X
1а-с
Ме
О
11а, 90%; 11Ь, 98%; И с, 80%
О
С®
Схема 7
Используя найденные оптимальные условия для получения рацемических изатовых ангидридов, мы синтезировали оптически активный изатовый ангидрид (fí)-lla с выходом 78% из соответствующего энантомерно чистого изатина (Я)-10а, полученного циклизацией по Зандмейеру. Для соединения (ñ)-lla был измерен угол вращения - [а] о20 = + 15, с = 1 (СН2С12).
/1.2. Синтез производных N-алкилантраниловых кислот
Амиды N-алкилантраниловых кислот мы получали при действии нуклеофилов на соответствующие изатовые ангидриды в различных условиях: при кипячении в ацетонитриле (метод а), в смеси растворителей ТГФ/ДМФА в присутствии каталитических количеств диметиламинопиридина (DMAP) (метод б) или в ДМФА при различных температурах (метод в). Метод б оказался наиболее эффективным, и приводил к более высоким выходам амидов N-алкилантраниловых кислот. Это можно объяснить тем, что добавление к смеси изатового ангидрида и нуклеофила каталитических количеств DMAP приводит к образованию in situ интермедиата 12, в котором карбоксильная группа активирована к реакциям с нукпеофилами (Схема 8).
Для оптимизации способа получения амидов К-алкилантраниловых кислот мы провели сравнительное изучение перечисленных выше методов на ряде моделей. В качестве нуклеофилов мы использовали вторичные циклические амины, а также фенилэтиламин. Все полученные результаты приведены в Таблице 6.
О
COO" Me 12
Схема 8
Таблица б
О
О
О
о
11а-с
13а-о
13 я1
и2
Метод
Выход, %
13 И1
я
2 „, Выход,
Метод %
а Н
Ь Вг
с Ме
а н
е Вг
f Ме
g н
11 Вг
О
N
О
N
О
N
О О о
N
N
метода 61
метод б" 54
метод а 51
метод б 43
метод б 56
метод б
метод б
59
42
метод б 83
метод б 70
! Ме
N
j Н N О
к Вг N О
метод б
метод а метод б метода метод б
ш Н
п Вг
о Ме
Мс Ы^РЬ
Ме Ы^РЬ
Ме Ы^РЬ
метод а метод б метод в
метод а метод б
45
57 69 49 72
Ме N О метод б 42
48 85 57
50 53
метод б 43
*метод а: СН^СЫ, 85°С, 10-15 мин; **метод б: ОМАР (кат), ТГФ/ДМФА. (0.2 М), 25°С, 16 ч; ***метод в:
ДМФА, 80°С, 3 ч.
Как следует из данных таблицы в большинстве случаев метод б оказывается наиболее эффективным, и позволяет в мягких условиях получать амиды с приемлемыми выходами. Использование разработанного нами метода позволило синтезировать из оптически чистого изатового ангидрида (Л)-11а соответствующие амиды под действием рацемического и энантиомерно чистого (5)-фенилэтиламина и гексаметиленимина, с применением каталитических количеств БМАР в смеси ТГФ/ДМФА (5:1) (Таблица 7).
Таблиг/а 7
О
О R2H (Г "Y R
X. метод б N О ^^ NH
*Н ----^ 'Н
о о
(Л)-Иа (Л)-14,15, (й, 5)-15
R2 Выход, % Изомерный состав
(Я)-14 0 85 (Д)-энантиомер 98% ее, [a]D20 +9.0 (с 1.00 СН2С12)
15 Ме 80 смесь диастереомеров 1:2.5
(R.S)-15 Me N^Ph 83 (R, 5)-диастереомер, [а]а -114.0 (с 1.00 СН2С12)
Энантиомерная чистота амида 14 была определена методом ВЭЖХ с применением хиральной неподвижной фазы, и составила 98% ее. В случае изатового ангидрида (Л)-11а и рацемического фенилэтиламина получается смесь диастереомеров 15, а при использовании в качестве нуклеофила (.^-фенилэтиламина - только один изомер (Д, 5)-15 (Схема 9). Эти данные можно подтвердить на основании спектров ЯМР !Н и 13С, которые были зарегистрированы в СБСЬ и СбОб. Для точного отнесения сигналов в спектрах ЯМР 'Н, |3С соединения (Д, 5)-15 были проведены эксперименты по двойному резонансу и селективной развязке от протонов.
О Н
ЕЮ О
NH л Me Н
(К. ¿>15 Схема 9
Таким образом, мы разработали на рацемических моделях синтетическую последовательность превращений И-алкилированных изатинов в амиды Ы-
алкилантраниловых кислот, которую можно использовать для получения энантиомерно чистых субстратов.
II.3. Синтез производных тиосемикарбазонов
Интерес к тиосемикарбазонам изатинового ряда обусловлен в первую очередь тем, что соединения подобного строения проявляют очень широкий спектр биологической активности: противовирусное, антимикробное, противогрибковое действие; в медицинскую практику был введен препарат «Метисазон» (тиосемикарбазон 14-метилизатина), применяемый для лечения натуральной и коровьей оспы.
Производные тиосемикарбазонов были получены из соответствующих
изатинов при взаимодействии с тиосемикарбазидом в 50% этаноле с высокими выходами (79-95%) (Таблица 8).
Таблица 8
N ° 50% тон
Бе
16а-ц
16 и1 и2 в™ 16 я1 я2 Вь:;;д'
а н Ме^0Й 95 е Н 93
о О
Ь Вг Ме^0Е' 85 { Вг Мс^у0'Ви 84
О О
с I Ме^0Й 81 8 I Ме^°'Ви 79
О О
с1 Ме 94
О
Для улучшения растворимости полученных соединений в водных растворах, что требовалось для биологических испытаний, мы провели серию экспериментов с модельным субстратом 16а для синтеза соответствующей кислоты 17а (Таблица 9).
Таблица 9
Б
N'N11
Ме^у0*
ЕЮН/Н20 = 1/8, 25°С
ИаОН
•ОН
О
О
16а
17а
Основание_Растворитель
Температура, °С Выход, %
1 1л0НН20 (1 экв.) МеОН
2 ИаОН (1.5 экв.) ЕЮН/Н20=1/8
3 КаОН (1.1 экв.) ЕЮН/НгО = 1/8
-80 25
25
60
Выделили продукт раскрытия изатинового кольца
При использовании в качестве основания моногидрата 1ЛОН в метаноле мы не наблюдали в реакционной смеси продукта гидролиза сложноэфирной группы. Кипячение в водном этаноле с ЫаОН (1.5 экв.) привело к продукту раскрытия изатинового кольца. И только использование небольшого избытка основания -№ОН (1.1 экв.) в водном этаноле при комнатной температуре позволило получить ожидаемую кислоту 17а с выходом 60%. 11.4. Синтез 5-арильных производных изатина с хирапьным заместителем при атоме азота
Получить 5-арильные производные изатина с хиральным заместителем при атоме азота можно, используя несколько подходов: прямое алкилирование хирапьным агентом изатинов, уже содержащих арильный заместитель в бензольном кольце; реакция кросс-сочетания с 5-галогензамещенными хиральными изатинами; формирование изатинового скелета из оптически чистых М-(п-арил)аланинов. Первый подход, вероятно, неприменим для получения энантиомерно чистых производных изатина, так как он требует сильноосновных сред, в которых происходит рацемизация конечных продуктов. Для осуществления второго подхода используются более слабые основания, а в третьем случае при формировании изатинового бицикла можно добиться очень высоких энантиомерных избытков (до 99% ее), как мы показали ранее.
В своей работе мы обратились ко второму и третьему подходам. Для получения продуктов кросс-сочетания мы провели серию экспериментов с модельным субстратом 1(1, причем все методики сначала были отработаны на рацемических соединениях. В результате реакции соединения 1с1 с арилборной кислотой, хлоридом палладия в
присутствии катализатора межфазного переноса тетрабутиламмоний бромида (ТБАБ), основания N32003 в системе ацетон/вода согласно данным Г-СМЭ с выходом 35% образовывался ожидаемый продукт кросс-сочетания. Однако реакционную смесь было сложно разделить хроматографическими методами, и мы решили использовать другие условия реакции кросс-сочетания. Исходный изатин Ы реагировал с арилборной кислотой в присутствии тетракистрифенилфосфинпалладия в ДМЭ/вода, в качестве основания был взят N81^03. Результаты проведенных экспериментов представлены в Таблице 10.
Таблица 10
И-Т
Рс1(РР11з)4,№НСОЗ
ОН
О
N
Ме'
О + К С02Е1
в
он
ДМЭ-Н20,1
1а
С0,Е1
18 И Выход, % 18 Я Выход, %
а н 19 е З-Ме 34
Ь 2-С1 35 Г 4-? 12
с 2-ОМе 42 ё 4-ОМе 29
(1 3-С1 35
К сожалению, когда эти условия реакции были использованы для энантиомерно чистого 5-йодизатина с хиральным заместителем при атоме азота, мы выделили рацемический продукт кросс-сочетания. Видимо, силы основания МаНСОз достаточно для того, чтобы происходила рацемизация.
В случае соединения 1Ь, содержащего в положении 5 атом брома, мы также выбрали реакцию кросс-сочетания по Сузуки, которую проводили в присутствии различных палладиевых катализаторов, оснований и растворителей. Нам удалось получить требуемый продукт кросс-сочетания 19 с высокими препаративными выходами (Схема 10). Однако мы не стали использовать эти условия для энантиомерно чистых субстратов, так как даже в более мягких условиях в случае йод-производных происходила рацемизация.
Р(3(аЬа)2, аррС ИаНСО^
Вг-
а
Ме
Ме'
ОЕ1
В
ОН
он
ДМЭ-Н20, 80°С метод А
Р{ЦР(гВи)з)2, К.3РО4
ТГФ, 80°С метод Б
ОЕ1
1Ь
19
метод А - 81% метод Б -75%
Схема 10
Тогда мы обратились к третьему подходу - синтезу из (и-толил)анилина (20) энантиомерно чистого производного изатина с использованием реакции Мицунобу и циклизации по Штолле. В результате этой синтетической последовательности мы получили требуемое соединение 24 с энантиомерным избытком 97% ее (Схема 11).
О
НО
чА
ОН(
Ме
БЬШ, РЬ3Р, ТГФ
22, 58% [а]о20 = -26.0,с = 1 (СН2СЬ)
ЫН
С
23, 69% [а]о20 = +67.0,с = 1 (СН2С12)
(СОС1)2, Т1С14 СН2С12, 25°С
24, 17%, 97% ее [аЬ20 = +9.О,с=1 (СН2С12)
Схема 11
Таким образом, мы разработали синтетическую последовательность, которую можно использовать для получения энантиомерно чистых 5-арильных производных изатина.
выводы
1. Разработана энантиоселективная стратегия синтеза изатинов с хиральным заместителем при атоме азота, использующая в качестве исходных соединений энантиомерно чистые производные N-арилаланинов.
2. Проведено сравнительное изучение различных методов формирования изатинового бицикла (по Штолле, Зандмейеру, Гассману) и найдены оптимальные условия для получения производных N-алкилизатина с высокой энантиомерной чистотой до 99% ее (синтез по Зандмейеру).
3. Предложен метод синтеза хиральных N-арилаланинов с высокой степенью оптической чистоты на основе алкилирования производных сульфониланилинов этиловым эфиром (ф-молочной кислоты в условиях реакции Мицунобу. Абсолютная конфигурация N-арилаланинов подтверждена данными РСА.
4. Разработан новый подход к синтезу энантиомерно чистых 5-арилизатинов с хиральным заместителем при атоме азота, заключающийся в последовательном алкилировании (я-арил)анилина этиловым эфиром (^-молочной кислоты в условиях реакции Мицунобу и последующей циклизации в изатин. Показано, что в условиях реакции кросс-сочетания хиральных 5-галогенизатинов с арилборными кислотами, катализируемой комплексами палладия, наблюдается полная рацемизация.
5. Разработан метод получения неизвестных ранее производных изатовых ангидридов с хиральным заместителем при атоме азота. Показано, что их энантиомерная чистота определяется оптической чистотой исходных изатинов.
6. На основе изатовых ангидридов получены новые хиральные амиды N-алкилантраниловых кислот, труднодоступные другими методами и перспективные для поиска биологически активных соединений.
ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ДИССЕРТАЦИОННОЙ РАБОТЫ ИЗЛОЖЕНЫ В СЛЕДУЮЩИХ ПУБЛИКАЦИЯХ:
1. Куркин А. В., Берновская А. А., Юровская М. А., Рыбаков В. Б. (2i?)-Ethyl 2-(5-bromo-2,3-dioxoindolin-l-yl)propanoate // Acta Cryst., 2008, Е64,1448-1458.
2. Kurkin A. V., Bernovskaya A. A., Yurovskaya M. A. Synthesis of isatins with a chiral substituent at the nitrogen atom И Tetrahedron-.Asymmetry, 2009, 20 (13), 1500-1505.
3. Kurkin A. V., Bernovskaya A. A., Yurovskaya M. A. Synthesis of N-alkylanthranilamides with a chiral substituent at the nitrogen atom // Tetrahedron:Asymmetry, 2010, 21 (17), 2100-2107.
4. Куркин А. В., Берновская А. А., Юровская М. А. Сравнительное изучение различных подходов к синтезу изатинов с хиральньш заместителем при атоме азота 1/ХГС, 2010,10,1497-1504.
5. Берновская А. А., Куркин А. В. Синтез производных антраниловых кислот // Международная научная конференция студентов, аспирантов и молодых ученых по фундаментальным наукам «Ломоносов-2007», Химия, Москва, 2007, 343.
6. Берновская А. А. Синтез оптически активных N-арилаланинов // Международная научная конференция студентов, аспирантов и молодых ученых по фундаментальным наукам «Ломоносов-2008», Химия, Москва, 2008, 448.
7. Куркин А. В., Берновская А. А., Юровская М. А. Стереоселективный синтез производных индола из (Л)-Ы-арилаланинов // Международная конференция «Техническая химия. От теории к практике», Пермь, 2008, 21-25.
8. Берновская А. А. Синтез и исследование превращений изатинов с хиральным заместителем при атоме азота // Международная конференция «Новые направления в химии гетероциклических соединений», Кисловодск, 2009, 267.
9. Куркин А. В., Белов Д. С., Берновская А. А., Бухряков К. А., Уткина А. А., Юровская М. А. // Международная конференция «Новые направления в химии гетероциклических соединений», Кисловодск, 2009, 70-71.
10. Bernovskaya A. A., Kurkin А. V., Yurovskaya М. A. The Mitsunobu reaction in synthesis of new optically pure N-arylalanines // 5th International Conference on Organic Chemistry for Young Scientists (Inter YCOS-2009), Saint-Petersburg, Russia, 2009, 106.
11. Берновская А. А., Белов Д. С., Куркин А. В., Юровская М. А. 5-Арильные производные изатина с хиральным заместителем при атоме азота // International Symposium on Advanced Science in Organic Chemistry, Miskhor, Crimea, 2010, 116.
12. Берновская А. А. Изатины с хиральным заместителем при атоме азота: получение и химические свойства // III Международная конференция «Химия гетероциклических соединений», посвященная 95-летию со дня рождения проф. А.Н. Коста, Москва, 2010, У 10.
13. Куркин А. В., Берновская А. А., Бухряков К. В., Юровская М. А. Энантиомерная «скаффолдинг-стратегия» синтеза азотсодержащих гетероциклических соединений // III Международная конференция «Химия гетероциклических соединений», посвященная 95-летию со дня рождения проф. А.Н. Коста, Москва, 2010, П 26.
Заказ № 45-а/11/10 Подписано в печать 08.11.2010 Тираж 100 экз. Усл. п.л. 1
% ООО "Цифровичок", тел. (495) 649-83-30
www.cfr.ru; е-таИ:info@cfr.ru
1. Введение
2. Методы синтеза, химические и биологические свойства изатинов 5 (литературный обзор)
2.1 Синтез изатинов 5 2.1.1 Синтез изатинов по Зандмейеру 5 2.1.2. Синтез изатинов по Штолле
2.1.3 Синтез Гассмана
2.1.4 Синтез Мартинэ
2.1.5 Металлирование производных анилидов
2.1.6 Синтез изатинов из 3,3-дигалогеноксиндолов
2.1.7 Новые методы синтеза изатинов
2.1.8 Окисление индолов, индолинов и индигоидных красителей
2.2 Реакционная способность изатинов и их производных по отношению к 18 электрофилам
2.2.1 И-Алкилирование
2.2.2 1<Г-Арилирование
2.2.3 М-Метиленаминопроизводные (основания Манниха)
2.2.4 М-Ацилирование и К-сульфонилирование
2.2.5 1<Г-Галогенпроизводные
2.2.6 Реакционная способность ароматического ядра
2.3 Использование изатинов в органическом синтезе
2.3.1 Восстановление гетероциклического кольца
2.3.1.1 Синтез индолов
2.3.1.2 Синтез оксиндолов и диоксиндолов
2.3.1.3 Восстановление с участием свободных радикалов
2.3.2 Окисление гетероциклического кольца
2.3.3 Нуклеофильные реакции по положениям 2 и
2.3.3.1 Реакции с М-нуклеофилами
2.3.3.2 Рекции с 0-, Б- и Р-нуклеофилами
2.3.3.3 Взаимодействие с С-нуклеофилами
2.3.3.4 Реакции с галоген-нуклеофилами
2.4 Применение изатинов
2.4.1 Биологическая активность изатинов и их производных
2.4.2 Органическая аналитическая химия
2.4.3 Красители
2.4.4 Другие области использования изатинов 42 3 Синтез изатинов с хиральным заместителем при атоме азота, исследование их химических превращений (обсуждение результатов)
3.1 Получение изатинов с хиральным заместителем при атоме азота
3.1.1 Синтез рацемических 1<Г-алкилзамещенных изатинов
3.1.2 Синтез оптически чистых изатинов с хиральным заместителем при атоме 46 азота
3.1.2.а Получение нерацемичеких изатинов методом прямого алкилирования
3.1.2.6 Синтез рацемических этиловых эфиров М-арил-2-аминопропионовых 48 кислот
3.1.2.в Синтез оптически активных М-арилаланинов
3.1.2.г Получение нерацемичеких изатинов с использованием реакций циклиза- 55 ции
3.2 Химические свойства изатинов с хиральным заместителем при атоме 62 азота
3.2.1 Синтез изатовых ангидридов с хиральным заместителем при атоме азота
3.2.2 Синтез производных И-алкилантраниловых кислот
3.2.3 Получение Ы-алкилантраниловых кислот
3.2.4 Восстановление К-алкилзамещенных изатинов в индолы
3.2.5 Модификация изатинов по карбонильной группе в положении 3. Получе- 69 ние бис-спирооксиндолов
3.2.6 Синтез тиосемикарбазонов Ы-алкилизатинов
3.2.7 Синтез 5-арильных производных изатина с хиральным заместителем при 72 атоме азота
4 Экспериментальная часть
4.1 Синтез рацемических Ы-алкилзамещенных изатинов
4.2 Синтез оптически чистых изатинов с хиральным заместителем при атоме 83 азота
4.2.1 Получение нерацемических изатинов методом прямого алкилирования
4.2.2 Синтез рацемических этиловых эфиров К-арил-2-аминопропионовых 84 кислот 4а-(1 (общая методика)
4.2.3 Синтез оптически активных >1-арилаланинов 7а-]
4.2.4 Получение нерацемических изатинов с использованием реакций циклиза- 96 ции
4.3 Синтез изатовых ангидридов с хиральным заместителем при атоме азота
4.4 Синтез производных М-алкилантраниловых кислот
4.4.1 Получение амидов М-алкилантраниловых кислот
4.4.2 Получение М-алкилантраниловых кислот
4.5 Восстановление Ы-алкилзамещенных изатинов в индолы
4.6 Синтез тиосемикарбазонов с хиральным заместителем при атоме азота
4.7 Синтез 5-арильных производных изатина с хиральным заместителем при 114 атоме азота
4.7.1 Получение тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (25)
4.7.2 Получение 5-арильных производных изатина реакцией кросс-сочетания 114 по Сузуки
5 Выводы
5. Выводы
1. Разработана стратегия энантиоселективного синтеза изатинов с хиральным заместителем при атоме азота, использующая в качестве исходных соединений энантиомерно чистые производные М-арилаланинов.
2. Проведено сравнительное изучение различных методов формирования изатинового бицикла (по Штолле, Зандмейеру, Гассману) и найдены оптимальные условия для получения производных Ы-алкилизатина с высокой энантиомерной чистотой до 99% ее (синтез по Зандмейеру).
3. Предложен метод синтеза хиральных ]М-арилаланшюв с высокой степенью оптической чистоты на основе алкилирования производных сульфониланилинов этиловым эфиром (5)-молочной кислоты в условиях реакции Мицунобу. Абсолютная конфигурация КГ-арилаланинов подтверждена данными РСА.
4. Разработан новый подход к синтезу энантиомерно чистых 5-арилизатинов с хиральным заместителем при атоме азота, заключающийся в последовательном алкилировании (и-арил)анилина этиловым эфиром (5)-молочной кислоты в условиях реакции МиЦунобу и последующей циклизации в изатин. Показано, что в условиях реакции кросс-сочетания хиральных 5-галогенизатинов с арилборными кислотами, катализируемой комплексами палладия, наблюдается полная рацемизация.
5. Разработан метод получения неизвестных ранее производных изатовых ангидридов с хиральным заместителем при атоме азота. Показано, что их энантиомерная чистота определяется оптической чистотой исходных изатинов.
6. На основе изатовых ангидридов получены новые хиральные амиды ]М-алкилантраниловых кислот, труднодоступные другими методами и перспективные для поиска биологически активных соединений.
1. Жунгиету Г.И., Рехтер М.А. Изатин и его производные. Изд-во: Штиинца. Кишинев, 1977, 228 стр.
2. Guo Y., Chen F. TLC-UV spectrophotometric and TLC-scanning determination of isatin in leaf of Isatis. // Zhongcaoyao, 1986,17(2), 8, (CA 104:213068J).
3. Tozawa Y., Ueki A., Manabe S., Matsushima K. Stress-induced increase in urinary isatin excretion in rats — Reversal by both dexamethasone and alpha-methyl-P-tyrosine. // Biochem. Pharmacol, 1998, 56, 1041.
4. Glover V., Bhattacharya S.K., Chakrabarti A., Sandler M. The psychopharmacology of isatin: A brief review. // Stress Med., 1998,14, 225.
5. Silva J.F.M., Garden S.J., Pinto A.C. The chemistry of isatins: a review from 1975 to 1999. II J. Braz. Chem. Soc., 2001,12, 273.
6. Garden S.J., Torres J.S., Ferreira A.A., Silva R.B., Pinto A.C. A Modified Sandmeyer Methodology and the Synthesis of (±)-Convolutamydine A. // Tetrahedron Lett., 1997, 38, 1501.
7. Silva R.B., Torres J.S., Garden S.J., Violante F.A., Rezende M.J., Silva B.V., Pinto A.C. From the isolation to the synthesis of convolutamydine A. // Quim. Nova., 2008, 31, 924.
8. Roskoski Jr.R. Sunitinib: A VEGF and PDGF receptor protein kinase and angiogenesis inhibitor. I I Biochem. Biophys. Res. Commun., 2007, 356, 323.
9. Sun S., Schiller J.H. Angiogenesis inhibitors in the treatment of lung cancer. // Crit. Rev. Oncol. Hematol., 2007, 62, 93.
10. Zhou L., Liu Y., Zhang W., Wei P. Huang C., Pci J., Yuan Y., Lai L. Isatin compounds as noncovalent SARS coronavirus 3C-like protease inhibitors. // J. Med Chem., 2006, 49, 3440.
11. Matheus M.E., Violante F.A., Garden S.J., Pinto A.C., Fernandes P.D. Isatins inhibit cyclooxygenase-2 and inducible nitric oxide synthase in a mouse macrophage cell line. // Eur. J. Pharmacol., 2007, 556, 200.
12. Yogeeswari P., Sriram D., Thirumurugan R., Raghavendran J.V., Sudhan K., Pavana R.K., Stables J. Discovery of N-(2,6-dimethylphenyl)-substituted semicarbazones as anticonvulsants: Hybrid pharmacophore-based design. // J. Med Chem., 2005, 48, 6202.
13. Vine K.L., Locke J.M., Ranson M., Pyne S.G., Bremner J.B. An investigation into the cytotoxicity and mode of action of some novel N-alkyl-substituted isatins. // J. Med Chem., 2007, 50,5109.
14. Sandmeyer T. On iso-nitroacetanilide and its condensation to isatine. // Helv. Chim. Acta, 1919, 2, 234.
15. Marvel C.S., Hiers G.S. Isatin. // Org. Synth., 1941, Coll. Vol. 1, 327.
16. Kollmar M., Parlitz R., Oevers S.R., Helmchen G. 2-Amino-3-fluorobenzoic acid. // Org. Synth., 2004, Coll. Vol. 10, 23.
17. Krapcho A.P., Cadamuro S.A. Modified synthetic route to 2-hydroxyimino-N-arylacetamides. // Org. Prep. Proced. Int., 2004, 36, 74.
18. Lackey K., Sternbach D.D. Synthesis of Substituted Quinoline-4-carboxylic Acids. // Synthesis, 1993, 993.
19. Lackey K., Besterman J.M., Fletcher W., Leitner P., Morton В., Sternbach D.D. Rigid Analogs of Camptothecin as DNA Topoisomerase I Inhibitors. И J. Med. Chem., 1995, 38, 906.
20. Кондрашова H.H., Швехгеймер М.-Г.А. Новый общий метод синтеза производных 2,6'-дихинолина. И ДАН, 2005, 400, 636.
21. Jnaneshwara G.K., Bedekar A.V., Deshpande V.H. Microwave assisted preparation of isatins and synthesis of (+/-)- convolutamydine-A. // Synth. Commun., 1999, 20, 3627.
22. Prinz W., Kayle A., Levy P.R. A novel synthetic route to oximinoacet-2-anisidides and their conversion into 3-hydroxyanthranilic acids via 7-methoxyisatins. // J. Chem. Res. (S), 1978, 116.
23. Rewcastle G.W., Sutherland H.S., Weir C.A., Blackburn A.G., Denny W.A. An improved synthesis of isonitrosoacetanilides. // Tetrahedron Lett., 2005, 46, 8719.
24. Петров A.C., Сомин И.Н., Кузнецов С.Г. Взаимодействие хлоральгидрата и гидроксиламина с некоторыми замещенными анилинами. I // ЖОРХ, 1965, 1, 1434.
25. Almeida M.R., Leitao G.G., Silva B.V., Barbosa J.P., Pinto A.C. Counter-Current Chromatography Separation of Isatin Derivatives using the Sandmeyer Methodology. // J. Braz. Chem. Soc., 2010, 21, 764.
26. Uddin M.K., Reignier S.G., Coulter Т., Montalbetti C., Granas C., Butcher S., Krog-Jensen C., Felding J. Syntheses and antiproliferative evaluation of oxyphenisatin derivatives. IIBioorg. Med. Chem. Lett., 2007,17, 2854.
27. Gilchrist T.L. Nitroso-alkenes and Nitroso-alkynes. // Chem. Soc. Rev., 1983, 53.
28. Francotte E., Merenyi R., Vandenbulcke-Coyette В., Viehe H.G. Nitrosoalkenes: Synthesis and Reactivity. II Helv. Chim. Acta., 1981, 64, 1208.
29. Lopes W.A., Silva G.A., Sequeira L.C., Pereira A.L., Pinto A.C. Synthesis of new tetracyclic derivatives of lOH-phenoxazine, 10,1 l-dihydro-5H-dibenzob,f.azcpine and (9)10H-acridinone through isatinic intermediates. II J. Braz. Chem. Soc., 1993, 4, 34.
30. Loloiu G., Maior O. Isatin chemistry. Synthesis of N-methyl-2,3-dioxo-2,3-dihydro-pyrrolo2,3-b.phenoxatiin. // Rev. Roum. Chim., 1997, 42, 67.
31. Bryant W.M., Huhn G.F., Jensen J.H., Pierce M.E. A large-scale preparation of the cognitive enhancer linopiridine. // Synth. Commun., 1993, 23, 1617.
32. Fukuda Y., Itoh Y., Nakatani K., Terashima S. Synthetic Studies on Duocarmycin. 1. Total Synthesis of d,l-Duocarmycin A and Its 2-Epimer. II Tetrahedron, 1994, 50, 2793.
33. Gassman P.G., Cue J., Luh T.Y. A General Method for the Synthesis of Isatins. // J. Org. Chem., 1911, 42, 1344.
34. Gassman P.G., van Bergen T.J. Oxindoles new, general method of synthesis. // J. Am. Chem. Soc., 1974, 96, 5508.
35. Wierenga W., Griffin J., Warpehoski M.A. A versatile and efficient process to 3-substituted indoles from anilines. // Tetrahedron Lett., 1983, 24, 2437.
36. Gassman P. G., Halweg K. M. Air Oxidation of Oxindoles to Isatins. // J. Org. Chem., 1979, 44, 628.
37. Wright S.W., McClure L.D., Hageman D.L. A convenient modification of the Gassman oxindole synthesis. // Tetrahedron Lett., 1996, 37, 4631.
38. Johnson P.D., Aristoff P.A. General procedure for the synthesis of ortho-aminophenylacetates by a modification of the Gassman reaction. II J. Org. Chem., 1990, 55, 1374.
39. Rice K.C., Boone B.J., Rubin A.B., Rauls T.J. Synthesis, antimalarial activity, and phototoxicity of some benzoH.quinoline-4-methanols. II J. Med Chem., 1976,19, 887.
40. Taylor A. The synthesis of the dimethoxyisatins. II J. Chem. Res. (S), 1980, 347.
41. Hewawasam P., Meanwell N. A General Method for the Synthesis of Isatins: Preparation of Regiospecifically Functionalized Isatins from Anilines. // Tetrahedron Lett., 1994, 35, 7303.
42. Rivalle C., Bisagni E. Ethyl(4-N-acylaminopyridin-3-yl)glyoxylate and 5-azaisatin as new synthons for a route to various new polyheterocycles. // J. Heterocyclic Chem., 1997, 34, 441.
43. Parrick J., Yahya A., Jin Y. A Convenient Conservation of Indoles to 3,3-dibrom-oxindoles and then to Isatins. // Tetrahedron Lett., 1984, 25, 3099.
44. Parrick J., Yahya A., Ijaz A.S., Yizun J. Convenient Preparation of 3,3-Dibromo-l,3-dyhydroindol-2-ones and Indole-2,3-diones (Isatins) from Indoles. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1989, 2009.
45. Kraynack E.A., Dalgard J.E., Gaeta F.C.A. An Improved Procedure for the Regiospecific Synthesis of Electron Deficient 4- and 6-Substituted Isatins. // Tetrahedron Lett., 1998, 39, 7679.
46. Щекотихин A.E., Лузиков Ю.Н., Синкевич Ю.Б., Буянов В.Н., Преображенская М.Н. Гетероциклические аналоги 5,12-нафтаценхинона. 7. Синтез производных нафто2,3-^-изатин-5,10-диона. // ХГС, 2008,10, 1532.
47. Никитина А.Н., Бычкова Е.Н., Щекотихин А.Е., Штиль А.А., Преображенская М.Н. Синтез N-замещенных 4,11-диметоксинафто2,3-Р.изатин-5,10-дионов. // Сборник тезисов докладов Всероссийской конферем^и по органической химии (Москва, ИОХ), 2009,318.
48. Миронов М.А., Клебан М.И., Мокрушин B.C. Новый метод синтеза изатинов. // ХГС, 2001, 3,397.
49. Аксенов А.В., Надеин О.Н., Баркова М.И., Смушкевич Ю.И. Синтез изатинов с использованием алифатических нитросоединений. // Сборник тезисов докладов III Международной конференции "Химия гетероциклических соединений" (Москва), 2010, С-23.
50. Rigby J.H., Danca M.D. Rapid construction of isatin derivatives via addition of bis(alkylthio)carbenes to aryl isocyanates. // Tetrahedron Lett., 1999, 40, 6891.
51. Noland W.E., Rush K.R. The Polynitration of Indolines. 5,7-Dinitration. // J. Org. Chem., 1964, 29, 947.
52. Ohnuma Т., Kasuya H., Kimura Y., Ban Y. The Oxidation Reaction of Indoles with Thallium (III) Trinitrate. // Heterocycles, 1982,17, 317.
53. Muchowski J.M., Nelson P.H. The Reaction of Carboalkoxycyclopropyltriphenyl-phosphonium salts with imide anions: a three-step Synthesis of (±)-Isoretronecanol. // Tetrahedron Lett., 1980, 21, 4585.
54. Tatsugi J., Ikuma K., Izawa Y. Selective Photo-Reduction of 1-Alkylisatins in Degassed Alcoholic Solutions. // Heterocycles, 1996, 43, 7.
55. Месропян Е.Г., Амбарцумян Г.Б., Аветисян A.A., Саркисян М.Г., Амазаспян Г.С. Синтез производных изатина и 5-бромизатина. //ЖОРХ, 2001, 37, 1545.
56. Радул О.М., Жунгиету Г.И., Рехтер М.А., Буханюк С.М. N-Алкилирование изатинов в присутствии карбоната калия в диметилформамиде. // ХГС, 1980, 1562.
57. Радул О.М., Жунгиету Г.И., Рехтер М.А., Буханюк С.М. Простой способ получения 1-замещенных изатинов. И ХГС, 1983, 353.
58. Majumdar К.С., Kundu А.К., Chatteijee P. 1-Alkylisatins via aldol-retro-aldol condensation. II J. Chem. Res. (S), 1996, 460.
59. Torisawa Y., Nishi Т., Minamikawa J.-I. An Efficient Conversion of 5-Nitroisatin Into 5-Nitroindole derivative. // Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001,11, 829.
60. Garden S.J., Torres J.C., Silva L.E., Pinto A.C. A convenient methodology for the N-alkylation of isatin compounds. // Synth. Commun., 1998, 28, 1679.
61. Месропян Е.Г., Амбарцумян Г.Б., Аветисян A.A., Саркисян М.Г. Синтез производных изатина. // ЖОРХ, 2003, 39, 1201.
62. Месропян Е.Г., Амбарцумян Г.Б., Аветисян А.А., Саркисян М.Г., Галстян А.С. Синтез новых ароматических производных изатина. // ЖОРХ, 2005, 41, 150.
63. Томчин А.Б., Широкий Г.А., Дмитруха B.C. Семикарбазоны и тиосемикарбазоны гетероциклического ряда. XXXVIII. Аминогидразон-иминогидразинная таутомерия изатин-2-тиосемикарбазона и его алкильных производных. // ХГС, 1976, 83.
64. Рехтер A.M. N-Алкилирование триметилсилильных производных изатина галоген-метил кетонами. И ХГС, 1999,10, 1345.
65. Shmidt M.S., Reverdito A.M., Kremenchuzky L., Perillo I.A., Blanco M.M. Simple and Efficient Microwave Assisted iV-Alkylation of Isatins. // Molecules, 2008,13, 831.
66. Coppola G.M. N-Arylation of Isatins. A Direct Route to N-Arylisatoic Anhydrides. II J. Heterocycl. Chem., 1987, 24, 1249.
67. Pinto A.C., Silva F.S.Q., Silva R.B. Reduction of N-Acylisatins with BH3 THF. Complex. // Tetrahedron Lett., 1994, 35, 8923.
68. Томчин А.Б., Фрадкина С.П., Крылова И.М., Хроменкова З.А. Семикарбазоны и тиосемикарбазоны гетероциклического ряда. XLVII. Ацилирование изатина. // ЖОХ, 1986,22, 2409.
69. Black D.S.C., Bowyer М.С., Catalano М.М., Ivory A.J., Keller P.A., Kumar N., Nugent S.J. Substitution, Oxidation and Addition Reactions at C-7 of Activated Indoles. // Tetrahedron, 1994, 50, 10497.
70. Томчин А.Б., Крылова И.М. Семикарбазоны и тиосемикарбазоны гетероциклического ряда. XLVIII. Реакция 1-ацетилизатинов с тиосемикарбазидами. // ЖОХ, 1986, 22, 2420.
71. Berti С., Greci L. 1-Chloroisatin and 2,2-diphenyl-2,3-dihydro-3-oxo-l,5,7-trichloro-indole: new oxidants. II Synth. Commun., 1981, 11, 681.
72. Berti C., Greci L., Andruzzi R., Trazza A. New Aspects in the Chlorination of Indoles with 1 -Chlorobenzotriazole and 1-Chloroisatin. II J. Org. Chem., 1982, 47, 4895.
73. Paradopoulou M., Varvoglis A. Phenyliodine (III) Bisimidates, a Novel Class of Trivalent Iodine Compounds. // J. Chem. Res. (S), 1983, 66.
74. Томчин А.Б., Туманова И.В. Семикарбазоны и тиосемикарбазоны гетероциклического ряда. LV. Рециклизация 3-тиосемикарбазона 5-нитроизатина с образованием производных 1,2,4-триазина и индазола. II ЖОХ, 1990, 26, 1327.
75. Martinez F., Naarmann Н. New isatin derivatives: synthesis and reactions. И Synth. Met., 1990, 39, 195.
76. Ribeiro N.M., Silva B.V., Almeida Violante F., Rezende C.M., Pinto A.C. 5-Chloro- and 5,7-dichloroisatin by chlorination of isatin with trichloroisocyamiric acid. // Org. Prep. Proced. Int., 2005, 37, 265.
77. Hewlins M.J.E., Jacson A.H., Oliveira-Campos A.M., Shannon P.V.R. Synthesis of 8,9,10-Trimethoxyellipticine. H J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1981, 2906.
78. Torres J.C., Garden S.J., Pinto A.C., Silva F.S.Q., Boechat N. A Synthesis of 3-Fluoro-indoles and 3,3-Difluoroindolines by Reduction of 3,3-Difluoro-2-oxindoIes using a Borane Tetrahydrofiiran Complex. // Tetrahedron, 1999, 55, 1881.
79. Brunet J.J., Chauvin R., Kindela F., Neibecker D. Potassium Tetracarbonylhydridoferrate: A Reagent for the Selective Reduction of Carbonyl Groups. // Tetrahedron Lett., 1994, 35, 8801.
80. Sonderegger О J., Bürgi Т., Limbach L.K., Baiker A. Enantio selective reduction of isatin derivatives over cinchonidine modified Pt/alumina. // J. Mol. Catal. A: Chem., 2004, 217, 93.
81. Bennett W.B., Wharry D.L., Koch Т.Н. Formation Kinetics of an Amino Carboxy Type Merostabilized Free Radical. II J. Am. Chem. Soc., 1980,102, 2345.
82. Castle R.N., Adachi K., Guither W.D. Cinnoline Chemistry. XII. The Synthesis of 6-FIuoro-4-methylcinnoline and other Cinnolines as Potential Antitumor Agents (I) // J. Heterocycl. Chem., 1965, 2, 459.
83. Singh S.K., Govindan M., Hynes J.B. Synthesis of 5-Trifluoromethyl-5,8-dideazafolic Acid and 5- Trifluoromethyl-5,8-dideazaisofolic Acid. // J. Heterocycl. Chem., 1990, 27, 2101.
84. Coppola G.M. Process for the preparation of optionally substituted 2,3-indolinediones. // US 4,212,804,1980 (CA 94:P15565c).
85. Lisowski V., Robba M., Rault S. Efficient Synthesis of Novel 3-(Het)arylanthranilic Acids via a Suzuki Cross-Coupling Reaction of 7-Iodoisatin with (Het)arylboronic Acids in Water. И J. Org. Chem., 2000, 65, 4193.
86. Hegarty A.F., Ahern E.P., Frost L.N., Hegarty C.N. Reactions of Isatoic Anhydride as a Masked Isocyanate with Oxygen and Nitrogen Nucleophiles-Kinetics and Mechanism. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2,1990, 1935.
87. Blank В., Cohen S.R., Spiggle D.W. Derivatives of anthranilic acid. // J. Chem. Eng. Data, 1968,13, 577.
88. Cornforth J.W. Structures of isamic acid and methylisatoid. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1976,2004.
89. Ranganathan S., Ranganathan D., Ramachandran P.V., Mahanty M.K., Bamezai S. A Chemical and Thermochemical Study of Non-Observed Symmetry Allowed Reactions. // Tetrahedron, 1981, 37, 4171.
90. Bergman J., Carlsson R., Lindstrom J.O. The reaction of N-acetylisatin with hydroxyl-amine. // Tetrahedron Lett., 1976, 40, 3611.
91. Foye W.O., Lemke T.L., Williams D.A. Principles of Medicinal Chemistry. Williams, Wilkins, 4 ed, Media, 1995, 856.
92. Томчин А.Б. Семикарбазоны и тиосемикарбазоны гетероциклического ряда. LIV. Производные 1,2,4-триазина, 1,2,4-триазола и 1,3,4-тиадиазола из 1-ацетил-5-бромизатина и тиосемикарбазида. И ЖОХ, 1990, 26, 860.
93. Томчин А.Б. Семикарбазоны и тиосемикарбазоны гетероциклического ряда. L. Взаимодействие 1-ацилизатинов с тиоароилгидразинами. ИЖОХ, 1987, 23, 1305.
94. Томчин А.Б., Широкий Г.А. Семикарбазоны и тиосемикарбазоны гетероциклического ряда. XXXIX. Кольчато-цепная изомерия а-тиоацилгидразонов изатина. // ЖОХ, 1977,13, 404.
95. Томчин А.Б., Широкий Г.А. Семикарбазоны и тиосемикарбазоны гетероциклического ряда. XLII. Влияние строения и кислотности среды на замыкание тиадиазинового кольца в 2-тиокарбонилгидразонах изатина. //ЖОХ, 1979,15, 855.
96. Ashby J., Ramage Е.М. The Reductive Ring Opening of Some Derivatives of Isatin. // J. Heterocycl. Chem., 1978, 15, 1501.
97. Andreani A., Burnelli S., Granaiola M., Leoni A., Locatelli A., Morigi R., Rambaldi M., Varoli L., Cremonini M.A., Placucci G., Cervellati R., Greco E. New isatin derivatives with antioxidant activity. II Eur. J. Med. Chem., 2010, 45, 1374.
98. Varma R.S., Gupta P. Nucleophilic reactions of 2-methyl-3-(4'-carbomethoxy-phenyl)-4-quinazolinones with 2-indolinones. II J. Indian Chem. Soc., 1989, 66, 804.
99. Aurich H.G., Weiss W. Aminyloxide (nitroxide) XXI. Unterschiedliches verhalten von N-hydroxyisatin und isatinyl-N-oxid bei reaktionen mit N-nucleophilen. // Tetrahedron, 1976, 32, 159.
100. Друшляк А.Г., Иващенко A.B., Титов B.B. О Взаимодействии ароматических о-диаминов с изатинами. // XТС, 1984, 1544.
101. Anderson J.S., Schultz Т.М. Novel dyeing system. II Eur. Pat. Appl. EP 359,465, 1990 (CA U3:P217781s).
102. Гуревич П.А., Сатарова Л.Ф., Петровский A.C., Фролова H.A., Струнин Б.П., Мусин Р.З. Взаимодействие спирогетероциклической оксоиндольной системы с натрийдиформилимидом. II. ХГС, 2010, в печати.
103. Casey L.A., Galt R., Page M.I. The Mechanisms of Hydrolysis of the y-Lactam Isatin and its Derivatives. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2,1993, 23.
104. Разумов А.И., Гуревич ГЪА., Нуртдинов С.Х., Муслимов С.А., Тыльнова JI.M. О Взаимодействии хлорфосфинов с карбонильными производными индола. // ЖОХ, 1977,47, 1421.
105. Рийсалу Х.Й., Васильев В.В., Ионин Б.И. Фосфорсодержащие гетероциклы. Конденсация изатина и N-метилизатина с 2-диалкиламино-1,3,2-диоксафосфоланами. II ЖОХ, 1984, 54, 563.
106. Рийсалу Х.И., Васильев В.В., Ионин Б.И. Фосфорсодержащие гетероциклы. Конденсация изатина с производными фосфористой кислоты. // ЖОХ, 1985, 55, 2237.
107. Sharma D., Bansal R.K. Hydrogen and phosphorus-31 nuclear magnetic resonance studies of the reaction of isatins with trimethyl phosphite. // J. Indian Chem. Soc., 1990, 67, 29.
108. Богданов А.В., Миронов В.Ф., Бузыкин Б.И., Коновалов А.И. Дезоксиге-нирование аценафтенхинона гексаэтилтриамидофосфитом — эффективный способ синтеза диаценафтилидендиона. ИЖОХ, 2005, 75, 873.
109. Богданов А.В., Миронов В.Ф., Мусин Л.И., Бузыкин Б.И., Коновалов А.И. Производные изатина в реакции с гексаэтилтриамидофосфитом. Новый подход к синтезу производных изоиндиго. // ЖОХ, 2008, 78, 1741.
110. Разумов А.И., Ярмухаметова Д.Х., Кудрявцев Б.В., Гуревич П.А., Муслимов С.А. Некоторые фосфорилированные производные фентиазина, карбазола и индола. И ЖОХ, 1978, 48, 228.
111. Разумов А.И., Гуревич П.А., Муслимов С.А., Усачева В.Г. О Взаимодействии карбонильных производных индола с фосфорорганическими соединениями с активной метиленовой группой. ПЖОХ, 1976, 46, 2381.
112. Brittain D.R., Brown D., Wood R. Fluoroalkyl derivatives. // UK Pat. Appl. GB 2,119,797,1983 (CA 110:P174828z).
113. Khan M.T.J., Ashraf M., Alam M., Lone K.P. Biological studies on indole derivatives. I. Synthesis and pharmacological studies of 2-oxo-3-indolyl derivatives. // Acta Physiol. Pharmacol. Latinoam., 1986, 36, 391 (CA 106:78268v).
114. Popp F.D. Potential Anticonvulsants. V. The Condensation of Isatins with C-Acetyl Heterocyclic Compounds. И J. Heterocycl. Chem., 1982,19, 589.
115. Dilber S., Saban M., Jelaca J., Gelineo A., Arsenijevic L., Bogavac M. Investigation of antimicrobial activity of some isatin derivatives. // Pharmazie, 1989, 44, 649.
116. Dilber S., Saban M., Gelineo A., Arsenijevic L., Bogavac M., Pavlov S. Investigation of antimicrobial activity of some isatin derivatives-II. // Pharmazie, 1990, 45, 800.
117. Chazeau V., Cussak M., Boucherle A. Study of 5-arylidene-2-thiohydantoins with potential immunomodulating and anticancer activities. // Eur. J. Med. Chem., 1992, 27, 615.
118. Жунгиету Г.И., Синявская Л.П. Конденсация индола с изатином. // ХГС, 1976, 204.
119. Kleyer D.L., Haltiwanger R.C., Koch Т.Н. Synthesis and Characterization of the 3,5,5-Trimethyl-2-oxopiperazin-3-yl Radical. An Amino Carboxamido Type Merostabilized Free Radical. II J. Org. Chem., 1983, 48, 147.
120. Берлинский И.С., Масливец A.H., Орлова Л.Д. Ацилгидразоны ЗН-индол-З-она. 11ЖОХ, 1985, 21, 895.
121. Tormos G.V., Belmore К.А., Cava М.Р. The Indophenine reaction Revisited. Properties of a Soluble Dialkyl Derivative. II J. Am. Chem. Soc., 1993,115, 11512.
122. Johnsen B.A., Undheim K. N-Quaternary Compounds. Part LVI. 3-Hydroxy-quinoline-2(lH)-thiones and Their N-Vinylation. II Acta Chem. Scand., 1984, 38B, 109.
123. Moderhack D., Preu L. Rearrangement of 4(5)-Azido-v-triazolide to 5-(Diazo-methyl)tetrazolide. II J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1988, 1144.
124. Shipchandler M.T., Mattingly P.G. Synthesis of 7-amino-1,2,3,4-tetrahydro-acridine-9-earboxylic acid and its derivatives. Reduction of nitro compounds under alkaline conditions. // Heterocycles, 1990, 31, 555.
125. Brasiunas V.B., Andreyanova T.A., Safonova T.S., Solov'eva N.P., Turchin K.F., Sheinker Y.N. Synthesis of 4-quinoline carboxylic acid and its derivatives. // Chem. Heterocycl. Compd. (Engl. Transl.), 1988, 24, 670.
126. Atwell G.J., Baguley B.C., Denny W.A. Potential Antitumor Agents. 57. 2-Phenylquinoline-8-carboxamides as "Minimal" DNA-Intercalating Antitumor Agents with in Vivo Solid Tumor Activity. II J. Med. Chem., 1989, 32, 396.
127. Garden S.J., Skakle J.M.S. Isatin derivatives are reactive electrophilic components for the Baylis-Hillman reaction. // Tetrahedron Lett., 2002, 43, 1969.
128. Chung Y.M., Im Y.J., Kim J.N. Baylis-Hillman reaction of isatin derivatives: Isatins as a new entry for the Baylis-Hillman reaction. // Bull. Korean Chem. Soc., 2002, 23, 1651.
129. Katrizky A.R., Fan W.Q., Koziol A.E., Palenik G.J. 2-Chloro-3H-indol-3-one and its reaction with nucleophiles. // J. Heterocycl. Chem., 1989, 26, 821.
130. Begley W.J., Grimshaw J. Condensation between 2-Chloro-3H-indol-3-one and Phenols. II J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1975, 1840.
131. Adam J.M., Winkler T. Nukleophile Reaktionen an 2-Phenyl-indolenin-3-onen. // Helv. Chim. Acta, 1984, 67, 2186.
132. Katrizky A.R., Fan W.Q., Liang D.S., Li Q.L. Novel Dyestuffs Containing Dicyanomethylidene Groups. II J. Heterocycl. Chem., 1989, 26, 1541.
133. Comforth J.W., Hitchcock P.B., Rozos P. Isatin chloride: a phantom. Reactions of 2-(2,2-dichloro-2,3-dihydro-3-oxoindol-l-yl)-3H-indol-3-one. // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1996, 2787.
134. Pandeya S.N., Smitha S., Jyoti M., Sridhar S.K. Biological activities of isatin and its derivatives. // Acta Pharm, 2005, 27.
135. Medvedev A., Igosheva N., Crumeyrolle-Arias M., Glover V. Isatin: Role in stress and anxiety. // Stress, 2005, 8(3), 175.
136. Medvedev A., Buneeva O., Glover V. Biological targets for isatin and its analogues: Implications for therapy. // Biologies: Targets & Therapy, 2007,1(2), 151.
137. Жунгиету Г.И., Синявская Л.П., Филиппенко Т.Я. Взаимодействие 1-хлорметилизатина с индолом. // ХГС, 1977, 217.
138. Tabushi I., Kugimiya S., Mizutani Т. Photoreduction of Keto Carboxylic Acid Derivatives Catalyzed by ZnTPPS-Quinolinium-3-carboxamide-CTAB Micelle. // J. Am. Chem. Soc., 1983,105, 1658.
139. Hata H. Shimizu S., Hattori S., Yamada H. Stereoselective Reduction of Diketones by a Novel Cabonyl Reductase from Candida parapsilosis. II J. Org. Chem., 1990, 55, 4377.
140. Upadhyay R.K. Agarwal N., Mishra G. Synthesis of 5-(2-oxo-3-indolinylidene)-3-aryl-2-(a-hydroxy)phenylketo-4-thiazolidinones as dyes. // J. Indian Chem. Soc., 1995, 72, 849.
141. Куркин A.B., Голанцов H.E., Карчава A.B., Юровская М.А. Синтез производных 2-(индол-1-ил)пропионовых кислот. II ХГС, 2003,1, 78.
142. Sablong R. Asymmetric hydrogenation of imines catalysed by carboxylato-(diphosphine)iridium (III) complexes. // Tetrahedron: Asymmetry, 1996, 7, 3059.
143. Sablong R., Osborn J. A. The asymmetric hydrogenation of imines using tridentate C2 diphosphine complexes of iridium (I) and rhodium (I). // Tetrahedron Lett., 1996, 37, 4937.
144. Jones C.A., Jones I.G., North M., Pool C.R. Asymmetric addition of organolithium reagents to imines favouring (5)-amines. // Tetrahedron Lett., 1995, 36, 7885.
145. Inoue I., Shindo M., Koga K., Tomioka K. Asymmetric 1,2-addition of organolithiums to aldimines catalyzed by chiral ligand. II Tetrahedron, 1994, 50, 4429.
146. Wagaw S., Rennels R.A., Buchwald S.L. Palladium-Catalyzed Coupling of Optically Active Amines with Aryl Bromides. // J. Am. Chem. Soc., 1997,119, 8451.
147. Mitsunobu O. The use of diethyl azodicarboxylate and triphenylphosphine in synthesis and transformation of natural products. // Synthesis, 1981,1, 1.
148. Hughes D.L. The Mitsunobu reaction. // Organic reactions, 1992, 42, 335.
149. Tsunoda Т., Yamanya T. l,r-(azodicarbonyl)dipiperidine-tributylphosphine, a new reagent system for Mitsunobu reaction. // Tetrahedron Lett., 1993, 34, 1639.
150. Fukuyama Т., Jow C.K., Cheung M. 2- and 4-Nitrobenzenesulfonamides: Exceptionally Versatile Means for Preparation of Secondary Amines and Protection of Amines. // Tetrahedron Lett., 1995, 36, 6373.
151. Maligres P.E., See M.M., Askin D., Reider P.J. Nosylaziridines: Activated Aziridine Electrophiles. I I Tetrahedron Lett., 1997, 38, 5253.
152. Kiankarimi M., Lowe R., McCarthy J.R., Whitten J.P. Diphenyl 2-pyridylphosphine and di-tert-butylazodicarboxylate: Convenient reagents for the Mitsunobu reaction. // Tetrahedron Lett., 1999, 40, 4497.
153. Denney D.B., Goldstein B. Notes Reductive Cleavage of Tosylates // J. Org. Chem., 1956, 21, 479.
154. Closson W.D., Wriede P. Reductive Cleavage of Toluenesulfonates with Sodium Naphthalene. II J. Am. Chem. Soc., 1966, 88, 1581.
155. Pettit G.R., Kadunce R.E. Desulfurization with Raney Nickel. II. Sulfonamides. // J. Am. Chem. Soc., 1962, 27, 4566.
156. Sabitha G., Reddy B.V.S., Abraham S., Yadav J.S. Microwave Assisted Selective Cleavage of Sulfonates and Sulfonamides in Dry Media. // Synlett., 1999, 1745.
157. Toda F., Mori K., Okada J., Node M., Itoh A., Omine K., Fuji K. New Chiral Shift Reagents, Optically Active 2,2'-Dihydroxy-l,r-binaftil and l,6-bis(o-chlorophenyl)-l,6-hexadiyn-l,6-diol. // Chem. Lett., 1988, 131.
158. Welstead Jr. W.J., Moran H.W., Stauffer Ii.F., Turnbull L.B., Sancilio L.F. Antiinflammatory agents. 1. Synthesis and anti-inflammatory activity of 2-amino-3-benzoylphenylacetic acid. II J. Med. Chem., 1979, 22, 1074.
159. Akkurt M., Turktekin S., Jarrahpour A.A., Khalili, D. & Buyiikglingor O. N-Benzylindole-2,3-dione (N-benzylisatin). II Acta Cryst., 2006, E62, ol575-ol577.
160. Robeyns K., Rohand T., Bouhfid R., Essassi E.L. M. & Van Meervelt L. Ethyl 2-(2,3-dioxoindolin-l-yl)acetate. II Acta Cryst., 2007, E6S, ol747-ol748.
161. Kornet M.J. Microwave Synthesis and Anticonvulsant Activity of New 3-Benzyl-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ones. II J. Heterocycl. Chem., 1997, 34, 1391.
162. Venuti M.C. Isatoic Anhydride/4-Dimethylaminopyridine as a Reagent for ortho-Aminobenzoylation. // Synthesis, 1982, 266.
163. Coppola G.M. The chemistry of isatoic anhydride. // Synthesis, 1980, 505.
164. Hinman C., Vaughan K. Active esters of anthranilic acid — N-ortho-aminobenzoyloxy)-imides as reagents for ortho-aminobenzoylation. // Synthesis, 1980, 719.
165. Torres J.C., Pinto A.C., Garden S.J. Application of catalytic palladium biaryl synthesis reaction, via C-H functionalization, to the total synthesis of Amarylli daceae alkaloid. // Tetrahedron, 2004, 60, 9889.
166. Bentley J.M., Adams D.R., Bebbington D., Benwell K.R., Bickerdike M.J., Davidson J.E.P. Indoline derivatives as 5-HT2C receptor agonists. // Bioorg. And Med. Chem. Lett., 2004,14, 2367.
167. Швец A.A. Синтез бис-спиросочлененных производных оксиндола с участием азометин-илидов. // Дисс.канд. хим. наук, Ростов-на-Дону, 2010.
168. Varma R.S., Nobles W.L. Substituted N-amino methyl isatins. // J. Med. Chem., 1967,70,510.
169. Куркин A.B., Белов Д.С., Юровская M.A. шрет-Бутиловый эфир (2S)-(n-толилсульфонилокси)пропионовой кислоты — удобный реагент прямого алкили-рования производных индола. // ХГС, 2008, 9, 1391.
170. Hoye T.R., Chen M., Mi L., Priest O.P. Total synthesis of michellamines A-C: important anti-HIV agents // Tetrahedron Lett., 1994, 35, 8747.
171. Andersen N.G., Maddaford S.P., Keay B.A. A Modified in situ Suzuki Cross-Coupling of Haloarenes for the Preparation of c2-Symmetric Biaryls // J. Org. Chem., 1996, 61, 9556.
172. Goldfinger M.B., Crawford K.B., Swager T.M. Synthesis of Ethynyl-Substituted Quinquephenyls and Conversion to Extended Fused-Ring Structures // J. Org. Chem., 1998, 63, 1676.
173. Gérard A.-L., Lisowski V., Rault S. Direct synthesis of new arylanthranilic acids via a Suzuki cross-coupling reaction from iodoisatins. // Tetrahedron, 2005, 61, 6082.
174. Baba S., Negishi E. A novel stereospecific alkenyl-alkenyl cross-coupling by a palladium- or nickel-catalyzed reaction of alkenylalanes with alkenyl halides. // J. Am. Chem. Soc., 1976, 98, 6729.
175. Sheldrick G.M. SHELXS-97, Program for Solution of Crystal Structures from Diffraction Data, Universität Göttingen, Germany, 1997.
176. Sheldrick G.M. SHELXL-97, Program for Crystal Structure Refinement , Universität Göttingen, Germany, 1997.
177. Вейц Ю.А., Ефимова И.В., Кабачник М.М., Ливанцов М.В., Ливанцова Л.И. Основы химии фосфорорганических соединений, ч. IV, методическое пособие, Москва, 2006, 80 стр.
