Синтез бициклических производных пиперидина тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ
|
Власова, Любовь Ивановна
АВТОР
|
||||
|
кандидата химических наук
УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ
|
||||
|
Уфа
МЕСТО ЗАЩИТЫ
|
||||
|
2007
ГОД ЗАЩИТЫ
|
|
02.00.03
КОД ВАК РФ
|
||
|
|
||||
На правах рукописи
ии^иььОБЭ
ВЛАСОВА ЛЮБОВЬ ИВАНОВНА
СИНТЕЗ БИЦИКЛИЧЕСКИХ ПРОИЗВОДНЫХ ПИПЕРИДИНА
02.00.03 - Органическая химия
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук
Уфа-2007
003055069
Работа выполнена в Институте органической химии Уфимского научного центра Российской академии наук.
Научный руководитель:
кандидат химических наук, доцент
Байбулатова Наиля Зинуровна
Официальные оппоненты:
доктор химических наук, профессор
Кунакова Райхана Валиулловна
кандидат химических наук, доцент
Боцман Лариса Петровна
Ведущая организация:
Институт нефтехимии и катализа РАН
Защита состоится "16" февраля 2007 г. в 14 — часов на заседании диссертационного совета Д 002.004.01 в Институте органической химии УНЦ РАН по адресу: 450054, Башкортостан, г. Уфа, проспект Октября, 71, зал заседаний. Телефакс: (347) 2355677. E-mail: dokichev@anrb.ru.
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Уфимского научного центра РАН.
Автореферат разослан "15" января 2007 г.
Ученый секретарь диссертационного совета доктор химических наук, профессор
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. Бициклическая структура, содержащая пиперидиновый фрагмент - обычный элемент тропановых (атропин, скополамин, тропафен) и хинолнзидиновых (цитизин, спартеин, ормозаннн) алкалоидов. Природные и синтетические представители данного класса гетероциклических соединений обладают высокой физиологической активностью широкого спектра действия и используются в медицинской практике в качестве спазмолитических, анестезирующих, антиаритмических и других медицинских препаратов. Также бициклические производные пиперидина являются ценными соединениями для синтеза органических веществ разнообразного строения и представляют практический интерес в качестве комплексообразователей и моделей для изучения конформационного анализа.
В литературе достаточно подробно исследованы синтез и химические превращения простейших бициклических производных пиперидина, однако практически отсутствуют данные по получению указанных гетероциклических соединений, содержащих в цикле наряду с атомами углерода и азота такие гетероатомы, как кислород и сера Особенно перспективными в этом плане являются модификация природных алкалоидов и реакция Манниха с участием СН-кислот на основе сульфоксидов и сульфонов, открывающие широкие возможности в области синтеза новых практически важных полифункциональных шестичленных гетероциклов.
В связи с этим исследование в области целенаправленного синтеза азот-, кислород-и серасодержащих бициклических производных пиперидина с целью разработки новых селективных способов их получения как на основе доступного природного сырья, так и продуктов основного органического синтеза является актуальной задачей.
Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Института органической химии Уфимского научного центра РАН по темам: «Создание новых подходов к построению гетероциклических структур с возможностью направленной модификации функциональных групп и структурных фрагментов» по Программе фундаментальных исследований Президиума РАН «Направленный синтез органических веществ с заданными свойствами и создание функциональных материалов на их основе» (госкопгракт № 9П/10002-251/П-09/118-141/010403-419) и «Разработка новых подходов к построению азот- и кислородсодержащих гетероциклических структур» (№ гос. регистрации 0120.0 500680).
Цель работы. Разработка методов синтеза кислород- и серасодержащих бициклических производных пиперидина путем направленной модификации скопинового эфира З-гидрокси-2-фенилпропионовой кислоты, а также конденсации первичных аминов
и альдегидов с сульфоксидами, сульфонами или тетрагидро-1,4-тиазин-1,1-диоксидами в условиях реакции Маиниха.
Научная новизна и практическая значимость. Разработан способ получения производных скопинового эфира 3-амино-2-фенш1пропионовой кислоты взаимодействием гидробромида скополамина с вторичными аминами. Показано, что синтез скопиновых эфиров З-амино-2-фенилпропионовых кислот протекает с рацемизацией оптически активного (-)-8 центра кислотного фрагмента скополамина через стадию образования скопинового эфира 2-фенилпроп-2-еновой кислоты с последующим присоединением амина по двойной связи С=С по реакции Михаэля.
Создан удобный метод синтеза новых азот- и серасодержащих гетероциклических соединений - 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксидов на основе взаимодействия бис(метоксикарбонилметил)сульфоиа или 2,6-
ди(метоксикарбопил)тетрагидро-1,4-тиазин-1,1-диоксида с фомальдегидом и первичными аминами в условиях реакции Манниха. Установлено, что формирование 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанового скелета протекает через стадию образования 2,6-ди(метоксикарбонил)тетрагидро-1,4-тиазин-1,1-диоксида, дальнейшего гидролиза и декарбоксилирования метоксикарбонильных групп в молекуле 1,5-ди(метоксикарбонил)-9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксида. В ряду синтезированных серасодержащих 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов выявлено соединение - 3,7-диметил-9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксид, которое при низкой токсичности обладает противовоспалительной и высокой ноотропной активностью.
Апробация работы. Результаты работы доложены и обсуждены на Конкурсе научных работ студентов вузов республики Башкортостан (г. Уфа, 2002 г.), на Конференции молодых ученых, аспирантов и студентов, посвященной 40-летию химического факультета БашГУ (г. Уфа, 2002 г.), I Всероссийской научной INTER.NET-конференции «Интеграция науки и высшего образования в области био- и органической химии и механики многофазных систем» (г. Уфа, 2002 г.), Молодежной научной школе-конференции по органической химии (г. Екатеринбург, 2002 г.), XVII Менделеевском , съезде по общей и прикладной химии (г. Казань, 2003 г.), Молодёжной конференции по органической химии «Современные тенденции органической химии» (г. Санкт-Петербург, 2004 г.), XXI Европейском коллоквиуме по гетероциклической химии (г. Шопрон, Венгрия, 2004 г.), Международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений» (г. Самара, 2004 г.), Международной конференции студентов и аспирантов по фундаментальным наукам «ЛОМОНОСОВ - 2005» (г. Москва, 2005 г.), 20-ом Международном конгрессе по
гетероциклической химии (г. Палермо, Италия, 2005 г.), V Всероссийском научном семинаре и молодёжной научной школе «Химия и медицина». Новые лекарственные средства. Успехи и перспективы, <г. Уфа, 2005 г.), IV Всероссийской научной INTERNET-конференции «Интеграция науки и высшего образования в области био- и органической химии и биотехнологии» (г. Уфа, 2006 г.), IX Молодежной научной школе-конференции по органической химии (г. Москва, 2006 г.).
Публикации. По теме диссертации опубликованы 3 статьи.
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, литературного обзора (глава 1), обсуждения результатов (глава 2), экспериментальной части (глава 3), выводов, списка литературы и приложения. Диссертация изложена на 116 страницах, включая 3 таблицы. Список цитируемой литературы включает 151 наименование. В приложение включены спектры ЯМР 'Н и 13С синтезированных соединений.
Автор выражает глубокую благодарность заведующему лабораторией металлоорганического синтеза и катализа ИОХ УНЦ РАН доктору химических наук, профессору В.А. Докичеву за внимание и помощь, оказанные при выполнении работы.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
1. Взаимодействие скопинового эфира З-гидрокси-2-фенилпропионовой кислоты (скополамина) с аминами
Модификация доступных природных алкалоидов, содержащих пиперидиновый фрагмент, - одно из наиболее перспективных направлений в плане синтеза новых физиологически активных веществ широкого спектра действия. Одним из таких алкалоидов является скопояамин - скопиновый эфир З-гидрокси-2-фенилпрогшоновой кислоты, который содержит в своей структуре 8-азабицикло[3.2.1]октановый фрагмент, три реакционноспособных центра и является удобным синтоном для получения на его основе различных производных, в том числе оптически активных.
К моменту наших исследований в литературе отсутствовали какие-либо данные о взаимодействии скополамина с аминами с целью синтеза новых бициклических производных пиперидина.
В настоящей работе, используя гидробромид скополамина (1) й вторичные амины - диэтиламин, пиперидин, морфолин и L-пролин, нам удалось разработать новый метод синтеза производных /^-аминокислот, содержащих скопиновый фрагмент и представляющих интерес в качестве физиологически активных соединений.
Так, нагревание гидробромида скополамина 1 с диэтиламином (мольное соотношение реагеэтов 1 : 3) при 120 °С приводит к скопиновому эфиру диэтиламино)-2-фешшпропионовой кислоты (2) с выходом ~10%. Взаимодействие гидробромида скополамина 1 с пиперидином и морфолином протекает гораздо эффективнее и дает скопиновые эфиры 3-(Д'-пиперидинил)- (3) и 3-(7У-морфолино)-2-фенштропионовой кислоты (4) с выходами 88 и 70% соответственно. Во всех случаях наблюдается рацемизация хирального центра кислотного фрагмента скополамина, при этом в данных условиях раскрытия эпоксидного цикла молекулы скополамина под действием указанных аминов не происходит.
а2ш
Н Ме N Вг
РЬ
ОН
10%
88%
Ме
I
N
/~~\н Ъ--\ РЬ ..
70%
В отличие от приведенных аминов взаимодействие ¿-пролила (5) с гидробромидом скополамина 1 протекает как реакция этерификации и с выходом 95% дает оптически активный скопиновый эфир 3-(2-пирролидиноилокси)-2-фенилпропионовой кислоты (6), содержащий два (-)-8 асимметрических центра.
Н Ме \
N Вг
РЬ
О
//
Ы- V, ОН 95% Н Н
ОН
При использовании водного раствора диэтиламина или скополамина, а не его гидробромида 1, гораздо быстрее происходит гидролиз сложноэфирной связи скополамина и раскрытие эпоксидного кольца в результате внутримолекулярной циклизации, ведущих к образованию скополина (6-метил-2-окса-6-азатрицикло[3.3.1.03,7]нонан-4-ола) (7) и троповой (З-гидрокси-2-фенилпропионовой) кислоты (8). Интересно отметить, что при использовании изопропиламина или моноэтаноламина образуется сложная смесь продуктов, а в случае 1,3-диаминопропана протекает гидролиз скополамина с образованием скополина 7 и троповой кислоты 8.
Ме
В ходе изучения влияния рН раствора на протекание реакции показано, что взаимодействие гидробромида скополамина 1 с диэтиламином в водном растворе при рН 7, установленном с помощью АсОН, приводит с выходом 10% к скопиновому эфиру 2-фенилпроп-2-еновой кислоты (9), который образуется в результате дегидратации кислотного фрагмента алкалоида.
Синтез эфиров /^-аминокислот 2-4, по-видимому, протекает через стадию образования скопинового эфира 2-фенилпропен-2-овой кислоты 9 с последующим присоединением аминов по связи С~С по реакции Михаэля, о чем свидетельствует рацемизация оптически активного (-О-Б-центра кислотного фрагмента скополамина.
Строение всех полученных соединений подтверждено спектрами.ЯМР 'Н и 13С, при этом интерпретация структуры скопиновых эфиров 2-4, 6, 9 и отнесение сигналов атомов Н и С выполнены с применением методик 'Н - 'Н COSY и 'Н - 13С HETCOR.
•P-9SS3 KR-COSV VIasov* УЬ-1«Э<* In CDC13 17.04.03 1м
» 1 « S 1 Щ л *• ------Y
1 1 1 1 1 .1 <9 Г«* 1 1 1
"ЯГ"" 1 1 1 Г---Ш * У бв..-.., в СО I ~ 1 1
1 1 1 1 1 i------- в 1 1 1 1 ---J ■ > ! 1 1 1 1
1 » 1 1 1 » © о
1 1 1 1 1 1 0 0 Ф Ъ г 1 1 1 1 1
1 1 1 < в о [о « 1 00 1 1 1 1
1 1 1 С2Е I 1 1 1 » 1
S.0 «.» «.О А.5 S.O 2.S 2.0 1.3 ррт
Рис.1. Спектр ЯМР 1Н скопинового эфира ЗЦК-морфолино)-2-фенилпропионовой кислоты 4
% iM) VlueM W-Wl« >к*1Н la OMS P.M.N Ui
sssssss . hs==3í52í5hh3hssihínshieg5íi5s??55éís38k5.3sss55!53s ii
Рис.2. Двумерный спектр 'H - 'H COSY скопинового эфира 3-{Лг-морфолино)-2-фенилпропионовой кислоты 4
Так, например, в спектре ЯМР 13С скопинового эфира 3-(Л'-морфолшт)-2-фенилпропионовой кислоты 4 сигналы с 6с 57.93 и 57.85 м.д. принадлежат атомам углерода С{2) и С{4) эпоксидного кольца. Необходимо отметить, что в спектре ЯМР *Н соединения 4 протоны при атомах С(2) и С(4) не взаимодействуют с мостиковыми протонами при атомах С(1) и С(5) и проявляются в виде двух дублетов при 8н 3.44 и 3.01 м.д. (3J = 2.97 Гц), что вероятно обусловлено внутримолекулярным взаимодействием эпоксидного цикла молекулы с фрагментом пропионовой кислоты. Метиленовые протоны кислотного фрагмента сохраняют диастереотогаюсть и наблюдаются при <3ц 2.56 и 3.18 м.д. в виде дублета дублетов с геминальной константой 2J = 12.5 Гц. Сигналы морфолинового кольца в спектре ЯМР 13С проявляются в типичной для него области Se 53.67 (С(2), С(б')), 66.80(С(3),С(5')).
| щ КМ 11с лт 100 якг1Э »1 »•!■»» №-103 Ш D1.11.0B Ыг
( .1 ..... \ 355 £ЗГ X з 553 р'рг з 1 1 г за 1 ............ 1. ..II. . 1. .. г»; # 5 2 5 23 /1 1 V
"ут Г
-,-,-,-,_,___,_,_,_,-,-гШ,_,,...I''.,-- ~
1М 1» 1« 1(0 115 1М 1« 1«0 1» НО 111 1» 111 110 101 1М Н М II м М П 11 И н М |1 И 11 н па
Рис.3. Спеюгр ЯМР "С скопинового эфира 3-(К-морфаЯино)-2-фенилпропионовой кислоты 4
Таким образом, нами предложен способ получения производных скопинового эфира З-амино-2-фенилпропионовой кислоты взаимодействием гидробромида скополамина с вторичными аминами.
2. Синтез серасодержащих бициклических производных пиперидина - 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксидов
Протекающее в мягких условиях взаимодействие алифатических кетонов, пиперидин-4-онов и ацетондикарбоновой кислоты с первичными аминами и альдегидами в условиях реакции Манниха - один из удобных методов синтеза бициклических производных пиперидина - 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов. Таким же образом могут быть получены и производные 3-тиа-7-азабицикло[3.3.1]нонана в результате реакции 1,4-тиапиранов с альдегидами и аминами. Однако необходимо подчеркнуть, что к началу наших исследований попытки получения 9-тиапроизводных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана, представляющих интерес в качестве биологически активных соединений и комплексообразователей, по реакции Манниха были безуспешными.
Из литературных данных известно, что направление реакции в значительной степени определяется кислотностью среды, поскольку свойства СН-кислоты и нуклеофильность амина в различной степени зависит от рН раствора. Для каждой
конкретной реакции Манниха существует свое оптимальное значение рН. В случае соединений, обладающих очень слабой СН-кислотностыо, лучшие результаты получаются в уксуснокислой среде, либо при использовании свободных оснований.
С целью поиска оптимальных условий проведения реакции Манниха, исследования влияния структуры исходных соединений, их СН-кислотности на выход и состав образующихся продуктов изучено взаимодействие нитросоединений (1,3-динитропропана, метилового эфира 4-шггробутановой кислоты и 5-нигропентан-2-она) с первичными аминами и формальдегидом.
п .
N02 X
10
сир 11
'X = N(32
Х = С02Ме
о2ы
.■С02Ме
Ме ^^ Ме
14,98%
С^ Ме
15,21%
•а). СНСЬ, 20 "С; Ь). МеОН, рН 7-8,65 °С; с). МеОН-Н20 (1:3), рН 7-8, 80 °С.
Опыты проводили в течение 4 ч {20-80 °С) при мольном соотношении нитросоединение : формальдегид : метиламин = 1 : 10 : 5. Установлено, что для конденсации 1,3-дшппропропана с метиламином и формальдегидом наилучшим растворителем является хлороформ, в котором выход 3,7-димепил-1,5-динитро-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана (13) достигает -64%. Использование метанола или водно-мепганольной смеси приводит к образованию сложной смеси продуктов и значительному уменьшению выхода гетероцикла 13. Метиловый эфир 4-юпробутановой кислоты реагирует в условиях реакции Манниха, приводя селективно к 1,3-диметил-5-нитро-5-[2-(метоксикарбонил)этил]гексагидропиримидину (14). Необходимо отметить, что в данном случае взаимодействие лучше протекает в среде метанола и реагируют только метиленовые протоны при углеродном атоме, находящемся в а-положешш к группе N02. Формирование 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанового фрагмента при применении 5-
нитропентан-2-она наблюдается в водно-метанольном растворе (МеОН : НгО —1:3, 80 °С, 15 ч). Полученные результаты согласуются с СН-кислотносгью исследованных соединений (10), содержащих активные метиленовые группы в 1 и 3-положениях.
Полученные нами данные легли в основу разработки метода синтеза серасодержащих бициклических производных пиперидина - 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксидов. В качестве объектов исследования использовали органические соединения серы с активными метиленовыми группами -диметилсульфоксид (16), диметисульфон (17), быс(метоксикарбонилметил)сульфон (18), сульфолан (19), 4-метил-1,4-тиазан-1,1-диоксид (20), 4-(2-гидроксиэтил)-1,4-тиазан-1,1-диоксид (21) и 4-метил-2л,6с-ди(метоксикарбо1пш)-3/,5/-дифенилтетрагидро-1,4-тиазнн-1,1-диоксид (22).
О Ме 302
II / ^ N
Ме—8—Ме 025 | | „
\Ме Ме02С С02Ме БОг
16 17 18 19
ЯСЬ БО, Ме02С со2Ме
О С) XX
I I I
Ме СН2СН2ОН Ме
20 21 22
Так как, сульфоны являются слабыми СН-кислотами и сравнимы по активности с кетонами опыты проводили в течение 4 ч при 65 "С при мольном соотношении серасодержащее соединение : формальдегид : метиламин = 1 : 10 : 5 в водно-метанольном растворе (МеОН : НгО = 2 : 1) в условиях найденных нами для нитрокетонов. Среди использованных сульфоксида 16 и сульфонов 17-22 в реакцию конденсации вступили только бис(метоксикарбонилметил)сульфон 18 и 4-метил-2г,6с-ди(метоксикарбонил)-3^5?-дифенилтетрагидро-1,4-тиазин-1Д-диоксид 22.
В данной работе на основе сульфонов 18 и 22 нам удалось применить реакцию Манниха к синтезу неизвестных ранее 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксидов.
Установлено, что кипячение водно-метанольного раствора сульфона 18 с 33%-ным водным раствором формальдегида и гидрохлоридом метиламина (мольное соотношение реагентов 1 : 10 : 5 соответственно) при рН 7-8 приводит с выходом 23% к 3,7-диметил-9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]ноцан-9,9-диоксиду (23), не содержащему сложиоэфирных групп в молекуле. Необходимое значение рН раствора устанавливали прибавлением 20%-
ного водного раствора ЫаОН. При использовании 25%-ного водного раствора МеЫН2 выход гетероцикла 23 снижается и составляет ~12%. Проведено систематическое изучение влияния условий реакции (рН среды 7-12, время реакции 1-10 ч, температура 2065 °С) и соотношения исходных реагентов на выход целевого продукта. Найдено, что проведение реакции при 65 °С в течение 4 ч при мольном соотношении сульфон 18 : формальдегид : метиламин = 1 : 4 : 2 в водно-метанольном растворе (МеОН : Н2О = 2:1) является оптимальным и приводит к увеличению выхода гетероцикла 23 до 26%. При применении в качестве растворителей МеОН, ЕЮН, Н20 и ДМСО наблюдается образование сложной смеси соединений.
МеОН - Н20
Г ] + СН20 + МеШ2 -
I 1 ., ИаОН, рН 7-8
Ме02С С02Ме 65 ос Д
18
Соотношение 23
18: СН20 : амин Выход 23 (%) ' (мольное)
МеЫН2.НС1 1:10:5 23
МеШ12 (25%-ный водный раствор) 1: 10:5 12
МеИН2 (25%-ный водный раствор) 1:4:2 26
Интересно отметить, что при использовании 20%-ного водного раствора КОН вместо ИаОН направление реакции меняется существенным образом и приводит к образованию с количественным выходом нового продукта конденсации 3,5-диметил-2Н-тетрагидро-1,3,5-тиадиазин-1,1-диоксвда (24).
БОг
302 МеОН - Н20 С
Г 1 + СН20 + Ме>Ш2 > А А
Ме02С С02Мс 65°2;4ч М<= М<=
18 24,98%
При изучении влияния природы исходных реагентов на направление реакции найдено, что существенным фактором является строение аминной компоненты. Так подобно метиламину конденсация сульфона 18 с формальдегидом и изопропиламином в выбранных условиях (мольное соотношение 1:4:2) приводит к образованию 3,7-диизопропил-9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксида (25) с выходом 32%.
ЯОг Ме0Н-Н20
г 1 + СН20 + РЛШ2 -:-■
Ме021 С02Ме NaOH
18
Однако при переходе от метиламина к моноэтаноламину (26) выход соответствующего 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксида (27) заметно снижается и составляет 12%.
1302 ми Ме0Н-Н20
( ^ + сн2о — ^
С С02Ме
МеОгС С02Ме
ОН
18 26
При использовании глицина (28) в качестве аминной компоненты был получен с выходом 10% гетероцикл 29, содержащий в своей структуре два аминокислотных фрагмента. Данное соединение 29 выделено в виде эфира - 3,7-ди(метоксикарбонилмепш)-9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксида (30) в результате обработки реакционной массы СН2К2. Необходимо отметить, что в данном случае декарбоксилирование карбоксильных групп глициновых фрагментов молекулы не протекает.
Э02
С' + сн2о
Ме02С С02Ме
30, 10%
С целью определения относительной реакционной способности аминов и одностадийного синтеза 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксидов, содержащих различные заместители при атомах азота, изучено взаимодействие диметилового эфира
сульфондиуксусной кислоты 18 с формальдегидом и алкиламииами в условиях конкурентных реакций. Так, в результате кипячения водно-спиртового раствора (1 : 2) диметилового эфира сульфондиуксусной кислоты 18 с 33%-ным водным раствором формальдегида, метил- и изопропиламинами, взятыми в соотношении 1:4:1:1, была получена смесь соединений, состоящая из 3,7-диметил- 23 и 3-метил-7-изопропил-9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонаи-9,9-диоксидов (31) в соотношении 3:2с общим выходом 61%.
Ме02С С02Ме 1
сн2о +
4
МеОН - Н20, NaOH
MeNH2 1
rnh2 1
31,32
R = F'r (31), CH2CH2OH (32)
В аналогичных условиях конденсация диметилового эфира сульфондиуксусной кислоты 18 с формальдегидом, метиламином и моноэтано лам ином 26 приводит к 3,7-диметил- 23 и 3-метил-7-(2-гидроксиэтнл)-9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксидов (32) в соотношении 1:1с общим выходом 29%.
Следует отметить, что в этих опытах наблюдается образование двух из трех возможных продуктов реакции (в реакционной массе не были обнаружены 3,7-диизопропил- 25 или 3,7-бис(2-гидроксиэтил)-9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксиды 27). Наиболее реакционноспособным в этих превращениях является метиламин, так как в обоих случаях наблюдается преимущественное образование 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксидов, содержащих один или два метальных заместителя при атоме азота. Согласно полученным экспериментальным данным относительная реакциошгая способность аминов для данной реакции уменьшается в ряду: MeNH2 > Pr'NH2> HO(CH2)2NH2.
Все производные 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксида не содержат сложноэфирных групп, так как в процессе образования гетероциклов 23, 25, 27, 30-32
происходит гидролиз сложноэфириых групп с последующим декарбоксилированием. Для выяснения вопроса на какой стадии происходит декарбоксилирование, а так же для получения новых производных тиадиазабициклононанов изучена циклоконденсация 4-мегал-2г,6с-ди(мегоксикарбонил)-3^5/-дифеншггетрападро-1,4-тиазин-1,1-диоксида 22 в условиях реакции Манниха. Синтез 4-метил-2/-,6с-ди(метоксикарбонил)-3/,5<-дифенилтеграгидро-1,4-тиазин-1,1-диоксида 22 осуществлен с выходом 75% в результате кипячения в этаноле в течение 15 мин диметилового эфира сульфондиуксусной кислоты 18 с бензальдегидом и 25%-ным водным раствором МеМН2 (мольное соотношение 1:2: 1). В спектре ЯМР 1Н протоны при С(2),С(6) и С(3),С(5) представляют собой дублеты с бд 4.17 и 4.40 м.д соответственно. Величина наблюдаемой транс-константы (3У = 10.9 Гц) соответствует аксиально-аксиальному взаимодействию протонов и указывает, что для гегероцикла 22 наиболее вероятной является кресловидная конформация с экваториальным расположением фенильньгх и метоксикарбонильных заместителей. Нами показано, что образование 9-тиа-диазабициклононана не наблюдается при взаимодействии диметилового эфира сульфондиуксусной кислоты 18 с бензальдегидом и 25%-ным водным раствором МеЫНг в выбранных нами условиях (мольное соотношение 1 : 4 : 2, рН 7-8,4 ч, растворитель Ме0Н-Н20).
В результате взаимодействия тиазана 22 с 33%-ным водным раствором формальдегида и 25%-ным водным раствором метиламина, взятых в соотношении 1:4: 2, образуется ЗД-диметил^Д-дифенил-Э^тиа-ЗД-диазабициклор.3.1]нонан-9,9-диоксид (33) с выходом 10%.
БОг
| ^ + РЬСНО + МеШ2 Ме02С С02Ме
18
ВОН
Ме02С
¿о2
РЬ^ I I ¿С02Ме Ме—К'^Рь!
СН20, МеШ2 МеОН-Н20, N3011
22, 75%
Соединение 33 так же, как и все полученные ранее продукты, не содержит метоксикарбонильных групп. Это свидетельствует о том, что образование
бициклононанового скелета происходит в результате гидролиза и последующегося декарбоксилироваиия на стадии формирования 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксидного скелета.
Полученные 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксиды 23, 25, 27, 30-33 были выделены с помощью колоночной хроматографии (элюент - СНСЬ.-Рг'ОН, 9 : 1). Строение соединений 23, 25, 27, 30-33 установлено с помощью масс-, ИК-спектроскопии и на основании спектров ЯМР 'Н и 13С.
Опгесение сигналов протонов 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов является сложным, так как, на положение их в спектрах ЯМР 'Н значительное влияние может оказывать наличие конформациошюго равновесия в растворах (кресло-кресло или кресло-ванна, а также аксиальное или экваториальное расположение заместителей при атомах азота N(3) и N(7)).
В связи с этим для исследования строения 3,7-диметил-9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]ноиан-9,9-диоксида 23 выполнены квашово-химические расчеты в рамках теории функционата плотности с помощью программы Gaussian-98. Оптимизацию геометрических параметров возможных конформеров 23 проводили с использованием гибридного функционала B3LYP и валентно-расщепленного базисного набора 6-31G с включением поляризационных функций ¿-типа для не водородных атомов и р-типа для атомов водорода. Для учета влияния растворителя (СНСЬ) использовали метод поляризованного континуума COSMO
Из распределения Максвелла-Больцмана следует, что заселенность конформера 23Ь, имеющего конформацию кресло-кресло с экваториально-расположенными метальными заместителями, составляет 97%, т.е. соединение 23 из десяти возможных конформеров (кресло-кресло, кресло-ванна и ванна-ванна с аксиально- или экваториально-ориентированными метальными группами) существует практически в единственной конформации 23Ь (табл. 1).
Таблица 1
Энергетические характеристики конформеров 23а,b
Конформер Etotab Хартри ZPE+TC Н°298 ДН°298, кДж/моль Заселенность
Хартри
23а -972,564613 0,263336 -972,301277 8 0.03
23Ь -972,567444 0,263108 -972,304336 0 0.97
Энтальпию конформеров вычисляли по формуле: II = Е"1^ + ZPE + ТС, где гРЕ — энергия нулевых колебаний, ТС — термическая поправка, учитывающая перевод внутренней энергии в энтальпию (ЯТ) и изменение энтальпии вещества при нагревании до 298 К (ДЯ0_>298к)- Найдено, что учет сольватации не оказывает влияния на заселенность конформеров.
Me ^ ^ Me 23b
Для проверки правильности сделанных отнесений в экспериментальных спектрах ЯМР соединения 23 были рассчитаны величины 5н и 5с (относительно ТМС) методом CSGT в приближении МРW1РW91 /6-311 +G(2</p) для наиболее устойчивых конформеров 23а,Ь. Сравнение экспериментальных и расчетных спектров ЯМР 13С свидетельствует об их практически полном совпадении: между величинами 5с с высоким коэффициентом корреляции (0.999) выполняется линейная зависимость:
бэксп = а-5расч + Ъ,
а= 18.51, Ь = 0.618.
Так экспериментальные и расчетные значения 5с для сигналов атомов углерода С(1) и С(2) составляют 54.45, 57.28 и 54.53, 57.21 м.д. соответственно.
Между величинами 5н выполняется линейная зависимость с параметрами регрессии а = 0.547, b = 0.932.
Таким образом, квангово-химическое моделирование строения и спектров ЯМР *Н и 13С свидетельствует о том, что 3,7-диметил-9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксид 23 преимущественно существует в растворе в виде конформации кресло-кресло с экваториальным расположением метальных групп.
На основании литературных и полученных нами экспериментальных данных схему образования 9-тна-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксидов можно представить следующим образом. На первой стадии первичный амин взаимодействует с формальдегидом, давая высокореахционный иминиевый катион, который атакует СН-кислоту - диметиловый эфир сульфондиуксусной кислоты 18 с образованием продукта аминометилирования (34). Соединение 34 реагирует с молекулой формальдегида с
последующей внутримолекулярной циклизацией, приводящей к 1,4-тиазану (36). Формирование 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонановой структуры протекает в дальнейшем с участием гетероцикла 36, двух молекул формальдегида и одной молекулы первичного амина. Гидролиз и декарбоксилирование сложноэфирных групп проходит на последней стадии, что подтверждается экспериментальным фактом - сульфоны, не содержащие метоксикарбонильных групп, в реакцию Манниха не вступают. Реакция образования 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксидов является сложным процессом и проходит в результате четырехкратной конденсации.
Я
1ШН2 + н2с=о -
БО,
Г "1
\ ЯОгС С02К
Ы-СН2-ОН
И02С
I
ы' 1
35
н
чон
к
А
-Н20
и
34
н2с=о
яо2с ко2 _со2и ^-сн2-он
н,о
.он
I
я
36
•Н20
,со2к.
I
я
37
н2с=о
К02 .СО-Д
-н2о
ЧК
I
и
38
а я
^С02ГС. ИаОН
- КОИ
-со2 N
I
я
я
40
Таким образом, нами предложен удобный метод синтеза нового ряда азот- и серасодержащих гетероциклов - 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксидов на основе диметилового эфира сульфондиуксусной кислоты 18 и 4-метил-2г,6с-ди(метоксикарбопил)-3/,5?-дифенилтетрагидро-1,4-тиазин-1,1-диоксида 22 в условиях реакции Манниха. Показано, что выход образующихся бициклов зависит от условий проведешм реакции и природы аминной компоненты.
3. Исследование физиологической активности синтезированных соединений
Разработка новых методов получения бициклических производных пиперидина, а также синтез неизвестных соединений этого типа связаны с их высокой физиологической
активностью (противоопухолевая, антиаригмическая и т.д.) и использованием в современной медицинской практике. Так, например, аллагагеин, содержащий в своей структуре пиперидиновый фрагмент, - широко известный антиаритмический препарат, проявляющий высокую эффективность при различных формах нарушений ритма сердца, особенно при различных формах желудочковых аритмий, пароксизмальной мерцательной аритмии и при хронической монофокусной предсердной тахикардии. Известно также, что производные 1,4-тиазина применяются в настоящее время в качестве нейролептических препаратов. Однако в литературе отсутствуют какие-либо данные по физиологической активности серасодержащих бициклических производных пиперидина - 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксидов.
Так как, ни одно химическое соединение невозможно изучить экспериментально на все известные виды биологической активности представляло интерес исследовать физиологическую активность синтезированных веществ с использованием компьютерной системы PASS, разработанной в НИИБМХ РАМН. Проведенные расчеты показали, что синтезированные нами скопиновый эфир 3-(Ы-морфолино)-2-феш1лпропионовой кислоты 4 и производные 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксида 23, 25 и 27 могут проявлять ноотропную, антиаритмическую, антиневротическую, психотропную, кардиотоническую и антипаркинсоническую активность.
Токсико-фармакологические свойства синтезированных гетероциклических соединений исследовались в лаборатории новых лекарственных средств Института органической химии УНЦ РАН.
Первичный скрининг 3,7-диметил-9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксвда 23 проводили на антиаритмическую, противовоспалительную и ноотропную активности. Установлено, что соединение 23 не проявляет антиаритмическую активность на аконитиновой и хлоридкальциевой моделях аритмий.
Изучение противовоспалительной активности проводили на модели асептического артрита. В качестве препарата сравнения использовали Ортофен в дозе 8 мг/кг. По результатам проведенного исследования соединение 23 в дозе 162 мг/кг обладает противовоспалительной активностью сравнимой с Ортофеном.
Исследование ноотропной активности 3,7-диметнл-9-тиа-3,7-
диазабшщкло[3.3.1]нонан-9,9-диоксвда 23 проводилось на модели условной реакции пассивного избегания (УРПИ) для оценки влияния на обучаемость и фиксацию памятного следа. Показано что, гетероцикл 23 в дозе 34,4 мг/кг (1/15 LD50) обладает ноотропной активностью сравнимой с действием препарата сравнения - пирацетам в дозе 400 мг/кг (терапевтическая доза) (табл. 2).
Таблица 2
Ноотропная активность 3,7-димегш1-9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксида23
Соединения Первый день эксперимента (обучение) Второй день эксперимента (воспроизведение)
Латентный период (сек) Количество заходов Латентный период (сек) Количество заходов Время в темной камазе (сек)
Контроль 7,8±0,94 1,4±0,21 2,2±0,63 2,3±0,21 245,3±20,47
Пирацетам, 400 мг/кг 20,8±2,31 1,2±0,16 197,0±11,76** 0,7±0,12** 42,5±3,3*
23 (1/15 ЛД50) 11,5±0,84 1,0±0,21 202,0±2,73*# 0,5±0,42** 40Д±1,76**
23 (1/30 ЛД50) 19,2±3,78 1,2±0,18 4,8±7,37** 0,9±0,16* 239,5±17,67**
* Р < 0,001 (по сравнению с данными контроля) ** Р < 0,01 (по сравнению с данными контроля)
* Р < 0,001 (по сравнению с исходными данными)
По степени действия на организм 3,7-диметил-9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксид 23 относится к 4-му классу опасности - мало опасное вещество (ГОСТ 12.1.007-76), LDjo= 516 мг/кг при внутрибрюпшнном одноразовом введении и LD50 = 1613 мг/кг при введении внутрь (peros).
Таким образом, соединение 23 обладает низкой токсичностью и превосходит по ноотропной активности применяемый в настоящее время пирацетам.
ВЫВОДЫ
1. Создан способ получения производных скопинового эфира З-амино-2-фенилпропионовой кислоты взаимодействием гидробромида скополамина с вторичными аминами.
2. Показано, что синтез скопиновых эфиров З-амино-2-фенилпропионовых кислот проходит через промежуточное образование скопинового эфира 2-фенилпроп-2-еновой кислоты с последующим присоединением амина к двойной связи С=С по реакции Михаэля с одновременно протекающей рацемизацией оптически активного (-)-8 центра кислотного фрагмента скополамина.
3. На основе реакции 5ис(метоксикарбонилметил)сульфона с первичными аминами и альдегидами разработан удобный метод синтеза неизвестных ранее 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксвдов. Показано, что выход образующихся гетероциклов зависит от условий проведения реакции и природы аминной компоненты.
4. На примере 4-метил-2г,6с-ди(метоксикарбонил)-3?,5/-дифенилтетрагидро-1,4-тиазин-1,1-диоксида показано, что формирование 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанового фрагмента протекает через стадию образования тиазана и последующего его декарбоксшшрования.
5. В ряду синтезированных серасодержащих 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов выявлено соединение - 3,7-диметил-9-тиа-3,7-диазабицшсло[3.3.1]ионан-9,9-диоксид, которое при низкой токсичности обладает противовоспалительной и ноотропной активностью.
Основное содержание работы изложено в следующих публикациях:
1. Власова Л.И., Байбулатова Н.З., Латыпова Д.Р., Юнусов М.С., Докичев В.А., Томилов Ю.В. Синтез 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксидов. // Изв. АН, Сер. хим. -2005. - №2. - С.469-470.
2. Шакиров P.P., Власова Л.И., Шишкин Д.В., Ярмухамедов H.H., Байбулатова Н.З., Семесько Д.Г., Докичев В.А., Томилов Ю.В. Взаимодействие 5-питропентан-2-она и метиловых эфиров 4-нитробутановых кислот с метиламином и формальдегидом в условиях реакции Магашха. // Изв. АН, Сер. хим. - 2005. - №7. - С. 1687-1693.
3 Власова Л.И., Байбулатова Н.З., Лобов А.Н., Докичев В.А., Томилов Ю.В. Синтез производных скопииового эфира 2-фенил-З-аминопропионовой кислоты. // Изв. АН, Сер. хим. - 2006. - №11. - С.2046-2047.
4. Ярмухамедов H.H., Власова Л.И. Синтез производных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана. // Тез. докл. конференции молодых ученых, аспирантов и студентов, посвященная 40-летию химического факультета БашГУ. Уфа. -2002. - С.28-30.
5. Власова Л.И. Новый однореакторпый метод синтеза 3,7- диазабицикло[3.3.1]нонанов. // Сборник Материалов конкурса научных работ студентов вузов республики Башкортостан 2002г. Уфа. - 2002. - С. 15.
6 Ярмухамедов H.H., Шакиров P.P., Власова Л.И., Шишкин Д.В., Байбулатова Н.З. Синтез 1,5-несимметрично дизамещенных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов. // Тез. докл. I Всероссийской научной INTERNET-конференции «Интеграция науки и высшего образования в области био- и органической химии и механики многофазных систем». УГНТУ. Уфа. -2002. - С.34-35.
7. Ярмухамедов H.H., Власова Л.И. Синтез производных 1-метоксикарбонил-5-нитро-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана. // Тез. докл. V-Молодежной научной школы-конференции по органической химии. Екатеринбург. - 2002. - С.509.
8. Байбулатова Н.З., Ярмухамедов H.H., Шакиров P.P., Власова Л.И., Шишкин Д.В., Томилов Ю.В., Юнусов М.С. Синтез и химические превращения 3-аза- и 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов. // Тез. докл. XVII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии. Казань. - 2003. - Т. 1. - С.107.
9. Шакиров P.P., Власова Л.И., Ханнанов Б.В., Латыпова Д.Р., Сагитдшгова Х.Ф., Байбулатова Н.З. Синтез азотистых гетероциклов. // Тез. докл. молодёжной конф. по органической химии "Современные тенденции органической химии". Санкт-Петербург. - 2004,- С.158-159.
10. Shakirov R.R., Vlasova L.I., Yarmukhamedov N.N., Baibulatova N.Z. Nitrocompounds in synthesis of nitrogen heterocycles. // Book of Abstracts the XXI European Colloquium on Heterocyclic Chemistry. Sopron, Hungary. - 2004. - P. 180.
11. Vlasova L.I., Baibulatova N.Z., Yunusov M.S. Synthesis of 9-thia-3,7-diaza-bicyclo[3.3.1]nonane-9,9-diones. // Book of Abstracts the XXI European Colloquium on Heterocyclic Chemistry. Sopron, Hungary. - 2004. - P.200.
12. Байбулатова H.3., Ярмухамедов H.H., Шакиров P.P., Власова Л.И., Докичев В.А., Томилов Ю.В., Юнусов М.С., Нефёдов О.М. Нитросоединения в синтезе азотистых гетероциклов // Тез. докл. международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения апициклических соединений». Сам.ГТУ. Самара, - 2004. - С.65-66.
13. Латыпова ДР., Власова Л.И., Сафаров М.Г. Синтез новых производных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана на основе бис(метоксикарбонилметил)сульфона. // Тез. докл. международной конференции студентов и аспирантов по фундаментальным наукам «ЛОМОНОСОВ - 2005». Москва. - 2005. С.161.
14. Vlasova L.I., Baybulatova N.Z., Yunusov M.S. The interaction of scopolamine with amines. // Book of Abstracts of 20,h International Congress of Heterocyclic Chemistry. Palermo, Italy. - 2005. - P.478.
15. Власова Л.И., Байбулатова H.3., Юнусов M.C. Синтез производных нового класса соединений ряда 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксидов.// Тез. докл. V Всероссийского научного семинара и молодёжной научной школы «Химия и медицина». Новые лекарственные средства. Успехи и перспективы. - Уфа. - 2005. -С.25.
16. Власова Л.И., Байбулатова Н.З., Докичев В.А. Синтез несимметричнозамещенных 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксидов. // Материалы IV Всероссийской научной lNTERNET-конференции «Интеграция науки и высшего образования в области био- и органической химии и биотехнологии». - Уфа. - 2006. - С. 8.
17. Власова Л.И., Байбулатова Н.З., Докичев В.А., Томилов Ю.В. Синтез новых соединений в ряду тропановых алкалоидов. // Материалы IX Молодежной научной школы-конференции по органической химии. - Москва. - 2006. - С-55.
Отпечатано с готовых диапозитивов в ООО «Принт+», заказ № 100, тираж 120 шт, печать л. 2,0, 450054, пр. Октября, 71
ВВЕДЕНИЕ
Глава 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР. СИНТЕЗ И ХИМИЧЕСКИЕ ПРЕВРАЩЕНИЯ БИЦИКЛИЧЕСКИХ ПРОИЗВОДНЫХ ПИПЕРИДИНА
1.1. 8-Азабицикло[3.2.1]октаны
1.1.1. Синтез 8-азабицикло[3.2.1]октанов
1.1.2. Реакции 8-азабицикло[3.2.1]октанов
1.2. 3-Азабицикло[3.3.1]нонаны
1.2.1. Синтез по реакции Манниха
1.2.2. Внутримолекулярная циклизация 1,3-дизамещенных циклогексанов
1.3. 3,7-Диазабицикло[3.3.1]нонаны
1.3.1. Синтез по реакции Манниха
1.3.2. Внутримолекулярная циклизация 1,3-дизамещенных пиперидинов
Глава 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
2.1. Взаимодействие скопинового эфира 3-гидрокси-2-фенилпропионовой кислоты (скополамина) с аминами
2.2. Синтез серасодержащих бициклических производных пиперидина -9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1 ]нонан-9,9-диоксидов
2.3. Исследование физиологической активности синтезированных соединений
2.3.1. Прогноз биологической активности синтезированных соединений с использованием компьютерной системы PASS
2.3.2. Первичный скрининг биологической активности синтезированных соединений
Глава 4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
ВЫВОДЫ
Бициклическая структура, содержащая пиперидиновый фрагмент -обычный элемент тропановых (атропин, скополамин, тропафен) и хинолизидиновых (цитизин, спартеин, ормозанин) алкалоидов. Природные и синтетические представители данного класса гетероциклических соединений обладают высокой физиологической активностью широкого спектра действия и используются в медицинской практике в качестве спазмолитических, анестезирующих, антиаритмических и других медицинских препаратов. Также бициклические производные пиперидина являются ценными соединениями для синтеза органических веществ разнообразного строения и представляют практический интерес в качестве комплексообразователей и моделей для изучения конформационного анализа.
В литературе достаточно подробно исследованы синтез и химические превращения простейших бициклических производных пиперидина, однако практически отсутствуют данные по получению указанных гетероциклических соединений, содержащих в цикле наряду с атомами углерода и азота такие гетероатомы, как кислород и сера. Особенно перспективными в этом плане являются модификация природных алкалоидов и реакция Манниха с участием СН-кислот на основе сульфоксидов и сульфонов, открывающие широкие возможности в области синтеза новых практически важных полифункциональных шестичленных гетероциклов.
В связи с этим исследование в области целенаправленного синтеза азот-, кислород- и серасодержащих бициклических производных пиперидина с целью разработки новых селективных способов их получения как на основе доступного природного сырья, так и продуктов основного органического синтеза является актуальной задачей.
Данное исследование посвящено разработке методов синтеза кислород-и серасодержащих бициклических производных пиперидина путем направленной модификации скопинового эфира З-гидрокси-2-фенилпропионовой кислоты, а также конденсации первичных аминов и альдегидов с сульфоксидами, сульфонами или тетрагидро-1,4-тиазин-1,1-диоксидами в условиях реакции Манниха.
Работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Института органической химии Уфимского научного центра РАН по темам: «Создание новых подходов к построению гетероциклических структур с возможностью направленной модификации функциональных групп и структурных фрагментов» по Программе фундаментальных исследований Президиума РАН «Направленный синтез органических веществ с заданными свойствами и создание функциональных материалов на их основе» (госконтракт № 9П/10002-251 /П-09/118-141/010403-419) и «Разработка новых подходов к построению азот- и кислородсодержащих гетероциклических структур» (№ гос. регистрации 0120.0 500680).
Автор выражает огромную благодарность заведующему лабораторией металлоорганического синтеза и катализа ИОХ УНЦ РАН доктору химических наук, профессору В.А. Докичеву за внимание и помощь, оказанные при выполнении работы. Теплые слова благодарности автор выражает заведующему лаборатории спектральных методов ИОХ УНЦ РАН, кандидату химических наук Л.В. Спирихину и сотруднику лаборатории А.Н. Лобову за помощь в интерпретации спектров ЯМР, а также заведующей лаборатории новых лекарственных средств ИОХ УНЦ РАН, кандидату биологических наук Н.Ж. Басченко и сотруднику лаборатории Н.С. Макара за изучение физиологической активности синтезированных соединений.
ВЫВОДЫ
1. Создан способ получения производных скопинового эфира З-амино-2-фенилпропионовой кислоты взаимодействием гидробромида скополамина с вторичными аминами.
2. Показано, что синтез скопиновых эфиров З-амино-2-фенилпропионовых кислот проходит через промежуточное образование скопинового эфира 2-фенилпроп-2-еновой кислоты с последующим присоединением амина к двойной связи С=С по реакции Михаэля с одновременно протекающей рацемизацией оптически активного (-)-8 центра кислотного фрагмента скополамина.
3. На основе реакции бис(метоксикарбонилметил)сульфона с первичными аминами и альдегидами разработан удобный метод синтеза неизвестных ранее 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксидов. Показано, что выход образующихся гетероциклов зависит от условий проведения реакции и природы аминной компоненты.
4. На примере 4-метил-2г,6с-ди(метоксикарбонил)-3?,5/-дифенилтетрагидро-1,4-тиазин-1,1 -диоксида показано, что формирование 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанового фрагмента протекает через стадию образования тиазана и последующего его декарбоксилирования.
5. В ряду синтезированных серасодержащих 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов выявлено соединение - 3,7-диметил-9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксид, которое при низкой токсичности обладает противовоспалительной и ноотропной активностью.
1. М.Д. Машковский. Лекарственные средства // Харьков: Торсинг. 1998. -Т. 1-2.
2. А.А. Семенов. Очерк химии природных соединений // Новосибирск : Наука. 2000. - С. 469-472.
3. R. Robinson. Synthesis of tropinone // J. Chem. Soc. 1917. - P. 762-768.
4. F. Ivy Carroll, M.L. Coleman, A.H. Lewin. Synthesis and Conformational Analyses of Isomeric Cocaines: A Proton and Carbon-13 Nuclear Magnetic Resonance Study // J. Org. Chem. 1982. - Vol.47. - P. 13-19.
5. L. Zhao, A.P. Kozikowski. Synthesis of the 2ДЗ/?-, 2a,3/1-, 2/3,3a- and 2a,3 aisomers of 6/?-hydroxy-3-(p-tolyl)tropane-2-carboxylic acid methyl ester // Tetrahedron Lett. 1999. - Vol.40. - P. 4961-4964.
6. Zh. Chen, P. Meltzer. Synthesis of 6- or 7-Hydroxy and 6- or 7-Methoxy Tropanes // Tetrahedron Lett. 1997. - Vol.38. - №7. - P. 1121-1124.
7. D. Jonsson, H. Molin, А. 1Мёп. Solid Phase of Tropane Derivatives // Tetrahedron Lett. 1998. - Vol.39. - P. 1059-1062.
8. P.G. Piero, D.R. Carmela, L. Flavio, M. Paolo, Z. Vinicio. Enantioselective Approach to Tropane Skeleton: Synthesis of (IS, 5S, 6R)-6-Hydroxy-8-methyl-8-azabicyclo3.2. l.octan-3-one // Synlett. 2005. - № 1. - P. 164-166.
9. K. Mikami, H. Ohmura. One-pot synthesis of tropinone by tandem (domino) ene-type reactions of acetone silyl enol ethers // Chem. Commun. 2002. - P. 2626-2627.
10. W.-H. Ham, Y.H. Jung, K. Lee, Ch.-Y. Oh and K.-Y. Lee. A Formal Total Synthesis of (±)-Ferruginine by Pd-Catalyzed Intramolecular Aminocarbonylation // Tetrahedron Lett. 1997. - Vol.38. - №18. - P. 3247-3248.
11. H. Iida, Y. Watanabe, Ch. Kibayashi. A New Synthetic Route to Tropane Alkaloids. Pseudotropine and Tropacocaine // Tetrahedron Lett. 1984. - Vol.25. -№44.-P. 5091-5094.
12. H. Iida, Y. Watanabe, Ch. Kibayashi. A New Synthetic Route to Tropane Alkaloids Based on 4+2. Nitroso Cycloaddition to 1,3-Cycloheptadienes // J. Org. Chem. 1985. - Vol.50. - P. 1818-1825.
13. N.M. Howarth, J.R. Malpass, C.R. Smith. Manipulation of Substituents at Nitrogen in Tropanes, Homotropanes, and Dehydro- Derivatives // Tetrahedron -1998.-Vol.54.-P. 10899-10914.
14. D.E. Justice, J.R. Malpass. Exo- and Endo-6-Hydroxy- and 6,7-Epoxytropanes; Total Synthesis of Scopine, Pseudoscopine, and Nor-Derivatives // Tetrahedron Lett. 1995. - Vol.36. - №26. - P. 4689-4692.
15. J. Soulie, J.-F. Betzer, B. Muller, J.-Y. Lallemand. General Access to Polyhydroxylated Nortropane Derivatives through Hetero Diels-Alder Cycloaddition // Tetrahedron Lett. -1995. Vol.36. - №52. - P. 9485-9488.
16. J.H. Rigby, F.Ch. Pigge. A Novel Entry into the 6-AzabicycIo3.2.1.octane System via Radical Rearrangement of a Tropane Derivative // Tetrahedron Lett. -1996. Vol.37. - №13. - P. 2201-2204.
17. C. Agami, F. Couty, N. Rabasso. Ring-closing metathesis of diolefinic oxazolidinones: a new access to tropanes and aminocyclitols // Tetrahedron Lett. -2001.-Vol.42.-P. 4633-4635.
18. C.-M. G. Lofstrom, J.-E. Backvall. BF3-Induced Rearrangement of Aziridinocyclopropanes Derived from 2-Phenylsulfonyl-l,3-Dienes. A New
19. Approach to the Tropane Alkaloid Skeleton // Tetrahedron Lett. 1996. - Vol.37. -№19.-P. 3371-3374.
20. Yi. Xu, J. Choi, M.I. Calaza, S. Turner, H. Rapoport. Conformationally Constrained Nicotines. l-Pyridinyl-7-azabicyclo2.2.1.heptane and l-Pyridinyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane Analogues // J. Org. Chem. 1999. - Vol.64. - P. 40694078.
21. W.H. Pearson, D.M. Mans, J.W. Kampf. Cycloadditions of 2-Azaallyllithium Species with Conjugated Polyenes // J. Org. Chem. 2004. - Vol.69. - P. 12351247.
22. J.L. Paparin, Ch. Crevisy, R. Gree. tert- Butoxycarbamate group: a useful protecting group for the synthesis of orthogonally protected 'tropane-like' scaffolds I I Tetrahedron Lett. 2000. - Vol.41. - P. 2343-2346.
23. H.-M.L. Davies, E. Saikali, W.B. Young. Synthesis of (±)-Anhydroecgonine Methyl Ester by a Tandem Cyclopropanation/ Cope Rearrangement // J. Org. Chem.- 1991.-Vol.56.-P. 5696-5700.
24. H.-M.L. Davies, G. Cao. Cation induced rearrangement of 8-azabicyclo 3.2.1.octa-2,6-dienes to 6-azabicyclo[3.2.1]oct-2-enes // Tetrahedron Lett. 1998. -Vol.39.-P. 5943-5946.
25. Ch.E. Neipp, S.F. Martin. Synthesis of Bridged Azabicyclic Structures via Ring-Closing Olefin Metathesis // J. Org. Chem. 2003. - Vol.68. - P. 8867-8878.
26. Ch.E. Neipp, S.F. Martin. A ring-closing olefin metahesis approach to bridged azabicyclic structures // Tetrahedron Lett. 2002. - Vol.43. - P. 1779-1782.
27. A. Rumbo, L. Castedo, A. Mourino, J.L. Mascarenas. Temporary tethering strategies for 5 + 2. pyrone-alkene cycloadditions // J. Org. Chem. 1993. -Vol.58.-P. 5585-5586.
28. A.R. Katritzky, N. Dennis. Cycloaddition reactions of heteroaromatic six-membered rings // Chem. Rev. 1989. - Vol.89. - P. 827-861.
29. A. Rumbo, A. Mourino, L. Castedo, J.L. Mascarenas. 3-Hydroxy-4-pyrones as Precursors of 4-Methoxy-3-oxidopyridinium Ylides. An Expeditious Entry to Highly Substituted 8-Azabicyclo3.2.1.octanes // J. Org. Chem. 1996. - Vol.61. -P. 6114-6120.
30. A.P.Kozikowski, G.L. Araldi, R.G. Ball. Dipolar Cycloaddition Route to Diverse Analogues of Cocaine: The 6- and 7-Substituted 3-Phenyltropanes // J. Org. Chem. 1997. - Vol.62. - P. 503-509.
31. M.P. Smith, C. George, A.P. Kozikowski. The Synthesis of Tricyclic Cocaine Analogs via the 1,3-Dipolar Cycloaddition of Oxidopyridinium Betaines // Tetrahedron Lett. 1998. - Vol.39. - P. 197-200.
32. S. Caix-Haumesser, I. Hanna, J.-Y. Lallemand, J.-F. Peyronel. Solid-phase synthesis of functionalized tropane derivatives via 1,3-dipolar cycloaddition // Tetrahedron Lett. 2001. - Vol.42. - P. 3721-3723.
33. Y. Hayakawa, R. Noyori. The Stereoselective Reduction of Tropinone to Tropine // Bulletin of the Chem. Soc. of Japan. 1974. - Vol.47. - №10. - P. 2617.
34. Sh. Xian Deng, D. Wen Huang, D.W. Landry. Synthesis of C-3 alkyl analogs of cocaine // Tetrahedron Lett. 2001. - Vol.42. - P. 6259-6261.
35. D.S. Millan, R.H. Prager. The Dealkylation of Tertiary Aliphatic Amines with Phenyl Chlorothionoformate // Tetrahedron Lett. 1998. - Vol.39. - P. 43874390.
36. A.B. Варламов, Л.Г. Воскресенский, Т.Н. Борисова, А.И. Чернышев, А.Н. Левов. Гетероциклизация оксимов тропинона и З-метил-З-азабицикло3.3.1.нонан-9-она с ацетиленом в суперосновной среде // Химия гетероцикл. соединений. 1999. - №5. - С. 683-687.
37. Н. Pedersen, S. Sinning, A. Btilow, О. Wiborg, L. Falborg, M. Bols. Combinatorial synthesis of benztropine libraries and their evaluation as monoamine transporter inhibitors // Org. Biomol. Chem. 2004. - №2. - P. 28612869.
38. K.I. Keverline, Ph. Abraham, A.H. Lewin, F. Ivy Carroll. Synthesis of the 2ДЗ a- and 2/?,3/?-Isomers of 3-(p-Substituted phenyl)tropane-2-carboxylic Acid Methyl Esters // Tetrahedron Lett. 1995. - Vol.36. - №18. - P. 3099-3102.
39. M. Thiruvazhi, Ph. Abraham, M.J. Kuhar, F. Ivy Carroll. Synthesis of the isomers of (lR)-3-(phenylthio)tropane-2-carboxylic acid methyl ester. A new class of ligands for the dopamine transporter // Chem. Commun. 1997. - P. 555-556.
40. S. Jiang, A.-Ch. Chang, Ph. Abraham, M.J. Kuhar, F. Ivy Carroll. Synthesis and Transporter Binding Properties of (R)-2/?,3/?- and (R)-2a,3 a-Diaryltropanes // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998. - № 8. - P. 3689-3692.
41. P.C. Meltzer, M. McPhee, B.K. Madras. Synthesis and Biological Activity of 2-Carbomethoxy-3-catechol-8-azabicyclo3.2.1.octanes // Bioorg. Med. Chem. Lett. -2003.-№ 13.-P. 4133-4137.
42. N.S. Aberle, A. Ganesan, J.N. Lambert, S. Saubern, R. Smith. Parallel modification of tropane alkaloids // Tetrahedron Lett. 2001. - Vol.42. - P. 19751977.
43. J.B. Bremner, R.J. Smith, G.J. Tarrant. A Meisenheimer Rearrangement Approach to Bridgehead Hydroxylated Tropane Alkaloid Derivatives // Tetrahedron Lett. 1996. - Vol.37. - P. 97-100.
44. A. Hall, P.D. Bailey, D.C. Rees, R.H. Wightman. Asymmetric cycloadditions of dienes to chloronitroso compounds derived from carbohydrate ketones: syntheses of (-)-physoperuvine and (+)-epibatidine // Chem. Commun. 1998. - P. 2251-2252.
45. J.R. Malpass, D.A. Hemmings, A.L. Wallis, S.R. Fletcher, Sh. Patel. Synthesis and nicotinic acetylcholine-binding properties of epibatidine homologues: homoepibatidine and dihomoepibatidine // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 2001. -P. 1044-1050.
46. A. Hoepping, C. George, J. Flippen-Anderson, A.P. Kozikowski. Radical cyclization strategies for the formation of ring constrained tricyclic tropaneanalogues // Tetrahedron Lett. 2000. - Vol.41. - P. 7427-7432.
47. Пат. 70 18 860 Япония, Кл. 16 E43. 3-Methyl-9/?-benzoyloxy-3-azabicyclo3.3.1.nonanes // I. Iwai, E. Ohki, S. Oida, H. Takagi (Япония). -Заявл. 06.03.1967; Опубл. 27.06.1970, Chem. Abstr. 1970. - Vol.73. - №13. -66467w.
48. Пат. 74 61 168 Япония, Кл. 16 D43. 3-Azabicyclo3.3.1.nonanes //1. Iwai, E. Ohki, S. Oida, Y. Ohashi, H. Takagi (Япония). № 72 102 891; Заявл. 14.10.1972; Опубл. 13.06.1974, Chem. Abstr. - 1974. - Vol.81. - №21. - 135978t.
49. R. Jeyaraman, S. Avila. Chemistry of 3-azabicyclo3.3.1.nonanes // Chem. Rev. -1981. Vol.81. - №.2. - P. 149-174.
50. K. Pandiarajan, K.K. Stalin. Conformational Studies of Some Bicyclo3.3.1.nonane-9-ones Using Dipole Moments & PMR Spectra // Ind. J. Chem, Sect.B. 1985. - Vol.24. - P. 565-567.
51. V. Jikki, K. Pandiarajan, S. Rajagopalan, T. Rangarajan. Conformational Studies of Some Heterocyclic Compounds from Their Dipole Moments & PMR Spectra // Ind. J. Chem, Sect.B. 1985. - Vol.24. - P. 719-722.
52. F.F. Blicke. Mannich reaction // Org. React. 1942. - Vol.1. - №.1. - P. 303341.
53. U. Kühl, A. Cambareri, С. Sauben, F. Sorgel, R. Hartmann, H. Euler, A. Kirfel, U. Holzgrabe. Steric hindrance on Mannich condensation reaction // J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1999. - Vol.2. - №.10. - P. 2083-2088.
54. W. Schneider, H. Gots. Preparation of derivatives of 3-azabicyclo3.3.1.nonanes // Naturwissenschaften 1960. - Vol.47. - №.12. - P. 6162.
55. W.N. Speckamp, J. Digkink, H.O. Huismann. Synthesis of 3-azabicyclo3.3.1 Jnonanes //J. Chem. Soc. 1970. - Vol.4. - №.1. - P. 197-198.
56. W.N. Speckamp, V.H. Oosterhout. Efficient syntheses of bridghead nitrogen bicyclic ketones // Heterocycles 1977. - Vol.7. - №.1. - P. 165.
57. T.R. Bok, W.N. Speckamp. Synthesis and conformational analysis of exo and endo 7-substituted-3-azabicyclo3.3.1 Jnonanes // Tetrahedron 1979. - Vol.35. -№.4. - P. 267-272.
58. L. Vijayalakshmi, V. Parthasarathi, M. Venkatraj, R. Jeyaraman. 2,4-Bis(o-tolyl)-3-azabicyclo3.3.1.nonan-9-one // Crystalline Struct. Commun. 2000. -Vol.56.-№.10.-P. 1240-1241.
59. E. Буткус, Б. Белините-Вильямс. Взаимодействие енаминов тетрагидропиридин-4-она и хлораигидридов а,^-ненасыщенных кислот // Химия гетероцикл. соединений 1995. - №.1. - С. 80-81.
60. Р. Nemes, F. Janke, Р. Scheiber. Synthesis and stereochemistry of 7,9-disubstituted 3-azabicyclo3.3.1.nonanes // Liebigs Ann. Chem. 1993. - Vol.2. -№.1. - P. 179-182.
61. T. Severin, R. Schmitz, M. Adam. Umsetzung von nitroaromaten mit natriumborhydrid // Chem. Ber. 1963. - Vol.96. - P. 3076-3085.
62. Ю.М. Атрощенко, Е.Г. Никифорова, И.В. Шахкельдян, Ю.Д. Грудцын, Н.Г. Ахмедов. Производные 3-азабицикло3.3.1.нонана // Журн. орган, химии 2000. - Т.36. - №6. - С. 771-779.
63. Ю.М. Атрощенко, Е.Г. Никифорова, С.С. Гитис, И.В. Шахкельдян. Синтез производных 3-азабицикло3.3.1.нон-6-енов // Журн. орган, химии -1999. Т.35. - №9. - С. 1339-1343.
64. Ю.М. Атрощенко, Е.Г. Никифорова, И.В. Шахкельдян // Производные 3-азабицикло3.3.1 .нонана. Синтез 6(7)-Л-3-(2-гидроксиэтил)-1,5-динитро-З-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов // Журн. орган, химии 2000. - Т.36. - №5. - С. 771-777.
65. K.J. Blackall, D. Hendry, R.J. Pryce and S.M. Roberts. Synthesis of some analogues of cytisine: unusual reduction pathways for tertiary nitro groups in sterically constrained molecules // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1995. - №21. - P. 2767-2771.
66. V. Baiiah, Т. Rangarajan. Preparation of Tetrahydro-l:4-thiazine l:l-Dioxides //J. Chem. Soc. 1954. - P. 3068-3070.
67. M.R. Reddy, S. Vijayalakshmi, P.R. Reddy, S. Reddy. Synthesis of substituted 1,4-thiomorpholine-1,1-dioxides // Ind. J. Chem., Sect.B. 1990. - Vol.29. - P. 168-170.
68. K. Pandiarajan, T. Rangarajan, M. Uma, K.S. Meena, V. Sundaramurthy. Synthesis & Stereochemistry of Some 2,6-Diaroyl-3,5-diaryltetrahydro-l,4-thiazine-1,1 -dioxides // Ind. J. Chem., Sect.B. 1988. - Vol.27. - P. 26-28.
69. K. Merz, M. Specker, R. Haller. Condensations with 2,2,5,5-tetramethyl-3,4-dithiahexane-l,5-dial // Arch. Pharm. Ber. Deutsch. Pharm. Ges. 1963. - Vol.296. - P. 427-438.
70. V. Baliah, R. Jeyaraman. 6,8-Diaril-3-thia-7-azabicyclo3.3.1.nonan-9-ones // Ind. J. Chem., Sect.B. 1977. - Vol.15. - №1. - P. 91.
71. B.K. Ю, К.Д. Пралиев, E.E. Фомичева, Р.Д. Мухашева, С.Г. Клепикова. Синтез и строение 7-алкоксиалкил-3-тиа-7-азабицикло3.3.1.нонан-9-онов и их некоторых производных // Химия гетероцикл. соединений. 2006. - №4. -С. 585-592.
72. V. Baliah, R. Usha. Synthesis of 3-thia-7-aza и 3,7-diazabicyclo3.3.1.nonane // Ind. J. Chem. 1972. - Vol.10. - №3. - P. 319-320.
73. R. Haller. Über substituierte 1-Thiacyclohexanone und 3-Thia-7-azabicyclo-3.3.1.-nonanone // Arch. Pharm. Ber. Deutsch. Pharm. Ges. 1965. - Vol.298. -№5.-P. 306-312.
74. W. Schneider, H. Gots. Syntheses in the 3-azabicyclo3.3.1.nonane series // Liebigs Ann. Chem. 1962. - Vol.653. - №.294. - P. 506-518.
75. N.J. Leonard, C. Conrow, R.R. Sauess. A study of oxazolidine ring isomerisation in models of the diterpenoid alkaloids // J. Am. Chem. Soc. 1958. -Vol.80.-№.5.-P. 5185-5193.
76. D. Schill, W. Schneider. The reaction of 2,4-dioxo-3-azabicyclo3.3.1.nonane with organometallic reagents // Arch. Pharm. 1975. - Vol.308. - №.12. - P. 925933.
77. M. Takeda, M. Kawaramori, K. Noguchi, S. Nurimoto. Azabicycloalkanes as analgetics // Chem. Farm. Bull. 1977. - Vol.25. - №.6. - P. 1777-1785.
78. J.P. Ferris, N.C. Miller. The decarboxylation of ketoacids: a study of the decarboxylation of l-carboxybicyclo3.3.1.nonane derivatives // J. Am. Chem. Soc. 1963. - Vol.85. - №.6. - P. 11325-11328.
79. M. Takahashi, K. Tanino, I. Kuwajima. Construction of N-acylated 4-piperidones via selective carbon-nitrogen and carbon-carbon bond formation // Chem. Lett. 1993. - Vol.10. - №.3. - P. 1655-1658.
80. J. Udding, N. Papin, H. Hiemstra, W. Speckamp, L. Nico. Copper-catalyzed N-acyliminium ion cyclization to 3-azabicyclo3.3.1.nonanes; synthesis of 2,4-disubstituted 1-azaadamantanes // Tetrahedron 1994. - Vol.50. - №.29. - P. 88538862.
81. S. Garsia-Blanco, F. Florencio, P. Smith-Verdier. The crystal structures of azabicyclo compounds // Acta crystallogr. 1976. - Vol.32. - №.4. - P. 1382-1386.
82. M. Lora-Tamayo, G. Garsia-Munos, R. Madroñera. Synthesis of isoquinoline by use of ethylenic aromatic dienes // Bull. Soc Chim. Fr. 1958. - P. 1334-1341.
83. А.Д. Синица, JI.O. Небогатова, C.B. Бонадык. Реакции 1-замещенных 2,2,2-трихлорэтилизоцианатов с циклогексениламинами // Журн. орган, химии. 1978. - Т.14. -№.3. - С. 522-534.
84. C. Mannich, F. Veit. Synthesis of some azabicyclic compounds // Chem. Ber. 1935. - Vol.68. - №.6. - P. 506-514.
85. S. Chiavarelli, G. Settimj. Chemistry of bispidine and its derivatives // Gazz. Chim. Ital. 1957. - Vol.87. - №.3. - P. 109-114.
86. H. Liao, Y. Li, X. Xu. Mannich reaction with arylamine as the amino component. Mannich reaction of arylamine with benzylidenebutanone // Beijing Shifan Daxue Xuebao, Ziran Kexueba 1992. - Vol.28. - №.3. - P. 367-371.
87. Z.-Y. Kyi, W.J. Wilson. Synthetic analgetics and related compounds // Chem. Soc. 1951.-P. 1706-1708.
88. S. Chiavarelli, F. Toeflfer, R. Landi-Vittoiy, P. Mazzeo. Synthesis of 1,5-diphenylbispidin-9-ones // Gazz. Chim. Ital. 1964. - Vol.94. - №.10. - P. 10211027.
89. S. Chiavarelli, H.F. Toeffler, L.V. Fennoy, R. Landi-Vittory, P. Mazzeo. Synthesis of l,5-diphenylbispidin-9-ones. l,5-Diphenyl-3,7-dialkylbispidin-9-ones. // Farmaco 1965. - Vol.20. - №.6. - P. 408-420.
90. S. Chiavarelli, H.F. Toeffler, L.V. Fennoy, R. Landi-Vittory, P. Mazzeo. Synthesis of 1,5-diphenylbispidinones // Farmaco 1965. - Vol.20. - №.6. - P. 421427.
91. S. Chiavarelli, F. Toffler, L. Gramiccivani, G.P. Valsecchi. Chemistry of bispidine and its derivatives // Gazz. Chim. Ital. 1968. - Vol.98. - №.9. - P. 11261131.
92. S. Chiavarelli, F. Toffler, L. Gramiccivani, G.P. Valsecchi. Mannich reaction beetween dibenzyl ketone and ammonium acetate in ethanol // Farmaco 1968. -Vol.23.-№.4.-P. 360-371.
93. G. Settimj, S. Chiavarelli, R. Landi-Vittory. Complex salts of 1,5-diphenyl-3,7-bisl-carboxy-l-methylethyl.-bispidine-9-ones // Gazz. Chim. Ital. 1966. -Vol.96.-№.3.-P. 311-317.
94. D. Misity, G. Settimj, P. Mantovany, S. Chiavarelli. Effects of steric hindrance on Mannich condensation reaction // Gazz. Chim. Ital. 1970. - Vol.100. - №.8. - P. 495-500.
95. S. Chiavarelli, G. Settimj. 1,5-Diphenylbispidin-9-ones // Gazz. Chim. Ital. -1957.-Vol.87.-№.8.-P. 109-119.
96. S. Chiavarelli, G. Settimj. Chemistry of bispidine derivatives // Gazz. Chim. Ital. 1968. - Vol.98. - №.3. - P. 1126-1132.
97. H.C. Зефиров, H.B. Зык, С.З. Вацадзе, B.C. Тюрин. Аминокислоты в синтезе 3,7-диазабицикло3.3.1.нонана // Изв. АН, Сер.хим. 1992. - Т.Н. -№.2. - С. 2687-2688.
98. Н. Hennig, W. Pesch. Synthesis of diazabicyclononane dicarboxylates // Arch. Pharm. 1974. - Vol.307. - P. 569.
99. E. Steck, L.T. Fletcher, R.P. Brundage. 3-Substituted-9-methyl-3,9-diazabicyclo3.3.1.nonanes // J. Org. Chem. 1963. - Vol.28. - P. 2233.
100. E.L. Anet, G.K. Hunghes, D. Marmion, E. Ritche. Some bridged derivatives of 4-piperidone // Aust. J. Sci. Res. 1950. - Vol.3. - P. 330.
101. E.E. Smissman, P.C. Ruenitz, J.A. Weis. Analogs of sparteine. A reeamination of the reaction of iV-methyl-4-piperidone with formaldehyde and methylamine // J. Org. Chem. 1975. - Vol.40. - №.2. - P. 251.
102. Y.-h. Wang, G.-j. Wang, W.-g. Zhang, B. Du, B.-y. Fang, Y.-m. Cheng. Syntheses of 3-methyl-l-propyl-4-piperidone and l-methyl-3,7-dipropyl-3,7-diaza-bicyclo3.3.1 .nonan-9-one // Chem. Res. Chin. University 1994. - Vol.10. - №.3. -P. 266-271.
103. J.E. Douglas, T. Ratliff. The synthesis of some 3,7-dialkyl-3,7-diaza-bicyclo3.3.1.nonanes and a study of they conformations // J. Org. Chem. 1968. -Vol.33.-№.1.-P. 355-359.
104. Y. Miyahara, K. Goto, T. Inazu. Convenient synthesis of 3,7-diazabicyclo3.3.1.nonane (bispidine) // Synthesis 2001. - Vol.3. - №.1. - P. 364366.
105. P.C. Ruenitz, E.J. Smissman. Use of Mannich reaction in the synthesis of bispidin // J. Heterocycl. Chem. 1976. - Vol.13. - №.5. - P. 1111-1113.
106. D.A. Cichra, H.G. Adolph. Nitrolysis of Dialkyl tert Butylamines // J. Org. Chem. - 1982. - Vol.47. - P. 2474-2476.
107. H.C. Зефиров, B.A. Палюлин, Г.А. Ефимов, O.A. Субботин, О.И. Левина, К.А. Потехин, Т. Стручков. Конформационное поведение 3,7-диметил-1,5-динитро-3,7-диазабицикло3.3.1 .нонанов // Докл. АН СССР. 1991. - Т.320. -№6.-С. 1392-1395.
108. R.T. Wall. Studies in the 3-azabicyclo3.3.1.nonane systeme // Tetrahedron -1970. Vol.26. - №3. - P. 2107-2117.
109. H.H. Ярмухамедов. Синтез 3-аза- и 3,7-диазабицикло3.3.1.нонанов и их антиаритмическая активность // Диссертация на соискание ученой степени к.х.н.-Уфа-2002- 102 с.
110. H.H. Ярмухамедов, Н.З. Байбулатова, В.А. Докичев, Ю.В. Томилов, М.С. Юнусов. Новый путь синтеза 3,7-диазабицикло3.3.1.нонанов // Изв. АН, Сер. хим. 2001. - №4. - С. 721-722.
111. G. Darnbrough, Р. Knowles, S.O. Konnor, F. Tiernei. New reaction of 1,3,5-trialkyl-hexahydro-1,3,5-triazines // Tetrahedron 1986. - Vol.42. - №.8. - P. 22392244.
112. R.G. Kostyanovsky, K.A. Lyssenko, Y.I. Elnatanov, O.N. Krutius, V.R. Kostyanovsky. 3,7-Diazabicyclo3.3.1.non-2,6-dione: building of homo- and heterochiral crystals // Mendeleev. Commun. 1999. - №.3. - P. 106-108.
113. R.G. Kostyanovsky, K.A. Lyssenko, Y.I. Elnatanov, O.N. Krutius, I.A. Bronzova. 3,7-Dimethyl-3,7-diazabicyclo3.3.1.nonan-2,6-dion-l,5-dicarboxylic acid derivatives: synthesis, structure and resolution // Mendeleev. Commun.1999.-№.4.-P. 151-154.
114. R.G. Kostyanovsky, K.A. Lyssenko, Y.I. Elnatanov, O.N. Krutius, I.A. Bronzova. Chirality-directed self-assembling of long-chain dialkyl 3,7-diazabicyclo3.3.1.nonan-2,6-dion-l,5-dicarboxylates // Mendeleev Commun.2000.-№.3.-P. 106-107.
115. H. Stetter, K. Dieminger, E. Rauscher. Compounds with urotropine structure. Sulfur containing derivatives of 1,3-diazaadamantane // Chem. Ber. 1959. -Vol.92. - №.4. - P. 2057-2061.
116. А.И. Кузнецов, П.Ф. Якушев, Б.В. Янковский. Гетероадамантаны и их производные // Журн. орган, химии. 1974. - Т. 10. - №.3. - С. 841.
117. Н. Stetter, R. Merten. Compounds with urotropine structure. Adamantane syntheses // Chem. Ber. 1957. - Vol.90. - №.4. - P. 868-873.
118. H. Stetter, H. Hennig. Compounds with urotropine structure. Synthesis 1,3-diazaadamantanes // Chem. Ber. 1955. - Vol.88. - №.2. - P. 789-791.
119. G. Dietz, W. Fiedler, G. Faust. Substituted oxothiazolo3.2-a.piridines from cyanocinnamic acid derivatives and cysteamine // Chem. Ber. 1969. - Vol.102. -№.4.-P. 4147-4151.
120. V. Hoerlein, Т. Kurz, D. Lipinski. Synthesis jV-substituted bispidine // Chem. Ber. 1977. - Vol. 110. - №.7. - P. 3894-3899.
121. V. Hoerlein. Nonsymmetric TV-substituted bispidine // J. Med. Chem. 1977. -Vol. 12. - №.4. - P. 301-305.
122. M. Ганесян, H. Чандрасекара, К. Рамараджан. Синтез и спектральный анализ 'Н и 13С некоторых спиролактонов 2,4-диарил-З-азабицикло3.3.1.нон-9-онов // Орган. Хим. Мед. Хим. 2001. - Т.40. - №.2. -С. 96-100.
123. V.P. Litvinov. Heteroadamantanes: Synthetic Investigations of Recent Years, Biological Activity and Other Aspects of Practical Application. (Review) // Chemistry of Heterocyclic Compouds. 2002. - Vol.38. - №1. - P. 9-34.
124. V. Poroikov, D. Filimonov. PASS: Prediction of Biological Activity Spectra for Substances. // In: Predictive Toxicology. Ed. by Christoph Helma. N.Y.: Marcel Dekker. 2005. - P. 459-478.
125. M.W. Wong, J.L. Andres, C. Gonzalez, M. Head-Gordon, E.S. Replogle, and J.A. Pople, GAUSSIAN 98 (Revision A.7), Gaussian, Inc., Pittsburgh (PA), 1998.
126. V. Barone, M. Cossi. Quantum calculation of molecular energies and energy gradients in solution by a conductor solvent model. // J. Phys. Chem. A. 1998. -Vol.102.-P. 1995.
127. А. Гордон, P. Форд. Спутник химика. // M. «Мир». 1976. - С. 437-444.
128. J. Meinwald, О. L. Chapman. The Alkaline Hydrolysis of Scopolamine Methoxymethochloride: a New Route to Scopine // J. Am. Chem. Soc. 1957. - Vol.79. - P. 665-666.
129. S. Zen, M. Koyama, and S. Koto. Methyl nitroacetate // Org. Synth. 1976. -Vol.55. - P. 77-80.
130. J. Colonge and J. M. Pouchol. Preparation of esters of y-nitro acids. // Bull. Soc Chim. France. 1962. - P. 596-598.
