Синтез двуядерных пиразолсодержащих систем и амидов на их основе

Новожилов, Юрий Владимирович

Синтез двуядерных пиразолсодержащих систем и амидов на их основе тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Новожилов, Юрий Владимирович АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Ярославль МЕСТО ЗАЩИТЫ

2011 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Синтез двуядерных пиразолсодержащих систем и амидов на их основе»

Автореферат диссертации на тему "Синтез двуядерных пиразолсодержащих систем и амидов на их основе"

На правах рукописи

НОВОЖИЛОВ Юрий Владимирович

4843689

СИНТЕЗ ДВУЯДЕРНЫХ ПИРАЗОЛСОДЕРЖАЩИХ СИСТЕМ И АМИДОВ НА ИХ ОСНОВЕ

Специальность 02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Иваново 2011

1 4 ДПР 2011

4843689

Работа выполнена в научно-образовательном центре «Инновационные исследования» Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Ярославский государственный педагогический университет им. К.Д. Ушинского»

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

Ясинский Олег Анатольевич

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Алов Евгений Михайлович

доктор химических наук, профессор Шапошников Геннадий Павлович

Ведущая организация: ГОУВПО "Московская государственная

академия тонкой химической технологии им. М.В. Ломоносова"

Защита диссертации состоится «^¿Г» 2011 года в /<£■ часов на засе-

дании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 212.063.01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ивановский государственный химико-технологический университет» по адресу: 153000, г. Иваново, пр. Ф. Энгельса, д. 7.

Тел (4932) 32-54-33. Факс: (4932) 32-54-33. E-mail: dissovet@isuct.ru

С диссертацией можно ознакомиться в информационном центре Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Ивановский государственный химико-технологический университет» по адресу: 153000, г. Иваново, пр. Ф. Энгельса, д. 7,

тел: (4932) 32-54-33; факс: (4932) 32-54-33.

Автореферат разослан « УУ» ¡¿¿¿2Л7£Л—— 2011 г.

Ученый секретарь совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 212.063.01

/ Кувшинова Е.М.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. На протяжении нескольких последних десятилетий фармацевтическая индустрия активно проводит поиск новых препаратов на основе соединений, содержащих в своей структуре гетероциклический фрагмент. Исследования в этой области привели к созданию эффективных лекарственных средств. Из литературных данных известны соединения пиразола, проявляющие биологическую активность и применяющиеся как коммерчески доступные лекарственные средства. В настоящее время интерес к синтезу производных пиразола неуклонно растет как в России, так и за рубежом, о чем свидетельствуют публикации последних лет в ведущих научных изданиях по органической и медицинской химии.

Данная работа является частью исследований, проведенных в Научно-образовательном центре «Инновационные исследования» ГОУВПО «Ярославский государственный педагогический университет им. К.Д. Ушинского» в период с 2007-2010 годов в рамках государственного контракта № 02.527.11.9002 «Разработка серии высокоэффективных клинических кандидатов для лечения инфекционных заболеваний на основе новых механизмов действия с применением технологий комбинаторного синтеза и высокопроизводительного скрининга» (Заказчик - Министерство образования и науки РФ) и государственного контракта № 02.740.11.0092 «Проведение комплексных научных исследований по разработке методов синтеза и получению новых органических соединений, обладающих потенциальной биологической активностью и являющихся перспективными кандидатами для создания лекарственных средств» (Заказчик -Министерство образования и науки РФ).

Цель работы. Разработка методов синтеза новых двуядерных сульфамидных и карбоксамидных производных пиразола, установление их строения и анализ их основных физико-химических дескрипторов с целью выявления наиболее перспективных объектов для биомедицинских испытаний.

Научная новизна. Получены ранее неописанные сульфамидные производные 1-арилпиразола. Получены ранее неописанные сульфамидные производные 3(5)-гетерилпиразола. Разработан новый подход к синтезу амидных производных пиридинсодержащих пиразолкарбоновых кислот и синтез таких производных. Описана ранее неизвестная перегруппировка 3-метил-4-нитро-5-стирилизоксазола в 1-(5-фенил-2Н-пиразол-3-ил)-пропан-2-он оксим и его последующая функционализация. Проведен анализ основных физико-химических дескрипторов виртуальной библиотеки амидных производных двуядерных пи-разолсодержащих систем и выявлены наиболее перспективные объекты для биомедицинских испытаний.

Практическая значимость работы. Синтезированы ранее неописанные амидные производные двуядерных пиразолсодержащих систем. С использованием методов дескрипторного анализа была показана возможность их применения в качестве объектов для биомедицинских испытаний.

Апробация работы и публикации. По материалам диссертации опубликованы 4 научные статьи и б тезисов докладов научных конференций. Резуль-

таты работы были доложены на Всероссийской конференции по органической химии, посвященной 75-летию со дня основания Института органической химии им. Н.Д. Зелинского, Москва, 25-30 октября 2009 г., на П1 Международной конференции «Химия гетероциклических соединений», посвященной 95-летию со дня рождения профессора Алексея Николаевича Коста, Москва, 18-21 октября 2010 г.

Положения, выносимые на защиту.

- Синтез новых сульфамидных производных 1-арилпиразола и установление их строения совокупностью методов физико-химического анализа;

Синтез новых 3(5)-гетерилпиразолов реакцией цикпоконденсации гидразина к 1,3-дикетонам и последующий синтез сульфамидных производных на их основе;

- Новый синтетический подход для получения ранее неописанных амидных производных пиридинсодержащих пиразолкарбоновых кислот;

Неизвестная ранее перегруппировка 3-метил-4-нитро-5-стирилизоксазола под действием гидразина в 1-(5-фенил-2Н-пиразол-3-ил)-пропан-2-он оксим;

Структура работы. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, химической и экспериментальной частей, выводов и списка использованной литературы. Работа изложена на 138 страницах, включает 79 схем, 17 рисунков и 1 таблицу. Список литературы включает 154 источника.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

В литературном обзоре рассмотрены свойства пиразольного цикла и современные данные о способах его построения, а также химические реакции электрофильного и нуклеофильного замещения, характерные для производных пиразола. Литературный обзор включает также некоторые сведения о применении производных пиразола в различных отраслях производства. Приведены сведения об использовании виртуального скрининга в создании синтетических лекарственных препаратов.

В основной части работы, состоящей из пяти разделов, изучаются пути синтеза ранее неописанных производных пиразола и их дальнейшая функцио-нализация, а также анализ физико-химических свойств комбинаторных библиотек амидных производных построенных на основе синтезированных соединений.

1 Синтез сульфамидных производных 1-аршширазолов

По известным методикам путем взаимодействия разнообразных арилгид-разинов 1а-к с 1,3-бифункциональными соединениями (ацстилацетоном и 1,1,3,3-тетраметоксипропаном) были получены соответствующие 1-арилпиразолы 2а-к и 1-арил-3,5-диметилпиразолы За-к. Взаимодействие экви-молярных количеств арилгидразинов 1а-к с 1,1,3,3-тетраметоксипропаном (ацетилацетоном) протекало в кипящем этаноле в течение 2-4 ч. После выделе-

ния были получены целевые арилпиразолы 2а-к, За-к с выходами 65-90 % (схема 1).

При нагревании 1-арилпиразолов 2,3(а-к) в 10-кратном мольном избытке хлорсульфоновой кислоты с добавлением 10 %-ного мольного избытка хлористого тионила при 60-120 °С в течение 2-12 ч были получены сульфохлориды различного строения. Установлено, что в зависимости от природы и местоположения заместителей Я] и Я2 сульфофункционализация протекала по положению 4- пиразольного фрагмента с образованием сульфохлоридов общей формулы 4, либо по положениям 4'- или 5'- арильного фрагмента (сульфохлориды общей формулы 5), либо одновременно по положению 4-пиразольного и по положениям 4'- или 5'- арильного фрагментов (сульфохлориды общей формулы 6). В общем случае возможные направления сульфохлорирования представлены на рисунке 1.

За-к

Схема 1

Рисунок 1 - Возможные направления сульфофункционализации 1-арилпиразолов.

Соединения общих формул 4-6 (таблица 1) являются результатами проведенного селективного сульфохлорирования 1-арилпиразолов общих формул 2 и 3.

Таблица 1

Строение продуктов сульфофункционализации производных 1-арилпиразола

№ R, R2 Положение группы S02C1 Тпл, °С

4а Н 4'-N02 4- 126...8

46 Ме Н 4- 144...6

4в Ме 4'-Me 4- 122...3

4г Ме 3',5'-Ме2 4- 102...4

4д Ме З'-Ме 4- 156...8

4е Ме 4'-N02 4- 136...8

4ж Ме З'-Cl 4- 88...9

4з Ме 2'-С1 4- 103...5

5а Н Н 4'- 111...3

56 Н 4'-Ме 5'- 145...6

5в Н 4'-ОМе 5'- 106...8

5г Н 3\5"-Ме2 4'- 125...7

5ж Н З'-Ме 4'- 76...8

5з Н З'-ОМе 4'- 118...20

5и Н 2'-ОМе 5'- 111...3

5к Ме 4"-ОМе 5'- 124...6

6а Н 3'-С1 4-, 4'- 122...3

66 н 2'-С1 4-, 5"- 135...7

6в Ме З'-ОМе 4-, 4'- 106...8

6г Ме 2"-ОМе 4-, 5'- 100...1

Далее путем взаимодействия сульфохлоридов 4-6 с пирролидином в присутствии триэтиламина (ацетонитрил, 60 °С, 0,5 ч) были получены соответствующие сульфамидные производные, что свидетельствует о возможности синтеза широкого химического разнообразия сульфамидных производных на основе сульфохлоридов 4-6. Структура полученных производных пиразола была доказана методами спектроскопии 'Н ЯМР, двухмерной корреляционной спектроскопии 'H-'HNOESY, хромато-масс-спектрометрии а также элементным анализом некоторых ключевых соединений

2 Синтез сульфамидных производных 3(5)-гетерилпиразолов

Путем конденсации гетероциклических кетонов 7а-е с диметилацеталем диметилформамида либо с этиловым эфиром уксусной кислоты в присутствии основания были получены 1,3-бифункциональные соединения 8, 9 взаимодействие которых с гидразингидратом приводило к циклизации с образованием 3(5)-гетерилпиразолов 10, 11 (схема 2). Конденсация дикетонов 12а-е с гидра-

зингидратом в этиловом спирте приводила к образованию 3,4-диметнл-5-гетерил-1Н-пиразолов 13а-е.

СИ.

„сн.

К,-

н,с-о сн.

Н,С-0 СИ,

СН3СООП! °

N511

8а-е С11,

сн,

9а-е

Рв В

1 „ ,.>4,

у\ // о

сн,1

" (а); \1Г' (ЪХ'С\]Г

Схема 2

Юа-е

11а-е

О О

СН,

яг т сн, сн3 12а-е

Н3С 13а-е

СН3

Сульфохлорирование пиразолов 10, 11, 13(а,б) сопровождалось сульфированием по положению 5- тиофенового (фуранового) гетероцикла с образованием соответствующих сульфохлоридов 14-16(а,б) (схема 3). Строение полученных сульфохлоридов однозначно подтверждалось спектроскопией 'Н ЯМР. На основе полученных сульфохлоридов были синтезированы сульфамидные производные 17-19(а,б), для 'Н ЯМР спектров которых характерны те же особенности, что и для соответствующих сульфохлоридов.

НБОзС!

17-19(а,б)

10, 14, 17: X-О, Я, -Н, Кг = Н (а); X - Б, Ш = Н,К2 = Н(б). П, 15. )8 X =0, = СН„ Й2 = Н (а); X - Я, Ш = СН„ !!2 = Н(6). 13. 16. 19: X = 0,111 -СН3, К2 = СН3 (а); X - Б, Ш - СН,, К2 = СН3 (б)

Схема 3

Сульфирование пиразолов 10,11,13 (в,г) также протекало по тиофеновому (фурановому) гетероциклу (схема 4). Ввиду возможности соответствия спектрам 'Н ЯМР спектрам соединений 17-19(в,г) двух изомерных структур, их строение было подтверждено методом корреляционной >ЮЕ8У спектроскопии.

10, 11,13(в^)

14-1б(в,г)

о_/ 17-1,<">г>

10,14,17 :Х = 0, Я,=Н,К,«Н(вХХ = 5,К1 = Н,Я2 = Н(г).

II, 15, 18: Х = 0, = СН3"к2= Н (в); X = 5, Л1 = СН,, 112 = Н(г).

13, 16, 19:Х = 0, = СН„ М = СН, (в), X = Я, = СН3, Я2 =СН, (г)

Схема 4

Сульфохлорирование пиразолов 10, 11, 13(д,е) протекало с образованием сульфохлоридов 14-16(д-е) с выходом 48-71 % (схема 14). Сульфирование соединений 10,11,13(д) протекает в положение 5-, а соединений 10,11,13(е) - в положение 4- (схема 5). Дальнейшее взаимодействие сульфохлоридов 14-16(д,е) с морфолином протекает с образованием соответствующих сульфамидных производных 17-19(д,е).

14-16М 17.19(e)

10,14,17: R,a = R,b -К, R,-R,-H (д); R,a = R,b - CH,, R, - R, - H (e).

Il, 15,18: R,a ■= R,b - H, R, - CH„ R, = H (д); R,a - R,b - CH„ R^ - CHj, R, - H (e).

13,16,19: R,a = R,b = H, R, = CH,, R, - СН, (д); R,a - R,b = CH, R, =■ CH„ R, - CH, (e).

Схема 5

Своеобразен химизм процесса получения сульфамидных производных 3(5)-гетерилпиразолов, имеющих трифторометильную группу в 5-положении. Сложноэфирной конденсацией кетонов 7а-д с этиловым эфиром трифторуксус-ной кислоты в присутствии гидрида натрия были получены натриевые соли ке-тоенолов 20а-д (схема 6). Известно, что образование пиразолов из дикетонов протекает через стадию быстро дегидратирующегося в условиях реакции ди-гидропиразола. В нашем случае даже при 24 ч кипячении реакционной смеси 20а-д и гидразингидрата с добавлением эквимолярного количества уксусной кислоты (для образования in situ свободной формы дикетонов 20) циклоконден-сация завершалась на стадии 21а-д, а образования соответствующих пиразолов не происходило.

к! N311 к! I

1а-1

20а-д

ЕЮН

^-"Ч/^ср,

Ы—N

.-АЛ- 3

он

21а-л

1г <* Сг

Схема 6

При нагревании 21а-д в смеси хлорсульфоновой кислоты и хлористого тионила были получены соответствующие сульфохлориды 22а-д (схема 7). Очевидно, что в условиях реакции сульфохлорирования происходит также дегидратация соединений 21 с последующей конверсией в соответствующие сульфохлориды 22. Конверсия 3,4- дигидропиразолов 21а,б в соответствующие сульфохлориды протекала совместно с электрофильным замещением в 5-положении фуранового (тиофенового) цикла с образованием продуктов 22а,б сульфохлорирование 3,4-дигидропиразолов 21 в,г протекало в положении 4-фуранового (тиофенового) циклов с образованием сульфохлоридов 22в-га взаимодействие 21д с избытком хлорсульфоновой кислоты приводит к сульфо-хлориду 22д. Дальнейшее взаимодействие полученных сульфохлоридов с мор-фолином приводило к получению сульфамидов 23а-д.

X = Б (в), X ^ О (г).

Схема 7

3 Синтез пиридинсодержащих пиразолкарбоновых кислот и их амидов

Согласно литературным данным при проведении сложноэфирной конденсации кетонов 24а-в с диэтиловым эфиром щавелевой кислоты в спиртовом растворе ЫаОЕ1 выход продуктов 25а-в (схема 8) составил 64-84 %. Экспериментально установлено, что проведение сложноэфирной конденсации в петро-лейном эфире в присутствии №Н позволяет добиться выхода целевых продуктов 92-97%.

-№* СН,

II ИаН Ц V ЩИ* р~/

я, сн3 R,

24а-в 25а-в

2 ба-в

27а-е 28а"п 29а-в

Схема 8

Дальнейшую циклизацию кетоенолов 25а-в гидразингидратом проводили в этаноле с добавлением 1 эквивалента уксусной кислоты для образования свободной формы дикетонов 25 in situ. Гидролиз полученных эфиров 26а-в до соответствующих кислот 27а-в осуществляется путем нагревания эфиров 26а-в в водно-спиртовом растворе NaOH с выходом целевых продуктов в 90-97 %.

Наиболее удобными методом получения амидов 27а-в является метод их получения через соответствующие хлорангидриды. Нагреванием полученных кислот в толуоле с 10%-ным избытком хлористого тионила были получены солянокислые соли соответствующих хлорангидридов 28а-в. Нагреванием хло-рангидридов 28а-в в ацетонитриле с эквивалентным количеством морфолина в присутствии 2,5 эквивалентов триэтиламина были получены карбоксамидные производные 29а-в с выходом 54-71 %

Была также показана возможность расширения структурного разнообразия амидных производных пиразолкарбоновых кислот путем амидирования 1-Ьос-пиперазина с последующим снятием boc-защиты, что позволяет получить амиды, имеющие свободную NH- функцию (схема 9)

HN-N С1

— *НС1 о

о н и г Н 3 Ч/СН,

IjlZ M[ /-л'С о —• M. / \

n N—' n n >-'

г~л

N N11 * HCI

о 4—' о о

28а-в ЗОа-в

31а-в

к'= (Xw; 0"ш

Схема 9 10

Амидирование 1-Ьос-пиперазина хлорангидридами 28а-в в присутствии 2,5 эквивалентов триэтиламина приводит к образованию амидов ЗОа-в (схема 9). На спектрах амидов ЗОа-в присутствуют сигналы протонов пиперазина и протонов Ьос-группы. Снятие Ьос-защиты с образованием солянокислых солей амидов 31а-в проводилось путем нагревания амидов ЗОа-в в избытке концентрированной соляной кислоты.

4 Новая перегруппировка 4-нитро-5-винилизоксазолов под действием гидразина в пиразолсодержащие кетокснмы и их функционализацня

Известно, что изоксазольный цикл под действием гидразина способен к раскрытию путем разрыва связи N-0 с последующей рециклизацией в соответствующие пиразолы. Реакция протекает при нагревании изоксазолсодержащего соединения с избытком гидразина в инертном растворителе. Нами была изучена не описанная ранее в литературе реакция гидразина с 3-метил-4-нитро-5-арилвинилизоксазолами на примере 3-метил-4-нитро-5-стирил-изоксазола 33 (схема 10) с образованием кетоксима 35 а также его последующая функционализацня.

По известной методике конденсацией 3,5-диметил-4-нитроизоксазола 32 и бензальдегида был синтезирован 3-метил-4-нитро-5-стирилизоксазол 33. При кипячении соединения 33 с 2,5-крагным мольным избытком моногидрата гидразина в изопрогшловом спирте в течение 4 ч происходит полная селективная конверсия в индивидуальный продукт. На основании совокупности данных спектральных методов анализа (!Н ЯМР спектроскопии, 13С ЯМР спектроскопии с использованием функции ОЕРТ а также хромато-масс-спектрометрии) был сделан вывод о том, что его строение соответствует формуле 35 (схема 10).

Восстановлением оксима 35 алюмогидридом лития в ТГФ был получен амин 36 (схема 11). Нагреванием амина 36 с 2-кратным избытком уксусного ангидрида в апротонном растворителе было получено диацетилпроизводное 37.

н.с

»С ЯМР: 16 ■НЯМР: 3.«

"С ЯМР: 33,1 ид.

Схема 10

Схема 11

Положение ацетильной группы в пиразольном цикле, отраженное на представленной структуре вещества (рис. 2) подтверждается отсутствием сигнала взаимодействия между синглетным сигналом протонов ацетильной группы с 2-протонами бензольного цикла на корреляционном ЫОЕБУ спектре соединения.

Рисунок 2 - Корреляционный 'Н-!Н МЭЕБУ спектр соединения 37 и построенная на его основе схема взаимодействия протонов.

Гидролиз Ы-ацетильной связи в положении 1- пиразольного цикла может быть осуществлено путем нагревания соединения 37 с избытком водного аммиака с образованием амида 38. Гидролиз амидной группы в таких условиях не наблюдался.

5 Дескрипторный анализ комбинаторных библиотек, построенных на основе синтезированных производных пиразола

Характерной особенностью разработанных и представленных в разделах 1, 2 и 3 схем получения новых производных пиразола является возможность генерирования больших по количеству комбинаторных рядов (библиотек структурных аналогов), обладающих значительным химическим разнообразием за счёт варьирования амидных фрагментов. Был проведен виртуальный анализ свойств

производных пиразола, которые могут быть получены на основе разработанных схем синтеза.

Исследование включало проведение ряда последовательных процедур. На первом этапе проводилось генерирование виртуальных баз комбинаторных библиотек структурных аналогов - сульфамидных производных на основе сульфохлоридов 4-6,14-16(а-е), 22а-д и карбоксамидных производных на основе кислот 28а-в и амидов с вторичной аминогруппой 31а-в. Генерирование виртуальных библиотек амидных и сульфамидных производных (1'-376') проводили с использованием программы СИстоБо/! V 3.0.

На втором этапе был выполнен расчёт основных физико-химических дескрипторов для каждого соединения виртуальной библиотеки сульфамидных и кароксамидных производных. Был рассчитан ряд физико-химических дескрипторов, используемых в настоящее время для оценки потенциальной фармако-кинетики органических, в частности: молекулярная масса соединения, логарифм распределения нейтральной формы вещества в системе 1-октанол - вода, общее количество нетерминальных вращающихся связей, количество доноров водородной связи и количество акцепторов водородной связи.

На третьем этапе мы провели отбор соединений, параметры которых удовлетворяют требованиям современной медицинской химии, предъявляемым к соединениям, синтезируемым для биоскрининга.

В результате проведенных операций было отобрано 376 соединений, наиболее перспективных для испытаний на биологических мишенях.

ВЫВОДЫ

1. Синтезированы ранее неописанные сульфамидные производные 1-арилпиразолов. Показаны возможные направления электрофильного замещения в реакции сульфохлорирования 1-арилпиразолов, зависящие от природы заместителей в бензольном и пиразольном циклах.

2. Синтезированы неописанные ранее сульфамидные производные 3(5)-гетерилпиразолов и установлено их строение с помощью физико-химических методов анализа.

3. Разработан новый синтетический подход к получению амидных производных пиридинсодержащих пиразолкарбоновых кислот. Показаны возможности расширения структурного разнообразия конечных карбоксамидных производных за счет введения пиперазинового фрагмента и его функционапизации.

4. Описана ранее неизвестная перегруппировка 3-метил-4-нитро-5-стирилизоксазола под действием гидразина. Показаны возможности его дальнейшей функционализации. Предложен возможный механизм данной перегруппировки, заключающийся в нуклеофильном присоединении с раскрытием изоксазольного цикла и последующей рециклизацией.

5. С использованием методов дескрипторного анализа были выявлены наиболее перспективные сульфамидные и карбоксамидные производные пиразола, способы синтеза которых разработаны в данном исследовании.

ПУБЛИКАЦИИ, ОТРАЖАЮЩИЕ ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Новожилов Ю.В. Синтез и сульфофункционализация производных 3-арил-6-пиразол-1-ил-пиридазина / Ю.В. Новожилов, М.К. Корсаков, O.A. Ясинский и др. // Химическая технология. - 2010. - № 9. - С. 525-530.

2. Новожилов Ю.В. Синтез новых сульфопроизводных 1-арилпиразолов / Ю.В. Новожилов, М.К. Корсаков, O.A. Ясинский и др. // Бутлеровские сообщения.-2010.-22, № 11.—С.30-40.

3. Новожилов Ю.В.. Синтез новых амидных производных пиразолкарбоно-вых кислот / Ю.В. Новожилов, O.A. Ясинский, MIC. Корсаков и др. // Бутлеровские сообщения. -2010. - 22, № 12. - С.71-75.

4. Новожилов Ю.В. Теоретическое обоснование особенностей реакционной способности некоторых 1-фенилпиразолов в реакции сульфохлорирования и синтез сульфамидов на их основе / Ю.В. Новожилов, O.A. Ясинский, М.В. До-рогов и др, // Ярославский педагогический вестник. Том П1 (Естественные нау-kh)-2010.-N4.-C. 116-120.

5. Новожилов Ю.В., Корсаков М.К., Ясинский O.A. Изучение особенностей сульфохлорирования производных 1-арил-1Н-пиразолов И Тез. докл. Всероссийской научно-практической конференции «Принципы зеленой химии и органический синтез». - Ярославль, 9-10 октября 2009 г. - С. 35.

6. Ю.В. Новожилов, М.К. Корсаков, O.A. Ясинский. Синтез и сульфофункционализация производных 3-арил-6-пиразол-1-ил-пиридазина // Тез. докл. Всероссийской конференции по органической химии, посвященной 75-летию со дня основания Института органической химии им. Н.Д. Зелинского. - Москва, 25-30 октября 2009 г. - С. 321.

7. Ю.В. Новожилов, М.К. Корсаков, O.A. Ясинский. Особенности синтеза сульфамидных производных, содержащих фрагмент 5-трифторметил-1Н-пиразолов // Тез. докл. XLVI Всероссийской конференции по проблемам математики, информатики, физики и химии. - Москва 19-23 апреля 2010 г. - С. 144.

8. Новожилов Ю.В., Корсаков М.К., Ясинский O.A. Синтез новых сульфопроизводных некоторых 1-арилпиразолов // Актуальные проблемы органической химии: сб. материалов Всероссийской конференции с элементами научной школы для молодежи. - 6-8 октября 2010 г. - С. 110.

9. Семенычев Е.В., Корсаков М.К., Новожилов Ю.В., Дорогов М.В., Ясинский O.A. Перегруппировка изоксазола под действием гидразина // Актуальные проблемы органической химии: сб. материалов Всероссийской конференции с элементами научной школы для молодежи. - 6-8 октября 2010 г. - С. 119.

10. Новожилов Ю.В., Корсаков М.К., Ясинский O.A. Изучение особенностей сульфохлорирования двуядерных пиразолсодержащих гетероциклических систем // Сборник тезисов. III Международная конференция «Химия гетероциклических соединений», посвященная 95-летию со дня рождения профессора А.Н. Коста. - Москва, 18-21 октября 2010 г. У-43.

Подписано в печать 28.02.2011 Формат 60x92/16. Объем 1 пл. Тираж 100 экз. Заказ № п/ ГОУ ВПО «Ярославский государственный педагогический Университет им. К.Д. Ушинского» 150000, Ярославль, ул. Республиканская, 108

Типография ГОУ ВПО «Ярославский государственный педагогический Университет им. К.Д. Ушинского 150000, Ярославль, Которосльная наб., 44

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Новожилов, Юрий Владимирович

ВВЕДЕНИЕ

1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Общий обзор свойств пиразольного цикла и методов его построения

1.2 Синтез цикла путем образования одной связи

1.2.1 Образование связи между гетероатомами

1.2.2 Формирование цикла путем образования С-Ы связи

1.2.3 Формирование цикла путем образования С-С связи 12 1.3. Построение пиразольного цикла путем образования двух связей

1.3.1 Образование цикла из [1+4] атомных фрагментов

1.3.2 Образование цикла из [3+2] атомных фрагментов

1.3.2.1 Образование цикла из фрагментов [ССС+М^

1.3.2.2 Образование цикла из фрагментов [СММ+СС]

1.3.3 Синтез пиразольного цикла путем трансформации других гетероцик- 21 лов

1.4 Реакционная способность производных пиразола

1.4.1 Фотохимические реакции

1.4.1.1 Фрагментация

1.4.1.2 Перегруппировки цикла

1.4.2 Электрофильная атака по атому азота

1.4.2.1 1Ч-алкилирование производных пиразола алкил галогенидами

1.4.2.2 Реакции производных пиразола с арилгалогенидами

1.4.2.3 Реакции производных пиразола с ангидридами и хлорангидри- 28 дами кислот

1.4.2.4 Присоединение по Михаэлю

1.4.3 Электрофильная атака по атому углерода

1.4.3.1 Нитрование

1.4.3.2 Сульфирование

1.4.3.3 Галогенирование

1.4.3.4 Формилирование и ацилирование

1.4.4 Реакции заместителей

1.4.4.1 Алкильные группы

1.4.4.2 Карбоксильные группы

1.4.4.3 Нитрилы и альдегиды

1.4.4.4 Аминопроизводные

1.4.4.5 Нитропроизводные

1.4.4.6 Гидроксипроизводные

1.4.4.7 Галогенпроизводные

1.5 Применение производных пиразола

1.5.1 Применение производных пиразола в фармацевтике

1.5.2 Применение производных пиразола в сельском хозяйстве

1.6 Использование виртуального скрининга в создании синтетических ле- 39 карственных препаратов

1.6.1 Разработка лекарственных препаратов через оптимизацию соедине- 40 ний-лидеров

1.6.2 Алгоритмы компьютерного тестирования и конструирования для 42 отбора соединений с заданными фармако-кинетическими характерстиками

1.6.3 Методы конструирования по принципу структурного подобия

1.6.4 Методы статистического анализа данных 44 1.6.4.1 Граничные фильтры: правила Липински, концепция "сходство с 45 лидерами"

2 ХИМИЧЕСКАЯ ЧАСТЬ

2.1 Синтез сульфамидных производных двуядерных пиразолсодержащих 48 систем.

2.1.1 Синтез сульфамидных производных 1-арилпиразолов

2.1.2 Синтез сульфамидных производных 3(5)-гетерилпиразолов

2.2 Синтез двуядерных пиразолсодержащих систем и амидов на их основе 71 2.2.1 Синтез пиридинсодержащих пиразолкарбоновых кислот и их амидов

2.2.2 Новая перегруппировка 4-нитро-5-винилизоксазолов под действием 74 гидразина в пиразолсодержащие кетоксимы и их функционализация

2.3 Виртуальный анализ физико-химических свойств комбинаторных биб- 78 лиотек соединений, построенных на основе синтезированных производных пиразола

3 ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ВЫВОДЫ

Введение диссертация по химии, на тему "Синтез двуядерных пиразолсодержащих систем и амидов на их основе"

На протяжении нескольких последних десятилетий фармацевтическая индустрия активно проводит поиск новых препаратов на основе соединений, содержащих в своей структуре гетероциклический фрагмент. Исследования в этой области привели к созданию множества эффективных лекарственных средств. Из литературных данных известно множество соединений пиразола, проявляющих биологическую активность и применяющихся как коммерчески доступные лекарственные средства. Известно, что для пиразола характерны такие свойства, как высокая устойчивость цикла к раскрытию, лёгкость введения различных заместителей путём проведения высокоселективных реакций электрофильного и нуклеофильного замещения, что создает широкие исследовательские возможности для получения новых производных пиразола, которые могут обладать разнообразными фармакологически-значимыми видами активности.

Химия пиразола также являлась предметом интереса в отечественной химической школе. В частности, значимые работы по химии пиразола и его производных были проделаны такими российскими учеными-химиками как А.Н. Кост, И.И. Грандберг, А.Н. Волков. В настоящее время интерес к синтезу производных пиразола неуклонно растет как в России, так и за рубежом, о чем свидетельствуют публикации последних лет в ведущих научных изданиях по органической и медицинской химии.

Работа является частью исследований, проведенных в Научно-образовательном центре «Инновационные исследования» ГОУВПО «Ярославский государственный педагогический университет им. К.Д. Ушинского» в период с 2007-2010 годов в рамках двух государственных контрактов:

- № 02.527.11.9002 «Разработка серии высокоэффективных клинических кандидатов для лечения инфекционных заболеваний на основе новых механизмов действия с применением технологий комбинаторного синтеза и высокопроизводительного скрининга» (Заказчик - Министерство образования и науки РФ);

- № 02.740.11.0092 «Проведение комплексных научных исследований по разработке методов синтеза и получению новых органических соединений, обладающих потенциальной биологической активностью и являющихся перспективными кандидатами для создания лекарственных средств» (Заказчик - Министерство образования и науки РФ).

Целью работы является разработка методов синтеза новых двуядерных амидных производных пиразола, установление их строения и анализ их основных физико-химических дескрипторов с целью выявления наиболее перспективных объектов для биомедицинских испытаний.

Научная новизна работы состоит в следующем:

- Получены ранее неописанные сульфамидные производные 1-арилпиразола;

- Получены ранее неописанные сульфамидные производные 3(5)-гетерилпиразола;

- Разработан новый подход к синтезу амидных производных пиридинсодержащих пиразолкарбоновых кислот и синтез таких производных;

- Описана ранее неизвестная перегруппировка 3-метил-4-нитро-5-стирилизоксазола в 1-(5-фенил-2Н-пиразол-3-ил)-пропан-2-он оксим и его последующая функционализация;

- Проведен анализ основных физико-химических дескрипторов виртуальной библиотеки сульфамидных и карбоксамидных производных двуядерных пиразолсодержащих систем и выявлены наиболее перспективные объекты для биомедицинских испытаний.

По материалам диссертации опубликованы 4 научные статьи и 6 тезисов докладов научных конференций. Результаты работы были доложены на Всероссийской научно-практической конференции «Принципы зеленой химии и органический синтез», Ярославль, 9-10 октября 2009 г., на Всероссийской конференции по органической химии, посвященной 75-летию со дня основания Института органической химии им. Н.Д. Зелинского, Москва, 25-30 октября 2009 г., на Юбилейной 45-ой конференции факультета физико-математических и естественных наук Российского университета дружбы народов, Москва, 19-23 апреля 2010 г., на Всероссийской конференции с элементами научной школы для молодежи «Актуальные проблемы органической химии», Казань, 6-8 октября 2010 г., на III Международной конференции «Химия гетероциклических соединений», посвященной 95-летию со дня рождения профессора Алексея Николаевича Коста, Москва, 18-21 октября 2010 г.

Положения, выносимые на защиту:

- Синтез новых 3(5)-гетерилпиразолов путем реакции циклоконденсации гидразина к 1,3-дикетонам и последующий синтез сульфамидных производных на их основе;

- Неизвестная ранее перегруппировка 3-метил-4-нитро-5-стирилизоксазола под действием гидразина в 1-(5-фенил~2Н-пиразол-3-ил)-пропан-2-он оксим;

1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

выводы

5. С использованием методов дескрипторного анализа были выявлены наиболее перспективные объекты для биомедицинских испытаний среди виртуальной библиотеки сульфамидных и карбоксамидных производных двуядерных пиразолсодержащих систем.

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Новожилов, Юрий Владимирович, Ярославль

1. Fitton A., Patel R., Millar R. Base-induced cyclisation of 1,3-diketone dioximes. Formation of 1-hydroxypyrazoles and 4-aminoisoxasoles // J. Chem. Res. 1986. -N4.-P. 1101-1127.

2. Gnichtel H., Boehringer U. The Beckmann reaction of phenyl-substituted 1,3-dioximes // Chem. Ber. 1980. - 113, N 4 - P. 1507-1513.

3. Пат. US2009093501 США. Heterocyclic antiviral compounds / Deems G.S., Xiao-Fa L., Ferenc M., Rotstein D.M., Hanbiao Y. ; Roche Palo Alto LLC. ; Publ. 09.04.2009.-30 p.

4. Barluenga J., Lopez-Ortiz F., Tomas M., Gotor V. Unambiguous synthesis of py-razoles by sulphur extrusion from 1,2,6-thiadiazines // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1972-1999). 1981. - P. 1891-1895.

5. Cremlyn R., Swinbourne F., Kin-Man Some Yung. Heterocyclic sulfonyl chlorides and derivatives // J. Het. Chem. 1981. - 18, N 5. - P. 997-1006.

6. Singh S.P., Sehgal S., Diwakar P., Vaid R.K. Reaction of 4-aryl-2-hydrazinothiazoles with ethyl acetoacetate: a reinvestigation // Ind. J. Chem. Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry. 1988. - 27, N 1-12. -P. 573-575.

7. Pilgram K. Synthesis of 2,3-Dihydro-lH-imidazo<l,2-b>pyrazoles // J. Het. Chem. 1980. - 17, N 7. - P. 1413-1416.

8. Ellis J., Keiter E., Keiter R., Li Tso-Ping, Uptmor R. A reliable synthesis of 1,1-dimethylpyrazolium 5-oxides // J. Het. Chem. 1982. - 19, N 5. - P. 1215-1216.

9. Amer A., Zimmer H. Hans Ring Closure Reactions Involving 1-Hydrazinophthalazine. Reactions with 1,2,4-Tricarbonyl and 1,3-Dicarbonyl Compounds // J. Het. Chem. 1983. - 20, N 5. - P. 1231-1238.

10. Erian A.W., El-Gohary S., Manhi F.M., AH F.A. A novel synthesis of fused pyra-zole systems as antimicrobial agents // Pharmazie. — 1998. — 53, N 11. P. 748751.

11. Szilagyi G., Soti M., Matyus P., Kasztreiner E. Studies on pyridazine compounds. XIV Cyclization of pyrydazinylhydrazones // Heterocycles. 1983. - 20, N5.-P. 765-770.

12. Ochi H., Miyasaka T. Synthesis of 2-substituted 2,6-dihydro-3-hydroxy-7H-pyrazolo<4,3-d>pyrimidin-7-ones // Chem. Pharm. Bull. 1983. - 31, N 4. — P. 1228-1234.

13. Brewbaker J., Hart H. Cyclization of 3-diazoalkenes to pyrazoles // J. Am. Chem. Soc. 1969. - 91, N 3. - P. 711-715.

14. Comber R.N., Gray R.J., Secrist J.A. Acyclic analogues of pyrazofurin: syntheses and antiviral evaluation // Carbohydrate Res. 1991. - 216, N 1. - P. 441-452.

15. Knight J.D., Brown J.B., Overby J.S., Beam C.F., Camper N.D. Preparation of 2-(lH-pyrazol-5-yl)benzenesulfonamides from polylithiated C(a),N-carbo-tert-butoxyhydrazones and methyl 2-(aminosulfonyl)benzoate // J. Het. Chem. 2008. -45,N1.-P. 189-194.

16. Dawsey A.C., Knight J.D., Beam C.F., Camper N.D. Preparation of 2-l-phenyl-lH-pyrazol-5-yl.benzoic acids from dilithiated C(a),N-phenylhydrazones and methyl hydrogen phthalate // Synth. Comm. 2008. - 38, N 23. - P. 4150-4159.

17. Schweizer E.E., Evans S. Cyclization of conjugated azines. Synthesis and thermal rearrangements of l-oxo-3,4-diaza-2,4,6,7-octatetraenes (allenyl azines) // J. Org. Chem. 1978. - 43, N 22. - P. 4328-4334.

18. Abdel M.I. Synthesis and reactions of novel pyrimido4,5-c.pyridazine and s-triazolo[3!,4':2,3]pyrimido[4,5-c]pyridazine derivatives // Monatsh. Chem. 2004. - 135, N 1. -P. 45-54.

19. Prakash O., Kumar R., Bhardwaj V., Sharma P.K. Synthesis of some new 3-aryl-l-(4,6-dimethyl-2-pyrimidinyl)-4-formylpyrazoles using Vilsmeier-Haack reaction //Het. Comm.-2003.-9,N5.-P. 515-518.

20. Burness D.M. (3-Keto acetals. II. Synthesis of 3-methyl- and 3-phenyl-furans // J. Org. Chem. 1956. - 21, N 1. - P. 102.

21. Coispeau G., Elguero J. Reaction des hydrazines avec les composes difo-neeionnels-1,3. Synthese de derives du pyrazole //Bull. Soc. Chim. Fr. 1970. -N7.-P. 2717-2721.

22. Пат. 5484941 Германия. Preparation of 3(5)-methylpyrazoles / Kaestner R., Rittinger S., Paessler P., Rieber N.; BASF AG ; Publ. 16.01.1996. 5 p.

23. Smith C.D., Tchabanenko K., Adlington R.M., Baldwin J.E. Synthesis of linked heterocycles via use of bis-acetylenic compounds // Tetrahedron Lett. 2006. — 47, N19.-P. 3209-3212.

24. Ford M.F., Walton D.R.M. Synthesis of 3-Aryl-5-ethynylpyrazoles from Silylpro-tected Aryl Butadiynyl Ketones // Synthesis. 1973. - 1973, N 1. - P. 47-48.

25. Um I.-W., Lee E.-J., Seok J.-A., Kim K.-H. The a-effect in reactions of sp-hybridized carbon atom: Michael-type reactions of l-aryl-2-propyn-l-ones with primary amines // J. Org. Chem. 2005. - 70, N 19. - P. 7530-7536.

26. Bagley M.C., Lubinu M.C., Mason C. Regioselective microwave-assisted synthesis of substituted pyrazoles from ethynyl ketones // Synlett. 2007. - N 5, P. 704 -708.

27. Selwood D.L., Brummell D.G., Budworth J., et al. Synthesis and biological evaluation of novel pyrazoles and indazoles as activators of the nitric oxide receptor, soluble guanylate cyclase // J. Med. Chem. 2001. - 44, N 1. - P. 78-93.126

28. Moureu C., Lazennec I. Méthode de synthèse des nitriles p-cétoniques non substitués // Bull. Soc. Chim. Fr. 1907. - 4, N 1. - P. 1062-1096.

29. Haddad N., Baron J. Novel application of the palladium-catalyzed N-arylation of hydrazones to a versatile new synthesis of pyrazoles // Tetrahedron Lett. 2002. -43, N 12.-P. 2171-2174.

30. Gosselin F., O'Shea P.D., Webster R.A., et al. Highly regioselective synthesis of 1 -aryl-3,4,5-substituted pyrazoles // Synlett. 2006. -N 19. - P. 3267-3270.

31. Beyer C., Claisen L. Ueber die Einfuhrung von Sâureradicalen in Ketone // Chem. Ber. 1887. - 20, N2. - S. 2178.

32. Gilbert A.M.,. Bursavich M.G, Lombardi S., et al. 5-((lH-Pyrazol-4-yl)methylene)-2-thioxothiazolidin-4-one inhibitors of ADAMTS-5 // Bioorg. Med. -Chem. Lett. 2007. - 17, N 5. - P. 1189-1192.

33. Simay A., Takacs K., Horvath K., Dvortsak P. Yilsmeier-Haack reaction of 5-amino- and 5-acylamino-pyrazoles // Acta Chim. Acad. Sci. Hungaricae. 1980. -105.-P. 127-140.

34. Bagley M.C., Davis Т., Dix M.C., et al. Microwave-assisted synthesis of N-pyrazole ureas and the p38a inhibitor BIRB 796 for study into accelerated cell ageing // Org. Biomol. Chem. 2006. - 4, N 22. - P. 4158-4164.

35. Bellec C., Maitte P., Deswarte S. Structure de derives de |3-cetonitriles. II. Tautomeric hydrazone-enehydrazine; etude des configurations / // Bull. Soc. Chim. France. 1981.-2, N 11.-P. 441 -448.

36. Пат. US2008108988 США. Antimicrobial heterocyclic compounds for treatment of bacterial infections / Gordeev M. F., Yuan Z., Liu J.Q. ; Micurx Pharmaceuticals INC. ; Publ. 12.09.2008. 120 p.

37. Bottaro J.C., Schmitt R.J., Bedford C.D., et al. Reactions of l-Nitro-2-(trialkylsilyl)acetylenes // J. Org. Chem. 1990. - 55, N 6. - P. 1916-1919.

38. Back T.G., Bethell R.J., Parvez M., et al. Cycloaddition reactions of 1-phenylseleno-2-(p-toluenesulfonyl)ethyne // J. Org. Chem. 1999. - 64, N 20. -P. 7426-7432.

39. Oehler E., Zbiral E. Synthesis, reactions and NMR-spectra of dialkyl 2-bromo-3-oxo-l-alkenylphosphonates and dialkyl 3-oxo-l-alkinylphosphonates // Monatsh. Chem. 1984. - 115, N4. - P. 493-508.

40. Пат. GB2009147188 Великобритания. Benzpyrazol derivatives as inhibitors of PI3 kinases / Baldwin I.R., Down K.D., Faulder P. ; Glaxo Group LTD ; Publ. 10.12.2009.-245 p.

41. Kolotaev A.V., Belen'kii L.I., Kononikhin A.S., Krayushkin M.M. Unusual reaction of a-diketones of the indole series with hydrazine // Rus. Chem. Bull. 2006. -55,N5.-P. 892-897.

42. Sviridov S.I., Vasil'ev A.A., Shorshnev S.V. Straightforward transformation of isoxazoles into pyrazoles: renewed and improved // Tetrahedron. 2007. - 63, N 49.-P. 12195-12201.

43. Flynn L., Belliotti T.R., Boctor A.M., et al. Styrylpyrazoles, styrylisoxazoles, and styrylisothiazoles. Novel 5-lipoxygenase and cyclooxygenase Inhibitors // J. Med. Chem. 1991. - 34, N 2. - P. 518-525

44. Meazza G., Zanardi G., Piccardi P.A. Convenient and versatile synthesis of 4-trifluoromethyl-substituted pyrazoles // J. Het. Chem. 1993. - 30, N 2. - P. 365371.

45. Gotthardt H., Reiter F. Neue thermische reaktionen von 3-amino- und 4-(phenylthio)sydnonen mit alkinen und alkenen // Chem. Ber. 1981. - 114, N 7. — P. 2450-2464.

46. Chang E.-M., Lin C.-J., Wong F.F., Yeh M.-Y. New efficient blue-greenish electroluminescent materials of 1,3,4-oxadiazole-based pyrazole derivatives // Hetero-cycles. 2006. - 68, N 4. - P. 733-748.

47. Пат. US2004035545 США. Azolecarboxamide herbicides / Chan D.M.-T., Kami-reddy В., Kim H.B.; DU PONT ; Publ. 29.04.2004. 272 p.

48. Hoz A de la., Diaz-Ortiz A., Elguero J., et al. Solvent-free preparation of tris-pyrazolyl-l,3,5-triazines // Tetrahedron. 2001. - 57, N 20. - P. 4397-4404.

49. Shih M.-H. A concise synthetic method for sydnonyl-substituted pyrazoline derivatives // Synthesis. 2004. -N 1. - P. 26-32

50. Gonzalez-Nogal A.M., Calle M., Cuadrado P., Valero R. 1,3-Dipolar cycloadditions of silicon and tin alkynes and alkenes. Regiospecific synthesis of silyl and stannylpyrazoles and pyrazolines // Tetrahedron. 2007. - 63, N 1. - P. 224-231

51. Seyhan N. Ege. The photochemistry of 2,3-dimethyl-l-phenyl-3-pyrazolin-5-one // Chem. Commun. (London). 1967. -N 10 - P. 488-489.

52. Reisch J., Ossenkop W.F. Untersuchungen über die lichtstabilität wäßriger phena-zon-lösungen // Arch. Pharm. 1973. - 306, N 2. - S. 155-159.

53. Reisch J., Fitzek A. Die photolyse von 4-hydroxy- und 4-alkoxy-pyrazolin-(3)-on5.-derivaten // Tetrahedron Lett. 1969. - N 10. - P. 271-272.129

54. Reisch J., Fitzek A. Photolyse von A3-Pyrazolinonen-(5) // Arch. Pharm. 1974. -307, N3.-S. 211-218.

55. Perez J.D., Yranzo G.I. Evidence for a 1,4-hydrogen shift in a deuterium-labeled vinyl carbene intermediate in the formation of 1,3-pentadiene from 3,5-dimethylpyrazole // J. Org. Chem. 1982. - 47, N 11. - P. 2221.

56. Bouchet P., Coquelet C., Elguero J., Jacquier R. Photochimie des o-nitrophenyl-l pyrazoles : formation de benzotriazoles 1-oxyde // Tetrahedron Lett. 1973. — N 14.-P. 891-894.

57. Bouchet P., Coquelet C. I. o-Nitrophenyl-1 et (dinitro-2\4x phenyl)-l pyrazoles: formation de de benzotriazoles 1-oxyde // Bull. Soc. Chim. Fr. - 1976. - N 34. -P. 184-191.

58. Bouchet P., Coquelet C. II. (Dinitro^^ phenyl)-1 imidazoles // Bull. Soc. Chim. Fr. - 1976. -N 35. - P. 192-194.

59. Grimshaw J., Mannus D. Photocyclisation and photoisomerisation of 1,3,4- and 1,4,5-triphenylpyrazole // J. Chem. Soc. Perkin Trans. I. 1977. - P. 2096.

60. Tiefenthaler W., Dôrschlen W., Gôth H., Schmid H. Photoisomerisierung von py-razolen und indazolen zu imidazolen bzw. Benzimidazolen- und 2-amino-benzonitrilen // Helv. Chim. Acta. 1967. - 50, N 8. - S. 2244-2258.

61. Beak P., Miesel J.L., Messer W.R. The photoisomerization of 1,4,5-trimethylimidazole and 1,3,5-trimethylpyrazole // Tetrahedron Lett. 1967. - 8, N 52,-P. 5315.

62. Seyhan N. Ege. The photochemistry of 2,3-dimethyl-l-phenyl-3-pyrazolin-5-one // Chem. Commun. (London). 1967. -N 10 - P. 488-489.

63. Tamelen E.E., Whitesdies T.H. Valence tautomers of heterocyclic aromatic species // J. Am. Chem. Soc. 1971. - 93, N 23. - P. 6129.

64. Katritzky A.R., Rees C.W. Comprehensive Heterocyclic Chemistry. Pyrazoles and their Benzo Derivatives. Pergamon, 1997. - P. 222.

65. Schofield K., Grimmet M.R., Keene B.T.R. Heteroaromatic nitrogen compounds: The azoles. Campbridge: Campbridge University press, 1976.

66. Elguero J., Ochoa C., et. al. Synthesis and physicochemical properties of 1,2,6-thiadiazine 1,1-dioxides. A comparative study with pyrazoles // J. Org. Chem. -1982. 47, N3.-P. 536.

67. Claramunt R.M., Cornago P., et al. The structure of pyrazoles in the solid state: a combined CPMAS, NMR and crystallographic study // J. Org. Chem. 2006. -71, N 18. — P. 6881-6891.

68. Ralph J., Faitg T., et al. Two convenient regioselective syntheses of l-N-alkyl-3-aiy 1-4-pyrimidin-4-yl.-pyrazoles // Tetrahedron Lett. 2009, 50, N 13. - P. 1377 -1380.

69. Sjollema B. VI. Ueber die condensation von Hydrazin mit benzoylaceton und benzoylacetessigester // Justig Liebigs Ann. Chem. 1894. - 279, N 1-2. - P. 248.

70. Khan M.A., Augusto A., Pinto A. Hetarylpyrazoles. II. Reactions of pyrazol-1'-ylpyridines // J. Het. Chem. 1981. - 18, N 1. - P. 9-14

71. Taillefer M., Xia N., Ouali A. Efficient iron/copper co-catalyzed arylation of nitrogen nucleophiles // Angewandte Chem. Int. Ed. 2007. - 46, N 6. - P. 934-936.

72. Heinisch G., Holzer W., Obala C. On the chemistry of pyrazolylalkines; Pyrazoles II. / // Monatsh. Chem. 1988. - 119, N 2. - P. 253-262.

73. Sibi M., Itoh K. Organocatalysis in conjugate amine additions. Synthesis of (3-amino acid derivatives // J. Am. Chem. Soc. 2007. - 129, N 26. - P. 8064-8065.

74. Itoh K., Hasegawa M., Tanaka J., Kanemasa S. Enantioselective enol lactone synthesis under double catalytic conditions // Organic Lett. 2005. - 7, N 6. - P. 979982.

75. Matuszczak B., Langer T., Mereiter K. Acylation of a novel quinoxalinyl substituted pyrazole derivative. Synthesis, quantum chemistry calculations, and X-ray structure analysis // J. Het. Chem. 1998. - 35, N 1. - P. 113-116.

76. Yamazaki T., Baum G., Shechter H. Consecutive l,5.-sigmatropic and dissociation-recombination processes in rearrangements of 3-substituted 3-acyl-3H -indazoles to 1-acylindazoles // Tetrahedron Lett. 1974. - 15, N 49-50. - P. 44214424

77. Chang-Eun Yeom, Mi Jeong Kim and B. Moon Kim. 1,8-Diazabicyclo5.4.0.undec-7-ene (DBU)-promoted efficient and versatile aza-Michael addition // Tetrahedron. 2007. - 63, N 4. - P. 904-909.

78. Attaryan O.S., Baltayan A.O., et al. Cyanoethylation of pyrazoles under conditions of phase-transfer catalysis and hydrogenation of the cyanoethylation products // Rus. J. Gen. Chem. 2006. - 76, N 7. - P. 1180-1182.

79. Kawatsura M., Aburatani S., Uenishi J. Catalytic conjugate addition of heterocyclic compounds to a,(3-unsaturated carbonyl compounds by hafnium salts and scandium salts // Tetrahedron. 2007. 63, N 19. - P. 4172-4177

80. Lohray B., Kumar C., et al. Photochemical transformations of l-pyrazolyl-cis-1,2-dibenzoylalkenes. A laser flash photolysis investigation // J. Org. Chem. 1984. -49,N24.-P. 4647-4656.

81. Gross R.S., Guo Z. Design and synthesis of tricyclic corticotropin-releasing factor-1 antagonists // J. Med. Chem. 2005. - 48, N 18. - P. 5780-5793.

82. Baraldi P.G., Garuti L., Roberti M. Synthesis of 3-Substituted-7-alkoxy-5H-pyrazolo4,3-d.-1,2,3- triazin-4-(3H)-ones // Synthesis. 1994. -N 12. -p. 14371440.

83. Rondestvedt Jr C.S., Chang P.K. Unsaturated sulfonic Acids. V.l Addition of di-azomethane and phenyl azide to derivatives of ethylenesulfonic acid and its homologs. // J. Am. Chem. Soc. 1955. - 77, N 24. - P. 6532-6540.

84. Grandberg I., Nam N.L., Sorokin V.L New method for the sulfonation of pyrazoles // Chem. Het. Comp. (New York, NY, United States). 1997. - 33, N 5. -P. 532-534.

85. Kosower E.M., Zbaida D., Baud'huin M., Marciano D., Goldberg I. Bimanes. 23. The synthesis and properties of vinyl-9,10-dioxabimanes // Journal of the American Chemical Society. 1990. - 112, N 20. - P. 7305-7314.

86. Rodriguez-Franco M.I., I. Dorronsoro H-A. Higueras I., Antequera G. A mild and efficient method for the regioselective iodination of pyrazoles // Tetrahedron Lett. -2001. -42, N5. -P. 863-866.

87. Attrayan O.S., Antanosyan S.K., Panosyan G.A., et al. Vilsmeier-Haak formyla-tion of 3,5-dimethylpyrazoles // Rus. J. Gen. Chem. 2006. - 76, N 11. - P. 18171819.

88. Butler D.E., Wise L., DeWald H.A. (l,3-Dialkyl-5-amino-lH-pyrazol-4-yl)arylmethanones. A Series of Novel Central Nervous System Depressants // J. Med. Chem. 1984. - 27, N 11. P. 1396-1400.

89. Menozzi G., Mosti L., Schenone P. 1-Phenyl-lH-pyrazole derivatives with anti. inflammatory, analgesic and antipiretic activities // Farmaco. 1990. -45, N 2.1. P. 167-186.

90. Elguero J., Fruchier A., Llouquet G., Marzin C. !H nuclear magnetic resonance conformational study of medium-sized rings: 3,4-dihydro-l,6-benzodiazocine-2,5-diones // Can. J. Chem. 1976. - 54, N 7. - P. 1135-1138.

91. Chang K.Y., Kim S.H., Nam G., et al. Synthesis and structure-activity relationships of quaternary ammonium cephalosporins with 3-pyrazolylpyridinium derivatives // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000. - 10, N 11. - P. 1211-1214

92. Fish P., Allan G., Bailey S., et al. Potent and selective nonpeptidic inhibitors of procollagen C-proteinase // J. Med. Chem. 2007. - 50, N 15. - P. 3442-3456.

93. Thurkauf A., Chen X., Zhang S., et al. lH-pyrazolo-3,4-c.cyclohepta[l,2c.thiophenes: A unique stmctural class of dopamine D4 selective ligands // Bio-org. Med. Chem. Lett. 2003. - 13, N 17. - P. 2921 - 2924.

94. Vinogradov V.M., Cherkasova T.I., Dalinger I.L., Shevelev S.A. Nitropyrazoles 5. Synthesis of substituted 3-nitropyrazoles from 3-amino-4-cyanopyrazole // Rus. Chem. Bull.-1993.-42, N9.-P. 1552-1554.

95. Curtin F.M., Albert D., et al. 7-Aminopyrazolol,5-a.pyrimidines as potent multi-targeted receptor tyrosine kinase inhibitors // J. Med. Chem. 2008. - 51, N 13. — P. 3777-3787.

96. Vicenti C.B., Veronese A.C., Giori P. A new general and efficient synthesis of im-idazo4,5-c.pyrazole derivatives // Tetrahedron. 1990. - 46, N 16. - P. 57775788.

97. Katritzky A.R., Vakulenko A.V., et al. Synthesis of dinitro-substituted fiirans, thi-ophenes, and azoles // Synthesis. 2008. -N 5. - P. 699-706.

98. Zhu Y -Q., Wu C., Li H-B., et al. Design, synthesis, and quantitative structure-activity relationship study of herbicidal analogues of pyrazolo5,ld. 1,2,3,5]tetrazin-4(3H)ones // J. Agr. Food Chem. 2007. - 55, N 4. - P. 13641369.

99. Haning H., Niewoehner U., Schenke T. Comparison of different heterocyclic scaffolds as substrate analog PDE5 inhibitors // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005. -15,N17.-P. 3900-3907.

100. Пат. US2009264445 США. Pyrrolidinone glucokinase activators / Berthel S.J., Brinkman J.A., Hayden S.; Hoffinann-La Roche INC ; Pucl. 22.10.2009. 205 p.

101. Пат. US5500405 США. Phosphosulfonate herbicides / Rosen R.E., Weaver D.G., Cornille J.W., Spangler L.A.; Rohm & Haas ; Publ. 19.03.1996. 45 p.

102. Patel H., Fernandes P.S. Synthesis of 5-Aryl-l,5-dihydro-6-nitropyrazolo4,3-c.pyrazoles and Their Biological Activity // Ind. J. Chem. Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry. 1989. - 28, N 1. - P. 56-60.

103. Iwata S., Namekata J., Tanaka K., Mitsuhashi K. Synthesis of 4-Hydroxy-3-trifluoromethylpyrazoles // J. Het. Chem. 1991. - 28, N 8. - P. 1971-1976.

104. Fries R.W., Bohlken D.P., Plapp B.V. 3-Substituted pyrazole derivatives as inhibitors and inactivators of liver alcohol dehydrogenase // J. Med. Chem. 1979. - 22, N4.-P. 356-359.

105. Ohki H., Sakane K., Kamimura Т., Okuda S., Kawabata K. A new parenteral cephalosporin with a broad antibacterial spectrum: Synthesis and antibacterial activity // J. Antibiot. 1993. - 46, N 2. - P. 359.

106. Katritzky A.R., Ramsden C.A.,. Scriven E.F.V, Taylor R.J.K. Comprehensive Heterocyclic Chemistry III. Volume 4. Elsevier, 2008. - P. 174

107. Зефирова О. H., Зефиров Н. С. Медицинская химия (medicinal chemistry). I. Краткий исторический очерк, определения и цели // Вестн. Моск. ун-та. Сер. 2. Химия. 2000. - 41, N 1. - Р. 43-47.

108. Зефирова О. Н., Зефиров Н. С. Медицинская химия (medicinal chemistry). II. Методологические основы создания лекарственных препаратов // Вестн. Моск. ун-та. Сер. 2. Химия. 2000. -41, N 2.-Р. 103-108.

109. Ткаченко С. Е. Синтетические успехи фармацевтических фирм в 1996-1999 гг. // Хим. фарм. журнал. - 2000. - 34. - С. 3-23.

110. Swidler G. Handbook of drug interaction. N. Y.: Wiley-Interscience, 1971.

111. Rishton G. M. Nonleadlikeness and leadlikeness in biochemical screening. // Drug Disc. Today. 2003. - 8, N 2. - P. 86-96.

112. Dolle R E. Comprehensive survey of combinatorial library synthesis: 2002 // J. Comb. Chem. 2003. - 5. - P. 693-753.

113. Hansch C., Leo A. Exploring QSAR. Fundamentals and applications in chemistry and biology. Am. Chem. Soc. Washington. 1995.

114. Kubinyi H. QSAR: Hansch analysis and related approaches. VHC. N. Y. 1993.

115. Справочник биохимика. / P. Досон, Д. Эллиот, У. Эллиот и др. // Пер. с англ. / Под ред. В. JI. Друцы, О. Н. Королевой. -М.: Мир, 1991.

116. Van Dogen М., Weigelt J., Uppenberg J. et al. Structure-based screening and design in drug discovery // Drug Discov. Today. 2002. - 7. - P. 471-477.

117. Muller G. Medicinal chemistry of target family-directed masterkeys // Drug Discov. Today.-2003.-8, № 15.-P. 681-691.

118. Merlot C., Domine D., Cleva C., Church D.J. Chemical substructures in drug discovery // Drug Discov. Today. 2003 - 8, N 9 - P. 594-602.

119. Willett P. Chemical Similarity Searching // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1998. -38, N6-P. 983-996.

120. Sheridan R.P., Kearsley S.K. Why do we need so many chemical similarity search methods? // Drug Discov. Today. 2002. - 7, N 17 - P. 903-911.

121. Patani, G.A., LaVoie, E.J. Bioisosterism: a rational approach in drug design // Chem. Rev. 1996. - 96, N 8 - P. 3147-3176.

122. Taylor R. D., Jewsbury P. J., Essex J. W. A review of protein-small molecule docking methods II J. Comput. Aided Mol. Des. 2002 -16, N 3 .- P. 151-166.

123. Joseph-McCarthy D., Baber J.C., Feyfant E., et al. Lead optimization via high-throughput molecular docking // Curr. Opin. Drug Discovery Dev. -2007- 10, N 3-P. 267-274.

124. Cramer R. D., Poss M. A., Hermsmeier M. A. et al. Prospective Identification of Biologically Active Structures by Topomer Shape Similarity Searching // J. Med. Chem. 1999. - 42, N 19 - P. 3919-3933.

125. Филимонов Д. А., Поройков В. В. Компьютерная оценка свойств химических соединений с помощью системы PASS // Хим.— фарм. журнал. — 1998. 32. -С. 32-39.

126. Lipinski C.A., Lombardo F., Dominy В. W. et al. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings // Adv. Drug. Deliv. Rev. 1997. - 23. - P. 3-25.

127. Oprea T.I. Is there a difference between lead and drug? A historical perspective // J. Chem. Inf. Comput. Sei.-2001.-41, N 5-P. 1308-1315.

128. Gudermann Т., Nürnberg В., Schultz G. Receptors and G proteins as primary components of transmembrane signal transduction // J. Mol. Med. 1995. - 73, N 2-P. 51-63.

129. Drews J. Drug Discovery: A Historical Perspective // Science. 2000. - 287, N 5460-P. 1960-1964.

130. Muri E.M.F., Barreiro E.J., Fraga C.A.M. Synthesis of new benzylic ethers of oximes derived from 1-phenylpyrazole compounds // Synth. Comm. 1998. - 28, N7.-P. 1299-1321.

131. Finar I.L., Hurlock R.J. 589. The preparation of some trinitrophenylpyrazoles // J. Chem. Soc. 1957. - P. 3024-3027.

132. Albini A., Bettinetti G., Minoli G. Photodecomposition of Some Para-Substituted 2-Pyrazolylphenyl Azides. Substituents Affect the Phenylnitrene S-T Gap More Than the Bam er to Ring Expansion // J. Am. Chem. Soc. 1999. -121,N13.-P. 3104-3113.

133. Peat A.J., Townsend C., McKay M.C. et al. 3-Trifluoromethyl-4-nitro-5-arylpyrazoles are novel KATP channel agonists // Bioorg. Med. Chem. Lett. -2004. 14, N3.- P. 813-816.

134. Fields R., Tomlinson J.P. Preparation of trifluoromethyl-pyrazoles and -pyrazolines by the reaction of 2,2,2-trifluorodiazoethane with carbon-carbon multiple bonds // J. Fluor. Chem. 1979. - 13, N 2. P. 147-158.

135. George A.C. Gough, Harold K. 4-Nitro-5-(3-pyridyl)pyrazole, a new oxidation product of nicotine. Part III. Confirmatory synthetical experiments // J. Chem. Soc. -1933.-P. 350-351.

136. Пат. US2010160323 С.Ш.А. Novel piperazine derivatives as inhibitors of stea-royl-coa desaturase / Bischoff A., Subramanya H., Sundaresan K. ; Publ. 24.06.2010.-59 p.

137. Beaulieu P.L., Gillarda J., Bykowski D., et al. Improved replicon cellular activity of non-nucleoside allosteric inhibitors of HCV NS5B polymerase: From benzimi-dazole to indole scaffolds // Bioorg. Med. Chem. Lett. 16, N 19. - P. 4987-4993.

138. Rajanarendar E., Ramesh P., Karunakar D. Michael additions on isoxazole derivatives under solvent-free conditions // Ind. J. Chem. Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry. 2003. - 42, N 8. - P. 1994-1996.

139. Gorbunova V.P., Suvorov N.N. Indole derivatives CXV. Synthesis and some transformations of 5-(3-indolyl)isoxazole-3-carboxylic acid // Chem. Het. Сотр. -1978.-14, N7.-P. 754-756.

140. Горелик M.B., Эффос JI.C. Основы химии и технологии ароматических соединений. М: Химия, 1992. - 640 с.

141. ГОУ ВПО Ярославский государственный педагогический университетимени К. Д. Ушинского

142. Новожилов Юрии Владимирович1 042011570771. На прав юс рукописи1. И АМИДОВ НА ИХ ОСНОВЕ

143. Специальность 02:00.03 Органическая химия1. ДИССЕРТАЦИЯна соискание ученой степени кандидата химических наук1. Л /с^■■ .;

144. Научный руководитель доктор химических наук, профессор1. Ясинский О.А.1. Ярославль 2011-1. А-'ч