Синтез фосфомицина и фосмидомицина тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.10 ВАК РФ

ВСЕСОЮЗНЫЙ ЙАУЧНО-ИССЛЩШАТЕЛЬСКШ ИНСТИТУТ АНТИБИОТИКОВ

На правах рукописи Для служебного пользования Энэ. & & 1

ПРОХОРЕНКО Олег Анатольевич

УДК 547.241.07 (088.8)

СИНТЕЗ ФООФОШЩНА. И ФОСЗЩСШЦИНА

02.00.10 - биоорганичесная химия, химия природных я физиологически активных веществ

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

Москва 1991

Работа выполнена во Всесоюзном научно-исследовательском технологическом институте антибиотиков я ферментов медицинского назначения (Ленинград)

Научный руководитель - кандидат химических наук Л.Н. Гонобоблев

Официальные ошхоненты:

доктор химических наук, профессор Б.И. Ионин

доктор химических наук, старший научный сотрудник С.Е. Есипов

Ведущая организация - Центр по химии лекарственных средств -Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им. С. Орджоникидзе.

Защита состоится "3/ " ОИ-ЩсС^ОсЯ 1991 г. в № часов на заседании специализированного совета Д 098.03.01 при ВНИИ антибиотиков по адресу: Москва, 113105, ул. Нагатинская, д. За

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ВНИИ антибиотиков

Автореферат разослан " со.нт&Ьр<Х 1991 г.

Ученый секретарь Специализированного совета Д 098.03.01

канд. мед. наук С.М. Кузнецова

ОБЩАЯ Ш'АКТЕРЛСШКА РАБОШ.

Актуальность работы. Антибиотики - производные фосфоновых кислот, среди которых наиболее ценными с практической точки зрения являются фосфоыицин и фосмидомицин, занимают в настоящее время одно из ведущих мест среда лекарственных препаратов, используемых при лечении инфекционных заболеваний. Фосфо-мицин (динатриевая соль IR. ,2$ -цис-1,2-эпоксипропилфосфоно-вой кислоты) и фосмидомицин (мононатриевая соль 3-(-л/-формил-гидроксилашшо)пропилфосфоновой кислоты) сочетают в себе высокую активность in vivo и in vitro , широкий спектр антимикробного действия, а также чрезвычайно низкую токсичность и хорошую совместимость с другими антибиотиками. Резистентность к этим препаратам патогенных микроорганизмов возникает сравнительно редко, что обусловлено оригинальным механизмом антимикробного действия.

Фосмидомицин в настоящее время не производится в промышленном масштабе ввиду сложности й нетехнологичностп известного способа его получения, основанного на традиционных синтетических методах. Возможности синтеза фосфомицина до сих пор исчерпаны далеко не полностью.

Поиск новых синтетических методик, которые могут лечь в основу эффективных способов синтеза фосфорсодержащих антибиотиков, и в то же время будут отвечать требованиям безопасности и экологической чистоты, возросшим в последние годы, является актуальной задачей.

Нахождение доступных методов синтеза производных фосфоновых кислот с функциональными труппами позволит ускорить направленный скрининг БАВ, которые будут отличаться от предшественников характером антимикробного действия и фармакокинетическими характеристиками .

Работа выполнялась в соответствии с планом теш Госкомитета СССР по науке и технике "Создать антибактериальный препарат фосмидомицин", номер государственной регистрации 01.89.0.064458.

Научная новизна. Методами ИК и ПНР-спектроскопии исследована ацетилен-аллен-ацетиленовая пзрегрушировна 2-(оксипропин--2-ял)-1,3,2-диоксафосфоланов. Показано, что при нагревании в бензоле эти соединения чратерпевают перегруппировку з 2-пропа-

диенил-2-оксо-1,3-2~диоксафосфоланы, в го врема как в апрогон-ноы полярном растворителе или в отсутствии растворителя наблюдается раскрытие фосфоланового кольца, причем степень превращения непредельного радикала определяется температурой.

Изучено взаимодействие диалкилфосфитов с пропин-2-илбензо-сульфонагом в присутствии порошкообразного карбоната калия и макроциклического полиэфира 18-краун-6. Показано, чт.о при температуре 40-60 °С происходит Р-алкинилирование диалкилфосфи-гов. Образующиеся лропия-2-илфосфона гы при 65-80 °С изомзризу-ются в пропин-1-илфосфонагы. Образование пропадиенилфосфонатов в заметных количествах не наблюдается.

Получены и впервые выделены в индивидуальном состоянии бис- гриме тилсилильные эфиры пяти непредельных фосфоновых кислот.

Проведено эпоксидирование цис-пропен-1-илфосфоновой кислоты гидроперекисью третбутила в присутствии комплексов пентоксидов молибдена и вольфрама с ПЛФТА и ДМФА,

Систематически исследована реакция Михаэлиса-Бэккера в двухфазной системе. Испытаны системы жидкость-жидкость, твердое тело-раствор и твердое тело-расплав с различными основными агентами и катализаторами фазового переноса (КФП). Показано, что с наибольшим выходом реакция проходит в система твердый карбонат щелочного металла - расплав реагентов - производные полиэгиленгликоля (КШ) с алкилсульфонагами в качестве алкили-рувдих агентов.

Проведено ацилирование солей гидроксиламина эфирами и амидами муравьиной и уксусной кислот и последующее О-алкилирова-ние образующихся гидронсамовых кислот в условиях межфазного катализа. Проведено Ы-алкилирование Н-ацетил-0-бензилгидро-ксиламина З-галогэнпропилфосфонатами в системе твердое тело --расплав.

Цель работы. Основной целью диссертации являлось создание ряда методик в области синтеза и функционализации фосфоновых кислот и использование разработанных методов в синтезе фосфо-мицина и фосмидомицина.

Практическая ценнодгь работы заключается в том, что на основе применения физико-химических методов исследования органических реакций созданы оригинальные способы получения двух

антибиотиков класса фосфоновых кислот и полупродуктов их синтеза:

- динагриевой соли цис-1,2-эпоксипропилфосфоновой кислоты (.рацемической форш фосфомицина);

- 3-(Н -ацилгидроксила:/шно)пропилфосфоновых кислот и их оолек (фосмидомицина а его М-ацетильного аналога);

- низших гидроксамовых кислот и их О-бензияовых эфиров;

- диэфиров низших алифатических фосфоновых кислот;

- диэфиров алкинилфосфоновых кислот;

- цис-пропвн-1-илфосфоновой кислоты.

При разработке синтетических методик использовался меафаз-ный катализ, что позволило расширить сырьевую базу, повысить технологичность процессов.

В 1986-1991 гг. во ВНИТИАф разработаны лабораторные регламенты на производство субстанции фосмидомицина и его лекарственной формы.

Публикации и апробация -работы. По теме диссертации выданы четыре АС СССР на изобретения. Материалы работы доложены на конференции молодых ученых "Творчество молодежи - научно-техническому прогрессу" (Ленинград, 1988 г.) и Всесоюзной конференции "Современные направления создания и оценки качества готовых лекарственных препаратов антибиотиков и антимикробных веществ" (Москва, 1990 г.) с опубликованием тезисов докладов.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 123 страницах машинописного текста и состоит из введения, трех глав а заключения, содержит 14 таблиц, I рисунок, библиографию из 189 наименований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЕАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обоснована актуальность проблемы, сформулированы цели и основные положения диссертации, кратко изложено содержание работы.

Первая глава представляет собой обзор методов синтеза 1,2--эпоксипропилфосфоновой кислоты, ее аналогов, производных и важнейших полупродуктов синтеза - ненасыщенных фосфоновых кис-бот и др.

Рассмотрены также наиболее распространенные методы получения органических соединений, представляющих собой исходные и промежуточные продукты в синтезе 3-(н -ацилгидроксиламино)про-

пилфосфоновых кисло г и их солей:

- Н ,0- дизаыещенных гидроксиламинов,

- диэфиров алифатических фосфоновых кислог;

гидрокспаминофосфоновых кислог и их эфиров;

- 1Г-формилаыинов и Я-формилгидроксиаминов.

Классические варианты синтеза алкилфосфонатов, до настоящего времени господствующие в синтетической практика, подвергнуты критическому анализу и дан краткий обзор новых методов образования Р-С связи и введения функциональных групп в фосфор-органические молекулы с использованием межфазщого катализа (МФК). Отмечено, чю ШК еща не получил большого распространения в синтезе фосфорорганических соединений. Вместе с тем перспективность использования МФК при разработке методов синтеза фосфоновых кислог с биологической активностью не вызывает сомнений.

Вторая глава описывает результаты экспериментов, направленных на оптимизации методов синтеза фосфомицина, фосмидомицина и их основных интермедиа тов.

2.1. Получение динатриавой соли цис-1,2-эпоксипропил-фосфоновой кислоты

2.1.1. Синтез непредельных фосфоновых кислот и их эфиров

При получении динатриавой соли цис-1,2-эпоксипропилфосфоно-вой кислоты за основу был выбран метод синтеза чераз цис-про-пен-1-илфссфоновую кислоту (У).

Первоначально (У) получали по схема I.

Недостатком данного способа является использование труднодоступного диэгилхлорфосфига.

Для преодоления этого недостатка в качестве исходных соединений использовалк более доступные 2-хлор-1,3,2-диоксафосфола-ны (I б,в). Ацетил8Н-аллея-ацатиленовая перегруппировка 2-(ок-сипропин-2-ил)-1,3,2-диоксафосфоланов Ш б,в) (см. схему 2) была исследована пагодами ПК и ШР-спекгроскопии. Параметры ИК и ПМР-спекгров (П б,в) в продуктов их превращений приведены в таблице I.

Нестабильные дропаргильные эфиры Ш б, в) были выделены вакуумной перегонкой. В отсутствии растворителя они устойчивы в атмосфера инертного газа при минус 70 °С. При температуре

НСзССН2ОН

2С2НдОН + РС13 -> (С2Н50)2РС1 ->

80°С С13) 160 °С —* (О^О^Р-ОСНдСаСН -> (С^О^РСОСН-С«^ -»

(Па) (Ша)

(С2Н50)2Р(0)СвС-СН3 (1Уа)

НН (СНз)331Вг нн

4 (С2Н50)2Р(0)С=С-СНз -> (СН3)3310)2Р(0)С-С-СН3^

С7а) НН Г1 (УЗ)

V п ЮЗ Н н

1 I

» (Н0)рР(0)С=С-СНо -> (Уа0)2Р(0)С-С-СН3

о

(У) (Л)

Схема I

минус 40 °С (П б,в) превращаются в вязкую массу, не растворимую в неполярных растворителях. В ИК-спектрах сохраняются полосы поглощения =сн и ^с=с. в ПМР-спвктрах - сигналы прогонов пропаргилъной группы, а сигналы прогонов фосфоланового кольца приобретают более простой вил (см.табл.1). Указанные признаки свидетельствуют о раскрытии фосфоланового кольца и образовании полимерных продуктов (П г,д).

При минус ГО - О °С протекает ацегилен-алленовая перегруппировка пропаргильного радикала, при более высокой температуре образуется смвсь пропадиенил- (Ш г,д) и пропин-1-ил (1У г,д) фосфонатов и при 60-80 °С (17 г,д) являются основными продуктами реакции. Выше 80 °С реакционная смесь в результате экзотермической реакции обугливается.

Нагревание (П б,в) в бензоле при 80 °С приводит к (Ш б,в). Перегруппировка (П б,в) в апрогонных полярных или галогенсодер-яащих растворителях сопровождается раскрытием фосфоланового

PCI (I б,Б )

HocH2c=ca ^ о -> Г J^KCHgCsCH

(ir Ö.B )

R OCHgCSCK

[ch2 chopo] n (II T ,д )

R ^СН=С=СН,

[CH2chop(O)O] n ' (III Т.Д )

R pCsC-CH^

[cH2cîiop(o)oj n

(IV Г.Д )

<r

L

г" \

^ • о

(III б,в )

H2°

HOCHgCHO.

^P(0)CH=C=CH2 —

(III e,s )

R

jj^gHOCHgCHO^

» ^P(Q)C30-CH3 —

HO

(IV e,s )

H2/rd

HgO, Д.

Ç

HOCH2CHO.

_^ ><°Ч /®Э

^ HO /C=C\

H H

(V б,в )

но.

_ но>(0)\ /OT3 —> /с=с\

ir H (V)

R =1 H ( б,г,е ), сн3 ( в.д.ас ) Схема 2.

6 Таблица I С^С5-0Ч г 2 3

ИК и ПМР-спекгры 1,3,2-диоксафосфоланов и продуктов их превращений Р(0)-С -С -С

Соеди- ИК-спекгр О , см--1- ПМР-опаки). б. м.л. 1

нение 0-Н Р-0 С-Н =с-н СзС С=С»С Н1 На Н* № нЬ

I 2 3 4 5 6 7 8 9 10 и 12

Пб — — 2989 2920 2870 3310 2115 — 4,19; 4,37 2,34 3,54; 3,86 — а)

Пг 2985 2955 2880 2860 3300 2100 4,72 2,02 4,27 а)

Шб 1240 2989 2960 2890 2860 1959 1930 5,34 4,55 3,51; 3,80

Шг 1250 2970 2950 2910 2890 1965 1935 5,42 5,10 4,27

Ше 3600-2100 1245 2970 2950 2910 2885 1960 1930 5,62 5,31 4,38

1Уг - 1250 - 2210 - - 2,20 4,25 -

1Уа 3600-2100 1250 - 2210 - - 2,27 4,38 -

Продолжение табл.1

I 2 3 4 5 6 7 8 9 10 II 12

Пв 2990 2965 2895 2860 3310 2095 4,15; 4,21 2,18 3,19;3,71 3,93 0,98; 1,18а)

Пд 2980 2930 2890 2865 3300 2100 4,29 2,48 3,88 4,85 1,46

Шв 1230 2980 2930 2900 2870 1950 1930 5,37 4,58 3,19; 3,84 3,51 3,93 3,58 0,84 а> 1;02

Шд 1240 2990 2960 2940 2900 2870 1965 1935 5,44 5,12 3,82 4,83 1,18; 1,32 1.16« 1,27

Шж 3600-2100 1245 2990 2960 2940 2900 2870 1960 1930 5,43 5,04 3,59 3,57 4,00 4,42

1Уд - 1240 - 2210 - - 2,25 3,78 4,73 1,39

•1Уж 3600-2100 1250 - 2210 - - 2,33 3,61 3,58 4,09 4*39 1,17б) 1,27

I

00 I

а) сглесь стереоизомеров по атому фосфора; б) смесь продуктов гидролиза по двум оложноэфирным связям.

чольца, причем ацетилэн-алленовая перегруппировка и аллен-ацэтиленовая прототропная изомеризация (П б,в) в этом случае протекают при 60 - "УО °С и 120-160 °С соответственно (гак же как и в случае диэтилпропаргилфосфига). Это позволяет сделать предположение о том, что в отсутствии растворителд раскрытие фосфоланового кольца в (П б,в) способствует снижению актива-цисяных барьеров обеих стадий перегруппировки.

Продукты превращения пропаргильных фосфитов были переведены в бис-тримегилсилшшше эфиры (!Нз), (1Уз) и (Уз). Физико-химические свойства полученных Оис-гриметилсилильных производных непредельных фосфоновкх кислот приведены в таблице 2.

Таблица 2

Физико-химические свойства бис-триметилсилильных эфиров непредельных фосфоновых кислот с трага атомами углерода

Соади-(Ме^ОрШ Т.кип./Р

гтаигао '

нение

Ж-спектр

й

С/мм рг. ст.

см-1

ПМР-спектр м.д.

Шз -НС^^СНз 79-84/0,5

1Уз -С = С-СНс

УЕз

Н Н

87-91/1,5 82-83/4

Н

-С=С-СН, II

3 65-68/2

УШз -С^СН-СН^ 67-70/1,5

1,4620 2970, 2910 0,32 с(18Н,6СНо) 1950, 1930 4,60 м(2Н,НоС- ) 5'40 м(Н.ЙС&С= )

1,4513 2970 , 2910 0,32 с(18Н,6С1Ц) 2210, 1230 2 Д6м(ЗН,эССН§)

1,4310 2970, 2910 0,32с(18Н 6СНо) 1630, 1250 2,10м(ЗН,СНд)

5,50+6,90м(НС=СН)

1,4362 2970, 2910 0,30с(18Н,6СНо) 1635,12^0 2,20м(ЗН,СН3Г 5,706,90м(НС=СН) 1,4324 2970, 2910 0,32с(18Н,6СНо) 1630, 1230 2,60м(2Н,РСН2 ) 5,20+5,80м(ЗН, __Н?С=СН)_

Непредельные фосфонагы также получали взаимодеиитвием диал-килфосфитов с пропин-2-илбензосульфонагом в условиях МФК. В присутствии углекислого, калия и 18-краун-6 при 40-60 °С образуются 0,0-диалкил-пропин-2-илфосфонаты (IX а,и,к), которые были выделены методом ТСХ. Эти термически нестабильные эфиры

при температуре 65-80 °С изомеризуются в прошщ-1-илфосфонаты (1У а,и,к). Б реакционной смеси не удалось обнаружить заметных количеств пропадиенилфосфонатов, что указывает на протекание Р-алкинилирования диалкилфосфитов.

Сведения о полученных соединениях содержатся в гаО.1.3.

Таблица 3

Характеристики Ж и ДМР-спектров продуктов алкинилирования диалкилфосфитов пропин-2-илбензосульфонагом в условиях МФК

Сое- (ED)pP(0)R' Ж спектры, ПМР-спектры,. дине- ^ _с:.; _Ь . м. д._

нив

Н R' Р=0 CsC sC-H

1Уа С2Н5 СнС-СН3 I250 2250 _ I 32м(6Н,СНч); 2,16м(ЗН,

4Д1м(4Н,СН§) СНЯ)

17и ОНо С^С-СНо 1240 2215 - 3,29м(6Н,СНо) 2,19м(ЗН,

d d сн3)

1Ук

CajCHo 1240 2225 - 4,90м(4Н,СНо;; 2,00м(ЗН, Ь ° 7,Зм(ЮН,С6Нд) СН3)

1Ха СпП5 CSCH 1245 2125 3310 1,4м(6Н,СНд); 2,4м(Н,СН);

4,21м(4Н,С^) 2,95м(2Н,СН2>

1Хв СНо CHyCsCH 1240 2130 3310 3,Зм(6Н,СЕО 2,44м(Н,СН);

d г d 2,90м(2Н,СН2)

IXk СН2С6Н5 СЕ^С=СН 1235 2130 3310 4,97м(4Н,СК2); 2,35м(Н,СН);

7,29м(IОН, С6Н5 )2, 8м (2Н, СН2)

R

Диалкиловые эфиры пропадианил- и продин-1-илфосфоновых кислот (Ша), (17 а,и,к) гидрировали до соответствующих производных цис-пропен-1-илфосфоновой кислоты над палладиевыы катализатором в спиртовой среде. Деалкилирование проводили гриметилбром-силаном с последующим гидролизом (Уз) в водкой среде. Эфиры (Ше,ж) и (1У е,ж) гидрировали в водной среде. Сложноэфирные группы в (У e,i) удаляли обработкой водой при 100 °С.

2.1.2. Эпоксидирование цис-пропен-1-илфосфоновой кислоты

Эпоксидирование мононагриевой соли (У) проводили гидроперекисью третбутила в присутствии комплексов Мо (У1) или w(yi) в среде хлористого метилена.

При взаимодействии мононатриевой соли (У) с эквимолярнвми количествами гидроперекиси третбутила и комплекса Тог-х, где

X =» P(0) (I(CHg)2)g, НС(0)Н (CHg)2, образование (JI) заканчивааг-ся за 2-3 часа при 20 °С. В присутствии 10 мол.$ комплексов молибдена или вольфрама указанного состава для полного завершения реакции требуется 5-8 часов при 30 °С. Выход динагриевой

соли цис-1,2-эпоксишэопилпоосфоновой1 кислоты (рацемической формы фосфомицина) составил 75-87%.

2.2. Получение мононатриезой и :,;оноаммонийной солей

3-(V-формилгядроксиламино)пропллфосфоновой кислоты

(ХХП а,б) (фосмидомицина.) и 3-(л/-ацетилгидроксиламино)-

пропилфосфоновой кислота (ХХШ).

Производные ^-гидроксиаминопропилфосфоновых кислот синтезировали согласно схеме 3.

2.I.I. Синтез 0,0-диалнил-З-галогзнпропилфосфонагов (ХУ1 а-в). Проведение реакции уихаэлиса-Бэккера в двухфазной системе

Первоначально галогенпроизводнне (ХУ1 а,б) получали по методу Арбузова с выходом 55 f„ (ЛИ. а) и 60 $ (ХУ1 б). 3-хлорпро-пилфосфонаг (ХУ1 б) был также синтезирован взаимодействием ди-этилфосфита натрия с I-бром-З-хлорпропаном. Выход составил 73 %.

Указанные методы требуют работы с токсичным триэтилфоофитом, металлическим натрием или его гидридом, абсолютными растворителями. С целью упрощения процесса Р-алхилирования было предпринято изучение реакции Михаэлиса-Боккера в двухфазной системе. Условия проведения экспериментов и выход алкилфосфонатов приведены в таблице 4.

Анализ полученных результатов говорит о том, что наиболее целесообразным является применение твердых порошкообразных основных агентов - СаО+КОН, KF, KgCOg, IfegCOg.

С помощью методов высокоэффективной жидкостной хроматографии, Ж и ПМР-спектросконии было показано, что при использовании в качестве алкилирующего агента I-бром-З-хлорпропана в системе KgCOg -18-краун-6 в отсутствии растворителя выход 3-хлорпропилфосфонатов (£71 б,в) снижается за счет деалкилирова-ния диалкилфосфитов образующимся бромидом калия. При алкилиро-вании алкилсульфонатами в присутствии твердых карбонатов калия или натрия и производного полиэгпленгликоля (ПЭГ-300, 18-краун-6, димегилового эфира октйэ глленг.таколн) деалкилиро-

НОНН+Х*

HC(0)R

-> ноинс(о)н

H_CC(0)R

(I)

-> H0UHC(0)CH3 (21)

R^CH^Cl „

-Í-> R4CH20ÎÎHC(0)H

, (ni a, 6)

R CH^Cl .

---> E4CH20NHG(0)CH3

(ни a , б )

(RjO)2p(O)H (xiva-в)

B2Ï

(R3O)2P(O)R2 (xvi а-в ), (rnv a,б )

0CHoR^ i

(R30)2P(0)(CH2)3Y + R4C3H20irHC(0)CH3-^(R30)2P(0)(CH2)3ic(0)CH3> (xvia,d ) (XIIIa) (XVII)

OCH„R

(CH,),SiBr , г -i-2--> ((CH3)3SiO)2P(0)(CH2)3MC(0)CH3-

(XVIII)

ILp

OCHgR

(H0^(0) (CH2)3UC(0)CH3 (XEX)

Н20,Л

OCH„R

» (Н0)2Р(0)(СЯ2)3НН

(XX)

H2/Pd

OH

:о(но)р(о) (сн2)3жз(о)сн3

HC(0)2

ОСНЛГ

MO (HO)P(0) (CH2) 3IIC(0)H (хи a; d )

Hg/Pd

OH

I

(XXIII)

MO (HO ) P (0 ) (CR2 ) 3NC (0 )H (XXII a . 6 )

£ = CI, 1/2 S04; R1 = ЫН2, OC^; R2 = (CH2)3Br (Ша),

:cií2)3ci (XVI б,В), СН3 (XXIV а,б); Y = Br, 0S(0)2C6H5;

i3 = СН3 (XlVa, XXTVa), CgHg (XIV б , XVI а,6 , XVII),

Н2С6Н5 (XIV в, XVI В , XXIV б); Y'= Br (XVIa) , Cl (XVI б.В);

4 = CgH5 (Xlla, XIIIa, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI a,6);

gH3Cl2 (m б , mió); Z = 0С(0)СН3, ЫН2; M = lía (XXIa, XXIla, XXIII), ira4 ( m б , xxii б )

Таблица 4

Условия сингээа и выход диэфиров алкилфосфоновых кислог

№ Фосфит Алкилиру- Расгво- Основа- Катализа- Время Темпа- Продукт

опы- (Б0)2Р(0)Н ющйй агент ригель низ гор реакц.рагура, (ВЫХод

та К час. °С \оылид ¿0/

I С2Н5 В г (СЕ2)3С1 Бензол 50/0 КОН ТЭБАХ 2 80 ша (15)

2 СН2С6Н5 К 50% ИаОН I 60 Шв (5)

3 4 сн2с6н5 С2% — Ацето-нигрил КОН КОН паг-зоо паг-боо 2 3 50 50 Шв (10 Шб (36)

5 С2Н5 СаО+КОН 18-кр-6 3 50 Шб (51)

6 сн2с6н5 - КЕ1 ПЭГ-300 12 40 Шв (54)

7 СН2С6Н5 - К2СО3 18-кр-6 2 90 Шв (35)

8 С2Н5 — - 3 НО Шб (64)

9 сн3 С6н5з 03сн3 - ПЭГ-300 0,7 130 ХХЗУа (91)

10 СН2С6Н5 - На2С03 паг-боо 0,2 150 ХШб (92)

II С2Н5 СН 3 ЗОдССН^дС! - 18-кр-б 0,6 130 Шб (93)

12 СН2С6Н5 _ - Диме тило-вый эфир 0,3 150 Шв (93)

октаэтилен-гликоля

ванве на происходит. Выход 0,0-дналкил-алкилфосфонатов- 91-9352.

2.2.2. Синтез формилгидроксамовой, ацетилгидроксамовой кислот и их производных с использованием межфазного

катализа

Синтез 1Т-ацил-С-бензилгадрохсияаминов (Ш а, б) и (Ж а,б) проводили в две стадии. За накоплением гидроксамовнх кислот в реакционной смеси и их расходом в процессе алкилирования следили спекгрофотометричасхим методом по интенсивности поглощения кошлехса с Ре (Ш) на длине волны 530 т.

Чувствительные к кислотному и щелочному гидролизу формил-гидровсамовую (X) и ацэтилгидроксамовую (Л) кислоты получали ацилированием солянокислого или сернокислого гидроксиламина в спиртовой среде в присутствий ПЭГ, его эфира или макроцикличес-кого полиэфира 18-краун-6 :

а) формамидом (ацетамидом) при температуре кипения растворителя. Выход (X) и (Я) 97%»

б) этилформиагом (этилацегатоы) в присутствии углекислого калия или натрия при комнатной температуре. Выход (X) и (Л) 93-95

Бензилирование (X) и (XI) осуществляли- без их выделения из реакционной смеси в присутствии карбоната щелочного металла и полиэфирного катализатора, введенного на первой стадии процесса. Выход (Ж а,б) и (ЯП а,б) составил 76-89 %.

2.2.3. Введение гидроксиаминогруппы. Синтез диэтилового

эфира 3-( №-ацвтил-0-бензилгидроксиламино)пропилфосфоновой

кислоты (ХУЛ)

Алкилирование натриевой соли (Ж а)3-бромпропилфосфонагом (ХУ1 а) в абсолютном полярном рас твори тела (этаноле, ДМФА, аце-тонитрила) при 70-100 °С приводило к (ХУЛ) с выходом 80 При алкилировании хлоридом(ХУ1 С) в кипящем ШФА выход (ХУЛ) составил 60

В системе жидкость-жидкость (50 $ шОН-бензол - 5 мол. ТЭЕАХ) при 80 (ХУЛ) образуется с выходом 54 %. В системе К^СОд- ацегонитрил-18-краун-б при температуре кипения растворителя (ХУ1 а) и (Ш а) образуют (ХУЛ) с выходом 85

В расплаве реагентов в присутствии ^СОд и 18-краун-6 (Ж а) был проалкилирован бромидом (ХУ1 а) при 60-80 °С с вы-

Технологическая схема получения фосмидомицина

ходом 98 % а хлоридом (Ш б) при 130-170 °С с выходом 97

2.2.4. Формилирование 3-(0-бензилгидроксиламино)-пропил-

фосфоновой кисло гы (XX)

При формилировании (XX.) уксусномуравьиным ангидридом получали (Ш а) с выходом 60 %.

Формилирование гидроксиамонокислогы (XX) и ее солянокислой соли формамидом в кипящем спирта (метиловом или этиловом) или воде приводит к моноаммонийной соли (XXI б) или кислоте (XXI} с количественным выходом, причем из свободной кислоты. (XX) образуется единственный продукт (XXI 6).

+ НС(О) ННо +— ОСНоРЬ

0<Ю)Р(0)(С%)дга2(ОСЕ2Й1)"-4н4к0(н0)р(0)сн2)д-й|1г

(XX) (Ш б)

2.2.5. Удаление защитных групп

Этоксильыые защитные группы, блокирующие фосфоногруппу, удаляли гриме гилбромсиланом о последующим гидролизом силильного производного водой. Гримегилбромсилан вводили при температуре минус 20-минус 10 °С, что позволило сохранить незатронутыми и-ацетильную и 0-бензильную защиту гвдроксиаминогрушш.

н-ацетильную группу удаляли кипячением-водного раствора (XIX).

Дебанзилирование (Ш а, б) и (XIX) проводили каталитическим гидрированием над падладизвым катализатором, полученным восстановлением 10 % окиси палладия на угле смесью паров метанола и инертного газа при 100 °С. Это позволило уменьшить расход драгоценного металла до 1,7 мг. на.1 г исходного соединения, а также сократить время гидрирования при атмосферном давлении до 1020 минут. Выход антибиотиков (ХШ а,б) и (ХХШ) количественный.

На основании проведенных исследований была предложена технологическая схема процесса получения фосмидомицина, реализованная во ВНИШФ.

ВЫВОДЫ

1. Разработаны методы синтеза динатриевой соли цяс-1,2--эпоксипропилфосфоновой кислоты (рацемической формы фосфомици-на, 3-(-Д/-ацегллгидроксилашшо)пропллфосфоновой кислоты я солей 3-(-Л/-формллгидроксиламЕНо)пропвлфосфоновой кислоты (фосмидомицина), пригодные для реализации в укрупненном масштабе.

2. Методами ИК и ПМР-спектроскопвв исследована ацетилен-аллен-ацетипеновая перегруппировка 2-(оксипропин-2-ия)-1,3,2-

диоксафосфоланов. Показано, что при нагревании в бензоле эти соединения претерпевают перегруппировку в 2-пропадаенил-1,3,2-диоксафосфоланы, в то время как в апротонном полярном растворителе или в отсутствии растворителя наблюдается раскрытие фос-фоланового кольца, причем степень превращения непредельного радикала определяется температурой.

3. Впервые осуществлено взаимодействие диалнилфосфятов с пропин-2-илбензосулБфнатом в двухфазной системе без растворителя и показано преобладание F-алкинилирования в этих условиях.

4. Впервые выделены и охарактеризованы бис-триметилсилиль-ныв эфиры пяти непредельных фосфоновых кислот.

5. Проведено эпоксидирование вдс-пропен-1-илфосфоновой кислоты гидроперекись!) гретбутила в присутствии комплексов Мо (У1) и w (71).

6. Осуществлен синтез диэфиров алкилфосфоновых кислот в условиях меафазного катализа.

7. Предложен метод синтеза двух низших гидроксамовых кислот, их 0-бензильных и N -алкильных производных в двухфазной системе.

8. Предложен способ получения высокоактивного палладиевого катализатора для удаления бензльных групп каталитическим гидрированием.

Основной материал диссертации излоаен в следующих работах:

1. Прохоренко O.A., Ацетшгэн-аллэн-ацетиленовая изомеризация 2-(оксипропин-2-вл)-1,3,2-диоксайосфоланов, сопровождающаяся полимеризацией // Творчество молодежи - научно-техническому прогрессу: Тез.докд.конф. молодых ученых. 24-26 октября 1988. - Ленинград, 1988. - С.23.

2. Прохоренко O.A. Бис-триме гилсилильные эфиры С-3 непредельных фосфоновых кислот // Творчество молодежи - научно-техническому прогрессу: Тез.докл.конф. молодых ученых. 24-26 ок-тябпя 1988. - Ленинград, 1988. -С.53.

3. Прохоренко O.A. Эпоксидирование цис-пропен-1-илфосфоно-вой кислоты // Творчество молодежи - научно-техническому прогрессу: Тез. докл.конф. молодых ученых, 24-26 октября 1988. -Ленинград, 1988. - С.45.

4. Прохоренко O.A., Гонобоблав Л.Н. Ацегилен-аллвн-ацеги-леновая перегруппировка пропин-2-иловых зфиров фосфористой кислоты и щюпин-2-илфоссЬонагов // Современные направления создания и оценки качэсгва~гоговнх лекарственных препаратов антибиотиков и антимикробных веществ: тез.докл. Всесоюзной конф. 27-28 ноября 1990. - М., 1990. - Q. 116

5. Прохоренко O.A., Гонобоблав Л.Н. Изучение реакции Михат элиса-Бэккера в условиях меафазного-катализа // Современные направления создания в оценки, качества готовых лекарственных

препаратов антибиотиков и антимикробных веществ: Тез.докл. Всесоюзной конференыгг 27-28 ноября 1990.- М.\ 1990. -СЛ7

6. Прохоренко O.A., Феттер АЛ. Синтез низших гидроксамо-вых кислот в двухфазной системе // Современные направления создания и оценки качества готовых лекарственных препаратов антибиотиков и антимикробных веществ: Тез.докл. Всесоюзной конференции 27-2? ноября 1990.- М., 1990.-С. 48

7. Заявка 48I2I03 СССР, МКИ4 С 07 Р 9/40. Способ получения эфиров низших алкилфосфэновых кислот / Прохоренко O.A., Гонобоблев Л.Н., Алексеева Л.Е. (СССР). - 4с. (Решение о выдаче A.C. СССР от 14.II.90 г. Без права публикации.)

8. Заявка 4772662 СССР, ГШ5 С 07 С 259/06. Способ получения низших 0-бензилгидроксамовых кислот / Прохооенко O.A., Гонобоблев Л.Н., Алексеева Л.Е. (СССР). - 7с. (Реиззнле о выдаче A.C. СССР от 25.01.91 г.. Без права публикации.)

9. Заявка 4844087 СССР, МКИ5 С 07 F 9/38. Способ получения 3-(N -ацетилгидронсиламино)пропилфосфоновой кислоты / Прохоренко O.A., Гонобоблев 1.Н. (СССР). - 7с. (Решение о выдаче A.C. СССР от I8.Ü3.9I г. Без права публикации.)

10. Заявка 4844086 СССР, МКИ5 С 07 Г 9/40. Способ поучения 3-(Ы -формилгидроксиламино)пропилфосфоната аммония Г Прохсгоекко O.A., Феттер А.П., Гонобоблев Л.Н., Алексеева I.E. (СССР). - 7с. (Решение о выдаче A.C. СССР от 21.03.91 г. Без

права публикации.)