Синтез β-гидрокси(ацетокси)сульфидов и сульфонов на основе 3,5,8-триоксабицикло[5.1.0]октанов

Павельев, Роман Сергеевич

Синтез β-гидрокси(ацетокси)сульфидов и сульфонов на основе 3,5,8-триоксабицикло[5.1.0]октанов тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Павельев, Роман Сергеевич АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Казань МЕСТО ЗАЩИТЫ

2011 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Синтез β-гидрокси(ацетокси)сульфидов и сульфонов на основе 3,5,8-триоксабицикло[5.1.0]октанов»

Автореферат диссертации на тему "Синтез β-гидрокси(ацетокси)сульфидов и сульфонов на основе 3,5,8-триоксабицикло[5.1.0]октанов"

На правах рукописи

ПАВЕЛЬЕВ РОМАН СЕРГЕЕВИЧ

СИНТЕЗ В-ГИДРОКСИ (АДЕТОКСИ) СУЛЬФИДОВ И СУЛЬФОНОВ НА ОСНОВЕ 3,5,8-ТРИОКСАБИЦИКЛО[5Л.О]ОКТАНОВ

02.00.03 - органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

1 4 ДПР £077

КАЗАНЬ-2011

4843731

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет»

Научный руководитель: доктор химических наук, профессор

Никитина Лилия Евгеньевна

Официальные оппоненты: доктор химических наук, старший научный

сотрудник Черезова Елена Николаевна

доктор химических наук Низамов Ильяс Саидович

Ведущая организация: Учреждение Российской академии наук

Институт химии Коми НЦ УрО РАН, г. Сыктывкар

Защита состоится г. в|Ое<часов на заседании диссертационного

совета Д 212.080.07 при ГОУ ВПО «Казанский государственный технологический университет» по адресу: 420015, Казань, ул. К. Маркса, 68, А-330.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Казанский государственный технологический университет»

Электронный вариант автореферата размещен на сайте ГОУ ВПО «Казанский государственный технологический университет». Режим доступа http://www.kstu.ru

Автореферат разослан «№ » /Ч А-р ТГО—2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета /у Нугуманова Г.Н.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Эпоксиды играют значительную роль в тонком органическом синтезе и промышленном производстве. Тиолиз эпоксидов является удобным подходом к синтезу ß-гидроксисульфидов, которые служат базовыми объектами для получения аллидовых спиртов, циклических сульфидов, тиокетонов, а также соединений, представляющих биологический и фармацевтический интерес. Хорошо разработанными являются подходы к раскрытию эпоксидного цикла тиолами с использованием тиолятов в основных условиях, ониевых солей и т.д. В первом случае имеют место высокие выходы продуктов в безводных условиях, второй подход включает широкий набор промотирующих реагентов. Традиционно реакции нуклеофильного раскрытия эпоксидов тиолами проводят в присутствии оснований Брёнстеда или кислот Льюиса, а также с использованием гетерогенных катализаторов. Однако, подбор оптимальных условий проведения реакций раскрытия эпоксидного кольца и в настоящее время остается актуальной проблемой. Особый интерес в плане синтетических возможностей представляют собой соединения, содержащие наряду с эпоксидным циклом ацетадьный фрагмент, в частности, 3,5,8-триоксабицнкло[5.1.0]октаны. Вместе с тем, в литературе сведения о реакциях нуклеофильного раскрытия с участием подобных соединений очень немногочисленны и в основном касаются реакций аминолиза. Данные по тиолизу этого класса соединений ограничены изучением реакции 4,4-диметил-3,5,8-триоксабицикло[5.1.0]октана с тиофенолом. Исходя из вышесказанного, можно сделать вывод, что исследование реакций тиолиза эпоксиацеталей является актуальным.

Цель работы: Разработка методов синтеза гидроксисульфидов на основе моно- и дизамещснных 3,5,8-триоксабицикло[5.1.0]октанов. Исследование процесса изомеризации полученных продуктов. Изучение зависимости структура - биологическая активность в ряду полученных диоксепанов, диоксанов и диоксоланов.

Научная новизна работы:

Синтезирована серия новых соединений на основе 3,5,8-триоксабицикло[5.1.0]октанов.

Разработаны новые методы тиолиза эпоксиацеталей серосодержащими нуклеофилами.

Установлены основные закономерности изомеризационных процессов в ряду соответствующих диоксепанов - диоксанов - диоксоланов, полученных на основе 3,5,8-триоксабицикло[5.1.0]окганов.

Впервые изучены антимикотические свойства соединений этого ряда.

Практическая значимость. Разработаны методы синтеза серии пяти-, шести- и семичленных циклических ацеталей. Некоторые из полученных соединений проявили умеренную антимикотическую активность. На основе полученных данных установлены некоторые закономерности влияния структуры ацеталей на их биологическую активность.

Положения, выносимые на защиту:

- сшггез изомерных гидроксисульфидов и их производных на основе 3,5,8-триоксабицикло[5.1.0]октанов;

- особенности реакций изомеризации полученных гидроксисульфидов;

- антимикотические свойства серии изомерных циклических ацеталей.

Апробация работы. Основные результаты диссертации докладывались на: XIII

Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине»

Автор выражает благодарность научному консультанту-д.х.н., проф. |Климовицкому Е.Н.[

(Казань, 2008 г.); II региональной научно-практической конференции «Синтез и перспективы использования новых биологически активных соединений» (Казань,2009 г.); XIV Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2009 г.); IX Научной конференции молодых ученых, аспирантов и студентов научно-образовательного центра Казанского государственного университета «Материалы и технологии XXI века» (Казань, 2009 г.); VIII Всероссийской научной конференции с международным участием «Химия и медицина» (Уфа, 2010 г.); 24-м Международном симпозиуме по органической химии серы (ISOCS-24) (Флоренция, 2010 г.); Всероссийской конференции с элементами научной школы для молодежи «Актуальные проблемы органической химии» (Казань, 2010 г.).

Публикации. Основные результаты работы изложены в 1 статье, опубликованной в журнале, рекомендованном ВАК, и тезисах 7 докладов на конференциях различных уровней (региональных, всероссийских, международных).

Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена на 142 странице, включает 5 таблиц, 27 рисунков и 48 схем. Работа состоит из введения, трех глав, выводов и списка цитируемой литературы из 125 наименований.

В обзоре литературы, приведенном в первой главе, представлены данные по реакциям получения и раскрытия эпоксидного цикла, реакциям тиолиза оксиранов с использованием различных катализаторов, а также химии эпоксиацеталей и ацеталей бутан-1,2,4-триола. Вторая глава, представляющая собой обсуждение результатов собственных исследований, посвящена синтезу гидроксисульфидов 1,3-диоксепанового ряда, изучению особенностей реакций их изомеризации, квантово-химическим расчетам энергий образования возможных измеров, а также анализу результатов биологических испытаний. Третья глава содержит описание экспериментальной части работы.

Диссертационная работа выполнена на кафедре общей и органической химии ГОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» и в отделе стереохимии Химического института им. А.М.Бутлерова ФГАОУ ВПО «Казанский (Приволжский) федеральный университет» в рамках совместных научных исследований.

Автор выражает признательность научному руководителю д.х.н., профессору Никитиной Л.Е. и научному консультанту д.х.н., профессору [Климовицкому E.H.] за всестороннюю помощь, понимание и поддержку в работе; м.н.с. Гневашеву С.Г. за помощь в интерпретации спектров ЯМР полученных соединений; с.н.с. Гнездилову О.И. за измерение спектров ЯМР; к.х.н. Мусину Р.З. за измерение масс-спектров; к.х.н. Добрынину А.Б. и к.х.н. Лодочниковой O.A. за выполнение РСА; д.х.н., профессору Чмутовой Г.А. за проведение квантово-химических расчетов; Глушко Н.И., к.б.н. Лисовской С.А. за исследование антимикотической активности полученных соединений и всем сотрудникам отдела стереохимии за помощь и поддержку.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Тиолиз дизамещенных при атоме углерода С* 3,5,8-триоксабицикло[5.1.0]октанов тиофенолом

1.1 Реакция 3,5,8-тркоксаспиро[бицикло[5.1.0]октан-4,1 -цнклогексана] с тиофенолом и химическая модификация полученного ß-гидроксисульфида

На первом этапе исследования нами были получены р-гидроксисульфиды диоксепанового ряда и их производные. Для получения ß-гидроксисульфидов в качестве исходных соединений были выбраны дизамещенные при атоме С4 3,5,8-

триоксабицикло[5.1.0]октаны (ИД=-(СН2)5- и К=СН3) (схема 1). Исходные эпоксиды были синтезированы с использованием оксона в качестве окисляющего агента. Тиолиз оксирана (Э) в присутствии N3011 в метагголе завершается образованием 1,3- диоксепаиа (5) с выходом 74% (схема 2).

R,R=4CH2)5-(1) R=CH3(2)

3 (84%)

4 (75%)

Схема 1

PhSH, NaOH uq о ,_v

МкПН ч /\

МеОН кипячение 74 %

Схема 2

С целью получения кристаллического производного соединение (5) было аштировано по гидроксильной группе и окислено до сульфона (схема 3). Вывод об ориентации функциональных групп в исходном соединении (5) был сделан на основании данных РСА ацетоксисульфона (8), в соответствии с которыми тиофенильная и гидроксильная группы расположены псевдоэкваториально, т.е. в транс-положении по отношению друг к другу (рисунок 1).

Современные методы органического синтеза все чаще включают в себя элементы, так называемой, «Green chemistry», основной задачей которой является разработка экологически чистых подходов к синтетическим процессам. В рамках данного направления проведен тиолиз эпоксида (3) без растворителя в присутствии поташа, а также в воде в присутствии DABCO (1,4-диазабицикло[2.2.2]октана). Общеизвестно, что с повышением температуры степень диссоциации воды увеличивается, чем, по-видимому, обусловлен тот факт, что при тиолизе эпоксикеталя (3) в горячей воде помимо диоксепаиа (5) были выделены диоксан (9) и диоксолан (10) - продукты его изомеризации (схема 4). Следует отметить, что подобные изомеризационные процессы достаточно хорошо изучены для ацеталей на основе глицерина, тогда как по ацеталям, подобным описанным в данной работе, имеются лишь отдельные сведения.

АсО

PhS

нхг>

Xjo

87 %

PhS

85%

Ph02S

АсО^/—О ,-у

87%

Ph02S

ХЮ) 6

а - Оксон, NaHC03 (СН3)2СО, Н20; b - (СН3С0)20, Et3N, DMAP

Схема 3

Рисунок 1. Структура соединения (8) Рисунок 2. Структура соединения (10)

по данным РСА. по данным РСА.

По аналогии с кеталем (5) были синтезированы изомерные пятичленные р-гидрокси (ацетокси) сульфоны (11) и (13), а также (5-ацетоксисульфид (12) (схема 5). Структура диоксолана (10) подтверждена методом РСА его производного - ¡3-гидроксисульфона (11) (рисунок 2). Наличие в спектре ЯМР 13С сигналов ацетальных и бутановых атомов углерода в области -100 и 50-77 м.д.. соответственно, дает основание заключить, что соединение (9) принадлежит к классу циклических ацеталей. К тому же, при стоянии в ампуле с дейтерохлороформом при комнатной температуре в течение двух недель кеталь (9) полностью переходит в кеталь (10). Последний факт также не может не служить доказательством циклической ацетальной, а именно, 1,3-диоксановой структуры (9), наличие аксиального заместителя у ацетального атома которой, приводит к существенному напряжению цикла.

а - Оксон, ЫаНСОз (СН,),СО, Н,0;

Ь - (СНзСОиО.^зЫТ ОМАР Схема 5

Механизм изомеризации соединения (5) в хлороформе в присутствии и-толуолсульфокислоты, по-видимому, аналогичен описанному в литературе для подобных соединений (схема 6).

-А

^—О

+н11-н+

SPh

Схема 6

Тиолиз эпоксикеталей формирует, по существу, скрытые трехатомные спирты -фенилтио-замехценные бутан-1,2,4-триолы. Использование изомеризации соединения (5) в кислой среде приводит к пятичленному циклическому кеталю (10), причем соотношение в условиях термодинамического равновесия семи- и пятичленных изомеров (5) и (10) в хлороформе при комнатной температуре составляет 12:88% (± 2%) (в соответствии с данными ЯМР *Н реакционных смесей). Термодинамическое уравновешивание Р-гвдроксисульфонов (6) и (11) в тех же условиях приводит к похожему соотношению изомеров 18:82% (± 2%). В случае p-гидроксисульфонов доля семичленного изомера незначительно возрастает. Диоксан (9) в процессе изомеризации в кипящем хлороформе образуется лишь в следовых количествах и выделить его rte удается.

1.2 Тиолиз 4,4-диметнл-3,5,8-триоксабицикло[5.1.0]октана тиофеиолом

Следующим этапом работы являлось осуществление серии реакций тиолиза эпоксида (4), имеющего в своем составе гаи-диметильный фрагмент.

Раскрытие эпоксида (4) тиофенолом в присутствии поташа с последующей изомеризацией продукта в хлороформе и функционализацией полученных кеталей (схема 7) проводили аналогично описанным выше соединениям спиранового ряда.

а - РЬБН, К2С03 1°С; Ь - оксон, (СН3)2СО, №НС03 Н20; с - (СН3С0)20, Е^, ОМАР, СН2С12; (1 - р-ТБА, СНС13

Схема 7

Учитывая похожие свойства продуктов изомеризации (10) и (18), а также близкие параметры спектров ЯМР, можно сделать вывод, что сульфид (18) также является пятичленным циклом. Соотношение изомерных сульфидов (14) и (18) в условиях термодинамического равновесия при комнатной температуре, так же как и в случае спирановых соединений, составляет приблизительно 10:90 % (± 2 %) в пользу диоксолана (18). Соответствующий 1,3-диоксан в данных условиях не образуется. Стоит подчеркнуть, что выходы реакций в случае диметильных кеталей, в целом, несколько ниже таковых для циклогексильных кеталей. По-видимому, это связано с тем, что ацетонид более склонен к реакции гидролиза.

2. Тиолиз монозамещенных 3,5,8-трноксабицикло[5Л.0]октанов тиофенолом

2.1 Получение изомерных 4-фсиил-3,5,8-триоксабицикло[5.1.01октанов и их реакция с тиофенолом

С целью сравнения реакций тиолиза ди- и монозамещенных при ацетальном атоме углерода 3,5,8-триоксабицикло[5.1.0]октанов нами были изучены реакции стереоязомерных 4-фенил-замещенных производных 3,5,8-триоксабицикло[5.1.0]октана (23) и (24) с тиофенолом (схема 8). Выбор данных соединений обусловливался известной легкостью процесса изомеризации продуктов их раскрытия и возможностью изучения влияния пространственной структуры молекул на проявляемые ими свойства, в том числе биологические.

Ацеталь (22) был получен конденсацией цис-бут-2-ен-1,4-диола с бензальдегидом.

____

РИО^

70%

ь| 70% АсО-/ О /

РЬв'^—О ^ 16

с | 85%

-я

в02РЬ ь| 79%

АсО

Ь| 40%

с | 56% О

14 ЭРИ

ь| 84% -О.

Х°к X

РИОгЭ-^Ч^О 4 Н° | 19

302РИ

•Р(1

а или Ь

<Г )—р|1 + оСГ )—I

4-о ^-О

РИ адеталя (22) проводили двумя методами: с

Окисление

использованием

а - гл-СРВА, СН2С12 кипячение, 97%; Ь - оксон, (СН3)2СО, N¿1 НС03 Н20, гл. 89%

Схема 8

л(-хлорпсрбензойной кислоты (способ а, схема 8) и оксона

(способ Ь). Целью было изучение селективности процесса окисления, т.к. у целевого эпоксида возможны два стереоизомера (23) и (24) (рисунки 3 и 4). Соотношение изомеров определяли по спектрам ЯМР 'Н реакционной смеси.

При окислении ацеталя (22) надкислотой, образуется смесь эпоксидов (23) и (24) в соотношении 1:1 с выходом 97%. Использование в качестве окислителя оксона приводит к смеси эпоксидов в соотношении 1:2 в пользу энЭо-изомера (24). Изомерные эпоксиды (23) и (24) разделяли методом колоночной хроматографии на силикагеле.

Раскрытием изомерных эпоксидов (23) и (24) тиофенолом в присутствии поташа при нагревании без растворителя были получены стереоизомерные спирты (25) и (29) (схема 9). Реакции происходили аналогично раскрытию соединений спиранового ряда и являлись сильно экзотермичными. Вывод о сохранении у полученных соединений структуры 1,3-диоксепанового ряда и об транс-расположении гидроксильной и тиофенильной групп был сделан на основании спектральных данных и по аналогии с реакциями тиолиза кеталей (3) и (4). Путем ацилирования гидроксильной группы и окисления сульфидной функции были получены производные соединений (25) и (29) (схема 9).

Рисунок 3. Структура соединения (23) по данным РСА.

Рисунок 4. Структура соединения (24) по данным РСА.

2.2 Получение (2-фенил-5-(фекилтио)-1,3-диоксан-4-ил) метанола и его модификация

Изомеризация смеси спиртов (25) и (29) в кипящем хлороформе в присутствии и-толуолсульфокислоты приводит к 1,3-диоксану (33) (схема 10). Далее соединение (33) было подвергнуто ацилированию и окислению (схема 10). Его структура была доказана методом РСА производного (35) (рисунок 5).

Рисунок 5. Структура соединения (35) по данным РСА

о^о

' 23

О^О

РИ \а 24

РИв. рн

РИБ. рАс РЬБ, О Ас

О^О 25 1 Р(1

ь| 79%

80%

°т1

РИЭ, ОН

РИ

Ь| 70%

31 у

РИ

ь| 97%

96%

О^/О

I 29 РИ

ь| 89%

РИОгЭ РН РИОгЭ рАс РАс РИОД ОН

О^/О РИ

О^О

РЬ

О^О

РИ 32

а - РИЭИ, К2СО3,Ь - оксон, (СНз)2СО, №НСОэ Н20, гЛ; с - (СН3С0)20, Е^Ч ОМАР, СН2С12 ГЛ.

РЬ 30 Схема 9

рю2З

35 Ас°

/—°

-Гь

>—о

НО-7 34 Ас0

а - р-ТБА, СНС13, кипячение; Ь - оксон, (СН3)2СО, №НСОэ Н20, М.; с - (СН3С0)20, Et3N, ОМАР, СН2С12 г.1'

Схема 10 10

РИ

Таким образом, получена серия изомерных циклических ацеталей 1,3-диоксепанового и 1,3-диоксанового рядов с целью проведения сравнительного анализа их биологической активности.

3. Тиолиз 3,5,8-триоксабицикло[5.1.0]окгана

3.1 Взаимодействие 3,5,8-триоксабицикло[5.1.0]октана стиофенолом

<Г

НО

. 93% Ч—PhS 37

НО

Ph02S

а - PhSH, К2СОэ t°C; b - оксон, (СН3)2СО, NaHC03 Н20; с - (СН3СО)гО, Et3N, ОМАР, CH2Ci2; d - p-TSA, С6Н5СН3 кипячение, 10 ч

Схема 11

3.2 Получение (5-(фенилтио)-1,3-диоксан-4-ил)метанола

На следующем этапе исследования нами была предпринята попытка получить диоксолан (42) и диоксан (43) путем изомеризации диоксепана (38) в кислой среде в кипящем хлороформе, которая к успеху не привела. Замена хлороформа на более

На следующем этапе исследования в качестве объекта тиолиза был выбран оксиран (37), у которого отсутствуют заместители при ацетальном атоме углерода. Раскрытие данного эпоксида тиофенолом приводит к р-гидроксисульфиду (38) с выходом 93%.

■ Структура соединения (38) доказана методом РСА его производного -ацетоксисульфона (41) (рисунок 6). Стоит отметить, что данная реакция проходила более экзотермично, чем в случае предыдущих эпокисей. Температура реакционной смеси в момент ее вскипания достигала 240 °С. Производные (39) - (41) получены аналогично описанным ранее Рисунок 6. Структура соединения соответствующим спирановым

(41) по данным РСА соединениям (схема 11).

высококипящий толуол также не дала результата. По-видимому, это связано с низкой стабильностью первичного карбкатиона, который должен образовываться в случае реализации изомеризационных процессов.

С целью получения соединений (42) и (43) была проведена реакция конденсации 3-(фешлтио)бутан-1,2,4-триола (44) с параформом. Соединение (44) было получено тиолизом эпоксида (46) тиофенолом в горячей воде в присутствии ОАВСО (схема 12).

О НОч ¿ЗРИ

й 85% Г 82%

он он ОН ОН ОН ОН

45 46 44

а - Оксон, (СН3)2СО, №НСОэ Н20, гХ; Ь - РИБН, ОАВСО, Н20, 90°С

Схема 12

Реакция конденсации, проведенная в кипящем бензоле и в хлористом метилене, приводит к неразделимой смеси соединений (38), (42) и (43), а также продуктов их взаимодействия с избытком параформа. Доминирующим соединением в обоих случаях является спирт (37), что делает этот способ непригодным для получения изомеров (42) и (43). Следует отметить, что данная реакция конденсации является кинетически контролируемой и соотношение изомеров зависит только от скорости циклизации параформа с триолом. Из литературы известно, что аналогичная реакция конденсации бутан-1,2,4-триола с параформом приводила к смеси только пяти- и шестичлснных циклов. Замещение атома водорода в исходном триоле тиофенильной группой кардинально изменяет соотношение получаемых изомеров. Соединение (43) было получено серией реакций, приведенных на схеме 13.

м 70%" О Ас

ОН ОАс 48

с|бЗ% (1:1) •ЗРИ РИЭ ОН

ОАс ОН ОАс 50

а - (СН3С0)20, Е131М, РМАР, СН2С12 М.; Ь - оксон, (СН3)2СО, №НС03 Н20,'г.1; с - РИЭИ, К2С03 ^С; {) - (СН20)п, р-ТБА, СН2С12 М.

Схема 13

На первой стадии синтеза была проведена реакция ацилирования диола (45). Выход моноацетата (47) составил 58% из расчета по уксусному ангидриду, взятому в недостатке. Полученный моноацетат (47) был окислен до эпоксида (48). Тиолиз соединения (48) тиофенолом происходил с выделением большого количества теплоты со вскипанием

реакционной массы. Столь жесткими условиями можно объяснить отсутствие селективности реакции. Разделение изомеров (49) и (50) хроматографически не представлялось возможным ввиду близкого значения их Г^.

Смесь полученных моноацетатов подвергли реакции конденсации с параформом. Малое содержание диоксепана (38) в реакционной смеси, по-видимому, связано с большей скоростью реакции циклизации в сравнении с реакцией гидролиза

сложноэфирной группы.

Смесь колоночной

изомеров разделяли хроматографией на силгасагеле. Диоксан (43) в виде белых кристаллов был получен с выходом 24%. Его структура была доказана методом рентгеноструктурного анализа (рисунок 7). К сожалению, выделить диоксолан (42) в индивидуальном виде не удалось. По данным хромато-масс-спектров реакционной смеси помимо целевых ацеталей (42) и (43) в ходе реакции образуются продукты конденсации этих ацеталей с избытком параформа.

Шестичленный циклический 1,3-диоксан (43) был подвергнут реакциям окисления и ацилирования как показано на схеме 14. Спектры ЯМР 'Н и 13С полученных соединений (51) и (52) полностью соответствуют предложенным структурам. Окисление сульфида (43) приводит к неразделимой смеси сульфона (53) и сульфоксида (54).

А-О / О

РЬЭ—( ) РЬО,Э—( )

Рисунок 7. Структура соединения (43) по данным РСА

РИЭ—( ) >°

ОН

60% ОАс

( 50%

ОАс

-^а или с 81%

РИ02Б

"Я

/ 53 ОН

/—О РЬОЭ—< )

V-О

/ 54 ОН

а - оксон, (СН3)2СО, №НС03 Н20, гл.; Ь - (СН3СО)2Ор Et3N, ОМАР, СН2С1г гЛ.; с - /п-СРВА, СН2С12, гХ

Схема 14

3.3 Модификация 6-(феннлтно)-1,3-диоксепан-5-ола и его разделение на эпантиомеры

Как будет показано далее, соединение (38) проявило наилучшую биологическую активность, в связи с чем нами был проведен ряд синтезов с целью его дальнейшей модификации и получения новых функциональных производных этого ряда (схема 15), а также получения данного вещества в энантиомерно чистом виде (схема 16).

Реакция спирта (38) с хлорангидридами л-толуолсульфокислоты и метилсульфокислоты в пиридине при комнатной температуре приводила к образованию хлорпроизводного (55) с выходами соответственно 87% и 76%. Структура соединения (55) доказана с использованием одно- и двумерной ЯМР-спекгроскопии, хромато-масс-спектрометрии и встречным синтезом с хлористым тионилом (схема 15). Метиловый эфир (56) соединения (38) был получен путем кипячения хлорида (55) в метаноле в присутствии избытка гидроксида натрия (схема 15). Синтез меркаптана (58) осуществлялся в присутствии поташа без растворителя путем раскрытия эписульфида (57) тиофенолом. Следует отметить, что тиолиз данного эписульфида, в отличие от эпоксида (37), проходил при более высокой температуре, что связано с меньшей напряженностью тииранового цикла.

На следующем этапе работы нами было предпринято разделение рацемического гидроксисульфида (38) на энантиомеры, основанное на разности в скоростях реакций их ацилирования в условиях ферментативного катализа. В результате двухстадийного синтеза удалось получить оптически активные образцы спирта (38), углы вращения которых противоположны по знаку, но практически одинаковы по модулю и составляют +17.4° и -17.3° (схема 16).

а - ТбС1 или МбС!, С5Н5Ы, гл.; Ь - ЗОС12 СН3С1, г.1; с - СН3ОН, №ОН, кипячение; с!-(МН2)2С5, Н20, Н2304 К2С03 П.; е - РИБН, К2С03 (- С6Н5СН3 К2С03 Ыи. Схема 15

Данный факт говорит о высокой энантиомерной чистоте полученных соединений. Для определения абсолютной конфигурации энантиомеров получен левовращающий ацетоксисульфон (41), кристаллы которого были изучены методом РСА. Конфигурация хиральных атомов углерода в соединении (41) (следовательно и в ацетате (40), и в левовращающем образце спирта (38)) Ю1. В правовращающем образце спирта (38)- БЭ.

а - липаза PS, винилацетат, ТГФ, 35°С, 6 дней; Ь-К2СОэ МеОН, r.t.; с - оксон, ацетон, NaHCOg, Н20, гл. Схема 16

Для определения энантиомерного избытка полученных спиртов был использован метод ЯМР 'Н в присутствии шифт-реагента - трис[3-(гептафторпропилгидроксиметилен)-(+)-камфората] европия (III). На рисунке 8

представлены фрагменты протонных спектров

исследуемых образцов в области резонирования атомов водорода при ацетальном атоме

углерода.

Как видно из рисунка, в случае оптически активных

спиртов сигналы второго энантиомера отсутствуют. Этот факт позволяет сделать вывод о том, что энантиомерный избыток в обоих случаях близок к Рисунок8. Фрагменты спектров ЯМР 1Н рацемического спирта 100%. (38) и его энантномвров в присутствии шифт-реагента

4. Оценка устойчивости полученных циклических ацеталей квантово-химическим методом теории функционала плотности

Наряду с экспериментальным изучением структуры продуктов тиолиза оксирановых соединений нами были рассчитаны структуры различных циклических ацеталей квантово-химическим методом теории функционала плотности B3LYP/6=31G(d,p). Целью расчетов была оценка относительной термодинамической стабильности циклических ацеталей разного типа (диоксепанов, диоксанов, диоксоланов).

Наиболее детально была изучена структура дизамещенных диоксепанов, которые образуются как первичные продукты тиолиза, устойчивые в отсутствие кислых катализаторов. Наиболее устойчивыми конформерами, особенно в кеталях, оказались те, в которых 5/>А-заместитель занимает псевдоэкваториальное положение, а сам

.1 1 "гас" 38

li IM ^ЛА

1 : ' : '

семичленный цикл имеет твист-форму. Наибольший интерес представляло объяснение причин разного поведения полученных 1,3-диоксепанов при проведении реакции их изомеризации. При обсуждении результатов эксперимента отмечалось, что замещенные при ацетальном атоме углерода продукты реакции тиолиза образуют в этих условиях диоксоланы (пятичленные гетероциклы) и диоксаны (шестичленные гетероциклы), тогда как в случае формален образования циклических изомеров не наблюдается. Приводившаяся ранее наиболее вероятная схема возникновения диоксоланов и диоксанов (схема 6), позволяла связать образование последних с кинетическими факторами контроля реакции. А именно, необходимым промежуточным продуктом (интермедиатом) при изомеризации диоксепанов в диоксоланы и диоксаны в кислой среде является карбкатион, который устойчив в случае ацеталей, являясь вторичным или третичным, и неустойчив в случае формалей, являясь первичным.

Расчеты структур пяти- и шестичленных гетероциклов подтвердили правильность такого предположения. Для формалей диоксоланы и диоксаны лишь немного проигрывают в устойчивости диоксепанам, что должно было бы привести к обнаружению их в качестве минорных компонент при термодинамическом контроле продуктов реакции. Так, разница в относительных значениях свободных энергий циклов разного размера (ДДО298, ккал/моль: 0.00 - диоксепан, 0.12 - диоксолан, 0.69 - диоксан, для самых устойчивых конформеров в каждом случае) позволяет оценить ожидаемое «термодинамическое» соотношение продуктов в газовой фазе как равное примерно 50 : 40 : 10 (строго - 56:38:6). Конечно, учет возможного участия в равновесии других конформеров каждого из циклических изомеров, а также сольватационных эффектов (как и расчеты в другом базисе) могут несколько изменить это соотношение, но в любом случае используемый для характеристики реакционных смесей метод ЯМР смог бы обнаружить «многокомпонентность» продукта реакции, чего не наблюдалось в эксперименте.

В случае симметрично замещенных при ацетальном атоме углерода 1,3-диоксепанов (5) и (15) ситуация другая. Из нескольких конформеров наиболее стабильными, как и следовало ожидать, оказались твист-формы с псевдоэкваториальным расположением обеих групп (-SPh и -Olí). Изомерные им диоксолановые и диоксановые структуры также могут существовать в виде смеси нескольких конформеров, причем расчеты подтвердили большую термодинамическую устойчивость тиозамещенных диоксоланов в сравнении с изомерными диоксанами. Для тиозамещенного спирокеталя (5) соотношение 5- и 6-членных циклических изомеров, судя по соотношению свободных энергий наиболее устойчивых конформеров в газовой фазе (AAG295 = 0.69 ккал/моль в пользу диоксолана), составляет примерно 90 : 10, а в случае диметильного кеталя (15) изомерный диоксан в газовой фазе вовсе должен отсутствовать (аналогичное значение ДАС?298 = 3.09 ккал/моль в пользу диоксолана).

Несколько отдельно стоят данные для несимметрично замещенных у ацеталыюго атома углерода (Ri=H, R2 =Ph) соединений. Согласно расчетам, исходные оксираны (24) и (25) должны представлять собой в газовой фазе равновесную смесь твист- и кресловидных форм; при этом две твист-формы отличаются друг от друга на 0.19 ккал/моль, а из двух крестовидных стереоизомеров более устойчива Сет)0-структура (она проигрывает самой устойчивой твист- форме 1.05 ккал/моль, тогда как С,хо 1.59 ккал/моль). В экспериментальных условиях удалось индивидуализировать две структуры - твист-(24) и Се„а0 (25), каждая из которых, как уже было описано выше, была охарактеризована данными ренттеноструктурного анализа.

Расчеты разных циклических структур в их наиболее устойчивых конформациях из тех, которые удалось локализовать как точки минимума свидетельствуют о том, что в

данном случае из всех изомерных монофенил-замещенных соединений самой устойчивой является диоксановая структура, тогда как диоксепановая структура проигрывает ей в устойчивости 0.79 ккал/моль, а диоксолановая 1.02 ккал/моль. Это согласуется с экспериментальными данным - диоксепановая структура изомеризуется в дноксановую.

5. Исследование биологической активности некоторых полученных ацеталей

На первом этапе исследования вещества (5), (10), (12), (14) и (33) были исследованы на фунгицидную активность против гриба Aspergillus fumigatus в концентрации 5 мг/мл. Наиболее активными проявили себя соединения (12) и (38). Этот положительный результат послужил основанием для исследования минимальной ингибирующей концентрации более широкого ряда соединений с использованием уже трех тест-систем. Так, в работе были использованы Candida albicans (клинический штамм, выделенный от больного с висцеральным кандндозом), Aspergillus fumigatus и Epidermophiton floccosum (музейные штаммы). Оценка активности определялась по схеме, предложенной Г.Н.Першиным, где обильный рост обозначается (+++); глубинный или поверхностный рост штаммов менее обилен, осадок или культура меньше чем в контроле - (++); рост слабый менее 50-30% - (+); более 70 % задержки - (+/-), отсутствие роста культуры по сравнению с контролем - (-). В качестве контроля использовались образцы без добавления исследуемых веществ.

Таблица 1. Минимальные ингибирующие концентрации (МИК) некоторых

Тест-культура Вещество Концентрация (мг/мл) Aspergillus fumigatus Candida albicans Epidermophiton floccosum

5 5 ++ н.д. н.д.

10 5 ++ н.д. н.д.

12 5 + н.д. н.д.

14 5 ++ н.д. н.д.

25 40 +/- +/- +/-

29 20 - +/- -

33 80 + + +/-

38 1 - - -

39 10 - +/- -

40 20 - - -

41 40 +/- +/- +/-

43 80 - - -

44 80 + + +

55 40 - - -

56 10 +/- - -

58 80 - - -

н.д. - нет данных

В первую очередь представляло интерес определить влияние заместителя при ацетальном атоме углерода на антимикотические свойства полученных 1,3-диоксепанов.

Как видно из таблицы 1, отсутствие данного заместителя в формате (38) приводит к явному увеличению его активности по сравнению с замещенными аналогами. При этом разница в объеме алифатического заместителя молекул (5) и (14), а следовательно и в липофильности этих соединений, в условиях эксперимента на проявление антимикотических свойств не повлияла. Интерес представляет сравнение активности стереоизомеров (25) и (29). Их влияние на рост культур грибов отличается. Z-Изомер (29) полностью подавляет рост исследуемых аскомицетов в концентрации 20 мг/мл, тогда как />изомер (25) только в концентрации свыше 40 мг/мл. Таким образом, антимикотичесхая активность изменяется в ряду 1,3-диоксепанов с различными заместителями при ацетальном атоме углерода следующим образом: (25) < (5), (14) < (29) < (38).

Далее был проведен анализ зависимости свойств полученных циклических ацеталей от размера их цикла. Оказалось, что при переходе от семичленных циклов к шестичленным, активность значительно уменьшается. Например, 1,3-диоксан (33) значительно менее активен, чем изомерные соединения (25) и (29). Еще более заметные различия в биологических свойствах наблюдаются у изомеров (38) и (43), где семичленный формаль намного более активен, чем шестичленный. В случае кеталей (5) и (10) сокращение цикла от семичленного к пятичленному приводит к некоторому повышению фунгицидных свойств на второй день эксперимента, которые, однако, к шестому дню вновь выравниваются. Таким образом, антимикотическая активность возрастает в ряду изомеров следующим образом: диоксаны < диоксепакы < диоксоланы.

Окисление сульфидной и ацилирование гидроксильной групп гидроксисульфида (38) приводит к снижению его активности. Также скринингу подвергся триол (44) -продукт гидролиза описанных выше гидроксисульфидов. В диапазоне концентраций от 1 до 80 мг/мл данный трехатомный спирт высокой активности не показал.

Как видно из таблицы 1, замена гидроксильной группы в соединении (39) на тиольную (соединение (58)) приводит к значительному снижению его антимикотической активности. Та же тенденция, но в менее выраженной форме, характерна и для соединения (55), содержащего атом хлора. Полное подавление роста грибов в случае данного хлорида происходит при концентрации 40 мг/мл, что, как минимум, в сорок раз отличается в худшую сторону от такового значения для спирта (38). При замене гидроксильной функции на метокси-группу (соединение (56)) фунгицидное действие вещества также снижается.

Следующим этапом в изучении биоактивности полученных соединений было определение МИК для формаля (38) по отношению к патогенным клиническим штаммам некоторых бактерий (таблица 2). Выбор данного соединения обусловлен его наилучшими антимикотическими свойствами в ряду полученных веществ. Как видно из таблицы 2, соединение (38) подавляет рост бактерий уже в концентрации 1,5 мг/мл. Некоторая специфичность наблюдается для бактерий вида Staphylococcus epidermidis, для которых минимальная ингибирующая концентрация составляет около 0,75 мг/мл.

Таким образом, можно сделать вывод, что полученные соединения представляют интерес в плане антимикотической и антибактериальной активности. В ходе дальнейших работ по данной тематике планируется подвергнуть биологическим испытаниям энантиомерно чистые образцы наиболее активного' соединения - р-гидроксисульфида (38).

Таблица 2. Минимальные ингибирующие концентрации (МИК) соединения (38) по отношению к некоторым бактериям_

Виды бактерий МИК (мг/мл)

Escherichia coli >1

Klebsiella sp. >1,5

Proteus sp. >1

Bacillus sp. >1

Staphylococcus epidermidis >0,75

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

1. Разработан синтетический подход к изомерным гидроксисульфидам на основе 3,5,8-триоксабицикло[5.1.0]октанов. Установлено, что в зависимости от условий реакций можно получать либо исключительно гидроксисульфиды диоксепанового ряда (основные условия), либо продукты изомеризованной структуры с преобладанием термодинамически наиболее выгодного изомера

2. Разработан метод разделения 6-(фенилтио)-1,3-диоксепан-5-ола на энантиомеры с использованием ферментативного ацилирования.

3. Показано, что в случае дизамещенных циклических ацеталей исходный диоксепан при комнатной температуре претерпевает практически полную изомеризацию в соответствующий термодинамически выгодный диоксолан (соотношение диоксолан:диоксепан 9:1), тогда как в случае монозамещенных аналогов 85% реакционной смеси составляет термодинамически выгодный 1,3-диоксан. Формаль изомеризации не подвергается, что связано с нестабильностью интермедиата реакции изомеризации - первичного карбкатиона. Полученные экспериментальные данные согласуются с результатами квантово-химических расчетов.

4. Впервые проведено исследование антимикотических и антибактериальных свойств серии изомерных циклических ацеталей. Установлено, что решающую роль в плане антимикотической активности играет размер ацетального цикла, а именно, наиболее активными являются семи- и пятичленные циклы, тогда как активность шестичленных соединений значительно ниже. Наилучшим противогрибковым эффектом из всех изученных соединений обладает 6-(фенилтио)-1,3-диоксепан-5-ол, при этом показано, что наличие заместителей при ацетальном атоме углерода, а также окисление сульфидной серы до сульфонной и ацилирование гидроксильной группы приводит к значительному снижению активности.

Публикации в рецензируемых научных журналах и изданиях, рекомендованных ВАК для размещения материалов диссертаций:

1. Павельев P.C. Синтез изомерных гидроксисульфидов (сульфонов) на основе 3,5,8-триоксаспиро[бицикло[5.1.0]октан-4,Г-цикяогексана] / P.C. Павельев, E.H. Климовицкий, JI.E. Никитина // Химия в интересах устойчивого развития. - 2010. -Т. 18, №6.-С. 775-781.

Материалы конференций:

1. Павельев P.C. Прогнозирование биологической активности тиопроизводных бициклических монотерпенов с помощью компьютерного моделирования /

Павельев P.C. // Тезисы докладов XIII Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине». - Россия, Казань. - 2008 г. - С. 217.

2. Павельев P.C. Синтез изомерных продуктов раскрытия 3,5,8-триоксабицикло[5.1.0]октан-4-спироциклогексана тиофенолом и прогнозирование их биологической активности / Павельев P.C., Скрябина В.В. // Тезисы докладов II Региональной научно-практической конференции «Синтез и перспективы использования новых биологически активных соединений». - Россия, Казань. -

2009 г.-С. 94-95.

3. Павельев P.C. Реакции раскрытия эпоксидного цикла 4,4-дизамещенных 3,5,8-триоксабицикло[5.1.0]окганов тиофенолом и прогнозирование биологической активности полученных соединений / Павельев P.C., Вафина P.M. // Тезисы докладов XIV Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Молодые ученые в медицине». - Россия, Казань. - 2009 г.-С. 180-181.

4. Павельев P.C. Тиолиз 3,5,8-триоксабицикло[5.1.0]октанов тиофенолом и исследование полученных соединений на антимикотическую активность / Павельев P.C., Вафина P.M., Гневашев С.Г., Никитина Л.Е., Климовицкий E.H. // Тезисы докладов IX Научной конференции молодых ученых, аспирантов и студентов научно-образовательного центра Казанского государственного университета «Материалы и технологии XXI века». - Россия, Казань. - 2009 г. - С. 66.

5. Павельев P.C. Синтез и антимикотическая активность ß-гидроксисульфидов на основе 3,5,8-триоксабицикло[5.1.0]октанов / Павельев P.C., Скрябина В.В., Никитина JI.E., Климовицкий E.H. // Тезисы докладов VIII Всероссийской научной конференции с международным участием «Химия и медицина». - Россия, Уфа. -

2010 г.-С. 67.

6. Pavel'ev R.S. Synthesis of ß-hydroxysulfides (sulfones) based on 3,5,8-trioxabicyclo[5.1.0]octanes / Pavel'ev R.S., Gnevashev S.G., Klimovitskií E.N., Nikitina L.E. II Abs. 24-th International symposium on the organic chemistry of sulfur. - Italy, Florence.-2010.-P. 150.

7. Павельев P.C. Синтез и антимикотическая активность гидроксисульфидов на основе 3,5,8-триоксабицикло[5.1,0]октанов / Павельев P.C., Никитин В.В., Гневашев С.Г., Никитина JI.E., ¡Климовицкий Е.Н] II Тезисы докладов Всероссийской конференции с элементами научной школы для молодежи «Актуальные проблемы органической химии». - Россия, Казань. - 2010 г. - С. 112.

Отпечатано в полном соответствии с представленным оригинал-макетом

Подписано в печать 19.03.2011. Форм. 60 * 84 1/16. Гарнитура «Тайме». Печать ризографическал. Печ л. 1,25. Тираж 120. Заказ25/3

Лаборатория оперативной полиграфии Издательства КФУ 420045, Казань, Кр. Позици», 2а Тел. 233-72-12

Соискатель

Павельев P.C.

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Павельев, Роман Сергеевич

Список сокращений

Введение

ГЛАВА 1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Способы получения эпоксидов

1.2 Общие закономерности раскрытия эпоксидного цикла

1.3 Особенности тиолиза эпоксидного цикла с использованием различных катализаторов

1.4 Особенности раскрытия оксиранового кольца циклических эпоксиацеталей

1.5 Ацетали на основе бутан-1,2,4-триола

ГЛАВА 2 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1 Тиолиз дизамещенных при атоме углерода С 3,5,8-триоксабицикло[5.1.0]октанов тиофенолом 41 2.1.1. Реакция 3,5,8-триоксаспиро[бицикло[5.1.0]октан-4,1 -циклогексана] с тиофенолом и химическая модификация полученного р-гидроксисульфида

2.1.2 Методы «зеленой химии» в реакции 3,5,8-триоксаспиро[бицикло[5.1.0]октан-4,1 -циклогексана] с тиофенолом

2.1.3 Тиолиз 4,4-диметил-3,5,8-триоксабицикло[5.1.0]октана тиофенолом

2.2 Тиолиз монозамещенных 3,5,8-триоксабицикло[5.1.0]октанов тиофенолом

2.2.1 Получение изомерных 4-фенил-3,5,8-триоксабицикло[5.1.0]октанов и их тиолиз тиофенолом

2.2.2 Получение (2-фенил-5-(фенилтио)-1,3-диоксан-4-ил)метанола и его модификация

2.3 Тиолиз 3,5,8-триоксабицикло[5.1.0]октана

2.3.1 Взаимодействие 3,5,8-триоксабицикло[5.1.0]октана с тиофенолом

2.3.2 Получение (5-(фенилтио)-1,3-Диоксан-4-ил)метанола

2.3.3 Модификация 6-(Фенилтио)-1,3-диоксепан-5-ола

2.4 Оценка устойчивости полученных циклических ацеталей квантово-химическим методом теории функционала плотности

2.5 Исследование биологиической активности некоторых полученных соединений.

Введение диссертация по химии, на тему "Синтез β-гидрокси(ацетокси)сульфидов и сульфонов на основе 3,5,8-триоксабицикло[5.1.0]октанов"

Актуальность работы. Эпоксиды играют значительную роль в органическом синтезе и промышленном производстве. Так, на основе окисей этилена и пропилена получают гликоли и' их эфиры, неионогенные поверхностно-активные вещества, олигомерные полиэфиры и т.д. [1] Реакции эпоксидов с нуклеофилами приводят к функционально замещенным спиртам [2]. Тиолиз эпоксидов является удобным подходом к синтезу В-гидроксисульфидов, которые служат базовыми объектами для получения аллиловых спиртов [3, 4], циклических сульфидов [5, 6], тиокетонов [7], природных соединений [8-12], а также соединений, представляющих биологический и фармацевтический интерес [13-20]. Хорошо разработанными являются разнообразные подходы к раскрытию эпоксидного цикла тиолами. Например, с использованием тиолятов в основных условиях [21-24], ониевых солей [25-27] и т.д. В первом случае имеют место высокие выходы продуктов в безводных условиях. Второй подход включает широкий набор промотирующих реагентов. Традиционно реакции нуклеофильного раскрытия эпоксидов тиолами, проводят в присутствии оснований Брёнстеда или кислот Льюиса, а так же с использованием гетерогенных катализаторов. Однако, при использовании последних невысоки выходы продуктов, достаточно большое время прохождения реакции, низкая селективность, поэтому подбор и варьирование условий проведения реакций раскрытия эпоксидного кольца, в настоящее время занимает химиков-синтетиков.

Особый интерес в плане синтетических возможностей представляют собой соединения, содержащие наряду с эпоксидным циклом ацетальный фрагмент, в частности, 3,5,8-триоксабицикло[5.1.0]октаны. Вместе с тем, в литературе сведения о реакциях нуклеофильного раскрытия с участием подобных соединений очень немногочисленны и в основном касаются реакций аминолиза.

Цель работы: Разработка методов синтеза гидроксисульфидов на основе моно- и дизамещенных 3,5,8-триоксабицикло[5.1.0]октанов. Исследование процесса изомеризации полученных продуктов. Изучение зависимости структура — биологическая активность в ряду полученных диоксепанов, диоксанов и диоксоланов.

Научная новизна работы:

Синтезирована серия новых соединений на основе 3,5,8-триоксабицикло[5.1.0]октанов.

Разработаны новые методы тиолиза эпоксиацеталей серосодержащими нуклеофилами.

Установлены основные закономерности изомеризационных процессов в ряду соответствующих диоксепанов - диоксанов — диоксоланов, полученных на основе 3,5,8-триоксабицикло[5.1.0]октанов.

Впервые изучены антимикотические свойства соединений этого ряда.

Положения, выносимые на защиту:

- синтез изомерных гидроксисульфидов и их производных на основе 3,5,8-триоксабицикло [5.1.0] октанов;

- особенности реакций изомеризации полученных гидроксисульфидов;

- антимикотические и антибактериальные свойства серии изомерных циклических ацеталей.

Личный вклад автора заключается в анализе литературных данных по теме диссертации, выполнении экспериментальной работы, обсуждении и интерпретации полученных результатов и представлении их к публикации.

Апробация работы. Основные результаты диссертации докладывались на: XIII Всероссийской научно-практической конференции «Молодые 6 ученые в медицине» (Казань, 2008 г.); II региональной научно-практической конференции «Синтез и перспективы использования новых биологически активных соединений» (Казань, 2009 г.); XIV Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2009 г.); IX Научной конференции молодых ученых, аспирантов и студентов научно-образовательного центра Казанского государственного университета «Материалы и технологии XXI века» (Казань, 2009 г.); VIII Всероссийской научной конференции с международным участием «Химия и медицина» (Уфа, 2010 г.); 24-м Международном симпозиуме по органической химии серы (180С8-24) (Флоренция, 2010 г.); Всероссийской конференции с элементами научной школы для молодежи «Актуальные проблемы органической химии» (Казань, 2010 г.).

Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена на 142 страницах машинописного текста, включает 5 таблиц, 27 рисунков и 48 схем. Работа состоит из введения, трех глав, выводов и списка цитируемой литературы из 125 наименований.

Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ

3. Показано, что в случае дизамещенных циклических ацеталей исходный диоксепаи при комнатной температуре претерпевает практически полную изомеризацию в соответствующий термодинамически выгодный диоксолан (соотношение диоксолан:диоксепан 9:1), тогда как в случае монозамещенных аналогов 85% реакционной смеси составляет термодинамически выгодный 1,3-диоксан. Формаль изомеризации не подвергается, что связано с нестабильностью интермедиата реакции изомеризации — первичного карбкатиона. Полученные экспериментальные данные согласуются с результатами квантово-химических расчетов.

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

4.1 Исходные вещества

Контроль за ходом реакций и чистотой соединений проводили методом ТСХ на пластинах Silufol UV-254 и Sorbfil Plates (проявитель смесь этанол-серная кислота-анисовый альдегид 90:5:5). Препаративную хроматографию соединений проводили на силикагеле КСКГ фр. 0,10-0,16 (Экофарм). В работе использовался тиофенол, г/мс-бут-2-ен-1,4-диол и оксон фирмы "ACROS ORGANTCS", трис[3-(гептафторпропилгидроксиметилен)-(+)-камфорат] европия (III) и липаза PS Amano фирмы ALDRICH CHEMISTRY. Очистка и сушка растворителей проводилась согласно известным методикам [119].

4.2 Физико-химические измерения

Спектры ЯМР 'Н и 13С записаны на спектрометре "Bruker" AVANCE 400 (рабочая частота 400 и 100 МГц для ядер и 13С) и Varian Unity-300 (рабочая частота 300 МГц для ядер !Н) внутренний эталон - ГМДС. Химический сдвиг определялся относительно сигналов остаточных протонов дейтерированного растворителя. Расчет спектров ЯМР 'Н проводился с помощью программы SpinWorks 2.5.5.

Хромато-масс-спектрометрическое исследование проводилось на приборе DFS Thermo Electron Corporation (США). Метод ионизации: электронный удар. Энергия ионизирующих электронов составляла 70 эВ, температура источника ионов 280 °С. Использовалась капиллярная колонка

DB-5MS фирмы "Agilent", длина -30 м, диаметр-0.254 мм. Газ-носитель гелий. Поток газа-носителя через колонку - 1 мл/мин. Обработка массспектральных данных проводилась с использованием программы Xcalibur». Проба исследуемого образца перед вводом в прибор разводилась

97 в хроматографически чистом бензоле в концентрации ~ 10~6 моль/мкл. Объем пробы 1 мкл.

Данные элементного анализа получены на приборе Perkin Elmer 2400 Series II.

Углы отклонения луча поляризованного света оптически активных соединений определяли на приборе Automatic digital Polarimeter Р3001/3002 RS в растворе хлористого метилена.

Температуры плавления продуктов определялись в нагревательном блоке Кофлера и имеют неоткорректированные значения.

Рентгеноструктурный анализ выполнен в Отделении рентгеноструктурных исследований Спектро-аналитического Центра Коллективного Пользования РФФИ (ЦКП САЦ) на базе лаборатории дифракционных методов исследования Института органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра Российской академии наук, на дифрактометре Smart Apex II CCD (AMoKa). Структуры расшифрованы прямым методом по программе SIR [120] и уточнены сначала в изотропном, а затем в анизотропном приближении. Атомы водорода помещены в вычисленные положения, уточнялись в модели «наездник». Уточнение структур проводили с использованием программ SHELXL 97 [121], WinGX [122]. Анализ межмолекулярных контактов проведен с помощью программы PLATON [123].

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Павельев, Роман Сергеевич, Казань

1. Малиновский, М.С. Окиси олефинов и их производные Текст. / М.С. Малиновский М. - Госкомиздат. - 1961. - 553 с.

2. Schneider, С. Synthesis of 1,2-difunctionalized fine chemicals through catalytic, enantioselective ring-opening reactions of epoxides Текст. / С. Schneider// Synthesis. 2006. -N. 23. -P. 3919-3944.

3. Kesavan, V. Fluoro alcohol as reaction medium: one-pot synthesis of В -hydroxy sulfoxides from epoxides Текст. / V. Kesavan, D. Bonnet-Delpon and J.-P. Begue // Tetrahedron Lett. 2000. - V. 41, N. 16. - P. 2895-2898.

4. Begue, J.-P. Synthesis of 3-(alkylthio and phenylthio)-1,1,1-trifluoroalkan-2-ones via ring opening of epoxy ethers Текст. / J.-P. Begue, D. Bonnet-Delpon, A. Kornilov // Synthesis. -1996. N. 4. -P. 529-532.

5. Wipf, P. Thiophilic ring-opening and rearrangement reactions of epoxyketone natural products Текст. / P. Wipf, P. Jeger, Y. Kim //

6. Bioorganic and Medicinal Chem. Letters. -1998. -V. 8, N. 4. -P. 351-356.127

7. Meffre, P. Unusual a-aminoacids from vinylglycine Текст./ P. Meffre, L. Vo-Quang, Y. Vo-Quang, F. Le Goffic // Tetrahedron Lett. -1990. -V. 31, N. 16. -P. 2291-2294.

8. Jäger, V. Asymmetric sharpless epoxidation of divinylcarbinol. Erythro-D-and -L-4-pentenitols by hydrolysis of regioisomeric epoxy-4-pentenols Текст. / V. Jäger. D. Schröter, В. Koppenhoefer // Tetrahedron. -1991. -V. 47, N. 12-13.-P. 2195-2210.

9. Schwartz, A. Enantioselective synthesis of calcium channel blockers of the diltiazem group Текст. / A. Schwartz, P. B. Madan, E. Mohacsi, J. P. O'Brien, L. J. Todaro, D. L. Coffen // J. Org. Chem. -1992. -V. 57, N. 3. -P. 851-856.

10. Conchillo, A. 3,4-Epoxyprecocenes as models of cytotoxic epoxides: synthesis of the eis adducts occurring in the glutathione metabolic pathway Текст. / Conchillo, F. Camps, A. Messeguer // J. Org. Chem. -1990. -V. 55, N. 6. -P. 1728-1735.

11. Corey, E.J. Total synthesis of slow reacting substances (SRS). "Leukotriene

12. C-2" (1 l-frww-leukotriene C) (3) and leukotriene D (4) Текст. / E. J.128

13. Corey, D. A. Clark, A. Marfat, G. Goto // Tetrahedron Lett. -1980. -V. 21, N. 33.-P. 3143-3146.

14. Martinell, M.J. Reaction of cryptophycin 52 with thiols Текст. / M. J. Martinell M.J., R. Vaidyanathan, V. V. Khau, M. A. Staszak // Tetrahedron Lett. -2002. -V. 43, N. 18. -P. 3365-3367.

15. Sharma, S. Thiophilic reactions of pseudopterolide: Potential implications for its biological activity Текст. / S. Sharma,Т. M. Mesic and R. A. Martin // Tetrahedron. -1994. -V. 50, N. 31. -P. 9223-9228.

16. Luly, J. R. New inhibitors of human renin that contain novel Leu-Val replacements Текст. / J. R. Luly, N. Yi, J. Soderquist, H. Stein, J. Cohen, T. J. Perun, J. J. Plattner // J. Med. Chem. -1987. V. 30, N. 9. -P. 16091616.

17. Justo de Pomar, J. C. Regio- and stereospecific synthesis of (O-tips)-protected 2-hydroxyalkylmercaptans from epoxides and triisopropylsilanethiol Текст. / J.C. Justo de Pomar, J. A. Soderquist // Tetrahedron Lett. -1998. -V. 39, N. 25. -P. 4409-4412.

18. Younes, M. R. Dimercaptoethane oxirane ring opening reaction: P,(3'-dihydroxy dithioether synthesis Текст. / M. R. Younes, M. M. Chaabouni, A. Baklouti // Tetrahedron Lett. -V. 42, N. 18. -P. 3167-3169.

19. Behrens, C.H. Selective transformation on 2,3-epoxy alcohols and related derivatives. Strategies for nucleophilic attack at carbon-3 or carbon-2 Текст. / С. H. Behrens, К. В. Sharpless // J. Org. Chem. -1985. -V. 50, N. 26. -P. 5696-5704.

20. Albanese, D. Tetrabutylammonium Fluoride: A Powerful Catalyst for the Regioselective Opening of Epoxides with Thiols Текст. / D. Albanese, D. Landini, M. Penso // Synthesis. -1994. N. 1. -P. 34-36.

21. Dake, G. Oxiranes and Oxirenes: Monocyclic Текст. / G. Dake // Comprehensive heterocyclic chemistry III. Eds. A.R. Katritzky, C.A. Ramsden, E.F.V. Scriven, R.J.K. Taylor. Elsevier. -2008. -P. 235-297.

22. Хейнс, А. Методы окисления органических соединений: алканы, алкены, алкины и арены Текст. /А. Хейнс // М.: Мир. 1988. - 400 с.

23. Дрюк, В.Г. Механизм направляющего влияния функциональных групп и геометрии молекул реагентов на пероксидное эпоксидирование алкенов Текст. / В.Г. Дрюк, В.Г. Карцев // Усп. хим., 1999. - Т. 68, №. З.-с. 206-225.

24. Артемова, Н. П. Синтез серусодержащих производных карана реакциями окисей 3-карена с сульфиднымы нуклеофилами Текст.: Дис. . канд. хим. наук: 02.00.03 : защищена 22. 02. 90 : утв. 06.06.90 /

25. Артемова Надежда Петровна. Казань, 1989. - 150 с. - Библиогр.: с 136-150.-01870090799.

26. Yadav, J. S. InCl3-catalyzed highly regioselective ring opening of epoxides with thiols Текст. / J. S. Yadav, B.V.S. Reddy, G. Baishya // Chem. Lett. -2002.-N. 9.-P. 906-907.

27. Amantini, D. ZnCl2 as an Efficient Catalyst in the Thiolysis of 1,2-Epoxides by Thiophenol in Aqueous Medium Текст. / D. Amantini, F. Fringuelli, S. Tortoioli, L. J. Vaccaro // Synlett. 2003. -N. 15. - P. 2292-2296.

28. Lambert, J. B. Phenylsulfonyl as а В participating group Текст. / J. B. Lambert, В. M. Beadle, K. Kuang // J. Org. Chem. -1999. -V. 64, N. 25. -P. 9241-9246.

29. Caldentey, X. Phosphinite Thioethers Derived from Chiral Epoxides. Modular P,S-Ligands for Pd-Catalyzed Asymmetric Allylic Substitutions Текст. / X. Caldentey, M. A. Pericas // J. Org. Chem. -2010. -V. 75, N. 4. -P. 2628-2644.

30. Fan, R.-H. Efficient ring opening of epoxides and aziridines promoted by tributylphosphine in water Текст. / R.-H. Fan, X.-L. Hou // J. Org. Chem. -2003. -V. 68, N. 3. -P. 726-730.

31. Ganesh, V. One-Pot Synthesis of p-Amino/(3-Hydroxy Selenides and Sulfides from Aziridines and Epoxides Текст. / V. Ganesh, S. Chandrasekaran // Synthesis. -2009. V. 19. -P. 3267-3278.

32. Guo, W. Rongalite promoted highly regioselective synthesis of (3-hydroxy sulfides by ring opening of epoxides with disulfides Текст. / W. Guo, J. Chen, D. Wu, J. Ding, F. Chen, H. Wu // Tetrahedron. -2009. -V. 65, N. 27. -P. 5240-5243.

33. Yang, M.-H. Regioselective ring-opening reactions of 1,2-epoxides with thiols and arylselenols directly promoted by Bmim.BF4 [Текст] / M.-H. Yang, G.-B. Yan, Y.-F. Zheng // Tetrahedron. Lett. -2008. -V. 49, N. 45. -P. 6771-6774.

34. Chen, J. Highly regioselective ring-opening of epoxides with thiophenols in ionic liquids without the use of any catalyst Текст. / J. Chen, H. Wu, C. Jin, X. Zhang, Yu. Xieb, W. Su // Green Chem. -2006. -V. 8, N. 4. -P. 330332.

35. Wasserscheid, P. Ionic liquids New 'solutions' for transition metal catalysis Текст. / P. Wasserscheid, W. Keim // Angew. Chem. Int. Ed. - 2000. - V. 39, N. 21. -P. 3773-3789.

36. Gao, P. Borax-catalyzed thiolysis of 1,2-epoxides in aqueous medium Текст. / P. Gao, P.-F. Xu, H. Zhai // Tetrahedron Lett. -2008. -V. 49, N. 46. -P. 6536-6538.

37. Fringuelli, F. Thiolysis of alkyl- and aryl-1,2-epoxides in water catalyzed by InCl3 Текст. / F. Fringuelli, F. Pizzo, S. Tortoioli, L. Vaccaro // Adv. Synth. Catal. -2002. -V. 344, N. 3-4. -P. 379-384.

38. Still, I. W. J. The Generation of (Samarium) Thiolates from Aryl Thiocyanates and Their Reaction with Epoxides: A Route to P-Hydroxy Sulfides Текст. / I. W. J. Still, L. J. P. Martyn // Synth. Comm. -1998. -V. 28, N. 5. -P. 913-923.

39. Sun, J. Enantioselective ring-opening reaction of meso-epoxides with ArSH catalyzed by heterobimetallic Ti-Ga-Salen system Текст. / J. Sun, F. Yuan, M. Yang, Y. Pan, C. Zhu // Tetrahedron Lett. -2009. -V. 50, N. 5. -P. 548-541.

40. Fringuelli, F. Thiolysis of 1,2-epoxides by thiophenol catalyzed under solvent-free conditions Текст. / F. Fringuelli, F. Pizzo, S. Tortoioli, L. Vaccaro // Tetrahedron Lett. -2003. -V. 44, N. 35. -P. 6785-6787.

41. Azizi, N. LiC104 • 3H20 promoted highly regioselective ring-opening of epoxides with thiols under neutral conditions Текст. / N. Azizi, M. R. Saidi // Catal. Commun. -2006. -V. 7, N. 4. -P. 224-227.

42. Tanaka, K. Solvent-Free Organic Synthesis Текст. / К. Tanaka, F. Toda // Chem. Rev. -2000. -V. 100, N. 3. -P. 1025-1074.

43. Mojtahedi, M. M. Microwave assisted ring opening of epoxides with thiols on montmorillonite K-10 solid support Текст. / M. M. Mojtahedi, M. H. Ghasemi, M. S. Abaee, M. Bolourtchian // Arkivoc. -2005 (xv). -P. 68-73.

44. Fringuelli, F. Zn-2 catalyzed thiolysis of oxiranes in water under neutral conditions Текст. / F. Fringuelli, F. Pizzo, S. Tortoioli, L. Vaccaro // J. Org. Chem. -2003. -V. 68, N. 21. -P. 8248-8251.

45. Fringuelli, F. Easy and environmentally friendly uncatalyzed synthesis of B-hydroxy arylsulfides by thiolysis of 1,2-epoxides in water Текст. / F. Fringuelli, F. Pizzo, S. Tortoioli, L. Vaccaro // Green Chem. -2003. -V. 5, N. 4. -P. 436-440.

46. Amantini, D Nucleophilic ring opening of 1,2-epoxides in aqueous medium Текст. / D. Amantini, F. Fringuelli, O. Piermatti, S. Tortoioli, L. Vaccaro // Arkivoc. -2002 (pci). -P. 293-311.

47. Panchadhayee, R. Odorless regioselective ring opening of epoxides with S-alkylisothiouronium salts as masked thiols in water Текст. / R. Panchadhayee, A. K. Misra// Arkivoc. -2009 (ii). -P. 298-307.

48. Mukherjee, С. Regioselective ring opening of epoxides with thiols in water Текст. / С. Mukherjee, G. H. Maiti, A. K. Misra // Arkivoc. -2008 (xi). -P. 46-55.

49. АЬаее, S. M. Additive-free thiolysis of epoxides in water: a green and efficient regioselective pathway to B- hydroxy sulfides Текст. / S. M. Abaee, M. M. Mojtahedi, H. Abbasi, E. R. Fatemi // Synthetic Comm. -2008. -V. 38, N. 2. -P. 282-289.

50. Movassagh, B. Stereo- and Regioselective Thiolysis of 1,2-Epoxides in Water Текст. / В. Movassagh, M. Soleiman-Beigi // Synthetic Comm. -2007. -V. 37, N. 18. -P. 3239-3244.

51. Katritzky, A. R. Reactions in High-Temperature Aqueous Media Текст. / R. Katritzky, D. A. Nichols, M. Siskin, R. Murugan, and M. Balasubramanian // Chem. Rev. -2001. -V. 101, N. 4. -P. 837-892.

52. Akiya, N. Roles of Water for Chemical Reactions in High-Temperature Water Текст. / N.Akiya, P. E. Savage // Chem. Rev. -2002. -V. 102, N. 8. -P. 2725-2750.

53. Wang, Z. Hot water-promoted ring-opening of epoxides and aziridines by water and other nucleophiles Текст. / Z. Wang, Y.-T. Cui, Z.-B. Xu, J. Qu // J. Org. Chem. -2008. -V. 73, N. 6. -P. 2270-2274.

54. Yu, H. NaOH-Promoted thiolysis of oxiranes using 2-bis(alkylthio)methylene.-3-oxo- iV-o-tolylbutanamides as odorless thiol equivalents [Текст] / H. Yu, D. Dong, Y. Ouyang, Y. Wang, Q. Liu // Synlett. -2007. -N. 1. -P. 0151-0155.

55. Zhu, J. Synthesis of 3-Hydroxy Sulfides via Thiolysis of Epoxides Using S-Alkylisothiouronium Salts as Thiol Equivalents in Basic Aqueous Medium [Текст. / J. Zhu, R. Li, Z. Ge, T. Cheng, R. Li // Chin. J. Chem. -2009. -V. 27, N. 4.-P. 791-796.

56. Chen, Y.-J. Enantioselective ring-opening reaction of meso-epoxides with ArSH catalyzed by a C2-symmetric chiral bipyridyldiol-titanium complex

57. Elliott, W. Maytansinoids. Synthesis of a fragment of known absolute configuration involving chiral centers C-6 and C-7 Текст. / W. J. Elliott, J. Fried // J. Org. Chem. -1976. -V. 41, N. 14. -P. 2469-2475.

58. Gruttadauria, M. Lipase-catalyzed resolution of anti-6-substituted 1,3-dioxepan-5-ols Текст. / M. Gruttadauria, P. Lo Meo, S. Riela, F. Giacalone, R. Noto // Tetrahedron: Asymm. 2006. - V. 17, N. 22. - P. 3128-3134.

59. Yamada, O. Lipase-mediated preparation of optically pure four-carbon di-and triols from meso-precursor Текст. / О. Yamada, К. Ogasawara // Synthesis. -1995.-N. 10. -P. 1291-1294.

60. Deutsch, J. Investigations on heterogeneously catalysed condensations of glycerol to cyclic acetals Текст. / J. Deutsch, A. Martin, H. Lieske // J. of Cat. -2007. -V. 245, N. 2. -P. 428^135.

61. Borjesson, L. Synthesis of 2-Hydroxymethyl-l-oxaquinolizidineine Текст. / L. Borjesson, C. J. Welch // Tetrahedron. -1992. -V. 48, N. 30. -P. 6325-6334.

62. Hanessian, S. Facile access to (S) 1,2,4- butanetriol and its derivatives Текст. / S. Hanessian, A. Ugolini, D. Dube, A. Glamyan // Can. J. Chem. -1984. -V. 62, N. 11. -P. 2146-2147.

63. Meyers, A. I. On the formation of the 1, 2-acetonide of (+), (-), and (±) 1,2,4-butanetriol and its corresponding aldehyde Текст. / A.I. Meyers, J.P. Lawson // Tetrahedron Lett. -1982. -V. 23, N. 47. -P. 4883-4886:

64. Meyers, A.I. Synthetic studies on the streptogramin antibiotics. Enantioselective synthesis of the oxazole dienyl amine moiety Текст. / A. I. Meyers, J. P. Lawson, D. G. Walker, and R. J. Linderman // J. Org. Chem., -1986.-V. 51, N. 26.-P. 5111-5123.

65. Aepkers, M. Synthesis and NMDA-receptor affinity of ring and side chain homologous Dexoxadrol derivatives Текст. / M. Aepkers, B. Wiinsch // Arch. Pharm. -2004. V. 337, N. 2. -P. 67-75.

66. Sax, M. Synthesis and NMDA Receptor Affinity of Ring and Side Chain Homologues of Dexoxadrol Текст. / M. Sax, R. Fröhlich, D. Schepmann, B. Wünsch 11 Eur. J. Org. Chem. 2008. - V. 2008, N. 35. - P. 6015-6028.

67. Gras, J.-L. Transacetalisation de triols a partir du dimethoxymethane selectivite et applications synthetiques Текст. / J.-L. Gras, R. Nouguier, M. Mchich // Tetrahedron Lett. -1987. -V. 28, N. 52. -P. 6601-6604.

68. MacNeil, P. A. Asymmetric synthesis. Asymmetric catalytic hydrogenation using chiral chelating six-membered ring diphosphines Текст. / P. A. MacNeil, N.K. Roberts, B. Bosnich // J. Am. Chem.Soc ., -1981. -V. 103, N. 26.-P. 2273-2280.

69. Dulphy, H. Methoxymethylation of tartrate as a strategy for the synthesis of chiral building blocks Текст. / FI. Dulphy, J.-L. Gras, Т. Lejon // Tetrahedron. -1996. -V. 52, N. 25. P. 8517-8524.

70. Broshears, W. C. Simple epoxide formation for the organic laboratory using oxone Текст. / W. C. Broshears, J. J. Esteb, J. Richter, A. M. Wilson // J. of Chem. Education. 2004 . - V. 81, N. 7. - P. 1018-1019.

71. Brannock, К. C.; Preparation and Properties of l,3-Dioxep-5-enes Текст. / К. С. Brannock, G. R. Lappin // J. Org. Chem. 1956. - V. 21, N. 12. - P. 1366-1368.

72. Soulier, M.J. Synthese de dihydro-4,7-dioxepinnes-l,3 et de systemes polycycliques contenant le noyau du dioxepanne-1,3 Текст. / M.J. Soulier, M. Farines, A. Bonafos-Bastouill, A. Leguerre // Bull. soc. chim. France. -1975.-N. 7-8. P. 1763-1766.

73. Nader, F.W. Conformational analysis. XXII. Conformational equilibrium in 2-substituted 1,3-dioxanes Текст. / F.W. Nader, E.L. Eliel // J. Am. Chem. Soc., 1970. - V. 92, N. 10. - P. 3050-3055.

74. Soulier, J. Conformational and configurational analysis of 1,3-dioxepan systems with partially rigid conformations Текст. / J. Soulier, M. Farines, A. Laguerre, A. Bonafos-Bastouill // Bull. Soc. Chim. France 1976. - N. 12, Pt. 2.-P. 307-311.

75. Grandjean, D. Synthesis of Optically Pure cis Epoxyalcohols via an Enzymatic Route; An Alternative to the Sharpless Asymmetric Epoxidation Текст. / D. Grandjean, P. Pale, J. Chuche // Tetrahedron Lett. 1991. - V. 32, N. 26.-P. 3043-3046.

76. Moseley, J. D. Influence of ester chain length, enzyme, and physical parameters on lipase-catalysed hydrolyses of meso-oxiranedimethanol esters. Part 2 Текст. / J. D. Moseley, J. Staunton // Tetrahedron: Asymm. -2000.-V. 11, N. 15.-P. 3197-3209.

77. Iacazio, G. Enzymatic resolution of syn-2-azido-l ,3,4-trihydroxybutane catalysed by lipases in the transesterification mode Текст. / G. Iacazio, D. Martini, S. Sanchez, B. Faure // Tetrahedron: Asymm. -2000. V. 11,N. 6.-P. 1313-1321.

78. De la Cruz, A. Allylic hydroxy phosphonates: versatile chiral building blocks Текст. / A. De la Cruz, A. He, A. Thanavaro, B. Yan, Ch. D. Spilling, N. P. Rath // J. of Organomet. Chem. 2005. - V. 690, N. 10. - P. 2577-2592.

79. Гаврилов, B.B. Стереохимия семичленных гетероциклов., XLVI.13

80. Tomasi, J. Quantum Mechanical Continuum Solvation Models Текст. / J. Tomasi, B. Mennucci, R. Cammi // Chem. Rev. 2005. - V. 105.-P. 2999-3093.

81. Овчинников, Ю.А. Биоорганическая химия Текст. / Ю.А. Овчинников. -М.: Просвещение, 1987. 815 с.

82. Poroikov, V. V. How to acquire new biological activities in old compounds by computer prediction Текст. / V. V. Poroikov, D.A. Filimonov // J. of Comput.-Aided Molecular Design. -2002. -V. 16, N. 11. -P. 819-824.

83. Филимонов, Д. А. Прогноз спектра биологической активности органических соединений Текст. / Д. А. Филимонов, В. В. Поройков // Рос. Хим. Ж. -2006. -Т. 50, № 2. С. 66-75.

84. Lagunin, A. PASS: prediction of activity spectra for biologically active substances Текст. / A. Lagunin, A. Stepanchikova, D. Filimonov, V. Poroikov // Bioinformatics. 2000. - V. 16, N. 8. - P. 747-748.

85. Poroikov, V. PASS: Prediction of Biological Activity Spectra for Substances Текст. / V. Poroikov, D. Filimonov // Predictive Toxicology. — Boca Raton.: Taylor&Francis, 2005. P. 459-478.

86. Першин, Т.Н. Методы экспериментальной химиотерапии Текст. /ГЛ. Першин. -М.: Медицина, 1971. 539 с.

87. Вайсбергер, А. Органические растворители. Текст. / А. Вайсбергер, Э. Проскауэр, Дж. Риддик, Э. Тупс.- М.: ИЛ., 1958. 519 с.

88. Altomare, A. £-map improvement in direct procedures Текст. / A. Altomare, G. Cascarano, С. Giacovazzo, D. Viterbo // Acta Crystallogr. Sec. A. -1991. -V. 47, N. 6. -P. 744-748.

89. Sheldrick, G.M., SHELXL-97 a computer program for crystal structure determination. University for Gottingen, 1997.

90. Farrugia, L.J. WinGX 1.64.05 an integrated system of Windows programs for the solution, refinement and analysis of single crystal X-ray diffraction data Текст. / L.J. Farrugia // J. Appl. Crystallogr. -1999. -V. 32, N. 5.-P. 837-838.

91. Spek, A.L. PLATON for Windows version 98 Текст. / A.L. Spek // Acta Crystallogr. Sec. A. -1990. -V. 46, N. 1. P. 34-41.