Синтез и антимикобактериальная активность изоциануратов, содержащих тиольные, сульфидные, сульфинильные, сульфонильные группы в N-алкильной цепи

Сайфина, Лилия Фуадовна

Синтез и антимикобактериальная активность изоциануратов, содержащих тиольные, сульфидные, сульфинильные, сульфонильные группы в N-алкильной цепи тема автореферата и диссертации по химии, 02.00.03 ВАК РФ

Сайфина, Лилия Фуадовна АВТОР

кандидата химических наук УЧЕНАЯ СТЕПЕНЬ

Казань МЕСТО ЗАЩИТЫ

2009 ГОД ЗАЩИТЫ

02.00.03 КОД ВАК РФ

Диссертация по химии на тему «Синтез и антимикобактериальная активность изоциануратов, содержащих тиольные, сульфидные, сульфинильные, сульфонильные группы в N-алкильной цепи»

Автореферат диссертации на тему "Синтез и антимикобактериальная активность изоциануратов, содержащих тиольные, сульфидные, сульфинильные, сульфонильные группы в N-алкильной цепи"

На правах рукописи

и«-»-'

САЙФИНА ЛИЛИЯ ФУАДОВНА

СИНТЕЗ И АНТИМИКОБАКТЕРИАЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ ИЗОЦИАНУРАТОВ, СОДЕРЖАЩИХ ТИОЛЬНЫЕ, СУЛЬФИДНЫЕ, СУЛЬФИНИЛЬНЫЕ, СУЛЬФОНИЛЬНЫЕ ГРУППЫ В М-АЛКИЛЬНОЙ

ЦЕПИ.

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук

1 О ДЕК 2009

Казань - 2009

003487779

Работа выполнена в Учреждении Российской академии наук Институте органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра РАН

Научный руководитель:

кандидат химических наук, доцент, Фатгахов Саитгарей Галяувич

Официальные оппоненты:

доктор химических наук Катаев Владимир Евгеньевич; доктор химических наук, профессор Гафаров Айрат Нуреевич

Ведущая организация:

ФГ'ОУ ВПО «Чувашский государственный университет» им. И.Н. Ульянова

Защита диссертации состоится 23 декабря 2009 года в 14 часов 30 минут на заседании диссертационного совета Д 022.005.01 при Учреждении Российской академии наук Институте органической и физической химии им. А.Е. Арбузова Казанского научного центра РАН по адресу: 420088, г. Казань, ул. акад. Арбузова, 8, конференц-зал.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Института органической и физической химии им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН

Отзывы на автореферат просим присылать по адресу: 420088, г. Казань, ул. акад. Арбузова, 8, ИОФХ им. А.Е. Арбузова КазНЦ РАН

Автореферат разослан 20 ноября 2009 года.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат химический наук

Р.Г. Муратова

Актуальность работы. Разнообразные производные 1,3,5-триазина широко применяются в различных областях человеческой деятельности. Эти соединения используются в сельском хозяйстве как инсектициды, фунгициды и гербициды, в текстильной промышленности - в качестве недорогих и качественных красителей, в полимерной промышленности - для получения пластмасс, обладающих высокими электроизоляционными, антикоррозийными и декоративными свойствами. Производные симм-триазина нашли широкое применение в медицине в качестве противоопухолевых, антивирусных, антибактериальных, антигельминтных диуретических и антидиабетических средств, а также для лечения сердечнососудистых, нервно-психических заболеваний, воспалительных процессов и т.д. В основном эти соединения представляют собой производные циануровой кислоты, производные же изоциануровой кислоты до сих пор остаются малоизученными соединениями.

Изоциануратам, содержащим различные гетероатомы в N-алкильных цепях посвящено относительно небольшое число публикаций. В основном они относятся к производным диаллилизоцианурата; Изоцианураты, содержащие атомы серы, практически не изучены. Имеющиеся данные касаются в основном соединений полученных в качестве побочных продуктов при изучении свойств других классов соединений (изоцианатов, замещенных тиазоЛОв). Поэтому свойства и возможные области применения серасодержащих 'изоциануратов не изучались. Также практически не разработаны методы синтеза этих соединений, за исключением нескольких работ, проведенных в лаборатории химико-биологических исследований ИОФХ им.А.Е. Арбузова.

Между тем, введение атома серы в N-алкильную цепь открывает широкие синтетические возможности для конструирования клешневидных и макроциклических систем, способных селективно связывать ионы переходных и тяжелых металлов, служить в качестве активных компонентов мембран ионселективных электродов и молекулярных рецепторов, кроме того, на основе этих соединений можно получить ряд биологически активных веществ, обладающих высокой избирательностью воздействия.

В связи с этим актуальным и перспективным представляются исследования по разработке эффективных методов синтеза, отличающихся простотой исполнения и основанных на доступных реагентах, изучение строения, реакционной способности и физиологической активности изоциануратов, содержащих в N-алкильной цепи атом серы.

Цель работы. Разработка методов синтеза моно- и биезамещенных изоциануратов, содержащих в N-алкильной цепи атом серы в различной степени окисления (валентном состоянии) и изучение их химического поведения, а также изучение физиологической (антимикобактериальной) активности соединений полученных на их основе.

Научная новизна. Впервые проведено систематическое изучение производных изоциануровой кислоты, содержащих атом серы в N-алкильной цепи;

- получены неизвестные ранее моно- и биезамещенные изоцианураты, содержащие в N-алкильной цепи на различном расстоянии от изоциануратного цикла атом серы в различных валентных состояниях;

- разработан простой и эффективный метод синтеза макроциклических дисульфидов, содержащих в контуре цикла изоциануратный и сульфидный фрагменты и потенциально редокс-переключаемой дисульфидной функции;

- обнаружено, что поведение 1-[со-(метоксикарбонилметилтио)алкил]-3,5-диметилизоциануратов при окислении сульфидной группы до сульфинильной перекисью водорода в уксусном ангидриде определяется условиями проведения реакции, числом метиленовых групп между изоциануратным фрагментом и атомом серы и приводит к различным продуктам -сульфоксидам, сульфонам и а-ацилоксисульфидам, образующихся в результате реакции Пуммерера;

- установлено, что производные тиогликолевой кислоты на основе моно- и бисзамещенных изоциануратов оказывают ингибирующее действие на рост микобактерий туберкулеза в концентрации сравнимой с МИК (минимальная ингибирующая концентрация) изониазида - туберкулостатика I линии. Антимикобактериальная активность некоторых из синтезированных соединений на 1-1,5 порядка превосходит активность изониазида, при этом их токсичность на порядок меньше таковой изониазида.

- синтезировано и охарактеризовано 148 новых соединений. Практическая значимость работы заключается в разработке простых в реализации и базирующихся на доступных исходных эффективных методов синтеза моно- и бисзамещенных изоциануратов, содержащих в N-алкильной цепи атом серы, и на их основе макроциклических структур, а также соединений обладающих антимикобактериальной активностью.

Апробация работы. Материалы диссертации докладывались на итоговой конференции Казанского Научного Центра РАН (Казань, 2008), 2-ой Международной конференции «Молекулярный дизайн и синтез супрамолекулярных структур» (Казань,2002), конференции - школе для молодых ученых «Дифракционные методы исследования вещества: от молекул к кристаллам и наноматериалам» (Черноголовка, 2008 г).

Публикации. По материалам диссертации имеется 5 публикации, в том числе 3 статьи в центральных изданиях, тезисы 2 докладов на международных и российских конференциях.

Объем и структура^ Работа представлена на 176 страницах, содержит 30 таблиц, 18 рисунков и библиографию, включающую 186 наименований. Она состоит из введения, 3 глав, выводов и списка цитируемой литературы. Глава 1 представляет собой анализ методов синтеза производных изоциануровой кислоты. Глава 2 посвящена описанию разработки методов синтеза изоциануратов, содержащих в N-алкильной цепи сульфидные атомы серы и разнообразных структур на их основе, в том числе физиологически активных. Глава 3 -экспериментальная часть.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

1. Синтез исходных изоциануратов, содержащих в N-алкилъных цепях сульфидные группы.

Получение сульфидов алкилированием тиолат-анионов - один из наиболее старых и до сих пор наиболее эффективных методов получения алифатических, ароматических сульфидов, а также сульфидов с гетероциклическими фрагментами.

В качестве алкилирующих агентов были использованы 1-(со-галогеналкил)-3,5-диметилизоцианураты, 1-замещенные 3,5-(ш-галогеналкил)изоцианураты, 1-(2-гидрокси-3-хлорпропил)-3,5-диаллилизоцианурат и 1-эпоксипропил-3,5-диметилизоцианурат.

СН3Ы ысн3

Х-На1

+ МаЗСН2СООСН3

ДМФА

сн3ы ысн3

о^ЧДо

Х-ЗСН2СООСН3 • 1 а-з (59-94%)

Х= (СН2)„: п=1(1а), 2(16), 3(1в), 4(1 г). 5(1д), 6(1е), 10 (1ж); Х=(СН2)20(СН2)2(1з)

А1Ж ИДИ

сЛАо

+ №ЗСН,СООСН,

СН2СН(ОН)СН,С1

л.

СН3 N Г^СНз

сАгАо

ДМФА

АПЫ ГШ

сАьАо

СН2СН(ОН)СН2ЗСН2СООСН3

2 (88%)

СН3ОН СН3М МСНз

N ^О

СН2СН(ОН)СН2ЗСН2СООСН3

ЯЫ М(СН2)„На1

сААо

+ 2 №ЗСН,СООСН,

ДМФА

3 (96%)

ЯЫ N (СН2)П5СН2СООСН:1

сААо

(СН2)„На1

(СН2)„ЗСН2СООСН3 4 а-е, 5 а-в (55-96%)

Я=С6Н5СН2; п= 1 (4а), 2(46), 3(4в), 4(4г), 5(4д), 6(4е) Я=СН3; п=1(5а), 2(56), 4(5в)

Об образовании целевых продуктов свидетельствует появление в ЯМР 'Н спектрах синглета метокси группы (3.66-3.74 м.д.), синглета метиленовых протонов 8СН2СО фрагмента (3.20-3.56 м.д), а также сдвиг сигналов протонов метиленовой цепочки в сильные поля по сравнению с исходными гапогеналкилизоциануратами. Присоединение тиолов по двойной связи ненасыщенных соединений также является широко используемым методом получения сульфидов с хорошими выходами. Для получения продуктов присоединения по аллильным группам 1,3-

диаллилизоциануратов против правила Марковникова реакцию проводилась в присутствии катализатора радикальных процессов.

Взаимодействием 2-сульфанилэтанола или метилового эфира тиогликолевой кислоты с легкодоступными 1-замещенными 3,5-диаллилизоциануратами в присутствии катализатора радикальных процессов - динитрила азобисизомасляной кислоты - были получены 1-замещенные 3,5-бис[3-(2-гидроксиэтилтио)пропил]изоцианураты (6-9) с выходами 55-70%, а также 1-бензил-3,5-бис(3-[метоксикарбонилметилтио]пропил)изоцианурат с выходом 62% (4в). Кроме того, из реакционной смеси были выделены продукты присоединения по одной аллильной группе изоцианурата.

о о о

X х X

1ЧСНгСН=СН2 РШ^Н(СН2)33(СН2)2ОН ^ |Ц(СН2)35(СН2)2ОН

сА^Ао + гнзснда —~0ЛЛ0 + о^Х0

СН2СН=СН2 (СН2)38(СН2)2ОН СН2СН=СН2

6-9(55-71%) 10-13(11-27%)

Р(=СН3 (6,10), С6Н5СН2 (7,11), СН30С(0)СН2 (8,12), СМСН2 (9,13)

0 I?

А X

сА|А0 + 2 Н5СН2СООСН3-- (АкАо

СН2СН=СН2 (СН2)3БСН2СООСН,

4 в (62%)

Присоединение различных тиолов по двойным связям 1-замещенных диаллилизоциануратов является удобным методом получения разнообразных сульфидов в больших количествах, что обусловлено доступностью исходного -диаллилизоцианурата. Однако, в этом случае расстояние между изоциануратным фрагментом и атомом серы ограничено только тремя метиленовым группам,

Производные изоциануровой кислоты, содержащие в Ы-алкильной цепи сульфидный атом серы, полученные вышеописанными методами, являются ключевыми исходными для дальнейших синтезов.

2. Синтез макроциклических и физиологически активных соединений на основе серасодержащих изоциануратов.

2.1.Макроциклы на основе 1-замещенных-3,5-бис[3-(2-гидроксиэтилтио)пропил]изоциануратов.

Макроциклические соединения, содержащие в контуре макроцикла изоциануратный фрагмент, атомы серы и дисульфидную функцию перспективны в качестве активных компонентов мембран ионселективных электродов и молекулярных рецепторов. Их можно использовать для моделирования биологических систем, в которых участвуют атомы серы. В связи с вышеизложенным, была поставлена задача синтеза макроциклических соединений в ряду изоциануратов, содержащих в структуре не только редокс-переключаемый дисульфидный фрагмент, но и сульфидные атомы серы, способные как к комплексообразованию, так и к окислению.

Обработкой 1-замещенных 3,5-бис[3-(2-гидроксиэтилтио)пропил]изоциану-ратов (6-9) хлористым тионилом получены соответствующие 1-замещенные 3,5-

бис[3-(2-хлорэтилтио)пропил]изоцианураты (14-17). Взаимодействие последних с тиомочевиной с последующим гидролизом приводит к 1-замещенным 3,5-бис[3-(2-сульфанилэтилтио)пропил]изоциануратам (18-21) !

0 X "":"'' X

кЛ(СН2)38(СН2)2ОН б0С.2 ^ ^СНЛ5(СН2)2С1 дС(Ж2)2>0Н. М(СН2)35(СН2)2ЗН

сАгАо -" сА^Ао ---

(СН2)3Б(СН2)2ОН (СН2)35(СН2)2С1 (СН2)35(СН2)25Н'

6-9 14-17(38-58%) 18-21 (30-63%)

Я=СН3 (6,14,18), С6Н5СН2 (7,15,19), СН30С(0)СН2 (8,16,20), СЫСН2 (9,17,21)

В ИК-спектрах соединений 14-21 имеются полосы изоциануратного цикла; в спектрах соединений 14-17 появляется полоса средней интенсивности в области 865-860 см'1, которая, вероятно, относится к связи С-С1. В спектрах соединений 1821 присутствует характерная для тиольной группы полоса слабой интенсивности при 2560 см"'. Тиолы 18-21 при стоянии окисляются с образованием олигомерных дисульфидов, при этом в ИК спектрах исчезает полоса поглощения тиольной группы.

Окислительной циклизацией тиолов (18-20) получены макроциклические дисульфиды (22-24) с выходами 56-75%. О

сАгАо -—

\ СН2С12

(СН2)з8(СН2)28Н

18-20

22-24 (56-75%)

Р*=СН3 (18,22), С6Н5СН2 (19,23),СН30С(0)СН2 (20,24)

Структура полученных макроциклических дисульфидов установлены на основании данных элементного анализа, ЯМР 'Н, С и ИК-спектров, масс-спектров МАЬОЬТОР, масс-спектров электронного удара.

В ИК-спектрах макроциклических дисульфидов отсутствует полоса поглощения при 2560 см"1, а в ЯМР 'Н-спектрах сигнал протона меркаптогруппы, что подтверждает образование дисульфидной связи.

Таким образом, на данном этапе работы показано, что 1-замещенные 3,5-бис[3-(2-гидроксиэтилтио)пропйл]изоцианураты (6-9) являются удобными исходными для синтеза разнообразных соединений, в частности на их основе получены макроциклические дисульфиды. Следует отметить, что предложенный подход к синтезу макроциклов отличается простотой в исполнении и позволяет получать макроциклы различной структуры, варьируя размер цикла, вводя различные гетероатомы/функциональные группы, из легкодоступных реагентов.

2.2. Синтез изоциануратов, обладающих антимикобактериальной активностью на основе моно- и бис-(ш-метоксикарбонилметилтио]алкил)изоциануратов.

Среди структур, содержащих атом серы в различной степени окисления, связанный различными по строению спейсерами с карбоксильным, карбамоильным или карбазоильным фрагментами, найдено немало физиологически активных соединений.

В частности, в качестве нового класса противотуберкулезных агентов предложены соединения, содержащие в структуре сульфонильную или сульфинидьную группу, соединенную через одну метиленовую группу с карбамоильным или метоксикарбонильным фрагментом.

Р?=С„Н2п.„ РЬ(СН2)„, СН3СН2(ОСН2СН2)2; Х=1ЧН2, ОМе; ш=1,2

С нашей точки зрения введение изоциануратного фрагмента в структуру подобных соединений может обеспечить дополнительные центры связывания с определенными участками белковых молекул как за счет я-я взаимодействия, так и за счет водородных связей, что, в свою очередь, может существенно усилить физиологическую активность соединений.

В связи с этим, одной из поставленных задач нашей работы являлся синтез ряда производных тиогликолевой кислоты, содержащих изоциануратный фрагмент на различных расстояниях от атома серы, и испытание их противотуберкулезной активности:

СН3 N ИОН,

сАгДо

(СН2)пЗ(0)тСН2С0Х

п=1-6,10; т=1,2; Х=1МН2. 1ЧН1МН2 Возможны два подхода к синтезу целевых соединений: из 1-[со-(метокси-карбонилметилтио)алкил]-3,5- диметилизоциануратов (1а-з) и 1-(2-гидрокси-3-метоксикарбоксиметилтиопропил)-3,5-дизамещенных изоциануратов 3 и 4, описанных схемами 1 и 2, которые отличаются последовательностью действий.

Следует отметить, что выбор того или иного пути синтеза целевых соединений зависит от ряда факторов, в том числе, от числа метиленовых групп между изоциануратным фрагментом и атомом серы.

Схема 1

[О]

RN NR

cAfAo

(ch2)„sch2cooch3 1а-з m=1-2

nh,

RN NR

cAtAc

RN NR

oAAo

(ch2)„s(0)mch2c0nh2

nh2nh2h2o X

-- rn nr

(ch2)„s(0)mch2c00ch, J Г

O^N-^O I

(ch2)„s(0)mch2c0nhnh2

Схема 2.

RN^NR

oAAo

(ch2)„sch2cooch3

1а-з m=1-2

nh,

10]

rn nr

(AlAo

(ch2)„sch2conh2

HaO RN^NR [O] _

O^lAo

(ch2)„sch2conhnih2

rn nr

(An^O

(ch2)ns{0)mch2c0nh2

rn nr

cAN-4

(ch2)„s(0)mch2c0nhnh2

2.2.1. Окисление 1,3-диметил[со-(метоксикарбонилметилтио)алкил]изоциануратов. Реакция Пуммсрера.

Окислением сульфидов 1а-е, з, 3 системой (34 % Н2О2/ 0,2 М NaHC03 / Мп") в MeCN получены соответствующие 1-[со-(метоксикарбонилметилсульфонил)-алкил]-3,5-диметилизоцианураты (25а-е, з) и (2-гидрокси-З-метоксикарбоксиме-тилсульфонил)-3,5-диметализоцианурат (26).

9 о

А X

CH3N NCH, 34% Н202, NaHC03, Mn2+ CH.N NCH.

I I -- 3Т Í

дмфа (или ch3cn) п^м^л

x-sch2cooch3 1а-е, i

x-so2ch2cooch3

25 а-е,з (67-90»/о)

X' (СН2)„; п=1(1а, 25*). 2(16, 256). 3(1в, 2$в), 4(1г, 25г), 5(1д, 25д), 6(1е. 2íe)¡ Х= (СН2)20(СН2)2 (1>, 25з)

ch3n nch3

cAiAo

34% HjOj. NaHCOj, Mn>

CH.CN

ch3n nch3

<Al¡Ao

ch2ch(oh)ch2sch2cooch3

ch2ch(oh)ch-,so2ch2cooch3

3 26 (62%)

В спектрах ЯМР 'H сульфонов 25 по сравнению с исходными сульфидами I наблюдаются существенные сдвиги сигналов метиленовых протонов при сульфонильной группе в более слабые поля (0.61 м.д.)

В ИК-спектрах соединений 25а-е,з кроме полос поглощения изоциануратного фрагмента и сложноэфирной группы, появляются две интенсивные полосы в областях 1322-1336 и 1124-1115 см"', характерные для сульфонильной группы.

С целью получения сульфоксидов было изучено окисление сульфидов 1а-е, з 34 %-ной Н202 в уксусном ангидриде. В зависимости от температуры и от числа метиленовых групп между изоциануратным фрагментом и атомом серы были получены различные продукты.

NCH,

CH,N NCH.

ХЛ,

34% Н202, Ас20

N' 18-20°С

(CH2)nSCH2COOCH3 1а-е, з

O^N^O

(CH2)„S(0)mCH2C00CH3

СН3 N

m=2, п=5(25д), 6(25е); т=1, п=1(27а) О

Л.

NCH,

O^fAo

X-SCHCOOCH3 Г

0С(0)СН3

Х= (СН2)„: 11=2(286), 3(28в), 4(28г) Х=(СН2)20(СНг)2 (28з)

Д. 34% Н,0„ Ас,0

X X 0-5°С

(СН2)пЗСН2СООСН3 1б-е

СН3 N ЫСН,

сАгАо

(СН2)пЗОСН2СООСН3

п=5(27д), 6(27е); т=1, п=1(27а) О

Л.

СН3 N МСН3

(ЛАо

(СН2)пЗСНСООСН3

0С(0)СН3

п=2(28б), 3{28в), 4(23г) основным продуктом реакцйибыл ожидаемый -[(метоксикарбонилметйлсульфинил)метил]-3,5-

В случае соединения с п сульфоксид диметилизоцианурат (27а).

В результате окисления сульфидов с п=2-4 вместо ожидаемых сульфоксидов как . при 18-20 °С, так и при 0-5 °С, были выделены соответствующие а-ацилоксисульфиды 28 б-г. "

При п=5,6 окисление при 18-20 °С идет до сульфонов 25д,е. Для получения сульфоксидов необходимо проведение реакции при температуре 0-5 °С, однако в данном случае время реакции значительно возрастает; даже при продолжительном времени проведения реакции из реакционной смеси наряду'е сульфоксидом были выделены непрореагировавшие сульфиды; Необходимо также отметить, что для п=5,6 в спектрах ПМР реакционных смесей при О-5 °С также наблюдались сигналы протонов СН (8Н 5.9-6.0 м.д.) соответствующих а-ацилоксисульфидов 28 д,е (до 6 % по расчетам интегральных интенсивностей).

Аналогично при окислении 1,3-[4-(метоксикарбонилметилтио)бутил]-5 метилизоцианурата и 1,3-[3-(метоксикарбонилметилтио)пропил]-5-бензилизоциа-нурата.НгОг в уксусном ангидриде при 18-20 °С в течение 72 часов были получены соответствующие 1-К-3,5-[со-(ацетоксиметоксикарбонилметилтио)алкил]изоциану-раты с количественным выходом, т.е. проходила реакция Пуммерера .

Р! N N (СН2)„ЗСН2СООСН3

сА^Ао

(СН2)„ЗСН2СООСН3 4г. 5в

0С(0)'СН3

18 -20 "С, 72 ч

И N N (СН2)пЗСНСООСН3

гАмА

у ^о

(СН2)„ЗСНСООСН3 0С(0)СН3 29 (96%), 30 (92%)

К= СН3, п= 4 (5в, 29); К=С6Н5СН2, п=3 (4г. 30)

В ИК-спектрах как сульфоксидов, так и а-ацилоксисульфидов присутствуют полосы поглощения, относящиеся к сложноэфирной карбонильной группе (17401730 см'1), изоциануратному фрагменту (1680-1665, 770-755 см"'), а также полосы средней интенсивности в интервале 1060-1030, которые в случае а-ацилоксисульфидов относятся к колебаниям связи С-О-С, а в случае сульфоксидов

В ЯМР 'Н - спектре сульфоксидов сигнал протонов метиленовой группы находящейся между сульфинильной и карбонильной, проявляется в виде АВ-системы в области 3.67-4.10 м.д., сигнал протонов метиленовой группы, находящейся перед сульфинильной группой - в виде характерного мультиплета в области 2.84-3.30м.д. В ЯМР 'Н спектрах а-ацилоксисульфидов, в отличие от сульфоксидов, в области 5.93-6.01 м.д. наблюдается синглет соответствующий СН - группе, в интервалах 2.13-2.19 м.д. и 3.76-3.82 синглеты одинаковой интенсивности, которые можно отнести к С(0)СНз и С(0)0СНз группам соответственно. Следует отметить, что в спектрах сульфоксидов присутствует только один сигнал, относящийся к С(0)0СНз в области 3.76-3.82 м.д. Сигнал протонов СН28 и СН28(0) фрагментов в а-ацилоксисульфидах и сульфоксидах также имеют вид мультиплетов.

Образование соединений 28является результатом реакции Пуммерера между сульфоксидами 27, образующимися при окислении сульфидов, и уксусным ангидридом.

Таким образом, из полученных нами экспериментальных данных следует, что различие в реакционной способности исследуемых сульфоксидов нельзя объяснить только наличием в р-положении метоксикарбонильной группы или только влиянием изоциануратного фрагмента. Очевидно, что два этих фактора совместно влияют на реакционную способность, причем она зависит именно от расстояния между сульфинильной группой и изоциануратным циклом. Наиболее реакционноспособными оказались сульфоксиды с двумя и тремя метиленовыми группами между изоциануратным фрагментом и сульфинильной группой, что можно объяснить только пространственным влиянием изоциануратного цикла либо на сульфинильную группу, либо на промежуточные продукты реакции Пуммерера. Очевидно, что такое влияние существенно меньше при п>3 и, по всей видимости, невозможно при п=1. Косвенно это предположение подтверждается данными РСА а-ацилоксисульфида 286, в молекуле которого изоциануратный фрагмент повернут к ацильному фрагменту, в результате чего молекула имеет изогнутую форму (рис.10).

-5=0.

Рис. 10. Геометрия молекул соединений 286 и 27а в кристалле.

При п=1 такой поворот изоциануратного фрагмента невозможен, что также подтвержает РСА: молекулы сульфида 1а и сульфоксида 27а имеют линейную форму (рис. 1,9).

Таким образом, окисление 1-[(со-метоксикарбонилметилтио)алкил-3,5-диметилизоциануратов в 34% перекисью водорода в уксусном ангидриде не приводит к получению соответствующих сульфоксидов, по крайней мере, для сульфидов с п=2-4, а также 1-[2-гидрокси-(3-метоксикарбоксиметилтио)пропил]-3,5-дизамещенных изоцианура* тов и 1-[2-(2-

метокснкарбонилметилтио)этокси]этил]-3,5-диметилизоцианурата, а следовательно становится невозможным и получение целевых 1-[со-(карбамоил-

метилсульфинил)алкил]- и 1-[а)-(карбазоилметилсульфинил)алкил]-3,5-диметил-изоциануратов последовательностью стадий, описанной схемой 1.

2.2.2.1-[с>(Карбамоилметилсульфо!1ил)алкил]- и 1-[со-(карбазоилмстилсульфонил)алкил]-3,5-диметилизоцианураты.

Взаимодействием 1-[со-(метоксикарбонилметилсульфонил)алкил]-3,5-диме-тилизоциануратов (25а-е) и 1-[2-гидрокси-(3-метоксикарбоксиметилсулъфонил)-пропил]-3,5-диметилизоцианурата (26) с аммиаком в водном растворе были получены соответствующие амиды - 1-[ш-(карбамоилметилсульфонил)алкил]-3,5-диметил-изоцианураты (31а-е) с выходами 31-88% и 1-[2-гидрокси-(3-карбамоилметилсуль- фонил)пропил]-3,5-диметилизоцианурат (32).

0 о

X X

сн3 n"^nch3 nh3(b0<1h, сн3 n nch3

1 I

(ch2)ns02ch2c00ch3 (ch2)„s02ch2c0nh2

125a-e 34a-e (31-38%)

n=1(25a, 31a), 2(256, 316), 3(25в, 31в), 4(25r,31r), 5(25д, 31д), 6(25е,31е)

0 О

X X

СН3 N^NCH3 NH3,B0W, СНз N^NCH3

cArAo

1 I

ch2ch(0h)ch2s02ch2c00ch3 с h2ch(oh)ch2so2ch2conh2

26 32 (70%)

В ИК-спектрах соединений 31 а-е по сравнению с исходными эфирами 25 а-е появляются полосы поглощения, характерные для карбамоильного фрагмента 3425-3460 см"1, 1675-1685 см"'. В ЯМР 'Н спектрах исчезает синглет соответствующий ОСНз-группе и появляются два уширенных синглета группы ЫНг в области 6.5 - 7.8 м.д.

1-[ш-(Карбазоилметилсульфонил)алкил]-3,5-диметилизоцианурагы были получены кипячением 1-[ю-(метоксикарбонилметилсульфонил)алкил]-3.5-диметилизоциануратов (25 а-е) с трехкратным избытком гидразингидрата.

0 о

X л

chj n nch, nh2nh2'h20 сн3 n nch3

CAN-Ч СН3ОН "" сАгАо

1 -з. ,

(ch2)„s02ch2c00ch3 (ch2)„so2ch2conhnh2

25a-e 33a-e (61-98%)

n=1(25a, 33a), 2(256, 336), 3(25в, ЗЗв), 4(25r,33r), 5(25д, ЗЗд), 6(25e, ЗЗе)

Соединения 33а-е характеризуются двумя уширенными.: сингдетами в области 4.40-4.60 м.д. и 9.40-9.45 м.д. с соотношением интегральных интенсивностей 2:1 и относящихся к NHNH2 группе.

2.2.3.1-[ю-(Карбамоилметилтио)алкил]г и 1г[ю-(карбазоилметилтио)алкил]-3,5-дяметилизоцианураты.

Первоначально некоторые 1-[ш-(карбамоилметйлтио)алкил]-3,5-диметилизо-цианураты (34а, б, я, е) получали при действии' концентрированного водного раствора аммиака на соответствующие эфиры. Выхода целевых соединений при этом не превышали 60% и время проведения реакции было достаточно длительным. ' '

В случае 1-[1-(карбамоилметилтио)метил]-3,5-диметилизоцианурата выход целевого продукта составил всего лишь 4%, в качестве же основного продукта реакции было выделено белое кристаллическое вещество, в ИК-спектре которого отсутствует полоса 757-765 см"' характерная для изоциануратного цикла, присутствуют полосы подтверждающие наличие карбамоильной группы (3374 см" ', 3175 см'1, 1653 см"'). ЯМР 'Н-спектр содержит 4 сигнала в виде уширенных синглетов 8.34 м.д., 6.82 м.д., 6.73 м.д., 5.44 м.д., два из которых (6.73 м.д., 5.44м.д.) соответствуют протонам при атоме азота карбамоильной группе, два дублета при 2.87 и 4.53м.д., а также мультиплет 3.25-3.26 м.д.

Совокупность спектральных данных и данных РСА позволило определить структуру соединения как К,М'-диметил-Ы"-[1-(карбамоилметилтио)метил]биурет, образующийся путем раскрытия изоциануратного цикла: О

X о о

сн3 ы-^снз nhw, хх/х /\/nh2

O^N^O ьн н а

Чтобы избежать таких побочных процессов.. был разработан способ получения амидов (34 а-ж) с хорошими выходами, заключающийся в барботировании в метанольные растворы соответствующих исходных эфиров (1а-

•ж)

аммиака О

СН3 N N0^

(СНг)„ЗСН2СООСН3 1а-ж

при

ын.

'3(га>)

СН.0Н

охлаждении О

сн3 ы ысн3

сАгАо

(0-5 °С).

(СН2)„ЗСН2СОМН2 34а-ж (45-88%)

п=1(1а, 34а), 2(16, 346), 3(1 в, 34в), 4(1г,34г), 5(1д, 34д), 6(1е,34е), 10(1ж, 34ж)

■Л-м-Л-

0 У О

СН2СН(ОН)СН2ЗСН2СООСН3

2,3

И= СН2СН=СН2 (35), СН3 (36)

ын.

З(газ)

сн,он

о ! о

СН2СН(0Н)СН25СН2С01ЧН2 35 (69%), 36 (45%)

В ИК-спектрах амидов 34 а-ж исчезает полоса сложноэфирной карбонильной группы, появляются полосы соответствующие колебаниям КН2 в области 3400-3350СМ'1. В ЯМР 'Н -спектрах также появляются два уширенных синглета N112 группы и исчезает синглет С(0)0СНз группы.

Взаимодействием 1-[со-(метоксикарбонилметилтио)алкил]-3,5-диметилизо-циануратов (1а-з) с трехкратных избытком гидразингидрата при кипячении были получены соответствующие 1-[со-(карбазоилметилтио)алкил]-3,5-диметилизоциа-нураты (37 а-з, 38,39).

О О

X ...........

СН3 N ЫСН3

(СН2)„5СН2СООСН3 1а-ж

(СН2)„5СН2СОМНМН2 37а-ж (89-98%)

п=1(1а, 37а), 2(16, 376), 3(1в, 37в), 4(1г,37г), 5(1д, 37д), 6(1е, 37е), 10 (1 ж, 37ж)

o l

RN-^NR NH2NH2-H20 RN^NR

AnA0 СНз°Н сЛЛО

0 ¿H2CH(OH)CH2SCH2COOCH3 CH2CH(OH)CH2SCH2CONHNH2

2, 3 38 (98%), 39 (69%)

R= CH2CH=CH2 (2, 38), CH3 (3, 39)

2.2.4. Окисление 1-[ш-(карбамоилметилтио)алкил]- и 1-[м-(карбазоилметилтио)алкил]-3,5-диметилизоциануратов, а также 1-[2-гидрокси-(3-карбамоилметилтио)пропил|- и 1-[2-гидрокси-(3-карбазоилметилтио)пропил]- 3,5-R- изоциануратов.

Окисление полученных амидов и гидразидов 37 а-е, 38, 39, 40 а-е, 41, 42 приводит к соответствующим сульфоксидам (43 а-е, 44 а-е, 45,46, 47,48). О О

А А

ch3n nch, 34% Н202, Мпг* CH3N^NCH3

1 L - -~ 1 1

O^tjl^O ДМФА (или CH3CN) O^IjT^O

(CHj)„SCH2COX (CH2)nSOCH2COX

34a-e; 37a-e 40a-e (56-85%); 41a-e (69-81%)

X=NH2, n=1(34a, 40a), 2(346, 406), 3(34в, 40в), 4(34r, 40r), 5(34д, 40д), 6(34е, 40е) X=NHNH2,n=1(37a, 41а), 2(376, 416), 3(37в, 41в), 4(37г, 41г), 5(37д, 41д), 6(37е, 41е)„10 (37ж, 41ж)

о 9

rnAnr 34%H20, МП" RN^NR

ДА.о CH3CN

CH2CH(OH)CH2SCH2COX

CH2CH(OH)CH2SOCH2COX 35,36, 38, 39 42 (63%), 43 (78%), 44 (78%), 45 (91%)

Х=ЫН2, СН2СН=СН2(35, 42), к=СН3 (36, 43) Х=ЫНЫН2,Р=СН2СН=СН2(38, 44), И=СН3 (39, 45)

Также окислением соответствующих 1-[10-(карбамоилметилтио)дешл]-3,5-диметилизоцианурата (34ж) и 1-[2-гидрокси-(3-карбамоилметилтио)пропил]-3,5-диметилизоцианурата 1-[2-гидрокси-(3-карбамоилметилтио)пропил]-3,5-диметил-изоцианурата (36) и 1-[2-гидрокси-(3-карбазоилметилтио)пропил]-3,5-Я-изоциануратов (38, 39) перекисью водорода в буферном растворе ЫаНСОз в присутствии сульфата марганца были получены соответствующие сульфоны.

0 о

1 X

снзы ЫСН3 34% НгОг, N81-1003, Мп" СН3Ы 1^СН3

СГ^^О СН3СМ о^у^Чэ

(СН2)10ЗСН2СОЫН2 (СН2),0ЗОгСН2СОЫН2

34ж 31ж (59%)

Д, 34% Н202, №НС03, Мп2* ВЫ N14 РМ N13 _I I

снзсм о^Лз

0 т О СН2СН(0Н)СН230,СН2С0Х

СН2СН(ОН)СН2ЗСН2СОХ

35,37,39 46(67%), 47 (81%), 48 (61%)

Х=МН2, И= СН2СН=СН2(35,46)

Х=ЫНМН2,К=СН2СН=СН2(38,47), ЯСН, (39, 48)

Таким образом, путь синтеза целевых продуктов, заключающийся в первоначальном получении амидов и гидразидов из 1-[со-(метоксикарбонил-метилтио)апкил]-3,5-диметилизоциануратов (1 а-ж) с последующим окислением до соответствующих сульфонов и сульфоксидов (схема 2), является «универсальным», так как в отличие от обратной последовательности действий (схема 1) позволяет получить желаемые соединения с любой длиной метиленовой цепочки между изоциануратным фрагментом и атомом серы. Однако некоторые соединения удобнее синтезировать по схеме 1, что связано с легкостью обработки реакционной смеси и выделения продуктов.

В частности, это относится к амидам и гидразидам, содержащим сульфонильную группу. В случае амидов с п= 5, 6 целесообразнее использовать водный раствор аммиака, а для соединений с п=1-4 - проводить реакцию, барботируя газообразный аммиак в метанольный раствор соответствующего эфира. Продукты в данном случае выпадают в кристаллическом виде и практически не требуют дальнейшей очистки.

2.2.5. Синтез производных тиогликолевой кислоты в ряду бензилизоцианурата.

Также по отработанным методикам были получены соответствующие производные тиогликолевой кислоты на основе бензилизоцианурата, содержащие две фармакофорные группы.

Следует отметить, что при окислении сульфидного атома серы в 1,3-[ш-(карбамоилметилтио)алкил]- и 1,3-[со-(карбазоилметилтио)алкил]-5-

бензилизоциануратах возникают определенные трудности. Даже для получения

сульфоксидов необходимо проводить реакцию более длительное время, чем в случае монопроизводных, а в случае сульфонов требуются более жесткие условия. Целевые же 1,3-[со-(карбамоилметилсульфинил)алкил]- и особенно 1,3-[со-(карбазоилметилтио)алкил]-5-бензилизоцианураты очень гигроскопичны, что затрудняет их выделение из реакционной смеси.

г> О

2 X

СЙН,СН2М'^(СН2)П5СН2СООСНз С6Н5СН2Ы N (СН2)„ЗСН2СОХ

Ах «ААс

СГ N ^О

СГ N О СН,ОН (CH2)nSCH2COX

(CH2)„SCH2COOCH3

4 а-е 49 а-е (63-85%), 60 а-е (53-97%)

34% Н202, Mn^ (NaHC03) С6Н5СН2 (CH2)nS(0)mCH2C0X

^ " АЛ)

(CH2)„S(0)mCH2C0X

51 а-е (30-82%), 52 а-е (67-84%), 53 а-е (50-78%), 54 а-е (49-88%)

X=NH2; п= 1(49а), 2(496), 3(4Эв), 4(49г), 5(49д), 6(49е);

X=NHNH2; п=1(50а), 2(506), 3(50в), 4(50г), 5(50д), 6(50е);

X=NH2; m=1; n=1(51a),2(516) 3(51в),4(51г), 5(51д), 6 (51е);

X=NHNH2; m=1; n=1 (52а),2(526) 3(52в),4(52г), 5(52д), 6 (52е);

X=NH2; m=2; n=1 (53а),2(536) 3(53в),4(53г), 5(53д), 6 (53е);

X=NHNH2; m=2; n=1 (54а),2(546) 3(54в),4(54г), 5(54д), 6 (54е);

3. Антимикобактериальная активность серасодержащих изоциануратов.

Изучение бактериостатической активности полученных соединений; в отношении микобактерий туберкулеза штамма H37Rv проводили в бактериологической лаборатории Республиканского противотуберкулёзного диспансера, используя стандартную радиометрическую ростовую систему ВАСТЕС MGIT 960 (Becton Dickinson).

Несмотря на широкий ряд испытанных соединений, определенных зависимостей активности от длины метиленовой цепочки не обнаружено._

о х СН. N NCH3 (СН,|„ МИК (мкг/мл)

п S0CH2C(0)NH2 S0CH2C(0)NHNH2 S02CH2C(0)NHj S02CH2C(0)NHNH 2

I 0.1 1 0.5-1 г

2 1-5 0.5-1 25 1

3 1-5 1 0.5-1 0.5-1

4 - - 0.5-1 I

5 0.1 <0.05 0.5-1 1

6 1 1 25 0.5

10 - 0.5-1 -

Примечания. МИК изониазида 0.1.-0.4 мкг/мл; Ь05о=178 мг/кг;

* Ь05о=1200 мг/кг (белые мыши). Относительно 1-[2-гидрокси-(3-карбазоилметилсульфонил)пропил]-3,5-К-изоциануратов (47, 48) следует отметить, что антимикобактериальная активность данных соединений была на уровне активности соединений этого ряда. То есть

X C^CHjN NICH,)„ cAfAo 1 (СИ,), МИК (мкг/мл)

n S0CH2C(0)NH2 S0CH2C(0)NHNH2 S02CH2C(0)NHJ S02CH2C(0)NHNH,

1 - - - 0.05-0.1

2 0.05-0.1 - - 0.05-0.!

3 0.1-0.55 0.05-0.1 0.1 0.1

4 0.05-0.1 - 0.1 -

5 0.05-0.1 - 0.1 0.05-0.1

6 0.1 - 0.05-0.1 -

Таким образом, 1-[5-(карбазоилметилсульфинил)пентил)]-3,5-

диметилизоцианурат (41д) по своим бактериостатическим свойствам в отношении микобактерий туберкулеза штамма Н37 Rv оказался значительно эффективнее, чем туберкулостатик первого ряда - изониазид. Это соединение обладает выраженным бактериостатическим действием в отношении лекарственно устойчивых штаммов микобактерий и не проявляет бактериостатической и фунгистатической активности в отношении Staphylococcus aureus 209p, Esherichia coli F-50, Bacillus cereus 8035, грибы Aspergillius niger BKMF-1119, Trichophiton mentagrophytes-1773, Candida albikans 855-653.

Результаты изучения острой токсичности на белых мышах и крысах показали, что введение максимально возможных доз препарата (3000 мг/кг) не вызывало гибели опытных животных, кроме того, опытные животные не отличались от контрольных. Таким образом, исследуемое соединение согласно ГОСТ 12.1.007.76 относится к 4 классу - малоопасные вещества. Оно также обладает слабовыраженными кумулятивными свойствами и не оказывает раздражающего действия на кожу и конъюктиву.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ:

1. Синтезированы ранее неизвестные моно- и бисзамещенные изоцианураты, содержащие в N-алкильных цепях на различном расстоянии от изоциануратного цикла атомы серы, входящие в состав тиольной, сульфидной, сульфинильной, сульфонильной и дисульфидной фупп, путем алкилирования тиолат-ионов со-галогенизоциануратами, а также присоединением меркаптанов по двойным связям 1-замещенных диаллилизоциануратов.

2. Разработан простой и эффективный метод синтеза макроциклических дисульфидов, содержащих в контуре цикла изоциануратный фрагмент и сульфидную группу, заключающийся в окислительной циклизации соответствующих дитиолов.

3. Обнаружено, что поведение 1-[(о-(метоксикарбонилметилтио)алкил]-3,5-диметилизоциануратов при окислении сульфидной группы до сульфинильной перекисью водорода в уксусном ангидриде определяется условиями проведения реакции, числом метиленовых групп между изоциануратным фрагментом и атомом серы. В случае одной (t= 18-20 °С) и пяти, шести (t= 0-5 °С) метиленовых групп образуются соответствующие сульфоксиды; пяти, шести (t= 18-20 С) - сульфоны, а окисление сульфидов с двумя - четырьмя метиленовыми группами между изоциануратным циклом и атомом серы при проведении реакции в широком интервале температур приводит к только а-ацилоксисульфидам, образующихся в результате реакции Пуммерера.

4. Получен ряд неизвестных ранее производных моно- и бисзамещенных изоциануратов, содержащих на разных расстояниях от изоциануратного цикла карбамоилметил-, карбазоилметилсульфинильную или -сульфонильную группы на основе (со-метоксикарбонилметилтио)-алкилизоциануратов путем взаимодействия метанольных растворов последних с аммиаком и гидразингидратом с последующим окислением атома серы, либо обратной последовательностью действий.

5. Установлено, что производные 1,3-диметил-, 1-бензил-, а также некоторых 1,3-диаллилизоциануратов, содержащих на разных расстояниях от изоциануратного цикла карбамоилметил-, карбазоилметилсульфинильную или -сульфонильную группы, оказывают ингибирующее действие на рост микобактерий туберкулеза. Антимикобактериальная активность некоторых из них на 1-1,5 порядка превосходит активность изониазида, при этом их токсичность также на порядок ниже. Данные соединения проявляют высокую специфичность к микобактериям и эффективны против резистентных к изониазиду штаммов.

Основное содержание диссертации опубликовано в следующих работах:

1. Фаттахов, С.Г. 1-Замещенные 3,5-диаллилизоцианураты как строительные блоки для синтеза серосодержащих макроциклических соединений./ С.Г. Фаттахов, М.М. Шулаева, Л.Ф. Сайфина, Ю.А. Ефремов, И.Х. Ризванов, С.Е. Соловьева, A.A. Нафикова, Н.М. Азанчеев, А.Т. Губайдуллин, И.А. Литвинов, B.C. Резник // Журнал общей химии, 2004. Т. 74. Вып. 8. Стр. 1368-1376.

2. Сайфина, Л.Ф. Синтез и окисление сульфидов, содержащих изоциануратный фрагмент. / Л.Ф. Сайфина, М.М. Шулаева, С.Г. Фаттахов, O.A. Лодочникова, И.А. Литвинов, М.Д. Залялютдинова, Ш.К. Латыпов, B.C. Резник // Изв. АН. - 2008. - № 12. С. 2391-2398

3. Воронина, Ю.К. Кристаллическая структура бромалкильных производных 6-метилурацила и изоциануровой кислоты./ Ю.К. Воронина, Л.Ф.Сайфина, Е.С. Романова, O.A. Лодочникова, И.А.Литвинов // Журнал структурной химии, 2009, том 50, №3, с. 608-611.

4. Sayfina, L.F. 1-Substituted 3,5-diallylisocyanurates as building units for synthesis of macrocyclic compounds./L.F. Sayfina, M.M. Shulaeva, S.G. Fattakhov, V.S. Reznic // II International Symposium "Molecular Design and Synthesis of Supramolecular Architectures" - Kazan - 2002 - P. 42.

5. Воронина, Ю.К. Межмолекулярные взаимодействия в кристаллах изоциануратов, содержащих атом серы в N-алкильной цепи./ Ю.К. Воронина, O.A. Лодочникова, Л.Ф. Сайфина, С.Г. Фаттахов, М.М. Шулаева, И.А.Литвинов // Тез. докл. конференции - школы для молодых ученых «Дифракционные методы исследования вещества: от молекул к кристаллам и наноматериалам» - 2008 - Черноголовка - С. 13

Отпечатано в ООО «Печатный двор», г. Казань, ул. Журналистов, 1/16, оф.207

Тел: 272-74-59,541-76-41, 541-76-51. Лицензия ПД №7-0215 от 01.11.2001 г. Выдана Поволжским межрегиональным территориальным управлением МПТР РФ. Подписано в печать 17.11.2009 г. Усл. п.л 1,3 Заказ л5 К-6793. Тираж 120 экз. Формат 60x841/16. Бумага офсетная. Печать - ризография.

Содержание диссертации автор исследовательской работы: кандидата химических наук, Сайфина, Лилия Фуадовна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1 Изомеризация производных циануровой кислоты

1.2 Функционализация изоциануратов

1.3 Присоединение изоциануровой кислоты и изоциануратов к непредельным соединениям

1.4 Реакции, приводящие к образованию изоциануратного цикла

1.5 Синтез производных диаллилизоцианурата

1.6 Макроциклические и супрамолекулярные структуры на основе изоциануратов

1.7 Изоцианураты, содержащие атом серы в 1Ч-алкильной цепи

ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.1 Алкилирование тиолатов галогепалкилизоциануратами

2.2 Присоединение тиолов к 1-замещенным 3,5-диаллилизоциануратам

2.3 Макроциклы на основе 1-замещенных-3,5-бис[3-(2-гидроксиэтилтио)- пропил] изоциануратов

2.4 Разработка методов синтеза физиологически активных соединений на основе производных изоциануровой кислоты, содержащих в 1М-алкильной цепи атомы серы

2.5 Окисление 1,3-диметил[со-(метоксикарбонилметилтио)алкил]-изоциануратов. Реакция Пуммерера.

2.6 1-[оо-(Карбамоилметилсульфонил)алкил]- и1-[оо-(карбазоилметил-сульфонил)алкил]изоцианураты

2.7 1-[(й-(Карбамоилметилтио)алкил]- и1-[ю-карбазоилметилтио)алкил]-изоцианураты

2.8 Испытания антимикобактериальной активности

2.9 Синтез производных тиогликолевой кислоты в ряду 1-бензилизоцианурата

ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ВЫВОДЫ

Введение диссертация по химии, на тему "Синтез и антимикобактериальная активность изоциануратов, содержащих тиольные, сульфидные, сульфинильные, сульфонильные группы в N-алкильной цепи"

Актуальность работы. Интерес к 1,3,5- триазинам (Б-триазинам), полученным почти 200 лет назад, не угасает по сегодняшний день, что, несомненно, связано с их широким применением в различных областях человеческой деятельности.

Наиболее глубоко изучены производные циануровой кислоты - разработаны методы синтеза, найдены области применения. Так, триамид и хлорангирид циануровой кислоты - меламин и цианурхлорид, являются продуктами крупнотоннажного производства. Полученные на их основе соединения используются в сельском хозяйстве в качестве инсектицидов, фунгицидов и гербицидов, в текстильной промышленности — в качестве недорогих и качественных красителей, в полимерной промышленности - для получения пластмасс, обладающих высокими электроизоляционными, антикоррозийными и декоративными свойствами. Среди производных циануровой кислоты найдены противоопухолевые средства, химиотерапевтические препараты, активные в отношении вирусов, патогенных бактерий, простейших, гельминтов, фармакологически эффективные соединения, используемые для лечения сердечно-сосудистых, нервно-психических заболеваний, воспалительных процессов, диуретики, антидиабетические средства и т.д.

Однако, производные изоциануровой кислоты, являющейся таутомерной формой циануровой кислоты и во многих отношениях схожих с урацилами, до сих пор остаются малоизученными соединениями. Исключением являются производные диаллил- и триаллилизоциануровых кислот, интерес к которым объясняется их важным значением для полимерной промышленности.

В последние годы появляется все больше публикаций посвященных изоциануратам, что связано с привлекательностью 1,3,5-триазин-2,4,6-трионового цикла как платформы для синтеза различных молекул - хозяев, и возможностью введения его в структуру фармакофорных групп в качестве дополнительного центра связывания, а также со способностью производных изоциануровой кислоты к самоорганизации в растворах за счет образования водородных связей.

Изоциануратам, содержащим различные гетероатомы в N-алкильных цепях посвящено относительно небольшое число публикаций. В основном они относятся к производным диаллилизоцианурата. Изоцианураты, содержащие атомы серы, практически не изучены. Имеющиеся данные касаются в основном соединений полученных в качестве побочных продуктов при изучении свойств других классов соединений (изоцианатов, замещенных тиазолов). Поэтому свойства и возможные области применения серасодержащих изоциануратов не изучались. Также практически не разработаны методы синтеза этих соединений, за исключением нескольких работ, проведенных в лаборатории химико-биологических исследований ИОФХ им.А.Е. Арбузова.

Между тем, введение атома серы в N-алкильную цепь открывает широкие синтетические возможности для конструирования клешневидных и макроциклических систем, способных селективно связывать ионы переходных и тяжелых металлов, служить в качестве активных компонентов мембран ионселективных электродов и молекулярных рецепторов, кроме того на основе этих соединений молено получить ряд биологически активных веществ, обладающих широким спектром действия.

- получены неизвестные ранее моно- и бисзамещенных изоциануратов, содержащих в N-алкильной цепи сульфидный атом;

- разработан простой и эффективный метод синтеза макроциклических дисульфидов, содержащих в контуре цикла изоциануратный и сульфидный фрагменты помимо потенциально редокс-переключаемой дисульфидной функции;

- обнаружено, что поведение 1-[ю-(метоксикарбонилметилтио)алкил]-3,5-диметилизоциануратов при окислении сульфидной группы до сульфинильной перекисью водорода в уксусном ангидриде определяется условиями ее проведения, числом метиленовых групп между изоциануратным фрагментом и атомом серы и приводит к различным продуктам - сульфоксидам, сульфонам и а-ацилоксисульфидам, образующихся в результате реакции Пуммерера;

- разработаны методы получения производных тиогликолевой кислоты в ряду моно-и бисзамещенных изоциануратов;

- установлено, что производные тиогликолевой кислоты на основе моно- и бисзамещенных изоциануратов оказывают ингибирующее действие на рост микобактерий туберкулеза в концентрации сравнимой с МИК (минимальная ингибирующая концентрация) изониазида, являющегося туберкулостатиком I ряда. Антимикобактериальная активность некоторых из синтезированных соединений на 1-1,5 порядка превосходит активность изониазида, при этом их токсичность меньше таковой изониазида также на порядок.

- синтезировано и охарактеризовано 148 новых соединений.

Практическая значимость работы заключается в разработке простых в реализации и базирующихся на доступных исходных эффективных методов синтеза моно- и бисзамещенных изоциануратов, содержащих в N-алкильной цепи атом серы, и на их основе макроциклических структур, а также соединений обладающих антимикобактериальной активностью.

Объем и структура. Работа представлена на 176 страницах, содержит 30 таблиц, 18 рисунков и библиографию, включающую 186 наименований. Она состоит из введения, 3 глав, выводов и списка цитируемой литературы. Глава 1 представляет собой анализ методов синтеза производных изоциануровой кислоты. Глава 2 посвящена описанию разработки методов синтеза изоциануратов, содержащих в 1М-алкильной цепи сульфидные атомы серы и разнообразных структур на их основе, в том числе физиологически активных. Глава 3 -экспериментальная часть.

Заключение диссертации по теме "Органическая химия"

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ:

1. Синтезировано 148 ранее неизвестных моно- и бисзамещенных изоциануратов, содержащих в N-алкильных цепях на различном расстоянии от изоциануратного цикла атомы серы, входящие в состав тиольной, сульфидной, сульфинильной, сульфонильной и дисульфидной групп.

3. Обнаружено, что поведение 1-[со-(метоксикарбонилметилтио)алкил]-3,5-диметилизоциануратов при окислении сульфидной группы до сульфинильной перекисью водорода в уксусном ангидриде определяется условиями проведения реакции, числом метиленовых групп между изоциануратным фрагментом и атомом серы. В случае одной (1=18-20 °С) и пяти, шести (1=0-5 °С) метиленовых групп образуются соответствующие сульфоксиды; пяти, шести (t=18-20 °С) - сульфоны, а окисление сульфидов с двумя - четырьмя метиленовыми группами между изоциануратным циклом и атомом серы в данных условиях при любой температуре проведения реакции приводит к а-ацилоксисульфидам, образующихся в результате реакции Пуммерера.

5. Установлено, что 1,3-диметил-, 1-бензил-, а также некоторые 1,3-диаллилизоцианураты, содержащие на разных расстояниях от изоциануратного цикла карбамоилметил-, карбазоилметилсульфинильную или -сульфонильную группы, ингибируют рост микобактерий туберкулеза. Антимикобактериальная активность некоторых из них на 11,5 порядка превосходит активность изониазида, при этом их токсичность меньше таковой изониазида также на порядок.

Список источников диссертации и автореферата по химии, кандидата химических наук, Сайфина, Лилия Фуадовна, Казань

1. Wiebenga Е. Н. Cristal structure of cyanuric acid Text. /Е. H. Wiebenga//J. Am. Chem. Soc. -1952.-Vol. 74.- № 23- P. 6156-6157

2. Allcock H.R. Contemporary Polymer Chemistry Text. / H.R.Allcock, F.W. Lampe Prentice Hall: New Jersey -1990

3. Steed J.W. Supramolecular Chemistry. Text. / J.W. Steed, J.L. Atwood John Wiley & Sons, Ltd.: Chichester, New York, Weinheim, Brisbane, Singapore, Toronto - 2000

4. Kimizuka N. Tube-like Nanostructures Composed of Networks of Complementary Hydrogen Bonds Text. / N. Kimizuka, Т/ Kawasaki, K. Hirata, T. Kunitake// J. Am. Chem. Soc. 1995. - Vol. 117. - № 23. - P. 6360-6361

5. Arduini M. A Novel Type of Hydrogen-Bonded Assemblies Based on the Melamine-Cyanuric Acid Motif Text./ M. Arduini, M. Crego-Calama, P. Timmerman, D. N. Reinhoudt// J. Org. Chem. 2003.- Vol. 68.- №3 -P. 10971106

6. Damodaran K. Solid State NMR of a Molecular Self-Assembly: Multinuclear Approach to the Cyanuric Acid-Melamine SystemText. / K. Damodaran, G.J. Sanjayan, P.R. Rajamohanan, S.Ganapathy, K.N. Ganesh// Org. Lett.-2001.-Vol.3.-№12- P. 1921-1924

7. Shao X.-B. Strapped porphyrin rosettes based on the melamine-cyanuric acid motif. Self-assembly and supramolecular recognitionText. / X.-B. Shao, X.-K. Jiang, Sh.-Zh. Zhu, Zh.-T. Li// Tetrahedron 2004.- Vol. 60.- № 41.- P. 91559162

8. Ranganathan A. Hydrothermal Synthesis of Organic Channel Structures: 1:1 Hydrogen-Bonded Adducts of Melamine with Cyanuric and Trithiocyanuric

9. Хархаров А.А. Активные красители и их применение в текстильной промышленности. Текст./ А.А. Хархаров, И.Я. Калантаров Москва: Ростехиздат. - 1961.- 327 с.

10. Мельников Н.Н. Пестициды. Химия, технология и применение. Текст./ Н.Н. Мельников Москва: Химия -1987- 712с

11. Яхонтов Л.Н. Поиски лекарственных препаратов в ряду 1,3,5 триазинов. Текст./ Л.Н. Яхонтов, Г.М. Вахатова.// Хим.-фарм. Журн. 1981. -Т.15 -№8. - С. 27-44

12. Burchenal J.H. 2,4-Diaminopyrimidines as antagonists of folic acid and folinic acid Text. / J.H. Burchenal, M.L. Crossley, C.C. Stock// Arch. Biochem. 1950. -Vol. 26. -P.321-323

13. Rose F. L. New Cytotoxic Agents with Tumour-Inhibitory ActivityText. / F. L. Rose, J. A. Hendry, A. L. Walpole// Nature 1950. - Vol. 165. - P. 993-996

14. Hendry J.A Cytotoxic Agents; I, Methylolamides with Tumour-Inhibitory Activity, and Related Inactive Compounds Text. /J.A. Hendry, F.L. Rose, A. L. Walpole// Brit. J. Pharmacol. 1951. - Vol. 6. - № 2- P. 201-234

15. Wodinsky I. Text./1. Wodinsky, C.J. Keusler// Advanc. Antimicrob. Antineoplast. Chemother. 1971. - Vol.2. - P.427-429

16. Ratty C.J. In vitro studies with hexamethylmelamineText. / C.J. Ratty, T.A. Connors.// Biochem. Pharmacol. 1977. - Vol. 26. - № 24 - P. 2385-2391

17. Klötzer W. Neue Reaktionen am Sulfanilamid und neue Ni-substituierte sulfanilamideText. / W. Klötzer, H. Bretshneider// Mh. Chem. 1956. - B. 87. -S. 120-130

18. Taft W. E. Sulfanilamido-s-triazines. I. Synthesis of 2-Sulfanilamido-4,6-diethyl-s-triazine and Related CompoundsText. / W. E. Taft, H. M. Krazinski, F. C. Schaefer, R. G. Shepherd// J. Med. Chem. 1965. - Vol. 8.- P. 784-789

19. Friedheim E. A. H. Trypanocidal and Spirochetocidal Arsenicals Derived from s-TriazineText. / E. A. H. Friedheim// J. Am. Chem. Soc 1944. - Vol. 66. -№10. - P. 1775-1778

20. Shah M. H. Synthesis and diuretic activity of 2-amino-4-arylamino-6-mercapto-s-triazines and related derivatives. Text. / M.H. Shah, Ch.V. Deliwala, U. K. Sheth.// J. Med. Chem- 1968.-Vol. 11.- №6-P. 1167-1171;

21. Vanderhoek R. Bis(dimethylamino)-s-triazinyl antiinflammatory agents Text. / R. Vanderhoek, G. Allen, J.A. Settepani.// J. Med. Chem 1973. -Vol. 16. - № 11.-P. 1305-1306

22. Погосян Г.М. Политриазины. Текст./ Г.М. Погосян, В.А. Панкратов, В.Н. Заплишный, С.Г. Мацоян.- Ереван: изд. АН АрмССР. 1987. - 614 с.

23. Лебедева Н.С. Дезинфектанты на основе 1,3,5-триазина. Текст./ Труды Центрального науч.- исслед. дезинфекционного института. 1980.- Вып. 19-С.135-139

24. Hofmann A.W. Ueber die Isomeren der Cyanursaure Text./ A.W.Hofmann, O. Olshausen// В er. Dtsch. Wes.-1870.-B.3.-S.269-276

25. Hofmann A.W. Zur Weschichte der CyanursäureätherText./ A.W.Hofmann// Ber. Dtsch. Wes.- 1886.- B.19.- S.2061

26. Frazier T.S. Isocyanyrates. I. Some condensation reactions of cyanyric acid Text./ T.S. Frazier, E.D.Litlle, B.E Lloyd// J.C)rg.Chem.-1960.- V.25-№1 l.-P. 19441946.]

27. Кленович C.B. Способ получения триаллилизоцианурата Текст./ С.В Кленович., В.С.Этлис, В.Р.Лихтеров, Л.А.Царева// A.c. 1121259 (СССР)

28. Кленович С.В.Способ получения триаллилизоцианурата Текст./ С.В Кленович., В.С.Этлис, В.Р.Лихтеров, Л.А.Царева//A.c. 1121260 (СССР)

29. Кленович С.В. Каталитическая перегруппировка трис-(2-замещенных-2-пропенил)циануратов Текст.// С.В.Кленович, Е.П.Пашкина, В.Р.Лихтеров, Л.А.Царева, В.С.Этлис//Журн. прикл. хим.-1987.-№3.-С.656-658

30. Шитов Л.Н. Синтез и свойства нового миорелаксанта изоциурония бромида. Текст./ Л.Н. Шитов, Ю.Л. Кругляк, B.C. Добрянский, Е.Е. Тунгусова, И.И. Кашникова, Ю.Н. Степанов, A.M. Кветный, В.К. Кругляк.// Хим.-фарм. журн.-1997.-Т.31.- № 11.-С.20-23]

31. Dorgham С. Sythese de certains derives mono- et dialkyles de l'acide cyanurique par reactions d'aminomethylation. Text./ C.Dorgham, B.Richard, M.Richard, M.Lenzi.// Bull. Soc. Chim. Fr.-1991.-128.-P.414-417

32. Milstein N. Reaction of aziridine with cyanuric acid. Text./ N.Milstein. // J. Chem. Eng. Data.-1968.-13.-P.273

33. Richard B. Les isocyanurates d'hydroxymethyle: procedes de synthese et etudes spectrometriques. Text./B.Richard, M.Richard, M.Lenzi.//Bull. Soc. Chim. Fr.-1990.-127.-P .461-467

34. Fisher E. Neuer Abbau des TeobrominsText./ E.Fisher, F. Frank//Ber. Dtsch. Wes.- 1897-B.30.- S.2604-2618

35. Ponomarew J. Zur Frage über die Costitution der Cyanursaure Text./ J .Ponomarew//Ber. Dtsch. Wes.-1885.-B.18.-S.3261-3275

36. Kaufmann W.S. Isocyanurate compounds and preparative process. Text./ W. S .Kaufmann.// Пат.3957778(США) 18.05.1976

37. Kaufmann W.S. Изоциануратные соединения./ W.S.Kaufmann.// Пат.3985748(США)

38. Falk В.Способ получения диаллилизоцианурата/ В. Falk, A.Wende, Н. Priebe./УПат. 51858 (ГДР)

39. Шевелякова A.C. Способ получения диаллилизоцианурата Текст. / A.C. Шевелякова, Е.Н.Ренгевич, Р.С.Киричек, А.В.Бравер, О.Т.Янушевич //A.c. 348566 (СССР)

40. Ерицян M.JI. 1,3-дибензил-5-аллилизоцианурата Текст./М.Л.Ерицян, А.О.Марукян, А.В Агасарян.//Арм.хим.журн.-1978.-Т.31.- № 5.-С.366-367.

41. ХоменковаК.К.Синтез изоциануратов. Текст./К.К.Хоменкова, С.А.Френкель, К.А.Корнев//Укр.хим.журн.-1973.-Т.39.-№5.-С.476-479

42. Есаян Г.Т. Синтез и сернокислотный гидролиз у-хлоркротилбензил(алкил)изоциануратов. Текст./ Г.Т. Есаян, A.A. Бабаян, Г.А. Исаян, P.C. Мкртчян, С.Р.Апинян.// Арм.хим.журн.-1975.-Т.28.-№4.-С.332-337

43. Резник B.C. Взаимодействие натриевых солей некоторых оксипиримидинов с а,ш-дигалогеналканами. Текст./В.С. Резник, И.Ш. Салихов, Ю.С. Швецов,

44. A.Н. Ширшов, B.C. Бакулин, Б.Е. Иванов// Изв. АН СССР. Сер. хим. 1977. - № 4. - С.880-884.

45. Фатгахов С.Г.Синтез некоторых 1 -замещенных-3,5-бис(со -галогеналкил)изоциануратов. Текст./ С.Г.Фаттахов, М.М.Шулаева,

46. B.С.Резник //Журн.Общ. Хим.- 2001.- Т.71-Вып.7.-С.1157-1161

47. Соловьева С.Е. Синтез замещенных бис(2-хлорэтил)аминов с изоциануратными фрагментами. Текст./С.Е.Соловьева, С.Г.Фаттахов, В.С.Резник.//Журн.Общ. Хим.-1999.-Т.69.-Вып.11.-С.1899-1904

48. Havet J.-L. Synthesis and N-methylation of tetrabutylammonium isocyanurate. Text./ J.-L.Havet, C.Porte, A.Delacroix.// Tetrahedron Lett.-2003.-44.-P.4399-4402

49. Пазенко З.Н. Алкилирование, цианэтилирование и оксиметилирование циануровой кислоты. Текст./ З.Н. Пазенко, Т.Н.Лебедева, Л.И. Човник и др.// Синтез и свойства мономеров.-М.1964.-С.287-291

50. Elienne A. La fixation des acides cyanurique et thiocy-anurique aux composes ethylenques actives Text./ A .Etienne ,G.Lonchambou, P.Giraudean// C.r.acad.sci.C.-1979.-T.289.-№9.-P.263-266

51. Островерхов В.Г. Исследование реакции циануровой кислоты с акрилонитрилом, этил акр ил атом и метилметакрилатом. Текст./В.Г. Островерхов, А.А.Корниенко//Укр.хим.журн.-1966.-Т.32.-№10-С. 1085-1087

52. Балицкая Л.Г. Синтез 5-алкил-1,3-диаллилизоциануратов с функциональными группами в алкильном остатке. Текст.// Л.Г.Балицкая, К.К.Хоменкова, К.А.Корев//Журн.Орг.Хим.-1966.-Т.2-№8.-С.1421-1423

53. Kaufmann WJ. Isocyanurate compounds and process for preparing same. Text./ W.J.Kaufmann// Пат.3928343 (США) 23.12.1975

54. Schnieder К. Verfahen zur Herstellung von Tris-(N-ß-hydroalkyl)-isocyanursöurenText./ K.Schnieder, H.Distler//IlaTeHT (ФРГ) №1670214 -15.11.1979

55. Sayigh A.A. Tris-(2-hydroxyethyl)isocyanurateText./ A.A.Sayigh, H.Ulrich.// J.of the Chem.Soc.-1961 .-P.3148-3149.].

56. Пазенко З.Н. Изоцианураты. 1.Трис-1,3,5-(Оксиметил)изоцианурат. Текст./ З.Н.Пазенко, Л.И.Човник.// Укр.хим.журн.-1963.-С.195-198

57. Масато А. Производные триглицидилизоциануратов. Текст./ А.Масато, Н.Кадзуцо, Ф.Такао.// Пат.53-28917.-Япония

58. Есаян Г.Т. Взаимодействие N-замещенных малеинимидов с циануровой кислотой и ее производными. Текст./ Г.Т.Есаян, А.А.Бабаян, Л.А.Нересян, С.Г.Агбалян.//Арм.хим.журн.-1985-Т.38.-№5.-С.300-304

59. Фаттахов С.Г. Синтез пиридилэтилизоциануратов. Текст./С.Г.Фаттахов, В.С.Резник, И.П.Романова.// Журн. Общ. Хим.-1995.-Т.65.-Вып.5.-С.832-836

60. Stamm W. Organometallic Isocyanates and Isocyanurates of Group IV and VText./W.Stamm.// J. Org. Chem.-1965.-Vol.30.-P693-695

61. Hartley W.N. XCI.—The absorption spectra of cyanogen compounds Text./ W.N. Hartley, JJ. Bobbie, A.Londer// J.Chem.Soc.- 1901-VoI.79.-P.848-863.

62. Juenge E.C. Vynylisocyanurates. Preparation of allenylisocyanurates by trimerization or cotrimerization of isocynates. Text./ Juenge E.C., Francis W. C.// J.Org.Chem.- 1961.- Vol.26.-№9.-P.3334-3337

63. Сусуму Х.Трис(винилбензил)изоцианураты./Х.Сусуму, E. Йосиаки, Н.Кодзи, У.Сададзи, И.Йосиаки, Т.Фумио, К.Хисао.//Пат.№52-144685(Япония) 2.12. 1977

64. Müller W. Verfahen zur Herstellung von Tris-(halogenalkyl)-isocyanuraten. Text. / W. Müller, R.Merten, W.Bunge// Патент № 1159461 (ФРГ) 18.06.1964

65. Гордецов A.C. Взаимодействие хлоргексаметиленизоцианата с трис(трибутилолово)изоциануратом и бис(трибутилолово)карбодиимидом Текст./А.С.Гордецов, Н.М.Носков, В.Г.Водопьянов и др.// Журн. Общ. Хим.-1979.-Т.49.- №7 .-С. 1511 -1515

66. Водопьянов В.Г. Вазимодействие цианатов и тиоцианатов щелочных металлов с 1-хлоргексаметилен-6-изоцианатом и его производными./ В.Г. Водопьянов, В.Г. Голов, Н.К.Двоеглазова. Текст.//Журн. Общ. Хим.-1981-Т.51.-№8.-С.1885

67. Hofmann A. W. Isocyanurates. Text./ A.W. Hofmann//В er. Dtsch. Wes.- 1885.-B.18.- S.2967-2982

68. Миронов В.Ф. Присоединение соединений со связью Si-N к формальдегиду. Текст./ В.Ф.Миронов, В.П.Козюков, Вик.П.Козюков.// Журн. Общ. Хим.-1981 .-Т.51 .-Вып. 10-С.23 82-23 83

69. Kogon I.C. New reaction of phenyl isocyanate and ethyl alcohol. Text./ I.C.Kogon. // J. Am. Chem. Soc.-1956.-Vol.78.-P.4911-4914

70. Jones J.I. The polymerisaition of aromatic isocyanates. Text./ J.I.Jones, N.G.Savill.// J.of The Chem.Soc.-1957.-P.4392-4394

71. Herbstman Sh. Trimerization of isocyanates by trialkylantimony and -arsenic oxides. Text./ Sh.Herbstman.//J.Org.Chem.-l 965.-Vol.30-P.1259-1260

72. Nambu Y. Synthesis of novel aromatic isocyanurates by the fluoride-catalyzed selective trimerization of isocyanates. Text./ Y.Nambu, T.Endo//J.Org.Chem.-1993-58.-P. 1932-1934

73. Коротких Н.И. Исследование путей получения 1,4-диглицидилтетразолона. Новый синтез триглицидилизоцианурата. Текст./ Н.И.Коротких, В.Н.Коротких.//ХГС.-1996.-№1.-С.55-58

74. Szilagyi G. Cyclization of l-methyl-l-(3-pyridazinyl)hydrazones. Text./ G.Szilagyi, P.Sohar, J.Lango, G.ZoIyomi.//Tetrahedron.-1989.-Vol.45.-P. 17931800.

75. Aktries B. Reaction of carbonyl diisocyanate with amides and acids. Text./ B. Aktries, J.C. Jochims.// Chem.Ber.-1986.-119.-P.669-682

76. Close W.J. Anticonvulsant Drugs. VII. Some Monosubstituted Isocyanurates. Text./ W.J.Close// J. Am. Chem. Soc.-1953.-Vol.75.-№-5.- P.3617-3618

77. Човник Л.И. Синтез 5-алкил-1,3-диаллилизоциануратов Текст./Л.И.Човник, З.Н.Пазенко, К.А.Корнев.//Журн. Орг. Хим.-1961.- Т.1-№10-С. 1742-1743

78. Залинян М.Г. 5-Замещенные 1,3-диаллилизоцианураты. Текст./ М.Г.Залинян, B.C. Арутюнян, Б.С. Арутунян, М.Л. Ерицян //Арм. хим. журн.-1980.-Т.ЗЗ- №9-С.775-777

79. Пазенко З.П. Синтез производных изоциануровой кислоты, содержащих аллильные и изоцианатные группы. Текст./ З.П. Пазенко, Г.И Тивоненко,

80. JI.B. Степаненко, А.Д. Скрага, К.А. Корнев.//Укр. хим.журн. 1973. - Т.39. -№ 1. - С.57-62

81. Новикова O.A. Получение гидроксилсодержащих производных диаллилизоцианурата. Текст./ O.A. Новикова, М.И.Самойленко, A.C. Шевляков//Синтез и свойства полимеров. Киев.-1973.- Вып.2. -С. 123-126

82. Пазенко З.Н. Синтез оксиалкил- и эпоксиалкилпроизводных диаллилизоцианурата. Текст./З.Н.Пазенко, И.С.Вакарчук.//Синтез и физико-химия полимеров .- Киев. 1966. - С.61-63

83. Есаян Г.Т. Синтез у-хлоркротил- и бензилдиаллилизоциануратов. Текст./ Г.Т. Есаян, А.Н. Айрапетян, Г.А. Исаян.// Арм. хим. журн.-1974-Т.27.-№2,-С.163-164

84. Залинян М.Г. Мономер 1,3-диаллил-5-(у,у-дихлораллил)изоцианурат для получения растворимых гомо- и сополимеров. Текст./ М.Г.Залинян, В.С.Арутюнян, Г.В.Аветисян, М.Л. Ерицян, Л.А.Дасоян.//А.с.520362 (СССР)

85. Айрапетян А.Н. Синтез и превращения смешанных аллилизоциануратов. Текст./ А.Н.Айрапетян, Г.Т.Есаян, Г.А.Исаян, В.Н.Антонян.// Арм. хим. журн.-1979.-Т.32.-№11.-С.901-905

86. Федоренко В.П. Синтез аллильных производных симм-триазина. Текст./В.П. Федоренко, Г.А. Чернявская, В.А. Жилина и др.//Синтез и физико-химия полимеров.-Киев.-1972.-Вып. 10.-С.15-18

87. Есаян Г.Т. 1,4-Бис-(3',5'-диаллил-2,,4,,6!-триоксогексагидро-Г,3',5'-триазинил-1')бутен-2 в качестве модификатора эпоксидных клеев. Текст./ Г.Т. Есаян, А.Н. Айрапетян.//А.с. 910622 (СССР)

88. Федоренко В.П. Способ получения а,р-ди-1-(3,5-диаллилизоцианурато)этана. Текст./ В.П.Федоренко, Г.А.Чернявская, Г.И.Легкова//А.с. 464585 (СССР)

89. Востоков И.А. Синтез карбофункциональных кремнийорганических изоциануратов. Текст. / И.А. Востоков, Ю.И. Дергунов.// Журн. Общ. Хим.-1976.-Т.46.-№8.-С. 1786-1770.

90. Востоков И.А. Кремний-, германий- и оловопроизводные диаллилизоцианурата. Текст./И.А.Востоков, А.С.Гордецов, Ю.И.Дергунов, В.А.Гальперин.//Журн. Общ. Хим.-1977.-Т.47.-Вып.4.-С.817-820

91. Игнатьева О.Н. Синтез новых производных 1,3-диаллиизоциануровой кислоты с функциональными группами в боковой цепи. Текст./ О.Н.Игнатьева, Г.Н.Никонов.//Журн. Общ. Хим.-1997.-Т.67.-Вып.7-С.1185-1186].

92. КолямшинО.А. Синтез 1-2-(2,5-дигидро-2,5-диоксо-1Н-пирролил).-2,4,6-триоксо-3,5-ди(2-пропенил)-симм-триазина. [Текст]/О.А.Колямшин, В.А.Данилов, С.Н.Дмитриев, Н.И.Кольцов.//Журн.Орг.Хим.-2006.-Т.42.-Вып.7.-С.1119-1120

93. Прохорова С.Р. (3,5-Диаллилизоциануратометил)фосфиноксиды и некоторые их свойства. Текст./ С.Р.Прохорова, A.C. Балуева, Г.Н.Никонов, А.П. Филлипова, С.Г.Фаттахов.//Изв. АН. Сер. Хим.- 1992.- №12.- С.2773-2777

94. Балуева A.C. Молекулярная структура (3,5-диаллилизоциануратоме- тил) бис(хлорметил)фосфиноксида. Синтез (3,5-диаллилизоциануратометил) фосфинсульфидов. Текст./ A.C. Балуева, А.С.Докучаев, С.Р.Прохорова,

95. A.П. Филлипова, Г.Н.Никонов//Изв. АН. Сер. Хим.- 1993.- №8.- С.1446-1448

96. Романова И.П. Синтез и некоторые свойства фосфиновых производных диаллилизоциануровой кислоты. Текст./И.П. Романова, С.Г.Фаттахов,

97. B.С.Резник/ /Журн. Общ. Хим.-1993.-Т.63.-С.1567

98. Романова И.П. Синтез и строение комплексов фосфинового производного диаллилизоциануровой кислоты с хлоридом палладия (II). Текст./И.П. Романова, С.Г.Фаттахов, Риф.Р.Шагидуллин, P.M. Гайнуллин, В.С.Резник//Журн. Общ. Хим.-1995.-Т.65.-Вып.2-С.257-259

99. Sugimoto Н/ Enantiomeric discrimination by novel optically active isocyanurates having peripheral amino acil units. Text./ H.Sugimoto, Y.Yamane, Sh. Inoue// Tetrahedron: Asymmetry-2000.- 11.- P.2067-2075

100. Nabeshima T. Multi-step regulation or anion recognition by redox-active pseudocryptand. Text./ T. Nabeshima, S. Masubuchi, N.Taguchi, Sh. Akine, T.Saiki, S.Sato.// Tetrahedron Lett.- 2007.-48.-1595-1598

101. Hettche F. A tri-armed sulfonamide for selective binding of chloride./ F.Hetche, R.W.Hoffmann. Text.//New J.Chem.-2003.-27.-P.172-177

102. Benny C.A. The design and synthesis of macrobicyclic hosts featuring convergent functional groups. Text.// C.A.Benny//Tetrahedron Lett-1990.-Vol.31 .-№30.-P.4245-4228

103. Lee B.H. Artifical Siderofores. 2. Syntheses of trihydroxamate analogues of rhodotorulic acid and their biological iron transport capabilities in Escherichia coli. Text./ B.H.Lee, MJ. Miller, C.A.Prody, J.B.Neilands//J. Med.Chem.-1985.-28.-P.323-327

104. Ghosh M. Iron transport-mediated drug delivery: synthesis and biological evaluation of cyanuric acid-based siderofore analogs and (3-lactam conjugates. Text./M.Ghosh, M.J.Marvin.//J.Org.Chem.-1994.-59.-P. 1020-1026

105. Gosh M. Design, Synthesis, fnd biological Evaluation of isocyanurate-based Antifungial and Macrolide Antibiotic Conjugates: Iron Transport-mediated

106. Drug Delivery. Text./M.Gosh, M J.Miller.// Bioorganic & Medicinal Chemistrty.- 1995.- V.3.-№11.- P.1519-1525

107. Verma Sh.C. Synthesis fnd characterization of 3-ethylsilatranes. Text./ Sh.C.Verma, M.Nasim, P.S.Venkarmani.// Phosphorus, Sulfur and Silicon.-2004.-Vol.l73.-p.67-81

108. Seto C.T. Molecular Self-Assembly through Hydrogen Bonding: Supramolecular Aggregates Based on the Cyanuric Acid-Melamine Lattice. Text./ C.T.Seto, G.M.Whitesides.// J. Am. Chem. Soc.-1993-Vol.l 15.-P.905-916

109. Бакибаев A.A. Взаимодействие ДМСО с мочевинами однастадийный путь к 1,3,5-трис(метилтиометил)-1,3,5-триазин-2,4,6-триону. Текст./

110. А. А.Бакибаев, А.Ю.Яговкин, В .В .Перминов.//ХГС.-1995 .-№ 1 .-С. 134-13 5.;

111. Арбузов Б.А. Трифторацетилизоцианат в реакциях с арилсульфамидами. Текст./Б.А. Арбузов, Н.Р. Федотова, Н.Н.Зобова, Г.Г.Сергиенко.//Изв.АН СССР. Сер.Хим.- 1990-№9.-С.2151-2153

112. Резник B.C. Алкилирование некоторых 1,3-дизамещенных изоциануратов ипритом и его азотистым аналогом. Текст./ В.С.Резник,

113. С.Е.Соловьева, С.Г.Фатгахов.//Журн. Общ. Хим.-1998.-Т.68.-Вып.Ю.-С.1711-1716

114. Бабаян А.А. Синтез сернистых производных циануровой кислоты. Текст.//А.А.Бабаян, Г.Т.Есаян.//Арм. хим. журн.-С. 199-203

115. Klayman D.L. 2-Amino2-thiazoline-VI. The formation of a thiazolo-s-triazine from 2-amino-2- thiazoline. Text./ D.L.Klayman,

116. G. W. A.Milne.//Tetrahedron.-1969.-Yol.25 .-P .191 -198

117. Klayman D.L. 2-Amino2-thiazoline-VII. Unequivocal structure assignment of the products of the reaction of 2-amino-2- thiazoline and its analogs with carbethoxy isothiocyanate. Text./ D.L.Klayman, T.S.Woods.//J.Org.Chem.1974.-Vol.39.-№ 13-P. 1819-1823

118. Bigg D.C.H. Preparation of some perhydrothiazolo3,2-a.[l,3,5]triazine-2,4-diones. [Text]/D.C.H.Bigg, S.R.Purvis.//J. Heterocyclic. Chem.-1976.-13.-P.977-979

119. Yoshihari J. Трис-(3-ацетилтиопропил)изоцианурат и способ его получения/J.Yoshihari. T.Fumio. K.Hisao//naT.4266055 (США)

120. ШулаеваМ.М. Синтез некоторых 1,3-дизамещенных-5-(<у-меркаптоалкил)изоциануратов. Текст./ М.М.Шулаева, С.Г.Фатгахов, В.С.Резник// Журн. Общ. Хим.- 1999.-Т.69.-Вып.11.-С.1909-1913

121. Фаттахов С.Г. Синтез некоторых 1-замещенныхЗ,5-бис(й>-меркаптоалкил)изоциануратов. Текст./ С.Г.Фатгахов, М.М.Шулаева, В.С Резник.//Журн. Общ. Хим.- 2001.-Т.71.-Вып.6.-С. 1018-1021

122. Фойгг И. Стабилизация синтетических полимеров против действия света и тепла. Текст./ И. Фойгт // Ленинград: Химия.- 1972

123. Плотников В.Г. Светостабилизаторы полимеров. Фотофизические свойства и стабилизирующая эффективность Текст./ В.Г. Плотников, А.А. Ефимов.//Успехи химии- 1990.- 59.- №8-С. 1362-1385

124. Блох Г. А. Органические ускорители вулканизации и вулканизирующие системы для эластомеров. Текст./ Г.А. Блох. Ленинград: Химия.- 1973.-С. 25-38

125. Negwer М. Organic Chemical Drugs and Their Synonyms Text. M.Negwer, H.-G. Scharnow - T.4.- P. 12214-16218

126. Оаэ С. Химия органических соединений серы. Текст./ С. Оаэ. пер. с япон. Я.Ю. Бина и Б.К. Нефедова. Москва: Химия, 1975. -512 с (в пер)

127. Коваль И.В. Сульфиды: синтез и свойства. Текст./ И.В. Коваль // Успехи химии.- 1994.- Т.63.- №4.- С.338-360

128. Стоянович Ф.М. Сульфиды. Текст./ Ф.М. Стоянович в кн. Получение и свойства органических соединений серы. Под ред. Л.И. Беленького Москва: Химия.- 1998.- С.47-80

129. Caserio М.С. Thioammonium ions. Azasulfenylation reactions Text./ M.C. Caserio, J.K. Kim// J. Am. Chem. Soc 1982. - Vol. 104. - № 11.- P. 3231-3233;

130. Abramovitch R.A. NN-diacyl arylsulphenamides as an unambiguous and convenient source of arylsulphenium ions Text./R.A. Abramovitch, J. Pilski// J. Chem. Soc., Chem. Commun.- 1981.- Vol.14 -P.704-705

131. Lindloy L.F. Heavy metal ion chemistry of linked macrocyclic systems incorporating oxygen and/or sulfur in their donor sets. Text./ L.F. Lindloy// Coordination Chemistry Reviews.- 1998.- Vol.174.- P.327-342

132. Izatt R.M. Thermodynamic and Kinetic Data for Macrocycle Interaction with Cations, Anions, and Neutral Molecules Text./ R.M. Izatt, K. Pawlak, J.S. Bradshaw, R.L. Bruening// Chem. Rev. -1995.- Vol.95.- 2529-2586

133. Бернхард С. Структура и функция ферментов. Текст./ С. Бернхард.-Москва: Мир, 1971.-334 е.;

134. Ленинджер А. Биохимия. Текст./ А.Ленинджер.- Москва: Мир, 1976.975 е.

135. Seiji Sh. Redox-switched Crown Ethers. Part 2. Redox-mediated Monocrown-Biscrown Interconversion and its Application to Membrane Transport Text./ Sh. Seiji, M. Takahide, A. Yoshikazu, M. Osamu// J. Chem. Soc. Perkin Trans. II 1985. -№ 4.- P.503-509

136. Синкай С. Новые достижения в химии переключаемых краун-эфиров и перспективы их развития. Текст./ С.Синкай. // ЖВХО им. Д.И. Менделеева.-1985 Т.ЗО.-№5. - С. 546-555

137. Rose S. Modafinil synthesis process Text./ S. Rose, J.R. Bernasconi// Pat FR. №03291152.1-17.11.2004

138. Reddy E. P. (E)-Styryl sulfone anticancer agents. Text./ E.P.Reddy, M.V.R. Reddy// Pat USA № 6787668.-07.05.2004

139. Kwiatowski S. Carboxylated heterocycluc compounds and methods of synthesis. Text./ S. Kwiatowski, M. Golinski.- Pat. USA № 687283.- 29.03.2005

140. Jones P.B. A New Class of Antituberculosis Agents. Text./ P.B.Jones, N.M.Parrish, T.A.Houston, A.Stapon, N.P.Bansal, J.D.Dick, C.A.Townsend//J. Med. Chem.- 2000.- Vol.43 .-№17.- P.3004-3314

141. S.M. Blower. The intrinsic transmission dynamics of tuberculosis epidemics. Text./ S.M. Blower, A.R. Mclean, T.C. Porco, P.M. Small, Ph.C. Hopewell, M.A. Sanchez, A.R. Moss//Nature Medicine-1995.- 1.- P.815 821

142. Веселob Я.А. Лекарственная резистентность микобактерий туберкулеза. /Я.А. Веселов, Е.И.Красникова, И.М. Завадовский. Текст./ Антибиотики и химиотерапия.- 1992.- 37 (3)- С. 13-15

143. Пухлик Б.М. Клинико-иммунологические особенности лекарственной аллергии у больных туберкулезом легких. Текст./ Б.М. Пухлик, Б. Мзайек, С.Б. Зайков.//Проблемы туберкулеза.- №6.- С.46-47

144. Рудой Н.М. Лекарственная непереносимость противотуберкулезных препаратов и методы ее устранения. Текст./ М.Н.Рудой, Т.А.Смаилова, С.К. Марданов./ЯТроблемы туберкулеза.-1991.-№6.- С.32-35

145. Хоменко А.Г. В помощь практическому врачу. Методика современной химиотерапии туберкулеза (лекция). Текст./ А.Г.Хоменко.// Проблемы туберкулеза.- 1988.-№8.-С.53-57

146. Traxler P. Diacyl derivatives of 4-(trialkylbenzyl)-piperazinyl compounds Text./P.Traxler, K.Muller, W.Kump//Pat. USA №4916126 10.04.1990

147. Kump W. Preparation of 3-(4-benzylpiperazino)rifamicins as antitubercular and antimicrobial agents. Text./ W.Kimp// Pat. USA №4918066 14.04.1990

148. Klimesova V. Antituberculous agents XLVIL Preparation of unsymmetrical dipyridyl sulfides substituted on the ring. /Text./V. Klimesova, J.Vinsova, M.Celadnic. // Czesk.Farm.- 1990.-39 (3).-P.104-108;

149. Sidova E. 2-Alkyltio-6-formamidobenztiazoly Text./E.Sidova, Z.Odlerova// A.c. ЧССР №257398- 15.12.1988

150. Sidova E. 2-Alkyltio-6-(2-chlorobenzoylamino)benztiazoly. Text./ E.Sidova, Z.Odlerova// A.c. ЧССР №250557 15.07.1988

151. Фадеева Н.И. Биохимические аспекты антимикробного действия синтетических лекарственных препаратов. Текст./ Н.И. Фадеева, И.Н.Дегтярева, Г.Н.Першин.//Хим.-фарм. журн.-1986.-Т.20-№1.-С.11-24

152. Карцева Т.В. Синтез и противотуберкулезная активность замещенных стирилхиноксалинов. Текст./ Т.В. Карцева, О.Н. Олешко, Л.И. Лазарева, Г.С. Предводителева, В.И. Шведов, Л.Н. Филитис.// Хим.-фарм. журн. 1987. - Т.21. - № 12. - С.1450-1453

153. Shinde B.R. Synthesis of quinoxaline sulfides and sulfones as antitubercular compounds Text./ B.R. Shinde, N.R. Pai// Indian Drugs. 1989. - Vol. 27. -№11.-P. 32-34

154. Карцева Т.В. Пиридазинохиноксалины. X. Синтез и противотуберкулезная активность 3-гидразинопроизводных 3,4-в.хиноксалина.

155. Текст./ T.B. Карцева, Г.С. Предводителева, О.Н. Олешко, В.И. Шведов, JI.H. Филитис, Г.Н. Першин.// Хим.-фарм. журн. 1989. - Т.23. -№11.- С.1337-1338

156. Back T.G. The chemistry of acetylenic and allenic sulfones Text./ T.G. Back// Tetrahedron.-2001.-Vol.57.-25.-P.5263-5301

157. Kaczorowska K. Oxidation of sulfides to sulfoxides. Part 2: Oxidation by hydrogen peroxide Text./ K.Kaczorowska, Z. Kolarska, K.Mitka, P. Kowalski// Tetrahedron.-2005.-V.61 .-35-P. 8315-8327

158. Kowalski P. Oxidation of sulfides to sulfoxides. Part 1: Oxidation using halogen derivativesText./ P. Kowalski, K.Mitka, K. Ossowska, Z. Kolarska // Tetrahedron.-2005.-V. 61-8.-P. 1933-1953

159. Mata E.G. Recent advances in the synthesis of sylfoxides from sulfides Text./ E.G.Mata//Phosporus, Sulfur and Silicon.-1996.-Vol.117.- P. 231-286

160. Kim K.S. Tellurium dioxide catalyzed selective oxidation of sulfides to sulfoxides with hydrogen peroxide Text. / K.S.Kim, H.J.Hwang, Ch. S.Cheong, Ch. S.Hahn//Tetrahedron Lett.-1990.-Vol.31.-20.-P.2893-2894

161. Murray R. W. Chemistry of dioxiranes. 6. Electronic effects in the oxidation of sulfides and sulfoxides by dimethyldioxirane Text./ R.W. Murray, R.Jeyaraman, M. K.Pillay//J.Org.Chem.-1987.-Vol.-52.-5.-P.746-748

162. Alonso D.A. Simple, economical and environmentally friendly sulfone synthesis Text./D.A. Alonso, C. Najera, M.Varea.//Tetrahedron Lett.-2002.-Vol.43.-P.3459-3461

163. Свиридова A.B. Метод избирательного окисления сульфидов до сульфоксидов Текст./А.В. Свиридова, В.И. Лаба, Е.Н. Прилежаева//Журн. Орг. Хим.-1971.- Т.7-Вып. 12.-С.2480-2483

164. Вацуро К.В. Именные реакции в органической химии Текст./ К.В. Вацуро, Г.Л. Мищенко// Москва: Наука 1976- 528 с.

165. Ли Дж. Дж. Именные реакции. Механизмы органических реакций Текст./ Дж.Дж. Ли// Москва: Бином. Лаборатория знаний- 2006 456 с. (в пер.)

166. Оае S. Heterosulfonium salts. Text./ S.Oae, T.Numata, T.Yoshimura.//The chemistry of the sulfonium group. Edit by С .J.M. Stirling, S.Patai New York: Wiley (Intersci)-1981-P.571 -672

167. Моисеенков A.M. Синтетическое приложение реакции Пумерера. Текст./ A.M. Моисеенков, В.А. Драган, В.В.Веселовский//Успехи химии.-1991.-Т.бО.-Вып.б.-C.l 255-1282

168. Feldman K.S. Modern Pummerer-type reactions. Text./ K.S. Feldman// Tetrahedron.-2006.-Vol.62.-21-P.5003-5034

169. Федоров H.B. Реакция Пуммерера в синтезе и превращениях гетероциклических соединений. Текст./Н.В. Федоров, А.В. Анисимов, Е.А. Викторова.// ХГС.-1989.-№10.- С.1299-1313

170. Nagao Y. Highly chemoselective Pummerer reactions of sulflnyldiacetic acid derivativeText./ Y.Nagao, S. Miyamoto, K. Hayashi, A. Mihira, Sh. Sano // Tetrahedron Lett.- 2002.-Vol. 43.- 8.-P. 1519-1522

171. С.М.Горбунов, B.B. Зобов, A.B. Ланцова // Авт. свид. СССР № 1483887 -1.02.1989

172. Гордон А. Спутник химика Text./ А.Гордон, Р.Форд // Пер. с анг. Е.Л. Розенберг, С.И. Коппель., Москва: Мир -1976. 541 с. (в пер.)

173. Altomare A. Text./ А. Altomare , G. Cascarano, С. Giacovazzo, D. Viterbo//Acta crystallogr., Sec. A. Fund. Crystallogr.- 1991.-Vol. 47.-P. 744.

174. Straver L. H. Text./ L. H. Straver, A. J. Schierbeek// MolEN. Strucuture Determination System. Program Description, Nonius В. V, Delft. 1994 - Vol. 1.-180 p.

175. Sheldrick G. M. SHELXL97, A computer program for crystal structure determination Text./ University for Gottingen 1997

176. Farrugia L.J. WinGX 1.64.05 An Integrated System of Windows Programs for The Solution, Refinement and Analysis of Single Crystal X-Ray Diffraction Data Text./ L.J. Farrugia //J. Appl. Crystal.- 1999 Vol. 32 - P. 837-838.

177. Spek L. PLATON for Windows Version 98 Text./ L. Spek// Acta crystallogr., Sec. A. Fund. Crystallogr.- 1990 Vol. 46 - P. 34-41

178. Slotta К Über Isocyanate III: Das Symmetric-prinzip bei der Bildung Trimethyl-cyanursäure-ester. Text./ /К. Slotta, R. Tschesche// Ber. 1927. - B. 60. -№ 1.- S. 301-304

179. Засев добавки) 0 0 41/ 216В